CH635341A5 - Substituted quinolizidine and indolizidine derivatives and process for the preparation thereof - Google Patents

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CH635341A5
CH635341A5 CH528678A CH528678A CH635341A5 CH 635341 A5 CH635341 A5 CH 635341A5 CH 528678 A CH528678 A CH 528678A CH 528678 A CH528678 A CH 528678A CH 635341 A5 CH635341 A5 CH 635341A5
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CH528678A
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Hideo Kato
Eiichi Koshinaka
Nobuo Ogawa
Sakae Kurata
Kagari Yamagishi
Miyoko Ishizuka
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Hokuriku Pharmaceutical
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Description

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines einwandfreien Arzneimittels, das eine möglichst starke anti-s acetylcholinergische Wirkung, jedoch möglichst geringe Nebenwirkungen aufweist.
Es wurde nun gefunden, dass die substituierten Chinolizidin* und Indolizidinderivate der folgenden allgemeinen Formel:
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(°H2)n
(I)
worin A eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 3 oder 4 ist, sowie ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze und quaternären Salze, welche den Gegenstand der Erfindung darstellen, eine starke 20 antiacetylcholinergische Wirkung mit stark verminderten Nebenwirkungen aufweisen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I und ihrer Salze. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine 2s Verbindung der allgemeinen Formel:
( r h
(CH^K
(II)
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worin A und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, dehydratisiert wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbin- 40 dung mit einer pharmazeutisch verträglichen, anorganischen oder organischen Säure oder mit einem Quaternisierungs-mittel umgesetzt wird.
9. Spasmolytische, antihistaminische, hustenstillende und analgetische Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als 4s Wirkstoff mindestens ein Derivat der allgemeinen Formel I,
ihre Säureadditionssalze oder quaternären Salze enthalten.
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Die Erfindung bezieht sich auf therapeutisch wirksame substituierte Chinolizidin- und Indolizidinderivate, die eine anticholinergische, antihistaminische, hustenstillende und analgetische Wirkung aufweisen, sowie auf ein Verfahren zu ss deren Herstellung und auf solche Derivate enthaltende Heilmittel.
Atropin weist eine starke antiacetylcholinergische Wirkung auf und ist seit langem als Spasmolyticum verwendet worden. Allerdings ist die klinische Anwendung von Atropin 60 beschränkt, weil unangenehme Nebenwirkungen, wie Durst, Pupillenerweiterung, Erhöhung des Blutdrucks usw., auftreten. Deswegen wurden bisher eine Reihe von synthetischen Spasmolytica, wie z.B. Diphemanil-Methylsulfat (vgl. US-PS 2.739.969; Merck Index, 9. Auflage, 3309), Prifinium Bromid 65 (vgl. Merck Index, 9. Auflage, 7540) und Timepidium Bromid (vgl. J. Med. Chem. 15,914 [1972]) vorgeschlagen und verwendet. Diese Verbindungen sind jedoch noch nicht
(II)
worin A und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, dehydratisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen, anorganischen oder organischen Säure oder mit einem Quaternisierungsmittel umgesetzt wird.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II sind ' teilweise bekannt, teilweise neu und werden nach den an sich bekannten Methoden, wie z.B. nach der Methode von Karl Winterfeld und Joachim Augstein., die in Chem. Ber. 90, 863-867 (1957) beschrieben ist, hergestellt.
Die Dehydratisierung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels durch Erhitzen auf eine Temperatur von 20°C bis 150°C, vorzugsweise 50°C bis 100°C, vorzugsweise bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen verschiedene Mittel, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol usw., in Frage, soweit sie die Dehydratisierung nicht beeinträchtigen. Als Dehydratisierungs-mittel kommen Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphoroxy-chlorid und p-Toluolsulfonsäure usw. in Betracht.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure usw., in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die erfindungsgemässen quaternären Salze der Verbindungen der Formel I können durch die allgemeine Formel:
(CV,n
(in)
3
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worin R eine niedrige Alkylgruppe und X einen Säurerest bedeutet, wiedergegeben werden und lassen sich durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel:
R X (IV)
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellen.
Als Alkylgruppe für R kommen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl usw. in Betracht. Als Säurerest kommen Chlor-, Brom-und Jodatome, der Schwefelsäurerest, Alkylsulfatreste usw. in Frage.
Die oben angegebene Quaternisierungsreaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Als Lösungsmittel werden z.B. Äther, Aceton und Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 5°C bis 100°C, vorzugsweise 10°C bis 40°C, gegebenenfalls in einem zugeschmolzenen Rohr vorgenommen.
Die quaternären Salze der Formel III enthalten Stereoisomeren (trans- und cis-Isomer), die als Gemisch oder reine Isomere nach Umkristallisation erhalten werden können.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sowie ihre quaternären Salze weisen eine anticholinergische antihistaminische, hustenstillende und analgetische Wirkung auf. Insbesondere besitzt das quaternäre Salz eine starke antiacetylcholinergische Wirkung und Antitumorwirkung bei verminderten Nebenwirkungen, wie Durst, Pupillenerweiterung usw.
Im folgenden werden die Resultate der pharmakologischen Untersuchung der erfindungsgemässen Verbindungen gezeigt.
Methode
Die EDso-Werte der Verbindungen für die Schutzeffekte gegen Spasmen, die durch Acetylcholin (1 x IO-7 g/ml) hervorgerufen werden, werden nach der Magnus'schen Methode mit ausgeschnittenen Krummdärmen des Murmeltieres festgestellt, und daraus wird die relative Potenz gerechnet, wobei der EDso-Wert von Atropin 1,0 ist.
Verbindung
Relative
Potenz
2-Diphenylmethylen-chinolizidin-methyl-
bromid (Beisp. 2 ii)
1,12
3-Diphenylmethylen-chinolizidin-methyl-
bromid (Beisp. 4 ii)
0,58
3-Diphenylmethylen-chinolizidin-äthyl-
bromid (Beisp. 4 iii)
0,45
2-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-
methylbromid (Beisp. 10 i)
1,16
3-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-
methylbromid (Beisp. 12 ii)
0,86
Atropin
1,0
Scopolamin-N-butylbromid
0,02
Diphemanil-methylsulfat
0,11
Prifiniumbromid
0,37
Timepidiumbromid
0,15
Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine starke antiacetylcholinergische Wirkung aufweisen, die im Vergleich zur Wirkung von Scopolamin-N-butylbromid, Diphemanil-methylsulfat, Prifiniumbromid und Timepidiumbromid weit besser ist.
Diese erfindungsgemässen Verbindungen weisen lediglich verminderte Nebenwirkungen, wie Durst, Pupillenerweiterung usw., im Vergleich zu Atropin auf und können daher praktisch als Spasmolytica und Antitumormittel verwendet werden.
Bei der klinischen Anwendung können die Verbindungen in einer Dosis von 1 mg bis 100 mg, bevorzugt 3 mg bis 30 mg, dreimal am Tag per os verabreicht oder als Injektionslösung in einer entsprechenden Menge verwendet werden.
Im folgenden wird die Erfindung an Hand der Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2-Diphenylmethylenchinolizidin-hydrochlorid
Zu 1,39 g ß,a-Diphenylchinolizidin-2-methanol wurden 10 ml äthanolische Salzsäure zugefügt und die so erhaltene Lösung unter Rückfluss 4 Stunden lang gerührt. Nach Abde-stillieren von Äthanol wurde der Rückstand im Wasser gelöst und die wässrige Lösung wurde mit einer wässrigen Kaliumkarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels entstand eine gelbliche Flüssigkeit. Das Hydrochlorid, das nach einer vorbekannten Weise hergestellt und aus Aceton/Äther als farblose Nadeln umkristallisiert wurde, hat den Schmelzpunkt von 233 bis 235°C.
Ausbeute: 0,47 g 2-Diphenylmethylenchinolizidin-hydrochlorid
Elementaranalyse für C22H25N.HCI Berechnet: C 77,74; H 7,71; N 4,12 Gefunden: C 77,48; H 7,59; N 3,78
Beispiel 2
i) 2-(Diphenylmethylen)-chinolizidin-methyljodid
Eine Lösung von 0,1 g 2-(Diphenylmethylen)-chinolizidin in 10 ml Aceton wurde mit 1,0 ml Methyljodid versetzt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, so dass 0,1 g farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 280 bis 282°C (Zersetzung) erhalten wurden.
Elementaranalyse für C23H28NI Berechnet: C 62,03; H 6,34; N 3,14 Gefunden: C 61,97; H 6,43; N 3,13
ii) 2-(Diphenylmethylen)-chinolizidin-methylbromid a) 5,5 g 2-Diphenylmethylenchinolizidin wurden in 50 ml Aceton gelöst und nach Hinzufügen von 5 ml Methylbromid in einer angeschmolzenen Röhre bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehengelassen. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus dem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert, so dass 5,34 g der farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 263°C erhalten wurden.
NMR (CDCh) 8:3,33 (N+-Me)
Elementaranalyse für C23H2sNBr Berechnet: C 69,34; H 7,08; N 3,52 Gefunden: C 69,08; H 7,16; N 3,26
b) Die nach Umkristallisierung erhaltene Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus dem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert. Die so erhaltene gesammelte Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck eingedampft und s
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danach der Rückstand aus dem Gemisch aus Methanol und Aceton umkristallisiert, so dass 1,12 g der farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 236°C (weiterer Isomer) erhalten wurden.
NMR (CDCh) 8:3,67 (N+-Me)
iii) 2-(Diphenylmethylen)-chinolizidin-äthylbromid Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie oben beschrieben hergestellt.
Schmelzpunkt 233 bis 234°C (aus Aceton)
Elementaranalyse für CwHsoNBr Berechnet: C 69,90; H 7,33; N 3,40 Gefunden: C 69,58; H 7,42; N 3,26
Beispiel 3
3-Diphenylmethylenchinolizidin a) In 20 ml der 60%-igen Schwefelsäure wurden 1,5 g a,a-Diphenylchinolizidin-3-methanol unter Rühren 30 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 90 und 95°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch ins Wasser gegossen und mit 10%-iger kaustischer Soda alkalisch gemacht der Extrahierung mit Äther unterworfen. Die erhaltene ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, so dass 1,1g farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 120°C entstanden.
Elementaranalyse für C22H25N Berechnet: C 87,08; H 8,30; N 4,62 Gefunden: C 87,30; H 8,33; N 4,48
Die erhaltene Verbindung wurde nach an sich bekannter Weise ins Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisierung des Hydrochlorids aus Methanol erhielt man farblose, plat-tenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 228°C.
b) a,a-Diphenylchinolizidin-3-methanol, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Zu einer Lösung von Phenyllithium (hergestellt aus 1,23 g Lithium und 16,80 g Brombenzol) in 50 ml wasserfreiem Äther wurde eine Lösung von 120 g 3-Benzoylchinolizidin in wasserfreien Äther tropfenweise zugesetzt und danach 30 Minuten lang unter Rückfluss gerührt. Nach Zersetzen des Überschusses von Phenyllithium mit Wasser wurde das Reaktionsgemisch der Extrahierung unterworfen. Die so erhaltene ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man «,ß-Diphenylchinolizidin-3-methanol mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167°C.
Beispiel 4
i) 3-Diphenylmethylenchinolizidin-methyljodid
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 2 i) beschrieben, hergestellt, wobei als Reaktionslösungsmittel anstatt Aceton Methanol verwendet und der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand aus einem Gemisch aus Methanol und Aceton umkristallisiert wurde.
Schmelzpunkt 221 bis 224°C (farblose Prismen)
Elementaranalyse für C23H28NI Berechnet: C 62,03; H 6,34; N 3,14 Gefunden: C 61,94; H 6,34; N 3,00
ii) 3-Diphenylmethylenchinolizidin-methylbromid a) Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 ii a) hergestellt.
Schmelzpunkt 259 bis 261°C (Zersetzung: farblose Nadeln) NMR (CDCh) 8:2,97 (N+-Me)
Elementaranalyse für C2îH2sNBr Berechnet: C 69,34; H 7,08; N 3,52 Gefunden: C 69,60; H 7,29; N 3,26
b) Wie in Beispiel 2 ii b) beschrieben, wurde ein Isomer des obigen Methylbromides aus der Mutterlauge durch Umkristallisierung nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt.
Schmelzpunkt 256 bis 259°C (farblose Kristalle aus Methanol/Äther)
NMR (CDCh) 8:3,40 (N+-Me)
Elementaranalyse für C23H2sNBr Berechnet: C 69,34; H 7,08; N 3,52 Gefunden: C 69,06; H 7,20; N 3,48
iii) 3-Diphenylmethylenchinolizidin-äthylbromid
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beisp. 2 ii a) beschrieben, hergestellt: Schmelzpunkt 225 bis 228°C (aus Aceton)
Elementaranalyse für C24H3oNBr Berechnet: C 69,90; H 7,33; N 3,40 Gefunden: C 69,87; H 7,36; N 3,27
Beispiel 5
1-Diphenylmethylenchinolizidin-sulfat 3,5 g a,a-Diphenylmethylenchinolizidin-l-methanol wurden mit 35 ml 60%-iger Schwefelsäure 20 Minuten lang bei ca. 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ins Wasser eingegossen und, nachdem das Gemisch mit 20% Sodalauge alkalisch gestellt wurde, mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels entstandene Rückstand (3,1 g) wurde mit einer äthanolischen Schwefelsäure behandelt. Nach der Umkristallisierung des so erhaltenen Sulfats aus Äthanol entstanden farblose Nadelkristalle mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 221 °C.
Elementaranalyse für C22H25N.H2SO4 Berechnet: C 65,81; H 6,78; N 3,49 Gefunden: C 65,78; H 6,92; N 3,24
Beispiel 6
i) 1 -Diphenylmethylenchinolizidin-methyljodid
Eine Lösung von 0,5 g 1-Diphenylmethylenchinolizidin in 20 ml Aceton wurde mit 1,0 ml Methyljodid versetzt und 10 Minuten lang stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Die abfiltrierten Kristalle (0,53 g) wurden aus Methanol umkristallisiert, so dass farblose, plattenför-mige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 294 bis 296°C (Zersetzung) erhalten wurden.
Elementaranalyse für C23H28NI Berechnet: C 62,03; H 6,34; N 3,14 Gefunden: C 61,92; H 6,41; N 2,82
ii) 1-Diphenylmethylenchinolizidin-methylbromid
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren, wie oben unter i) beschrieben, hergestellt.
Schmelzpunkt > 300°C (aus Äthanol)
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NMR (CDCh) 8:3,19 (N+-Me)
Elementaranalyse für C23H2sNBr Berechnet: C 69,34; H 7,08; N 3,52 Gefunden: C 69,29; H 7,19; N 3,27
iii) 1 -Diphenylmethylenchinolizidin-äthylbromid Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, hergestellt.
Schmelzpunkt > 300°C (aus Äthanol)
Elementaranalyse für C24H3oNBr.l/2 H2O Berechnet: C 68,40; H 7,41; N 3,32 Gefunden: C 68,61; H 7,31; N 3,24
Beispiel 7
1-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-hydrochlorid 1,40g a,a-Dithien-2-yl)-chinolizidin-l-methanoI wurden mit 15 ml äthanolischer Salzsäure versetzt und bei 60°C 1 Stunde lang gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 10% Sodalauge alkalisch eingestellt und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verblieb 1,29 g einer hellbraunen Flüssigkeit. Die Flüssigkeit wurde nach vorbekannter Weise ins Hydrochlo-rid überführt. Nach Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Isopropanol/Isopropyläther erhielt man hellbraune Prismen mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 197°C.
Elementaranalyse für C18H21NS2.HCI Berechnet: C 61,43; H 6,30; N 3,98 Gefunden: C 61,13; H 6,64; N 3,84
Beispiel 8
i) 1 -(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methyljodid Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 6 i) beschrieben, mit guter Ausbeute hergestellt, wobei das Aceton in getrockneter Form verwendet wurde.
Schmelzpunkt 284 bis 285°C, hellbraune Nadeln (aus Iso-propanol; Zersetzung)
Elementaranalyse für C19H24INS2 Berechnet: C 49,89; H 5,29; N 3,06 Gefunden: C 50,02; H 5,48; N 2,99
In analoger Weise wurden die nachstehend angegebenen Verbindungen hergestellt:
ii) 1 -(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methylbromid Schmelzpunkt 294 bis 297°C (aus Äthanol/Isopropyläther;
Zersetzung)
NMR (CDCh) 8:3,36 (N+-Me)
Elementaranalyse für Cis^Br NS2 Berechnet: C 55,60; H 5,89; N 3,41 Gefunden: C 55,18; H 6,11; N 3,51
iii) 1 -(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-äthy lbromid Schmelzpunkt 286 bis 288°C (aus Äthanol/Isopropyläther;
Zersetzung)
Elementaranalyse für C2oH2ôBr NS2 Berechnet: C 56,59; H 6,17; N 3,30 Gefunden: C 56,79; H 6,54; N 3,13
Beispiel 9
2-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 7 beschrieben, aus a,a-(Dithien-2-yl)-chinoli-zidin-2-methanol hergestellt, wobei anstelle von Sodalauge Kaliumhydroxyd und anstelle von Äther für die Extrahierung Chloroform verwendet wurde.
Schmelzpunkt 88 bis 90°C, farblose Kristalle (aus Isopro-pyläther)
Elementaranalyse für C18H21NS2 Berechnet: C 68,53; H 6,71; N 4,44 Gefunden: C 68,34; H 6,72; N 4,26
Beispiel 10
i) 2-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methylbromid Nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 2 i)
beschrieben, wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Schmelzpunkt 246 bis 248°C, farblose Kristalle (aus Äthanol; Zersetzung)
NMR (CDCh) 8:3,42 (N+-Me)
Elementaranalyse für Ci9H24Br NS2 Berechnet: C 55,60; H 5,89; N 3,41 Gefunden: C 55,31; H 5,88; N 3,10
ii) 2-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-äthylbromid Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 2 ii a) beschrieben, hergestellt, wobei jedoch das Reaktionsgemisch auf 50°C erhitzt wurde.
Schmelzpunkt 217 bis 218°C, farblose Kristalle (aus Iso-propanol)
Elementaranalyse für C2oH2sBr NS2 Berechnet: C 56,59; H 6,17; N 3,30 Gefunden: C 56,30; H 6,15; N 3,31
Beispiel 11 3-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 7 beschrieben, hergestellt.
Schmelzpunkt 128 bis 130°C, farblose Nadeln (aus Isopro-pyläther)
Elementaranalyse für CisH2iBr NS2 Berechnet: C 68,53; H 6,71; N 4,44 Gefunden: C 68,35; H 6,74; N 4,36
Beispiel 12
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 i) beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
i) 3-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methyljodid Schmelzpunkt 223 bis 224°C (Äthanol)
Elementaranalyse für C19H24INS2 Berechnet: C 49,89; H 5,29; N 3,06 Gefunden: C 49,66; H 5,35; N 2,72
ii) 3-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-methylbromid Schmelzpunkt 278 bis 280°C (aus Äthanol: Zersetzung) NMR (CDCh) 8:2,92 (N+-Me)
Elementaranalyse für Ci9H24Br NS2 Berechnet: C 55,60; H 5,89; N 3,41 Gefunden: C 55,78; H 5,89; N 3,37
iii) 3-(Dithien-2-ylmethylen)-chinolizidin-äthylbromid Schmelzpunkt 226 bis 228°C (aus Isopropanol/Aceton:
Zersetzung)
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Elementaranalyse für C2oH26BrNS2.1/5 H2O Berechnet: C 56,12; H 6,22; N 3,27 Gefunden: C 56,13; H 6,18; N 3,04
Beispiel 13 1 -Diphenylmethylenindolizidin Die Verbindung wurde aus a,a-Diphenylindolizidin-l-methanol nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt.
Gelblich viskose Substanz Massenspektrum (C21H23N): m/e: 289 (M+), 212 Das als Ausgangsmaterial verwendete a,a-Diphenyl-indolizidin-l-methanol wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von Phenyllithium, hergestellt aus 0,51 g metallischem Lithium, 6,32 g Brombenzol und 50 ml wasserfreiem Äther wurde eine Lösung von 2,40 g 1-Äthoxycarbo-nylindolizidin in 20 ml wasserfreiem Äther unter Kühlung mit Wasser tropfenweise zugefügt. Nach einer Rückflussdauer von ca. 10 Minuten wurde Wasser tropfenweise zugefügt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde dann mit einer wässrigen, verdünnten Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit einer wässrigen Sodalaugenlösung alkalisch gestellt und wieder mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3,58 g einer gelblichen, viskosen Substanz erhielt.
Massenspektrum (C21H25NO) m/e: 307 (M+), 230,123 (Grundspitze)
Diese Substanz ist ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren und kann als solche für die oben angegebene Umsetzung verwendet werden.
Beispiel 14
Nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 6 i) beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
i) 1 -(Diphenylmethylenindolizidin-methylbromid Schmelzpunkt 210 bis 211°C, farblose, plattenförmige Kristalle (aus Äthanol/Aceton)
NMR (CDCh) 8:3,49 (N+-Me)
Elementaranalyse für C22H26NBr Berechnet: C 68,75; H 6,82; N 3,64 Gefunden: C 68,56; H 6,85; N 3,51
ii) 1 -Diphenylmethylenindolizidin-methyljodid Schmelzpunkt 189 bis 190°C (farblose Nadeln)
iii) 1 -Diphenylmethylenindolizidin-äthylbromid Schmelzpunkt 163 bis 164°C (farblose, plattenförmige Kristalle)
Beispiel 15 2-Diphenylmethylenindolizidin
Die Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt:
Schmelzpunkt 76 bis 79°C (aus n-Hexan; farblose Nadeln)
Elementaranalyse für C21H23N Berechnet: C 87,15; H 8,01; N 4,84 Gefunden: C 87,08; H 8,14; N 4,76
Beispiel 16
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 i)
beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
i) 2-Diphenylmethylenindolizidin-methyljodid Schmelzpunkt 242 bis 244°C (aus Methanol/Aceton: farblose Nadeln)
Elementaranalyse für C22H26NI Berechnet: C 61,26; H 6,08; N 3,25 Gefunden: C 61,00; H 6,15; N 3,13
ii) 2-Diphenylmethylenindolizidin-methylbromid Schmelzpunkt 267 bis 269°C (aus Methanol/Aceton:
Zersetzung)
NMR (CDCh) 8:3,08 (N+-Me)
Elementaranalyse für C22H2óNBr Berechnet: C 68,75; H 6,82; N 3,64 Gefunden: C 68,57; H 6,82; N 3,53
Beispiel 17 2-(Dithien-2-ylmethylen)-indolizidin In 20 ml äthanolischer Salzsäure wurden 2,66 g a,a-(Dithien-2-yl)-indolizidin-2-methanol unter Erwärmen bei 60°C IV2 Stunden lang gerührt. Nach Abdestillieren des Äthanols wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst, mit 10% kaustischer Soda alkalisch gestellt und der Extrahierung mit Äther unterworfen. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, so dass 1,76 g gelbe Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 195 bis 197°C (3 mm Hg) entstand. Nach der Umsetzung des Produktes zum Hydrochlorid und Umkristallisierung aus Isopropanol erhielt man gelbe Prismen mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 200°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C17H19NS2.HCI Berechnet: C 60,42; H 5,97; N 4,14 Gefunden: C 60,17; H 6,12; N 3,87
Beispiel 18
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
i) 2-(Dithien-2-ylmethylen)-indolizidin-methyljodid Schmelzpunkt 222 bis 225°C (aus Isopropanol: farblose bis gelbliche Prismen)
Elementaranalyse für C18H22INS2 Berechnet: C 48,76; H 5,00; N 3,16 Gefunden: C 48,60; H 5,04; N 2,85
ii) 2-(Dithien-2-ylmethylen)-indolizidin-methylbromid Schmelzpunkt 200 bis 202°C (aus Isopropanol) NMR (CDCh) 8:3,49 (N+-Me)
Elementaranalyse für CisH22BrNS2.1/5 H2O Berechnet: C 54,05; H 5,64; N 3,50 Gefunden: C 54,02; H 5,59; N 3,24
iii) 2-(Dithien-2-ylmethylen)-indolizidin-äthylbromid Schmelzpunkt 212 bis 214°C (aus Isopropanol/Aceton)
Elementaranalyse für Cis>H24BrNS2 Berechnet: C 55,60; H 5,89; N 3,41 Gefunden: C 55,33; H 5,91; N 3,16
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
B

Claims (8)

  1. 635341
  2. 2. Substituierte Chinolizidinderivate und ihre pharmakologisch zulässigen Salze nach Anspruch 1, worin A eine Phe-nylgruppe bedeutet.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame substituierte Chinolizidin- und Indolizidinderivate der allgemeinen Formel:
    (CH2),n
    (I)
    worin A eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 3 oder 4 ist, und ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze und quaternären Salze.
  3. 3. Substituierte Chinolizidinderivate und ihre pharmakologisch zulässigen Salze nach Anspruch 1, worin A eine Thie-nylgruppe bedeutet.
  4. 4. Substituierte Indolizidinderivate und ihre pharmakologisch zulässigen Salze nach Anspruch 1, worin A eine Phenyl-gruppe bedeutet.
  5. 5. Substituierte Indolizidinderivate und ihre pharmakologisch zulässigen Salze nach Anspruch 1, worin A eine Thie-nylgruppe bedeutet.
  6. 6. Quaternäre Salze der substituierten Chinolizidinderivate nach Anspruch 1, worin A eine Phenylgruppe bedeutet.
  7. 7. Quaternäre Salze der substituierten Indolizidinderivate nach Anspruch 1, -worin A eine Thienylgruppe bedeutet.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    befriedigend, da die starken antiacetylcholinergischen Hauptwirkungen starke Nebenwirkungen mit sich bringen.
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