DD142448A5 - Verfahren zur herstellung von cyanacetamid-derivaten - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON CYANACETAMID-DERIVATEN
Charakteristik der bekannten,^technischen Lösungen?
Es ist bekannt, daß die mit Cyanoessigsäure-Derivaten acylierte Penam-3~carbbnsäure, die 3~Methyl-ceph-3-em~4-car~ bonsäure-Derivate wertvolle Antibiotiken sind, die in der Therapie verwendet werden. Nach den bekannten Verfahren wird das zu acylierende Amin mit einem Säurehalogenid von incC -Stellung mit Cyanogruppe substituierten Carbonsäuren oder mit gemischten Anhydriden der Carbonsäuren acyliert.
Nach einem anderen bekannten Verfahren wird die in e& -Stellung mit Cyanogruppe substituierte Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels z.B. Dicyclohexylcarbodiimids mit einem Amin umgesetzt (Schweizerische Patentschriften Nr. 480 3&5, 542 236 und 507 292), Die bekannten Verfahren haben den Nachteil, daß das reine Endprodukt nur durch chromatographische Methoden erhalten werden kann und auch andere
von technologischem Standpunkt aus ungünstige Probleme sind hervorgerufen. Die Verwendung des Säurechlorids ist schwierig, weil das reine Sä'urechlorid nur durch mit Verlust verbundene Destillation hergestellt werden kann, und es muß gleich weiter verarbeitet werden, umd die Gefahr der Polymerisation zu vermeiden. Bei der Verwendung des rohen Säurechlorids können solche Moleküle nicht acyliert werden, worin auch andere für nukleophile Reagente erfindliche Gruppen anwesend sind - nicht einmal im Falle des Cephem und Penam Derivates - da viele Nebenreaktionen auftreten. Bei den literaturbekannten gemischten Anhydriden entstehen während des Acylierung auch viele Nebenprodukte, so muß die Reaktion bei niedriger Temperatur durchgeführt werden. Auch unter solchen Umständen kann das reine Endprodukt nur durch chromatographische Methoden gewonnen werden. Die wasserentziehenden Mittel verwendenden Verfahren sind aus industriellem Grunde schwierig, auch die Ausbeuten sind nur 65 %ig. Als Nebenprodukte entstehen N-Acyl-Harnstoffe, die schwer zu entfernen sind0
Ziel der Erfindung?
Mit der Erfindung sollen die obigen Nachteile beseitigt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Säureamiden der allgemeinen Formel I, worin
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen
2 R Wasserstoff, oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Ring, vorzugsweise Phenyl, Thineyl, Furyl, Pyridyl oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Eurylalkyl, oder Phenylalkyl bedeuten oder
1 2
R und R zusammen eine Alkylengruppe bilden, die erwünscht enf al Is substituiert sein kann, vorzugsweise Furylalkylen oder Phenylalkylen,
R-* Wasserstoff oder einen leicht spaltbaren esterifizierenden Rest vorzugsweise Trialkylsilyl oder Trichloräthyl bedeutet, ;
CH0 CHr) CHq
^k ^--.0 oder ^O - CH3 oder^. C-CH2OCOCH3
CH3
bedeutet - und deren Salze durch die Acylierung von Aminen der allgemeinen Formel II,
worin R^ und A wie oben angegeben sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der allgemeinen Formel II oder deren Salze - -worin R und A wie oben angegeben sind - mit einem Ester der allgemeinen Formel III,
12 3 worin R , R und R^ wie oben angegeben sind und X Halogen, vorzugsweise ein Chloratom, oder Fluoratom be-
3 . deutet - umsetzt und gegebenenfalls die R -Schutzgruppe der Estergruppe in der Stellung 3 oder 4 abspaltet und/ oder das Produkt erwünschtenfalls aus dessen Salz freisetzt und/oder ins Salz überführt.
Die Alkylgruppe steht vorzugsweise für gerade oder verzweigte, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie ZeBo Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl, iso-Butyl usw·
Unter dem Ausdruck "aromatische Gruppe" versteht man mono- oder bicyclische aromatische Ringe (z.B. Phenyl oder Naphtyl). Die "heteroaromatische" Gruppe ist ein aromatisches aus einem oder mehreren Ringen bestehendes ein oder mehrere Heteroatome (Stickstoffatom, Sauerstoffatom und/oder Schwefelatom) ent-
haltendes System (ζ.Ββ Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Isochinolyl usw.)· Die aromatischen und heteroaromatischen Ringe können einen oder mehrere Substituenten tragen· Der Substituaat kann ein Halogenatom (ζ·Β· Chlor-, Brom-, oder Jodatom), niederes Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl) niederes Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl), niederes Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy), Halogenalkyl (z.B. Trifluormethyl), Amino, substituiertes Amino (z.B. Methylamino, Äthylamino, usw„) oder Uitro bedeuten. Die "Furylalkylgruppe" kann ζ·Β0 Furylraethyl, Furyläthyl bedeuten und die Phenylalkylgruppe bedeutet vorzugsweise Benzyl, ß-Phenyläthyl uswo Rx und R zusammen bilden eine Alkylengruppe (z.B. Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylen oder Äthylen) die gegebenenfalls einen Substituent zoB. Phenyl, Puryl, Thienyl oder Pyridyl vertreten kann·
X kann ein Chloratom, Bromatom, Fluoratom oder Jodatom, vorzugsweise Vhlor oder Fluoratom bedeuten.
Die Estergruppe R"^ kann jede in der Chemie der Penicillin und Cephalosporin-Derivate bekannte leicht abspaltbare esterifizierende Gruppe sein (z„B. tri-(niederes) Alkylsilyl oder Trichloräthyl). Als Salze der Verbindungen der allgemeinen-Formel I kommen Alkali-Metallsalze (Natrium oder Kalizmsalze) oder mit organischen Aminen gebildeten Salze z.B. tri (niederes^ Alkylamin (z.Bo Triäthylamin) in Frage.
Die Definition der Substituenten ist in den folgenden Teilen der Beschreibung immer die gleiche, sre wird deshalb nicht mehr wiederholte Als Ausgangsstoffe können die eine engere Gruppe der Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III bildenden Cyanoesoigsäure-pentachlorphenylester, ^,-Cyano-phenylessigsäure-'pentachlorphenylester oderct-Cyano-ß-phenylakrylsäure-pentachlorphenylester oder die entsprechenden Pentafluorphenylester eingesetzt werden.
- 5 - -9
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden zweckmäßig in Form von Oarbonsäure-Salzen - vorzugsweise eines Natrium, Kalium, Lithium-Salzes oder eines mit einem Trialkylamin Z0Be Triäthylamin gebildeten Salzes eingesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels durchgeführt» Zu diesem Zweck können halogenierte Kohlenwasserstoffe sowie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroforms, Dichlormethan verwendet werden. Auch dipolare Lösungsmittel z.B. Acetonitril uoa. sind geeignet.
Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base durchgeführt werden. Trialkylamin, wie Triäthylamin oder ein heterocyclisches Amin wie Z0B. Pyridin oder N-Methyl-morpholin können verwendet werden.
Die nach der Erfindung verwendeten Aktivester werden aus dem entsprechenden Cyanoessigsäurechlorid und Pentahalogenphenol oder Salzen derselben hergestellte Die Acylierungsreaktion spielt sich in der Regel unter milden Reaktionsbedingungen bei 0-200 C ab. Das Produkt erhält man in guter Ausbeute, eine chromatographische Reinigung ist nicht nötig.
Die Einzelheiten der Erfindung sind den folgenden Beispielen zu entnehmenο
Beispiele? . '
Die chromatographische Analyse wurde auf Dünnschicht durchgeführt, und Kieselgel Merck F-254 wurde verwendet. Laufmittel j .
1„ Benzol-Äthylacetat = 2:1
2. Butanol-Essigsäure-Wasser = 3?IiI
3. Butanol-Essigsäure-Wasser-Pyridin = 30:3:12:10 Entwickler: Ohlor/Toluidin/KJ. - .' .. .
- 6
Ausführungsbeispiele:
• Beispiel 1
6~ß- (mi -CyamO-acetylamido-penam-carbonsäure
2,1 g (0,01 Mol) 6-Amino-penicillansäure (6-APS) werden durch die Zugabe von 2,8 ml (0,02 Mol) von Triäthylamin in 30 ml Dichlormethan gelöst. Bei O0G werden zur Lösung 3,3 g (0,01 Mol) Cyanoessigsäure-pentachlorphenylester gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei O0C gerührt und mit einem Phosphat-Puffer von pH = 7 zersetzt· Das Gemisch wird danach mit einer 1:3 Phosphorsäure in Athylacetat gesäuert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeent. Die zurückgebliebenen Kristalle werden mit Diisopropyläther trituriert.
Ausbeute: 2 g (77 %), Schmp0: 2 g (77 %)· Analyse: - -
berechnet: C 46,64 % H 4,62 % N 14,83 % gefunden: C 46,72 % H 4,58% N 14,72%. Laufmittel: 3, Rf =0,64 Laktam C=O-Gruppe: = 783 cm"1.
7-ß„(o</-Cyano)-acetylamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-carbonsäure
2,7 g 7~Amino~3-acetoxymethyl-3-cephem-carbonsäure (7-ACA) werden in .50 ml Dichlormethan suspendiert und 3,5 ml Triäthylamin werden zugetropft. Die erhaltene reine Lösung wird auf O0C abgekühlt und man gibt 3,3 g (0,01 Mol) Cyanoessigsäure-pentachlorphenylester zu. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und mit einem Puffer von pH = 7 zersetzt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen und die alkalische Lösung mit 2n NOl auf pH « 2 in Äthylacetat gesäuert» Das Äthylacetat wird getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird mit
Diisopropyläther trituriert*
Ausbeute: 1,9 g (88 %), Schmp.: 168-1700C.
Analyse: · -
berechnet: C 46,02%. H 3,86% N 12,38 % gefunden: C 46,08% H 3,93% N 12,25%.
Laufmittel: 3,Rf = 0,637 .
Laktam C=O Gruppe: 1792 cm""1.
Beispiel 3, 7-ß-(£-Cyano)-acetylamido-3-methy1-3-cephem-carbonsäure
2.2 g (0,01 Mol) 7 -ADCA werden in 25 ml Acetonitril unter Zugabe von 1-2 Tropfen V/asser und 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin gelöst. Die reine Lösung wird auf O0C gekühlt und
3.3 g (0,01 Mol) Cyanoessigsäure-pentachlorphenylester werden zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gemischt und das Acetonitril wird abdestillierto Der Rückstand wird in 20 ml Äthylacetat aufgenommen, und mit 20 ml gesättigtem natriumcarbonat gewaschen«
Aus der wäßrigen Phase wird das Produkt mit 10 %iger Salzsäure in 25 ml Äthylaoetat angesäuert. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der ausgeschiedene Stoff mit Petroläther trituriert.
Ausbeute: 2,0 g (71 %), Schmp*: 182-1840C. Analyse:
berechnet: C 46,96 % H 3,94% N 14,94 % . - ' gefunden:· C 46,71 % H 3,90% Ή 14,77 %o Laufmittel: 3, Rf = 0,667·
Laktam C=O Gruppe: 1785 cm1"",
7.~ß(^-Cyano)-acetylamido-3-methyl-3-cephem-carbonsäuretrichloräthylester
3,8 g (0,01 Mol) 7-ADCA-trichloräthyl-hydrochlorid werden in 1,6 ml (0,02 Mol) Pyridin und 20 ml Wasser in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Phasen werden getrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. 0,8 ml (OmOl Mol) Pyridin und 3,3 g (0,01 Mol) Cyanoessigsäure-pentachlorophenylester werden zugegebene Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach der Beendigung der Reaktion mit 2n Hol (20 ml) und mit 15 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Dichlormethan getrocknet und das erhaltene Produkt mit Diisopropyläther trituriert« Ausbeute: 4,12 g (90 %)t Schmp.: 158-1600C.
| Analyse: | σ | - | 83 % | H | 2, | - | Έ | ίο, | 18 % | Cl | 25, | 77 |
| berechnet: | C | 37, | 63 % | H | 2, | 93 % | N | 9, | 95 % | Cl | 25, | 75 |
| gefunden:- | 37, | 76 % | ||||||||||
laufmittel: 1, Rp » 0,587
—1 Laktam C=O-Gruppe: 1795 cm .
Beispiel 5 7«-ß( cC -Cy ano)-acet amido- 3-methyl-3-cephem-carbonsäure
3,0g (0,007 Mol) 7-ß-( -Cyano)-acetamido-3-methyl-3-cephemcarbonsäure-trichloräthylester werden in 25 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung wird auf O0C abgekühlt und 1 g Zink zugegeben, der vorher mit 2n Salzsäure aktiviert wurde. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Zink wird filtriert und die Ameisensäure abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in Wasser aufgenommen und in Äthylacetat geschüttelt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und abdestilliert. Das ausgeschiedene Produkt wird mit Diisopropylather trituriert, Ausbeute: 2,0 g (98 %)9 Schmp.: 180-1820C. Analyse: . -
berechnet: C 46,96 % H 3,94 % N 14,94 % gefunden:- C 46,52% H 3,44 % N 14,63%. Laufmittel: 3, Rf: 0,667
Laktamgrup.pe C=O: -1785 cm. ·
7-ß (0O -Cyano)-acetylamido-3-acetoxymethyl-cephem-carbonsäure Triäthylsalz
1»7 g (0,005 Mol) 7-ß(<^'-Cyano)-acetamido-3-aceto:xy-methyl- ~3-cephem-carbonsäure werden in 10 ml Aceton aufgenommen und 0,7 ml (0,005 Mol) Triäthylamin werden zugetropft«, Eine reine Lösung wird erhaltene Die Lösung wird noch 1 Stunde gerührt und die Kristalle werden filtriert«, Ausbeute; 2,1 g (89 %)> Schmpo: l66-l67°C. Analyses -
berechnet: C 51,80 % H 6,64 % N 12,72 % gefunden? C 51,72 % H 6,46% N 12,42% Laufmittel : 3, Rf - 0,694 Laktam 0=0. Gruppe ι -1790 cm"*1.
7-ß(<& -Cyano)-acetylamido-3-acetoxymethyI-3-cephem-carbonsäure Natriumsalz
1,6 g (0,0035 Mol) 7-ß(ö6-Cyano)~acetylamido-3-acetoxy~ methyl-3-cephem-carbonsäure-triäthylamin werden in 20 ml wasserfreiem Äthanol mild erwärmt und damit wird der Stoff gelöst. 0,5 g (0,0035 Mol) Diäthylessigsäure Natriumsalz in 6 ml wasserfreiem Äthanol werden zugetropftβ Nach der Zugabe wird das Natriumsalz gleich ausgeschieden. Das Gemisch wird noch eine halbe Stunde gerührt und das Produkt filtriert und noch auf dem Filter mit 10 ml kaltem Alkohol gewaschen.
Ausbeutet 1,2 g (95 %) Analyse: - -
berechnet: C 43,22 % H 3,98 % N 11,63 % gefunden?- C 43,12 % H 3,52 % N 11,47 %. Laufmittel: 3, Rf ~ 0,695 Laktam C=O .Gruppe: 1792 cm""1.
- 10 ~
Beispiel 8 6-ß (to -CyanoJ-acetylamido-penam-carbonsäure-Triäthylaminsalz
2,2 g 6-APS (0,01 Mol) werden unter der Zugabe von 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird filtriert bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Lösung wird auf O0C abgekühlt, 3,4 g (0,01 Mol) Cyanoessigsaure-pentachlorphenylester werden zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt, eingeengt und mit Diisopropylather trituriert.
Ausbeute: 3,4 g (88 %), Schmp.: 85-9O0C (unter Zersetzung). Analyse:. - . .
berechnet: C 53,13 % H 7,34 % Έ 14,58 % gefunden: C 53,33 % H 7,28 % Έ 14,22 %, Laufmittel: 3, Rf = 0,645 Laktam C=O-Gruppe: 1785 cm"*1.
Beispiel 9 7_ß(e6_0yano)-acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-carbonsäure
2,7 g (0,01 Mol) 7-ACA werden in Dichlormethan suspendiert und mit 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird auf O0C gekühlt, 2,51 g (0,01 Mol) Cyanoessigsäure-pentafluorphenylester werden zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung zersetzt. Das Produkt wird mit 2n HCl in Äthylacetat gesäuert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Diisopropylather trituriert.
Ausbeute: 2,9 g (85 %), Schmp,: 168-1700C Analyse: -
berechnet: C 46,02 % H 3,86 % N 12,38 %, .gefunden: C 46,09 % H 3,85 % Ή 11,98 %. Laufmittel: 3, Rf « 0,637 Laktam C=O Gruppe j-1792 cm ·
- η - g
Beispiel 10 7-ß ({/.-Cyano )-acetamido-3-me thy l-3-ceph.em~carbonsäure
2,2 g (0,01 Mol) 7-ADCA werden in 25 ml Acetonitril unter Zugabe von 1-2 Tropfen von Wasser, und 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin in 25 ml Acetonitril gelöst. Die reine Lösung wird auf O0C abgekühlt und 2,51 g (0,01 Mol) Cyanoessigsäure-pentafluorphenylester werden zugegeben. Das.Gemisch wird 2 Stunden bei O0C gerührt und das Acetonitril abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml Äthylacetat aufgenommen und mit 20 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Aus der wäßrigen Phase wird das Produkt mit 20 % HCl in 25 ml Äthylacetat gesäuerte Die organische Phase wird getrocknet und das ausgeschiedene Produkt mit Petroläther trituriert. Ausbeute; 2,3 g (81,5 g), Schm.ί 183-1850C. Analyse: - ·
berechnet? C 46,96 % H 3,94 % Ή 14,94 % gefundene C 46,95 % H 4,12 % Ή 15,08 %. Laufmittel: 3, Rf « 0,667
Laktam C=O-Gruppe: 1785 cm"*1.
. ' . , · Beispiel . 11 6~ß(06-Cyano)~ß-phenylakrylamido-penam-carbonsäure
1,1g (0,005 Mol) 6-APS werden in 30 ml Dichlormethan unter der Zugabe von 1,4 ml (0,01 Mol) Triethylamin in 30 ml Dichlormethan gelöst. Nach der Lösung werden bei O0C 2,1 g (0,005 Mol)^-Gyano-ß-phenyl-akrylsäure-pentachlorphenylester zugegeben. Das Gemisch wird noch 2 Stunden bei O0C gerührt. Die Lösung wird mit gesättigter Hatriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Ii3 Phosphorsäure in Äthylacetat gesäuert Das Äthylacetat wird getrocknet und der ausgeschiedene Stoff mit Diisopropyl-äther trituriert
Ausbeute: 1,35 g (72,5 %), Schmp.: 147-15O0C Analyse:
- 12 -
berechnet: 0 58,20 % H 4,6l % N 11,32 %
gefunden! C 58,17 % H 5,03% N 11,14% Laufmittel: 2, IL* « 0,685
Laktam C=O Gruppe: 1795 cm .
Beispiel " 12
7-ß(e^-Cyano)ß-phenylakrylamido-3-acetoxymethy1-3-cephem- -carbonsäure .
1,4 g (0,005 Mol) 7-ACA werden in 30 ml Dichlormethan unter Zugabe -von 1,4 ml (0,01 Mol) von Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird filtriert und auf O0C abgekühlt und 2,2 g (0,05 Mol)o^-Cyano-ß-phenyl-akrylsäure-pentachlorphenylester werden zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wird die Lösung mit einem Phosphat von pH = 7 zersetzt und die wäßrige Phase mit Is3 Phosphorsäure in Äthylacetat gesäuerte Das Äthylacetat wird getrocknet, eingeengt, und der ausgeschiedene Stoff mit Diisopropyläther triturierto Ausbeute: 1,6 g (72,5 %) Analyse:
berechnet: C 56,20 % H 4,01 % N 0,83 % gefunden: C 56,44 % H 4,20 % N 10,03 %. Ö'aufmittel: 3, E» « 0,578 Laktam C=O Gruppe: 1785 cm .
Beispiel 13 7-ß(o(/-Cyano)-ß-ühenylakrylamido-3-methyl-3-cephem-carbonsäure
2,2 g )0,01 Mol) 7-ADCA werden in 25 ml Acetonitril bei Zugabe von 2 Tropfen Wasser und 4,2 ml Triethylamin gelöst. 4,1 g (0,01.Mol)oC-Cyano-ß-pheny1-akryIsäure-pentahalogen- -phenylester werden bei Raumtemperatur zugegebene Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthyl-
- 13
ft
acetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Das Produkt wird aus der wäßrigen Phase in Äthylacetat gesäuert. Die organische Phase wird getrocknet und der ausgeschiedene Stoff mit Äther trituriert. Ausbeute: 3,0 g (80 %), Schmp.: 178-1800G. Analyse: - ;
| berechnet: | C 58 | ,52 | % H 4, | 09 % | Έ | 11, | 38 | % |
| gefunden: | C 58 | ,76 | % H 4, | 43 % | N | 11, | 27 | % |
| Laufmittel: | 2, Rf | = 0, | ,687 | |||||
| Laktara C=O | Gruppe: | 1790 Cm-1O | ||||||
| 14 | ||||||||
| Beispiel |
7-ß~(^-Cyano)-ß-phenylacetamido-3-methyl~3-cephem-carbonsäure
2,2 g )0,01 Mol) 7-ADCA werden in 25 ml Acetonitril gelöst und 2 Tropfen V/asser und 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin werden zugegeben« Bei Raumtemperatur gibt man noch 3,4 g (0,01 MoDc^-Cyano-ß-phenyl-akrylsäure-pentafluorphenylester zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Das Produkt wird aus der basischen Phase in Äthylacetat gesäuert. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der ausgeschiedene Stoff mit Äther trituriert. Ausbeute: 3,5 g (86 %), Schmp0: 179-1800C. Analyse:..--..
berechnet: C 58.52 % H 4,09 % U 11,38 % gefunden: C 58,67 % H 4,25 % Έ 11,56 %, Laufmittel: 2, Rf = 0,687 Laktam C=O Gruppe:-1790 cm"1.
7-ß(«</-Cyano )-ß-phenylakrylamido-3-'methyl-3~cephem~car.bonsäure Trichloräthylester
- 14 -
1»7 g (0,005 Mol) 7-ADCA-Trichloräthylester-hydrochlorid werden mit Zugabe von 1,4 ml (0,01 Mol) Triethylamin in 30 ml Dichlormethan gelöst. 2,1 g (0,005 Mol)$0-Cyano-ß~ -phenyl-akrylsäure-pentachlorphenylester werden zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gemischt und das Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, mit 2 η HCl und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingeengt. Der ausgeschiedene Stoff wird mit wasserfreiem Äthanol trituriert. Ausbeute: 2,0 g (80$), Schmp.i 125-1300C. Analyse: -
berechnet; C 47,95 % H 3,22 % N 8,39 % Cl 21,24 % gefunden: C 48,12 % H 3,30 % N 8,50 % Cl 21,26 %t Laufmittel: 1, Rf = 0,71o Laktam C=O Gruppe: 1785 cm"1.
Beispiel 16 6-ß-(f£-Cyano)-phenylacetajnido-penam-carbohsäure
2,1 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 50 ml Dichlormethan unter Zugabe von 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin gelöst. Nach der Lösung werden 4,0 g (0,01 Mol);£-Cyano-phenylessigsäure-pentachlorphenylester zugegeben. Die Lösung wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt mit Natriumbicarbonat zersetzt und mit 1:3 Phosphorsäure in Äthylacetat gesäuert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat, getrocknet und eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Äther trituriert. Ausbeute; 3,1 g (85 %) Analyse:
berechnet: C 5^,81 % H 4,76% N 11,69 Si gefunden:- C 56,70 % H 4,65 % N 11,60 % Laufmittel: 2, Rf = 0,580 Laktam C=O Gruppe: 1788 cm""1.
- 15 -
Beispiel 17 -Cyano )-pheny lace tajnido^-methyl^-cephem-carbonsäure
2,2 g (0,01 Mol) 7-ADCA werden mit 2 Tropfen Wasser und 4,2 ml (0,3 Mol) Triäthylamin in 40 ml Acetonitril aufgenommen. 4,0 g (0,01 Mol)ö6-Cyano-phenylessigsäure-pentachlorphenylester werden bei O0C zugegeben» Das Gemisch wird 2 Stunden bei O0C gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und der Stoff wird aus der basischen Phase (Natriumbicarbonat) mit IO Phosphorsäure in Äthylacetat gesäuert. Der Stoff wird getrocknet, eingeengt und der ausgeschiedene Stoff mit Äther trituriert. Ausbeute? 2,9 g (85 %), Schmp.: 178-1800C. Analyse; -
berechnet; Q 57,14 % H 4,23% N 11,76% gefunden.:- 0 56,91% H 4,27% N 11,41%. Laufmittel: 2$ IL, = 0,678 Laktam C=O Gruppe: 1790 cm .
Beispiel 18 7~ß(o£. «Cyano)-phenylacetamido-3-methyl-cephem-carbonsäure
2,2 g (0,01 Mol) 7-ADCA werden mit 2 Tropfen von Wasser und .4,2 ml (0,03 Mol) Triethylamin in 40 ml Acetonitril aufgenommen. -Bei O0C werden 3,3 g (0,01 Mol)-o^Cyano~phenylessigsäure-pentafluorphenylester zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, eingeengt und in Äthylacetat aufgenommen» Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit 1:3 Phosphorsäure in Äthylacetat gesäuert. Die Lösung wird getrocknet, eingeengt und die ausgeschiedenen Kristalle mit Äthylacetat aufgenommen. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit 1:3 Phosphorsäure in Äthylacetat gesäuert. Die Lösung wird eingeengt, getrocknet und die ausgeschiedenen Kristalle mit Äthyläther trituriert·
- 16 -
Ausbeute: 3,2 g (92 %), Schmp.: 178-1800C0
Analyse: - -
berechnet: G 57,14% H 4,23% H 11,76% gefunden: C 57,20% H 4,45%. N 11,92%» Laufmittel: 2, Rf = 0,678
laktam 0=0 Gruppe: 1790 cm"1.
7-ß(c^-Cyano)~acetylamido-3-acetoxy-methyl-3-cephem-carbonsäure-Triäthylaminsalz
5,4 g (0,02 Mol) 7-ACA werden in 50 ml, 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin enthaltendem Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf O0O gekühlt und bei dieser Temperatur werden 6,6 g (0,02 Mol) Cyanoessigsäure-pentachlorphenylester zugegeben, das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und das Lösungsmittel in Vakuum durch Destillierung entfernt und der Rückstand aus ml Aceton umkristallisiert, gekühlt und filtriert, Ausbeute: 7,5 g (85 %), Schmp.: 128-1300C.
Analyse: ·
berechnet: C 51,80 % H 6,46 % N 12,72 % gefunden:- C 51,40% H 6,23% N 12,50%.
- 17 -
CO-NH-
(I)
CO-OR9
H1N-
(Π)
CO-OR3
TN ^ γ "Χ X
(ffl)
Claims (5)
1 '
C - CH3 oder C-CH2OCOCH3
C .. oder C - CH0 oder
bedeutet - und deren Salze durch die Acylierung von Aminen der allgemeinen Formel II,
worin Ro und A wie oben angegeben sind, gekennzeichnet dadurch, daß man Amine der allgemeinen Formel II oder deren Salze - worin R und A wie oben angegeben sind - mit einem Ester der allgemeinen Formel III,
12 3
worin R , R und R-^ wie oben angegeben sind und X Halogen, vorzugsweise ein Chloratom, oder Fluoratom . bedeutet - umsetzt und gegebenenfalls die R·^ Schutzgruppe der Estergruppe in der Stellung 3 oder 4 abspaltet und/oder das Produkt erwünschtenfalls aus dessen Salz freisetzt und/ oder, ins Salz überführte
- 18 -
Verfahren nach.
Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II oder ein Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Trialkylamin, vorzugsweise Triethylamin Salz derselben mit«£-Gyano-ß-phenyl-akrylsäurepentachlorphenylester.jC-Cyano-phenylessigsäurepentachlorphenylester oder Cyanessigsäure-pentachlorphenylester umsetzt.
1 2
R und R zusammen eine Alkylengruppe bilden, die erwünscht enf alls substituiert sein kann, vorzugsweise Furylalkylen oder Phenylalkylen,
R-5. Wasserstoff oder einen leicht spaltbaren esterifizierenden Rest vorzugsweise Trialkylsilyl oder Trichloräthyl bedeutet,
CH^ CH0
CH3
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart einer tertiären Base durchgeführt wird«
4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart von einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise von Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan oder dipolarem Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril durchgeführt wird.
5« Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart von Trialkylaminen, vorzugsweise von Triäthylamin oder Pyridin oder N-Methyl-morpholin durchgeführt wird.
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