DD142447A5 - Verfahren zur herstellung substituierter chinolizidin-oder indolizidinderivate - Google Patents
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-
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-
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-
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Description
Die Erfindung ist anwendbar auf dem Gebiet der Pharmazie. Sie betrifft die Herstellung substituierter Cliinolizidin- und Indolizidinderivate. Diese stellen die Wirkstoffe von Arzneimitteln dar, die insbesondere anticholinergische, antihistaminische, hustenstillende und analgetische Wirkung aufweisen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen '
Die Herstellung von Verbindungen mit anticholinergischer bzw·, spasmolytischer Wirkung ist bekannt.
Atropin weist Z0 B. eine starke anticholinergische Wirkung auf und ist seit langem als Spasmolytikum verwendet worden. Allerdings war die klinische Anwendung von Atropin beschränkt,
- 2- 205 365
weil stärkere Nebenwirkungen, wie Durst, Pupillenerweiterung, Erhöhung des Blutdruckes usw. auftreten. Deswegen wurde bisher eine Reihe von synthetischen Spasmolytica, wie Z0B. Diphemanil-Methylsulfat (vgl. US-PS 2 739 969; Merck'Index, 9. Auflage, 3309), Prifinium Bromid (vgl· Merck Index, . 9< > Auflage, 754-0) und Timepidium Bromid (vgl. J. Med. Chenu 1£, 914- (1972)) vorgeschlagen und verwendete Diese Verbindungen sind jedoch noch nicht befriedigend, da die starken antiazetylcholinischen Hauptwirkungen starke Nebenwirkungen mit sich bringen.
Ziel der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung neuer pharmakologisch aktiver Wirkstoffe zu schaffen, die eine möglichst starke anticholinergische Wirkung, jedoch möglichst geringe Nebenwirkungen aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch die Herstellung der nachfolgend angeführten Chinolizidin- und Indolizidinverbindungen gelöst.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Insbesondere wurde nun gefunden, daß die substituierten Chinolizidin- und Indolizidinderivate der allgemeinen Formel
(D
Ρ!»
worin A eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe darstellt und η eine ganz Zahl von 3 oder 4 ist, sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, welche den Gegenstand der Erfindung darstellen, eine starke antiazetylcholinische Wirkung mit den stark verminderten Nebenwirkungen aufweisen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze ist dadurch gekenn-zeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
(H)
worin A und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, dehydratisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen, anorganischen oder organischen Säure oder mit einer Quaternisierungsmittel umgesetzt wird. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt-, teilweise neu und werden nach den an sich bekannten Methoden hergestellt, wie z.B. nach der Methode von Karl Winterfeld und Joachim Augstein, die in Chem. Ber. J9O, 863 bis 867 (1957) beschrieben ist.
Die Dehydratisierung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel (II) kann gemäss der Erfindung in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, durchgeführt werden. Hierbei kann es vorteilhaft sein, die Reaktion durch Erhitzen bei einer Temperatur zwischen 20 bis 1500C, vorzugsweise 50 bis 1000C, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchzuführen. Als Lösungsmittel kommen verschiedene Mittel, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol usw. in Frage, soweit sie die Dehydratisierung
~ 4
nicht beeinträchtigen. Als Dehydratisierungsmittel kommen Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid und p-Toluolsulfonsäure usw. in Betracht.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure usw. zum entsprechenden Säureadditionssalz umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten quaternären Salze der Verbindungen der Formel (I) können durch die allgemeine Formel (III)
X Θ (III)
worin R eine niedrige Alkylgruppe und X einen Säurerest bedeuten, gezeigt, und durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel (IV)
R-X (IV)
wobei R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.
Als Alkylgruppe für R kommen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl usw. in Betracht. Als Säurerest werden Chlor-, Brom- und Jod-, Schwefelsäure- und Alkylsulfatreste usw. genannt.
*~ 5 —
Die oben angegebene Quaternisxerungsumsetzung kann in Anoder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen v/erden. Als Lösungsmittel werden z.B. Äther, Azeton und Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 5°C bis 1000C7 vorzugsweise 10 bis 40 C, gegebenenfalls in einer abgeschmolzenen Röhre, vorgenommen.
Im Einzelfall kann auch eine N-Quaternisierung der Verbindung (II) und die Durchführung der Dehydratisierung hiernach in Frage kommen.
Die guaternären Salze der Formel. (III) enthalten die Stereoisomeren (Trans- und Cisisomer), die als Gemisch oder reine Isomere nach Umkristallisation erhalten werden können.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sowie ihre quaternären Salze weisen antxcholinergische, antihistaminische, hustenstillende und analgetische Wirkung auf. Insbesondere haben die quaternären Salze eine starteanticholinergische Wirkung und Antigeschwürwirkung, wobei die Nebenwirkungen, wie Durst, Pupillenerweiterung usw. stark vermindert sind.
Im folgenden werden die Resultate der pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gezeigt,
METHODE
Die EDj-Q-Werte der Verbindungen für die Schutzeffekte gegen den Spasmus, der durch Azetylcholin (1 χ 10~ g/ml) hervorgerufen wird,.werden nach der Magnus'sehen Methode mit den ausgeschnittenen Krummdärmen des Murmeltiers festgestellt und daraus wird
die relative Potenz errechnet, wobei der ED^-Wert von Atropin 1,0 ist.
• , . ' . -.relative
Verbindung: , > 'Potenz
2-Diphenylmethylen-chinolizidin-methylbromid (Bsp.2ii) 1,12
3-Diphenylmethylen-chinolizidin-methylbromid (Bsp.4ii) 0,58 3-Diphenylmethylen-chinolizidin-äthylbromid (Bsp.4iii) 0,45 2-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methylbromid
(Bsp.1Oi) 1,16
3-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methylbromid
(Bsp.12ii) 0,86
Atropin 1,0
Scopolamin -N- butylbromid 0,02
Diphemanil-methylsulfat 0,11
Prifinumbromid 0,37
Timepidiumbromid 0,15
Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine starke antiazetylcholinische Wirkung aufweisen, die im Vergleich zur Wirkung von Scopolamin -N- butylbromid, Diphemanil-methylsulfat, Prifinumbromid und Timepidiumbromid weit besser ist.
Diese erfindungsgemässen Verbindungen weisen im Vergleich zu Atropin erheblich verminderte Nebenwirkungen wie Durst, Pupillenerweiterung usw. auf und können daher praktisch als Spasmolytica und Antigeschwürmittel verwendet werden.
Bei der klinischen Anwendung können die Verbindungen in einer Dosis von 1 mg bis 100 mg, bevorzugt 3 mg bis 30 mg, dreimal am Tag per os verabreicht werden oder als Injektion in einer entsprechenden Menge verwendet werden.
Im folgenden wird die Erfindung an Hand der Ausführungsbeispiele näher erläutert.
2-Diphenylmethylenchinolizidin-hydrochlorid
Zu 1.39 g α,a-Diphenylchinolizidin-2-methanol wurden 10 ml äthanolische Salzsäure zugefügt und die so erhaltene Lösung wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang gerührt. Nach Abdes'tillieren von Äthanol wurde der Rückstand im Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wurde mit einer wäßrigen Kaliumkarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels entstand eine gelbliche Flüssigkeit. Das Hydrochlorid, das nach einer vorbekannten Weise hergestellt .und aus Aceton/Äther als farblose Nadel umkristallisiert wurde, hat den Schmelzpunkt von 233 bis 235 0C.
Ausbeute: 0,47 g 2-Diphenylmethylenchinolizidin-hydrochlorid Elementaranalyse für
Berechnet Gefunden
| 2 H25 | N · | HCl | H | 4 | N |
| C | ,71 | 3 | ,12 | ||
| 77,74 | 7 | ,59 | ,78 | ||
| 77,48 | 7 | ||||
i) 2-(Diphenylmethylen)chinolizidin-methyljodid
Eine Lösung von 0,1 g 2-(Diphenylmethylen)chinolizidin in 10 ml Aceton wurde mit 1,0 ml Methyljodid versetzt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden äbfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, so daß 0,1 g farblose Nadel mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 282 0C (Zersetzung) erhalten wurden.
Elementaranalyse für C23 H2- NI
CHN
Berechnet . 62,03 6,34 3,14
Gefunden 61,97 6,43 3,13
ii) 2-(Diphenylmethylen)chinolizidin-methylbromid
a) 5,5 g 2-Diphenylmethylenchinolizidin wurden in 50 ml Aceton gelöst und nach Einbringung von 5 ml Methylbromid in einer angeschmolzenen Röhre bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehengelassen. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus dem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert, um 5,34 g der farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 263 °C zu erhalten.
NMR (CDCl3) δ
| 3,33 (N+ - | Me) | 7 | H | N | 52 |
| ür C23 H28 | NBr | 7 | ,08 | 3, | 26 |
| C | ,16 | 3, | |||
| 69,34 | |||||
| 69,08 | |||||
Berechnet Gefunden
b) Die nach Umkristallisierung erhaltene Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde zweimal aus dem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Die erhaltene vereinigte Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck getrocknet und danach der Rückstand aus dem Gemisch aus Methanol und Aceton umkristallisiert, um 1,12 g der farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 235 bis- 236 0C (weiterer Isomer) zu erhalten.
NMR (CDCl3) δ : 3,67 (N+- Me)
iii) 2-(Diphenylmethylen)chinolizidin-äthylbromid
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie oben beschrieben hergestellt.
Schmelzpunkt 233 bis 234 0C (aus Aceton) Elementaranalyse für
Berechnet Gefunden
| 24 | H30 | C | NBr | 7 | H | 3 | N |
| ,90 | 7 | ,33 | 3 | ,40 | |||
| 69 | ,58 | ,42 | ,26 | ||||
| 69 | |||||||
3-Diphenylmethylench.anolizidin
a) In 20ml der 60%igen Schwefelsaeure wurden 1,5g <£ χ-Diphenylchinolizidin-3-methanol unter Ruehrung 30 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 90 und 9 5°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgeinisch ins Wasser gegossen, mit .ilO%igern kaustischen Soda alkalisch gemacht und der Extrahierung mit Aether unterworfen. Die erhaltene aetherische Phase wurde mit Wasser gev/aschen und getrocknet. Nach Abdestilliercn des Loe-~ sungsmittels wurde der Rueckstand aus Hexan umkriställisiert, so dass 1,1g farblose Nadel mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 12O0C entstanden.
Elementaranalyse fuer C2V H?t- N
. C H N
-Berechnet , 87,08 8,30 4,62
Gefunden 87,30 8,33 4,48
Die erhaltene Verbindung wurde in an sich bekannter Weise in das Hyörohlorid übergeführt :_ Nach Umkristallisierung des Hydrochlorids aus
i'.hanol erhielt man farblose.- . plattenfoermige. Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 228°C.
b) Jf ,cC-Diphenylchinolizidin-S-methanol, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Zu einer Loesung von Phenyllithium (hergestellt aus 1,2 3g Lithium und 16,80g Brombenzen) in 50ml wasserfreiem Aether wurde eine Loesung von 120g 3-Benzoylchinolizidin im wasserfreien Aether tropfenweise züge-
otzt und danach 30 Minuten lang unter Rueckfluss geruehrt. Nach ZerUlli t Wasser/ setzen des Ueberschusses von PhenyllithiunWwurde das Reaktionsgeinisch der Extrahierung unterworfen. Die so erhaltene aetherische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Loesungsmittels erhielt man ^C1 cC -Diphenylchinolizidin-S-methanol mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167°C.
BEISPIEL 4 ·
* } _3-Diphenylinethylenchinolizidin-inathyljodid
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 2 i) beschrieben, hergestellt, wobei als Reaktionsloesungsmittel anstatt
Aceton Methanol verwendet, und der nach Entfernung des Loesungsmittels erhaltene Rueckstand aus dem Gemisch aus Methanol und Aceton umkristallisiert wurde.
Schmelzpunkt 221 bis 224°C (farblose Prismen)
Elementaranalyse fuer C33 H33 NI
C .H N
Berechnet 62,03 6,34 . 3,14
Gefunden 61,94 6,34 3,00
ii) S-Diphenylmethylenchinolizidin-methylbroraid
a) Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel (ii) a) hergestellt.
Schmelzpunkt 259 bis 261°C (Zersetzung: farblose Nadeln) NMR (CDCl3) h : 2,97 (N+- Me) Elementaranalyse fuer C2-, H28 NBr
CH N
Berechnet 69,34 7,08 3,52
Gefunden 69,60 7,29 . 3,26
b) Wie in Beispiel 2 ii b) beschrieben, wurde ein Isomer des obigen Methyibromides aus der Mutterlauge der Umkristallisierung nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt.
Farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 2590C (aus Methanol/Aether)
NMR (CDCl3) J : 3,40 (N+ - Me) Elementaranalyse fuer C33 H38 NBr
C H N
Berechnet 69,34 7,08 3,52
Gefunden 69,06 7,20 3,48
iii) •3-Diphenylmethylenchinolizidin - äthylbromid
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Bsp. 2 ii a) beschrieben,. hergestellt: ' ,
| C | • H | N |
| 69,90 | 7,33 | 3,40 |
| 69,87 | 7,36 | 3,27 |
Schmelzpunkt 225 bis 228CC (aus Aceton) Elementaranalyse fuer C2^ H-jq NBr
gerechnet Gefunden
BEISPIEL 5 ' ' :
l-Diphenylmethylen.chlnolizidin- sulfat
3,5g ^c,cC-DiphenyImethylenchinolizidin-l-methanol wurden mit 35ml eOSiger Schwefelsaeure 20 Minuten lang bei ca. 1000C geruehrt. Das Reaktionsgemisch wurde ins Wasser eingegossen und, nach dein das Gemisch alkalisch mit 20% Sodalauge eingestellt wurde, mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach Abdestillieren des Loesungsmittels entstandene Rueckstand (3,1g) wurde mit einer aethanolischen Schwefelsaeure behandelt. Nach der Umkristallisierung des so erhaltenen Sulfats aus Aethanol entstanden farblose Nadelkristalle mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 2210C.
Elementaranalyse fuer
| C2 | 2 H25 | N | * H2SO4 | N | 49 |
| C * | H | 3, | 24 | ||
| 65 | ,81 | 6,78 | 3, | ||
| 65 | ,78 | 6,92 | |||
Berechnet Gefunden
BEISPIEL 6 . '
i) l-Diphenylmethylenchjnolizidin-m.ethyijodid
Eine Loesung von 0,5g 1-Diphenylmethylenchinolizidin in 20ml Aceton wurde mit 1,0ml Methyljodid versetzt und 10 Minuten lang stehengelassen Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Die abfiltrierten Kristalle (0,53g) wurden aus Methanol umkristallisiert, so dass farblose, plattenfoermige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 294 bis 2960C (Zersetzung) erhalten wurden.
| ElementaranaIyse | fuer | C H N2 2 3 28 | C | • · H | N |
| C | 6,34 | 3,14 | |||
| Berechnet | 62,0 3. | f,. al | O OO | ||
| Gefunden | 61,92 |
| 69 | ,34 | 7, | 08 | 3, | 52 |
| 69 | ,29 | 7, | 19 | 3, | 27 |
ii) l-Diphenylmethylenchinolizidin-mjethylbromid
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie oben i) beschrieben, hergestellt.
Schmelzpunkt > 30'o°C (aus Aethanaol) NMR (CDCl3) S : 3,19 (N+ - Me) Elementaranalyse fuer C23 H33 NBr
C H N
Berechnet Gefunden
iii) l-Diphenylmethylenchinolizidin-'· äthylbromid
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie oben beschrieben hergestellt.
Schmelzpunkt > 3000C (aus'Aethanol) Elementaranalyse fuer C34 H30 NBr · 1/2 H3O
C H N
berechnet Gefunden
1-(Dithien-2-ylmethylen)chinolizidin-hydrochlorid
1/4Og <C . oC -(dithien-2-yl)chinolizidin-1-methanol wurden mit 15ml aethanolischar Salzsaeure versetzt und bei 6O0C eine Stunde lang geruchrt. Nach Abdestillieren des Loesungsmittels wurde der Rueckstand im Wasser geloest. Die erhaltene Loesung wurde mit 10% Sodalauge alkalisch eingestellt und dann mit Aether extrahiert. Die aether'ische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Loesungsmittels entstanden 1,29g hellbraune Fluessigkeit. Die Fluessigkeit wurde nach vorbekannter Weise in das Hydrochlorid übergeführt.Nach dem Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Isopropanol/Jsopropylaether erhielt man hellbraune Prismen mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 197°C.
Elementaranalvse fuer C10 H„, NS0 · HCl
Io ZL Z-
| 68, | 40 | 7, | 41 | 3, | 32 |
| 68, | 61 | 7, | 31 | 3/ | 24 |
H N
| Berechnet | 61,43 6,30 | 3,98 |
| Gefunden | 61,13 6,64 | 3,84 |
| BEISPIEL 8 | ||
| i) 1-(Dithien- | -2-ylmethylen).'ch-inoli-zidin~ | iuethyljodid |
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 i) beschrieben mit guter Ausbeute hergestellt, wobei, das Aceton in einer getrockneten Form verwendet wurde.
Hellbraune Nadel mit einem Schmelzpunkt von 284 bis 285°C (aus Isopropanol; Zersetzung)
Elementaranalyse fuer C, g H24 ins?
C H N
Berechnet 49,89 5,29 .3,06
Gefunden 50,02 5,48 2,99
Nach der analogen Weise wurden die nachstehend angegebenen Verbindungen hergestellt:
ii) 1-(Dithien-2-ylmethylen)ch<inolizidin-methylbromid
' Schmelzpunkt 294 bis 2970C
(aus Aethanol/Isopropylaether: Zersetzung)
NMR (CDCl3) S - 3,36 (N+ - Me)
Elementaranalyse fuer C,g H
' Berechnet .55,60
Gefunden 55,18
iii) 1-(Dithien-2-ylmethylen)chinolizidin- äthylbromid
Schmelzpunkt 286 bis 2880C
(aus Aethanol/Isopropylaether; Zersetzung)
Elementaranalyse fuer C2„ H2,- Br NS3
C =Η Ν
Berechnet 56,59 6,17 3,30
Gefunden 56,79 6,54 -3,13
| Br | NS2 | 5 | H | 3 | N |
| . | 6 | ,89 | 3 | ,41 | |
| ,11 | ,51 | ||||
| 68, | 53 | . 6 | ,71 | 4 | ,44 |
| 68, | 34 | 6 | ,72 | 4 | ,26 |
BEISPIEL 9 . .
2- ; (Di:>thien-2-ylmethylen)ch;inolizidin
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 be~- schrieben, aus ,/. ,°C - (Dithien-2-yl)-chinolizidin-2-inethanol hergestellt, wobei an Stelle von Sodalauge Kalium-hydroxid und an Stelle von Aether fuer die Extrahierung Chloroform verwendet wurde.
Farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 900C (aus Isopropylaether) .
Elementaranalyse fuer C, 8 H2-J NS2
C H N
Berechnet Gefunden
BEISPIEL 10 .
i) 2- (Dithien-2-ylmethylen)chinolizidin-m,ethylbromid
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 i) beschrieben wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 248°C (aus Aethanol; Zersetzung)
NMR (CDCl3) S · 3,42 (N+ - Me) Elementaranalyse fuer C,g H34 BrNS2 .
C HN
Berechnet Gefunden
ii) 2-(Dithien-2-ylmethylen)chjnolizidin~ äthylbromid
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 ii a) beschrieben hergestellt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch auf 500C erhitzt wurde.
Farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218°C. (aus Isopropanol)
Elementaranalyse fuer C2n H2f- Br NS?
| 55, | 60 | 5, | 89 | 3, | 41 |
| 55, | 31 | 5, | 88 | 3, | 10 |
- AS— £,%?<α&
H N
| Errechnet 56,59 | BEISPIEL il | 6 | ,17 | 3, | 30 |
| Gefunden 56,30 | 3-(Dithien-2-ylmethylenPhinolizidin | 6 | ,15 | 3., | 31 |
| * * | |||||
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt.
Farblose Nadel mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 1300C (aus Isopropylaether)
Elementaranalyse fuer C18 H--, NS2
C H " N
Berechnet 6 8,53 6,71 4,44
Gefunden 6 8,35 6,74 4,36
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 i) beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
i) 3- (Dithien-2-ylmethylen)eh inolizidin-methyljodid
Schmelzpunkt 223 bis 224°C (Aethanol) Elementaranalyse fuer
Berechnet Gefunden
ii) 3-(Dithien-2-ylmethylen)chinolizidin-methylbromid
Schmelzpunkt 278 bis 2800C (aus Aethanol: Zersetzung) NMR (CDCl-,) <f : 2,92 (N+ - Me)
| Cl | 9 H24 IN | S2 | 5f | H | 3 | N |
| C | 5, | 29 | 2 | ,06 | ||
| 49 | ,89 | 35 | ,72 | |||
| 49 | ,66 | |||||
Elemehtaranalyse fuer C,g H~, Br
Berechnet Gefunden
| C | 5 | H | 3 | N | |
| 55 | ,60 | 5 | ,89 | 3 | ,41 |
| 55 | ,78 | ,89 | ,37 | ||
iii) 3-(Dithien-2-ylmethylen) chinolizidin" äthylbromid
Schmelzpunkt 226 bis 228°C
(aus Isopropanol/Aceton1: Zersetzung)
Elementaranalyse fuer C20 H26 Br NS2* 1/5 H2O
| C | 6 | H | 3 | N | |
| 56 | ,12 | 6 | ,22 | 3 | ,27 |
| 56 | ,13 | ,18 | ,04 | ||
Berechnet Gefunden
BEISPIEL 13 ' . '
1-Diphenylmethylenindolizidin .
Die Verbindung wurde aus .Cr £ -Diphenylindolizidin-1-methanol nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt.
Gelbliche viskose Substanz · . Massenspektrum (C21H23N) : m/e : 289 (M+), 212
Das als Ausgangsmaterial verwendete oC.oi-Diphenylindolizidin-1-methanol wurde wie folgt hergestellt:
Su einer Loesung von Phenyllithium, hergestellt aus 0,51g Metallt-ithium, 6,32g Bromobenzol und 50ml wasserfreiem Aether wurde eine Loesung von 2,40g 1-äthoxycarbonylindolizidin in 20ml wasserfreiem Aether unter Kuehlung mit Wasser tropfenweise zugefuegt. · Nach einer Rueckflussdauer von ca. 10 Minuten wurde Wasser tropfenweise zugefuegt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wurde dann mit einer waessrigen, verduennten Salzsaeüre extrahiert.Die waessrige Phase wurde mit einer waessrigen Sodalaugenloesung alkalisch gemacht und wieder mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wurde mit Wasser gewascheW] getrocknet, um 3,58g gelbliche, viskose Substanz zu erhalten.
Massenspektrum (C2,H2C-NO) ' ·
m/e : 307 (M+), 230, 123 (Grundpeak)
Diese Substanz ist ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren und kann als solchesfuer die oben angegebene Umsetzung verwendet werden.
BEISPIEL 14 .
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 i) beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
i) 1-Diphenylmethylenindolizidin-methylbromid
Farblose, plattenfoermige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 211°C (aus Aethanol/Aceton) NMR (CDCl3) S : 3,49 (N+ - Me) Elementaranalyse fuer C22 H26 NBr
C H . N
'Berechnet 68,75 6,82 3,6
Gefunden 68,56 6,85 3,51
\indolizidin^ ii) l-Diphenylmethyleny^nfethyljodid
Schmelzpunkt 189 bis 1900C (farblose Nadeln)
iii) 1-Diphenylmethylenindolizidin-'äthylbromid
Schmelzpunkt 163 bis 164°C (farblose, plattenfoermige Kristalle)
2-Diphenylmethylenindolizidin
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt:
Schmelzpunkt 76 bis 790C (aus η-Hexan ; farblose Nadel) Elementaranalyse fuer C2-. H2-. N
CH N "~~
Berechnet 87,15 8,01 4,84
Gefunden 87,08 8,14 4,76
| 2 H26 | NI | 6 | H | 3 | N | |
| C | 6 | ,08 | 3 | ,25 | ||
| 61 | ,26 | ,15 | ,13 | |||
| 61 | ,00 | |||||
BEISPIEL 16 . '
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 i) beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: ·
i) 2-Diphenylmethylenindolizidin-Methyljodid
Schmelzpunkt 242 bis 244°C
(aus Methanol/Aceton : farblose Nadel)
Elementaranalyse fuer
'Berechnet Gefunden
ii) 2-DiphGnylmethylenindolizidin~methylbromid
Schmelzpunkt 267 bis 269°C (aus Methanol/Aceton : Zersetzung) NMR (CDCl3) & : 3,08 (N+ - Me) Elementaranalyse fuer C22 H26 NBr
C H N-
Bsrechnet 68,75 6,82 3,64
Gefunden 68,57 6,82 3,53
BEISPIEL 17
2-(Dithien-2-ylmethylen)indolizidin
In 20ml aethanolischer Salzsaeure wurden 2,66g <L·t c</ - (Dithien-2-yl) indolizidin-2-methanol unter Erwaermen bei 600C 1 1/2 Stunden lang geruehrt. Nach Abdestillieren von Aethanol wurde der Rueckstand in Wasser aufgeloest, mit 10% kaustischem Soda alkalisch eingestellt und der Extrahierung mit Aether unterworfen. Die aetherische Schicht wurde mit. Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Loesungsmittels wurde der Rueckstand destilliert, so dass 1,76g gelbe Fluessigkeit mit Siedepunkt von 195 bis 1970C (3minHg) entstand. Nach der Veraenderung des Produktes zum Hydrochlorid und Umkristallisierung aus Isopropanol erhielt man gelbe Prismen mit einem Schmelzpunkt von 19 bis 2000C (Zersetzung). · ·
Elementaranalyse fuer C^7 H13 NS3* HCl
| 60 | C | 5 | H | 4 | N | |
| ^rechnet | 60 | ,42 | 6 | ,97 | 3 | ,14 |
| Gefunden | ,17 | ,12 | ,87 | |||
| BEISPIEL 18 | ||||||
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
i) 2-(Dithien-2-ylmethylen)indolizidin-methyljodid
Schmelzpunkt 222 bis 225°C
(aus Isopropanol : farblose bis gelbliche Prismen)
Elementaranalyse fuer C,g H22 INSo
• ' C H N
Berechnet . 48,76 5,00 3,16
Gefunden 48,60 ' 5,04 2,85
ii) 2-(Dithien-2-ylmethylen)indolizidin-m ethylbromid
| Schmelzpunkt 200 | bis | 202° | C | (aus Isopropanol) | 3, | N |
| NMR (CDCl3) S | : 3, | 49 | (N | + - Me) | 3, | P50 |
| Elementaranalyse | fuer | C18 | H | 22 BrNS2- 1/5 H2O | r24 | |
| C | . H | ii) 2- (Dithien-2-ylmethylen) indolizidin- <.ä.thylbrornid | ||||
| Berechnet | 54, | 05 | 5,64 | |||
| Gefunden | 54, | 02 | 5,59 | |||
Schmelzpunkt 212 bis 214°C (aus Isopropanol/Aceton) Elementaranalyse fuer C,Q H34 BrNS2 '
Berechnet Gefunden
| C | H | N |
| 55,60 | 5,89 | 3,41 |
| 55,33 | 5,91 | 3,16 |
Claims (28)
- ERFINDUNGSANSPRUCHVerfahren zur Herstellung substituierter Chinolizidin und Indolizxdxnderivate der allgemeinen Formel(Dworin A eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 3 oder 4 ist, sowie ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze:, und quaternärer Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet , dass eine Verbindung der allgemeinen Formel(II)worin A und η die oben angegebenen Bedeutung haben, dehydratisiert wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen, anorganischen oder organischen Säure und/oder mit einer Quaternisierungsmittel umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach 1., dadurch gekennzeichnet ,dass die Dehydratisierung in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt v/ird.
- 3. Verfahren nach 1. oder 2., dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach 3., dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur zwischen 50 und 100 C beträgt.
- 5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte , dadurch gekennzeichnet , dass man als Dehydratisierungsmittel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
- 6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte ·., dadurch gekennzeichnet , dass man als Quaternisierungsmittel eine Verbindung der FormelR-X (IV)verwendet, worin R einen niedrige Alkylgruppe und X einen Säurerest bedeuten.
- 7. Verfahren nach 1., dadurch gekennzeichnet,dass die ..Quaternis-ierung- durch Reaktion der Verbindung (I) und/oder eines Salzes hiervon mit dem Quaternisierungsmittel (IV) in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen wird.
- 8. Verfahren nach 6., dadurch gekennzeichnet,dass die Quaternisierung vor Durchführung der Dehydratisierung durch Reaktion des Alkylierungsmittels (IV) mit der Ausgangsverbindung (II) und hiernach die Dehydratisierung durchgeführt wird.
- 9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte / dadurch gekennzeichnet , dass man substituierte Chinolizidin- und/oder Indolizidinderivate sowie gegebenenfalls deren pharmakologisch annehmbaren Salze mit n=3 herstellt.
- 10. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte f dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Chinolizidin- und/oder Indolizidinderivate sowie gegebenenfalls deren pharmakologisch annehmbaren Salze mit n=4 herstellt.
- 11. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden!linkte f dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Diphenylmethylenchinolizidin herstellt.
- 12. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte· / dadurch gekennzeichnet , dass man 2-Diphenylmethylenchinolizidin herstellt.
- 13. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte !/ dadurch gekennzeichnet , dass man 3-Diphenylmethylenchinolizidin herstellt.
- 14. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden _._Punkte ' , dadurch gekennzeichnet , dass man 1-Diphenylmethylenchinolizidin-methylbromid herstellt.•15. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte / dadurch gekennzeichnet , dass man 2-Diphenylmethylenchinolizidin-methylbromid herstellt.
- 16. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte / dadurch gekennzeichnet , dass man 3-Diphenylmethylenchinolizidin-methylbromid herstellt,
- 17. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenpunkte f dadurch gekennz eichnet, dass man 1-(Dithien-2-ylmethylen)-chinoiizidin herstellt.
- 18. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte ·., dadurch gekennzeichnet , dass man 2-{Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin herstellt.·. D. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte / dadurch gekennzeichnet , dass man 3-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin herstellt.
- 20. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte ·., dadurch gekennzeichnet , dass man 1-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methylbromid herstellt.
- 21. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte / dadurch gekennzeichnet , dass .man 2-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methylbromid herstellt. . . .,.—
- 22. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte ·, dadurch gekennzeichnet , dass man3-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methylbromid herstellt.
- 23. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte , dadurch gekennzeichnet , dass man 1-Diphenylmethylenindolizxdin herstellt.
- 24. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte , dadurch gekennzeichnet , dass man 2-Diphenylmethylenindolizidin herstellt.
- 25. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte , dadurch gekennzeichnet , dass man 3-Diphenylmethylenindolizidin herstellt.
- 26. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte , dadurch gekennzeichnet , dass man 1-Diphenylmethylenindolizidin-methylbromid herstellt.
- 27. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte '·/ dadurch gekennzeichnet , dass man 2-Diphenylmethylenindolizidin-methylbromid herstellt.
- 28. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehendenPunkte , dadurch gekennzeichnet , dass man 3-Diphenylmethylenindolizidin-methylbromid herstellt.
- 29.. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Punkte :/ dadurch gekennzeichnet , dass man 2-(Dithien-2-ylmethylen)-indolizidin herstellt.
- 30. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Punkte / dadurch gekennzeichnet , dass man 2-(Dithien-2-ylmethylen)-indolizidin-methylbromid herstellt.
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