DD142545A5

DD142545A5 - Verfahren zur herstellung neuer omega thiobutyramide

Info

Publication number: DD142545A5
Application number: DD78210134A
Authority: DD
Inventors: Charles Malen; Pierre Roger; Michel Laubie
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1977-12-22
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1980-07-02
Also published as: ZA787196B; ES476314A1; GB2014132A; SE7813180L; GB2014132B; FR2412537B1; IT7852406A0; BE872972A; AR222815A1; PT68966A; FR2412537A1; IT1158184B; OA06139A; GR66839B; SU860696A1; DE2854877A1

Description

210 134 -λ-

Verfahren zur Herstellung neuer CO-Thiobutyramide

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfanren neuer tO -4?hiobutyrämide mit insbesondere antihypertonischer Wirkung, die sich in der M_edizin als Heilmittel einsetzen lassen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß die Hypertension durch Umwandlung des Ängiotensin I in das Angiotensin II hervorgerufen wird» Verantwortlich dafür ist die Carboxypolypeptidase, ein Enzym, das durch N-Acylderivate von Prolin beeinflußt wird. Die beschriebenen Versuche in Fed. Proceedings J55 (3) 104-9 (1977) Abstr« 4089 und 4090 sowie die Verbindungen dor US-PS 4 0^2 511 zeigen gedoch nur eine zeitlich kurze Wirkung auf den Blutdruck und weisen auf die Notwendigkeit therapeutisch hoher Dosen hin·

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, neue Verbindungen mit wenigstens gleichem Aktivitätsgrad in bezug auf die Carboxypolypeptidase zu finden-, die jedoch über einen längeren Zeitraum wirksam sind.

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Darlegung: des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Q-Thiobutyramide bereitzustellen.

Erfindungsgemäß hergestellt werden LO -Thiobutyramide, die am Stickstoffatom mit einem Heterozyklus substituiert sind, der eine Carbonylgruppe trägt·

Sie betrifft insbesondere U-substituierte cö -Thiobutyramide der allgemeinen Formel I

CH₀ -	CH -	CO	/ N
2	_r ι		\A
	,CjP₂)		V
	L·		COR₁

(D

in der

E ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmdekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe oder eine von einer Alkylcarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure mit bis zu .10 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe,

IL eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkosygruppe, eine niedrigniolekulare Dialkyl amino alkoxygruppe, eine niedrigmoiekulare Dihydroxyalkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstitüierte oder disubstituierte Aminogruppe,

A und B gemeinsam eine Alkylengruppe der Foimel -(CHp) -

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-f eine Thiaalkylengruppe der Formel -Z-CH₀-, eine Alkenylengruppe der Formel -(CH_O)_ -CH=CH- oder eine substituierte Alkylengruppe der Formel

R» R" *

worin m für 1 oder 2,

Hi₇J für 0, 1 oder 2, .

nip für 1 oder 2 und

von den Gruppen R¹ und R" eine für ein Wasserstoff~ atom und die andere für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe cäer beide Gruppen gleichzeitig für gleichartige oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylgruppen stehen,

η 0 oder 1 und

Z ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel -3 —» 0 oder eine Gruppe der Formel -SO^ - . · ' · .

bedeuten« " .

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeirßn Formel I, in der R^, für eine Hydroxylgruppe steht, mit anorganischen oder organischen oder organischen, vorzugsweise therapeutisch verträglichen Basen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung der Diastereoisomeren und der optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Vorbindungen der allgemeinen Formel I besitzen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatomen M_an kann sie daher in die

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erythro- und threo-Diastereoisonieren aufspalten. Diese Diastereoisomeren können auch in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden. Im allgemeinen sind die enantiomeren Verbindungen der !»-Konfiguration bevorzugt.

Besonders bevorzugte Gruppen der erfindungsg« stellenden Verbindungen sind die folgenden:

herzu-

a) Die ^-Thiobutyroyl-proline der allgemeinen Formel

ES - CH₂ - OH - CO N

R^f

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in der die Substituenten R., R¹, R" und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei R¹ und R" auch Wasserstoff atome darstellen können, und η O oder 1 bedeutet,

sowie die Diastereoisomeren und die optischen Antipoden ·' dieser Verbindungen, sowie insbesondere N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-L-prolinamid, N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-prolin und N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-L-prolinäthyl-

ester; und ,.

b) CJ -Thiobutyroyl-thiazolidincarbonsäure-derivate der allgemeinen Formel I₁₁₁-

· r-\

R - S CH₂ - CH - CO - N

rⁿ cor,

CF

in der

Z ein Schwefelatom, eine Gruppe der Formel -S —> 0 oder eine Gruppe der Formel -SO₂- bedeutet und die Substituenten R, R^, R¹, R" und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

sowie die Diastereoisomeren und die optischen Antipoden dieser Verbindungen und insbesondere

N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-thiazolidin-4-carbonsäure und deren Dicyclohexylaminsalz, N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-thiazolidin-4-carbonsäurernethylester und dessen erythro- und threo-Enantiomeren,

N-(3-Thio-2-trifluormethyl-prcpionyl)-thiazolidin-4-carbonsäureisopropy!ester,

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* 54 796 12

N-(3-Thio~2-trif luormethyl -propionyl) -5 f 5-dimethyl-thiazolidinyl-4~carbonsäure und

N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-thiazolidinyl 4— carbonsäuremethylester.

Die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie inhibieren die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II durch eine selektive Inhibierung des für diese Umwandlung verantwortlichen Enzyms. ^

Es ist bekannt » daß Angiotensin in Form des Vorläufers Angiotensinogen im Blut vorliegt. Dieser Vorläufer wird durch ein spezifisches Enzym, nämlich Renin, in das inaktive Angiotensin I umgewandelt. Die Umwandlung des Angiotensins I in das Angiotensin II führt zu einer Substanz, die eine biologisch sehr starke Wirkung auf den Arterienblutdruck ausübt und zu einer Hypertension Anlaß gibt. Daher nimmt man an, daß ein zu hoher Angiotensin II-Spiegel für verscids&ene Formen der Hypertension und insbesondere der essentiellen Irterienhypertension verant-w ort lieh ist. Die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen besitzen eine inhibierende Wirkung auf die Carboxypolypeptidase, die für die Umwandlung des Angiotensins I in das Angiotensin II verantwortlich ist. Durch die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen vriLrd es möglich, die Bildung des Angiotensins II zu vermindern oder sogar zu unterdrucken, indem man auf einen der Mechanismen einwirkt, die beim Menschen direkt für die arterielle Hypertension verantwortlich ist.

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Für ihre therapeutische Anwendung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze in pharmazeutische Formen gebracht, die für die Verabreichung auf parenteraleia, büJäkalem, perlingualem oder rektalem Wege geeignet sind. Die erfindungs gemäßen pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel enthalten neben dem Wirkstoff einen oder mehrere inerte, nichttoxische und für die pharmazeutische Anwendung geeignete Trägermaterialien oder Hilfsstoffe und/oder Bindemittel, Aromatisierungsmittel, Sprengmittel, Süßungsmittel, Schmiermittel oder auch ein flüssiges oder festes Trägermaterial, das für die Verabreichung auf parenteralem oder rektalem Wege geeignet ist.

Pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel können zusätzlich einen weiteren Wirksirff mit ergänzender oder sjrnergistischer Wirkung enthalten.

Als Wirkstoffe dieser Art kann man Diuretika und insbesondere Saluretilca nennen, wie beispielsweise Thiazide, Dihydrothiazide, Chlorsulfamide, Benzoesulfamidsäure, Benzofuran-2-carbonsäure, Dihydrobenzofuran-2-carbonsaure oder Derivate der Phenoxyessigsäure. Beispiele für- solche Verbindungen sind N-(3^f-0hlor-4^t-sulfamoyl-benzoyl)-2-.methyl-indolin, Etacrynsäure oder Furosemid.

Man kann auch periphere Vasodilatatoren zusetzen, wie Piribedil oder Polynitroder.ivate, wie Trinitroglycerin oder meso-Inosit-hexanitrat oder Minoxidil.

Die Dosierung variiert stark in Abhängigkeit von dem"Alter und dem Gewicht des Patienten» der Schwere der thera-

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- 8—

peutischen Indikation und dem Verabreichungsweg. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist der bukkale Weg, während für die Behandlung der Hypertension auch die Verabreichung auf rektalem oder parenteralem Wege geeignet ist. Ganz allgemein erstrecken sich die Einzeldosis von 25 bis 250 mg und die tägliche Dosis von 100 bis 500 mg·

erhält die neuen Verbindungen in einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

E-S- CH - CO N φ

in der . -. . -

R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine von einer Alkylcarbonsäure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einer Arylcarbonsäure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe,

R^ eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Dialkylaminoalkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Dihydroxyalkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe,

A und B gemeinsam eine Alkylengruppe der Formel -(^GHp)_m-J-, eine Thiaalkylengruppe der Formel -Z-CH₀-*

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-J -

eine Alkenylengruppe der Formel -(CH₂) -CH=CH- oder eine substituierte Alkylengruppe der Formel

- (CH₂) -, .

worin Z für ein Schwefelatom, eine -S —> 0-Gruppe oder eine -SO₂-Gruppe, -

von den Gruppen E¹ und R" entweder eine für ein Wasserstoffatom und die andere für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder beide gleichzeitig für

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gleichartige oder'verschiedene niedrigmolekulare

Alkylgruppen, ·

m und in. unabhängig voneinander für 1 oder 2 und m- für O, 1 oder 2 stehen, und η O oder 1 bedeuten, . .

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Thiocarbon säure der allgemeinen Formel II . .

R - SH (II)

. . .' .

worin ' ' , '

R für den Rest einer Alkylcarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure mit bis zu Io Kohlenstoffatomen steht,

mit einer substituierten £χ -Trifluormethyl-acrylsäure der allgemeinen Formel III

CF- - (CF--)--- C - COOH (III)

j ζ η „

worin n' für O oder 1 steht,

kondensiert, so daß man eine ca -fhio-oL-trif luormethylpropionsäure der allgemeinen Formel IV

R- S-CH₂ - CH - COOH . (IV)

^CF3

worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, , . · erhält,

die man als solche oder in Form eines ihrer funktionellen Derivate mit einer optisch aktiven oder racemischen Pyrrolidinyl-carbonsäure der allgemeinen Formel V

NH

210 134 -41-

worin A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

R für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine mcnosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe steht, kondensiert, so daß man das Amid der allgemeinen Formel VI

• ,—A R - S - CH₂ - CH - CO n' I

worin R für eine von einer Alky!carbonsäure oder einer Arylcarbonsäure abgeleitete Acylgruppe steht, R₁ eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe darstellt, und A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, die man

entweder vollständig verseifen kann, so daß man die Pyrrolidinyl-4-carbonsäure der allgemeinen Formel I

RS - CH₂ -(JH-CO IV

(CF₂)_n j (I)

"3

2'n

COOH CF-

worin R ein Wasserstoffatom darstellt, und n, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, oder teilweise hydrolysieren kann, so daß man das Amid der Pyrrolidinyl-4-carbonsäure der allgemeinen Formel I¹

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R-S- CH₅ CH - CO N

r\

^CF3

worin R für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine monosubstituierte oder di- · substituierte Aminogruppe, und ,.

"R für ein Wasserstoffatorn stehen, erhält/

oder das man mit Hilfe physikalischer oder chemischer Methoden in seine Diastereoisomeren trennen kann, oder, wenn die Gruppe'Z der Verbindung der allgemeinen

Formel I für ein Schwefelatom steht, mit einem geeigneten Oxidationsmittel zu dem Sulfoxides-**: oder dem SuIfon oxidieren kann. 0

Es ist weiterhin möglich, die CJ -Thio-c(-trif luormethylpropionsäure der allgemeinen Formel IV in die optischen 'Antipoden aufzuspalten, indem man mit einer optisch aktiven Base ein Salz bildet, und die in die optischen Antipoden aufgespaltene Säure der allgemeinen Formel IV mit

der Fyrrolidinyl-4-carbonsäure der allgemeinen Formel I

in optisch aktiver oder racemischer Form zu kondensieren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R^ für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe und R für ein Wasserstoffatom stehen, können anschließend durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, einem Aralkylierungsmittel oder einer Alkenylierungsmittel alkyliert, aralkyliert oder alkenyliert werden, so daß man ein Derivat, der allgemeinen Formel VII .

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R - S - CH₂ - CH - CO \

(CF₂) _n ^COR (VII)

worin R. für eine niedrigmolekulare Alky!gruppe, eine nieärigmolekulare Alkenylgruppe oder· eine niedrigmolekulare Aralkylgruppa und

R- für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe stehen, erhält, die man anschließend zu einer Pyrrolidinyl-carbonsäure der allgemeinen Formel I

R₄ - S - CH₂ - CH - CO ' , j. NCOR₁ . (I)

^CF3

• '

in der · .

R. für eine niedrigmolekulare Alky!gruppe, eine niedrig-· molekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe steht,

A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₁ eine Hydroxylgruppe darstellt, hydrolysieren kann.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel VII auch dadurch herstellen, daß man ein Alkylthiol, Alkenylthiol oder Aralkylthiol der allgemeinen Formel R.SH, worin R₄ für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe steht, mit einer o<-Trifluormethyl-acrylsMure'der allgemeinen·Formel III kondensiert, so daß man die Cj-Thio-e<-trifluormethyl-propionsäure der allgemeinen Formel IV

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R₄S - CH₂ - CH - COOH

) ^(IV)

In der R. für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, . eine niedrigmolekulare Alkeny!gruppe oder eine nie-, drigmolekulare Aralkylgruppe steht, .

erhält, die man dann mit der Pyrrolidinyl-carbonsäure der , allgemeinen Formel V umsetzt.

Die-Trennung der Diastereoisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise unter Anwendung physikalischer Methoden durch Dampfphasenchromatographie, Hochdruckflüssigkeitschromatographie oder durch Mitreißen bei gegenseitiger Sättigung.

Die Aufspaltung der Diastereoisomeren in ihre optischen

Antipoden erfolgt vorzugsweise über die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ für eine Hydroxylgruppe steht, die man mit Hilfe einer optisch aktiven Base, wie beispielsweise Brucin, Strychnin, Spartein, Ephedrin, d-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dimethylamino-propan-1,3-diol, d-Glucosamin oder 1-Streptamin bildet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ für eine Hydroxylgruppe steht, ergeben Salze mit anorganischen oder organischen Basen, beispielsweise Natriumsalze, Kaliumsalze, Lithiumsalze, Ammoniumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze, .Aluminiumsalze; Salze mit Alkylaminen,' wie Methylamin, Dimethylamin, Methyläthylamin,. Diisopropylamin oder Triethylamin; Salze mit Arylalkylaminen, wie

mit Benzylamin, Phenäthylamin oder Methylbenzylamin; Salze mit Cycloalkylaminen, wie beispielsweise Cyclopropylamin oder Dicylcohexylamin; Salze mit (Cycloalkyl)-alkylaminen, wie beispielsweise (Cyclopropyl) -äthylarain ; Salze

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-.1S-

mit Aminozuckern, wie beispielsweise Glucosamin, Mannosamin, N-Methylglucamin; und Salze mit Aminosäuren, wie Glycin oder Arginin.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen führt man das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt durch:

Man bewirkt die Kondensation der .oc-Trifluormethyl-acrylsä'ure der allgemeinen Formel III mit dem Thiol der allgsmeinen Formel II in Gegenwart oder in Abwesenheit eines ^J Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa O⁰C.

Die Kondensation der cj -Thio-tf-trifluormethyl-propionsäure. der allgemeinen Formel IV mit der Pyrrolidinyl-carbonsäure der allgemeinen Formel V bewirkt man vorzugsweise in Gegenwart eines die Carboxylgruppe aktivierenden Mittels, wie beispielsweise eines Dialkylcarbodiimids, eines Dicycloalkylcarbodiimids, von Äthoxyacetylen oder Carbonyldiimidazol.

·

Die Kondensation der Pyrrolidinyl-carbonsäure der allgemeinen Formel V mit dem Derivat der allgemeinen Formel IV . erfolgt vorzugsweise unter Anwendung eines Esters, eines

Amids oder eines Salzes dieser Verbindung.

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Die Kondensation der Pyrrolidinyl-carbonsäure der allgemeinen Formel IV mit der u) -Thio-o(-trifluormethyl-propionsäure der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man ein funktionelles Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV, beispielsweise ein Säurehalogenid. ein Säureanhydrid, ein mit Chlorameisensäureäthylester gebildetes gemischtes Anhydrid oder einen niedrigmolekularen Alkylester verwendet.

Die teilweise Verseifung bew^rirkt man mit Vorteil in einem

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schwach basischen Medium, beispielsweise in Gegenwart . von verdünntem Ammoniak, Calciumhydroxid oder Barium- hydroxid.

Die vollständige Hydrolyse bewirkt man vorzugsweise in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart von Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure in wäßrigem Medium. . ' ' ' .

.Io Die Oxidation des Schwefelatoms unter Bildung.des SuIfoxids bewirkt man vorzugsweise unter Verwendung eines Peroxids, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, Benzolperoxid, Monoperphthalsäure oder Benzonitril-N-oxid.

Die Oxidation des Schwefelatoms zu der Sulfongruppe wird vorzugsweise dadurch bewirkt, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I entweder zunächst in das SuIfoxid und dann in das Sulfon oder direkt zu dem SuIfon oxidiert, indem man ein stärkeres Oxidationsmittel verwendet, wie" beispielsweise Kaliumpermanganat in alkalischem Medium oder Chromsäureanhydrid in Pyridin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R- für eine niedrigmolekulare Dihydroxyalkylgruppe oder eine niedrigmolekulare (Diniedrigalkylamino)- alkylgruppe darstellt, erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI

R-S- CH₂ - CH - CO N

^CF3

in der R für eine von einer Alkylcarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure abgeleitete Acylgruppe und

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- η-

R'.für eine niedrigmolekulare· Alkoxygruppe stehen, durch Umesterung entweder mit einem freien Glykol oder einem Glykol mit lediglich einer freien Alkoholfunktion, oder mit einem Aminoalkohol in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt.

Die Erfindung betrifft ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I die 6j-Thio-c<-trifluormethy 1-propionsäuren der allgemeinen Formel IV

R-S- CH₂ - CH - COOH ·

CF₃

in der ' R eine von einer Alkylcarbonsäure oder einer Arylcarbonsäure mit bis zu Io Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe und η 0 oder 1 bedeuten,

in racemischer oder optisch aktiver Form. ·

Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Beispiele für solche Gruppen sind Methyl-, ' Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, sek.-Pentyl- und n-Hexyl-gruppen.

Der Begriff "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" umfaßt eine Kohlenwasse.rstoffgruppe mit einer oder mehreren Doppelbindungen und 2 bis Io PCohlenstoffatomen, wie beispielsweise Allyl-, Methallyl-, Dimethyiallyl-, Isopentenyl-,

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Butenyl-, Buta-1,4-dienyl- und Triallylmethyl-gruppen.

Die Bezeichnung "Arylgruppe" steht für einen Benzolkern oder einen Naphthalinkern, der unsnbstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, wie Halogenatomen, niedrigmolekularen Alkoxygruppen, Alkylgruppen, Hydroxylgruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann· Beispiele für solche Gruppen sind die-3,4-Dimethoxy-phenylgruppe, die 2,4-Dichlorphenylgruppe, die m-Trifluormethylphenylgruppe, die 3,4,5-Trimethoxy-phenylgruppe, die 2,6-Dimethyl-phenylgruppe, die 3,5-Dimethoxy-phenylgruppe, die 6,7-Dimethoxy~naphthylgruppe oder die 4-Hydroxyphenylgruppe♦

Der Ausdruck "Aryl-(niedrigalkyl)-gruppe" ist in gleicher Weise definiert und schließt beispielsweise die 3,4—Dimethoxy-benzylgruppe, die m-Trifluormethyl-benzylgruppe, die OC -Methyl-benzylgruppe, die Phenyläthylgruppe, die Phenylpropylgruppe, die ß-Methyl-phenyläthylgruppe, die p-Chlorbenzylgruppe, die Methylendioxy-benzylgruppe und die Benzylgruppe ein.

Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten ©0 -Trifluormethyl-acrylsäuren erhält man nach dem von M.W· Buxton et al. (J. Chem. Soc. (1954) Seite 366) beschriebenen Verfahren. Insbesondere erhält man die ex-Pentafluoräthylacrylsäure nach diesem Verfahren, ausgehend von Pentafiuoräthyl-methylketon-cyanhydrin.

Erfindungsbeispiel

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

- 13-

B e i s ρ i e 1 1

N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-pyrrolidinyl-2-carbonsäureäthylester.

. . : .'

Stufe_a ' _:

dl-S-Acetylthio^-trifluormethyl-propicnsäure.

Man beschickt einen in einem Eisbad gekühlten Kolben mit 16,2 g oC-Trifluormethyl-acrylsäure und gibt dann nach und nach 8,75 g Thioessigsä.ure zu. Man beläßt während einer viertel Stunde in Kontakt, wobei man die Innentemperatur bei etwa O⁰C hält. Dann destilliert man die Mischung und fängt 21,4 g einer Hauptfraktion auf. Man reinigt sie «durch fraktionierte Destillation und erhält die dl-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionsäure, die bei 145 bis 15o C/ 15 mm Hg siedet. Man erhält die Verbindung mit einer Ausbeute von 86 % der Theorie.

nj?² = 1,438.

Stufe_b

dl-3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionsäurechlorid.

Man vermischt 9,15 g 3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionsäure mit 13 ml frisch destilliertem Thionylchlorid. Man erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß und destilliert dann im Vakuum, um das überschüssige Reagens und die gebildeten Chlorwasserstoffsäure zu vertreiben. Man reinigt den trockenen Rückstand durch Destillation im Vakuum, wobei man 7', 9 g (Ausbeute = 8o %) dl-3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionsäurechlorid erhält, die bei 8o bis 82°d/16 mm Hg siedet.

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- ZO -

Analyse: Chlor . ·

berechnet: 15,11 % gefunden: 15,22 %

Stufe c

dl-N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-L-pyrrolidinyl-2-carbonsäureäthylester und dessen Epimere.

Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem mechanisehen Rührer ausgerüstet ist, mit 3,6 g dl-3-Äcetylthio-2-trifluormethyl-propionsäurechlörid, das man in 2o ml Benzol gelöst hat, und gibt dann eine Lösung von 2,2 g L-Prolinäthylester in 2o ml Benzol und 8,9 ml einer 2m Triäthylaminlösung in Benzol zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei einer Temperatur von weniger als 5 C und wäscht anschließend das Reaktionsmedium bis zum Verschwinden der Chlorionen. Anschließend dekantiert man die organische Phase ab, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält den dl-N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-L-prolinäthylester in Form einer Mischung der Epimeren mit einer Ausbeute von 95 %.

Analyse: C₁₃H₁₃F₃NO₄S = 341,34

25	berechnet:	C	%	H	%	N	%
	gefunden:	⁴⁵'	74	5,	31	4,	Io
	44,	95	5,	23	4,	33

Man bewirkt die Trennung der Epimeren durch Dampfphasen-So Chromatographie unter Verwendung einer nichtpolaren Säule (SE₃₀), die eine Länge von 1 m besitzt und bei einer Ofentemperatur von 15o°C betrieben wird. Durch Urakristallisation aus Hexan erhält man die reinen Epimeren.

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Epimeres I: Schmelzpunkt = 74 bis 78°C. /£721 bei 578,Um +38,9° (c = 1 % Äthanol) bei 365,um + 127° (c = JL % Äthanol)

Analyse: C₁₃H₁₈F₃NO₄S = 341,34

	C	%	H	%	N	%	9	S %
berechnet:	45,	74	5,	31	4,	Io	9	,39
gefunden:	45,	46	5,	3o	4,	12	,36

ίο ..·. ' .:

Das'NMR-Spektrum ist mit der angegebenen Struktur verträglich (Anwesenheit sämtlicher erwarteter Protonen).

Der N- (3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-L-pyrrolidinyl-2-carbonsäureäthylester (Epimeres I) ist ein Feststoff, der in organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser unlöslich ist. ' .

Beispiel 2 ' ·

N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl)-thiazolidinyl-4-carbonsäuremethylester.

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe c, erhält man ausgehend von 4,68 g 3-Acetylthio-2-trifluormethylpropionsäurechlorid und 2,95 g des (linksdrehenden Isomeren) des Thiazolidinyl-4-carbonsäuremethylesters. einen trockenen Rückstand von 5,7 g. Zum Zweck der Analyse wird eine Probe von 2,8 g bei einem Druck von o,1 mm Hg destilliert, wobei das Produkt bei 152 bis 164°C überdestilliert. Man erhält ein viskoses öliges Produkt, das schwach gelb gefärbt ist.

n,₂ = I,5o3o 35

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IR-Spektrum:

Carbonylbande bei 175o cm" · Carbonylbande des Thioesters bei 169o cm" Carbonylbande des tertiären Amids bei I660 cm"

Analyse: C	1^H14^N	^iS2°4^F:	= 345,36	N	-	S	*.
	C	_%	H %	4,	X	18,	56..
berechnet:	38,	25	4,o8	4,	o5	18,	64
gefunden:	38,	37	4,16 .	26

Die Dampfphasenchromatographie läßt erkennen, daß das Produkt eine Mischung der Epimeren ist.

Drehwert (c = 1 % Methanol) bei

578	m Ai	7o,5°
546	m ,u	8o,5°
436	m/u	142,3°
365	ItIyU	241,4°

• NMR-Spektrum:

Drei Protonen zwischen 5,3 und 4,4 ppm Drei Singulett-Protonen (CK_) bei 3,8 ppm Fünf massive Protonen bei 3,3 ppm

Zwei Singulett-Protonen (CE₂) bei 2,4 ppm.

Beispiel3

N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-pyrrolidinyl-2-carbonsäureäthylester.

Man löst I,o8 g N-(3-Acetylthio-2-trifluormethyl-propionyl) -pyrrolidinyl-carbonsäureäthylester (in Form der Epimerenmischung) in 15 ml Wasser und 2,7 ml konzentriertem Ammoniak. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt

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man 2o ml eisgekühltes Wasser zu und läßt den Niederschlag dann während 1 Sturide stehen. Man filtriert ab, saugt ab und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit'Äthylacetat. Man dekantiert die wäßrige Phase ab und engt sie zur Trockne ein. Man suspendiert das Ammoniumsalz des N- (3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-pyrrolidinyl-carbonsäureäthylesters in Alkohol (8o°> und säuert mit einigen ml Essigsäure an. Dann extrahiert man die Lösung mit Äthylacetat, trennt die Äthylacetatlösungen ab, wäscht sie und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert ' den trockenen Rückstand aus einer Äthylacetat/Hexan-Mischung um und erhält die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 51 %.

15' Beispiel 4

N- (3-Thio-2-trifluormethyl-propionyl)-pyrrolidinyl-2-carbonsäure.

Man suspendiert 2,7 g N-(3-Acetylthio-2-trifluormethylpropionyl) -pyrrolidinyl-2-carbonsäureäthylester (in Form der Epimerenmischung) in 25 ml Dioxan. Dann gibt man 1,5

\ Ml.

J ml einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Methanol

zu und rührt die Mischung während 12 Stunden bei 0 bis 5°C.

Anschließend dampft man im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit einer Äther/Hexan-Mischung auf. Nach dem Filtrieren löst man das unlösliche Produkt in warmem Äthylacetat. Man gibt anschließend 1,85 ml Dicyclohexylamin zu und fällt durch Abkühlen das Dicyclohexylaminsalz der N-(3-Thio-2-trifluormethyl-propanoyl)-pyrrolidinyl-2-carbonsäure aus. Man filtriert es ab, trocknet es und reinigt es durch Umkristallisation aus · Isopropyläther. Ausbeute = 1,41 g.

210 134 __2H_

B e i s ρ i e 1 5

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen. .

· ' . ' . '

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Verabreichen an Gruppen von Bastardhunden untersucht, die man zuvor mit Chloralose betäubt hat und die mit Hilfe einer Be- ; atmungsvorrichtung (Mark VII Bird) künstlich beatmet..werden.

Man mißt den Arterienblutdruck der Hunde mit einer . ·.· über die Oberschenkelarterie in die Aorta eingeführten Katheters mit Hilfe einer Druckmeßeinrichtung (Statham P 23Db). Die Meßwerte werden mit Hilfe eines Schreibers (Brusch 4oo) aufgezeichnet.

Dann verabreicht man den Tieren auf intravenösem Wege Angiotensin I und Angiotensin II in Dosierungen von 3oo.ug/kg.

Man erstellt für jedes dieser Hormone eine Dosis/Wirkungs-Kurve. Anschließend injiziert man die erfindungsgemäßen Verbindungen auf intravenösem Wege in Dosierungen zwischen 25 und 2ooottig/kg. Dann ermittelt man 15 Minuten nach der Injektion der zu untersuchenden Verbindungen eine zweite Dosis/Wirkungs-Kurve für Angiotensin I und Angiotensin II.

Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

. ' TABELLE

Verbindung von Beispiel Dosis ' Inhibierung (%)

1 25.UgAg 13

5o ,ug/kg 29

looAigAg 5o

210 134 "

TABELLE (Fortsetzung)

Verbindung von Beispiel Dosis Inhibierung (%)

- 2 oo,ug/kg 54

5oo,ug/kg 71

1 mg/kg 79

. . 2 mg/kg 83

2 ' 25,ug/kg 15

5oyug/kg .19

. loo ,ug/kg 24

2oo/Ug/kg 28

5oo/Ug/kg 32

1 mg/kg 41

2 mg/kg 48 15

Weiterhin wurde die Toxizität an Mäusen des Stammes Swiss in Dosierungen von 1 bis loo mg/kg auf intravenösem Wege ermittelt, wobei sich keinerlei Toxizitätsphänomene feststellen ließen. '

-

Die Anmelderin

Wien, den 21, Dezember 1978 , ,

durch:

Claims

134

AP 0 07 D/ 210 134 54 796 12

— Xb -

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter (»-Thiobutyramide der allgemeinen Formel I

RS- CH₂ - CH - CO

COE₁

worin

R Wasserstoff, eine niedrig-molekülare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe, eine Acylgruppe einer niedrigmolekularen Alkylcarbonsäure oder Arylcarbonsäure mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,

Ry. eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Dialkylaminoalkoxygruppe, eine dihydrosubstituierte niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe,

A und B zusammen eine niedrigmolekulare Alkylengruppe der Formel -(CHp)_m-CHp-, eine Thioalkylengruppe der Formel -Z-CH₂-, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe der Fo'nael -(CH₀) -CH=CH- oder eine sub-

- stituierte niedrigmolekulare Alkylengruppe der Pomel «k

eine SuIfinylgruppe der Formel -SO oder eine Sulfonyl» gruppe der Formel -SO₂ ist, R' und E".gleich oder verschieden ?/asserstoff oder eine niedrigmole-

-H-

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54 796 12 -2? -

kulare Alkylgruppe sind,
η null oder eins ist,

m und Dip gleich oder verschieden ein oder zwei sind, m... null, eins oder zwei ist

und der Salze der Amide der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Basen sowie der Diastereoisomeren und/oder optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I sowie gegebenenfalls deren pharmazeutischen Zubereitungen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel II R-SH (II)

worin R eine niedrigmolekulare Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe ist mit einer OU-Trifluormethylacrylsäure der allgemeinen Formel III

CF₃ - (CF₂X₁ - 0 - COOH _(III)

CH₂

η null oder eins ist,

kondensiert wird, und die erhaltene^ -Thio- & tri-fluormethyl propionsäure der allgemeinen Formel IV

R-S- CH₂ - CH - COOK

2'n (IV)

0F₃

worin R und η die obengensnnten Bedeutungen haben oder ein fraktionelles Derivat davon mit einer racemischen oder optisch aktiven substituierten

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-28 -

Pyrrolidinylcarbonsäure der allgemeinen Formel Y

(V)

IOB₁

in der A und B die obengenannte Bedeutung haben and Ry. eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine monosubstituierte Aminogruppe oder eine disubstituierte Aminogruppe sind, kondensiert und das erhaltene Amid der allgemeinen Formel VI

R - S - CH₂ - CH - CON

(VI)

worin -

R ein Alcylrest einer Niedrigalkyl-Carbonsäure oder einer Arylcarbonsäure ist, - .

R^j₁ A und B die obengenannte Bedeutung haben, entweder einer teilweisen Hydrolyse unterwirft, um den entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I'

RS - CH₂ - CH - CO

herzustellen, worin R Wasserstoff und

-X-

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-ZS-

R. eine niedrigniolekulare Alkoxygruppe, eine Amino-,
monosubstituierte Amino- oder disubstituierte Aminogruppe ist,

oder eine Totalhydrolyse im basischen Medium durchführt, um zu der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel I zu gelangen, worin
R Wasserstoff ist und

n, A und B die obengenannten Bedeutungen besitzen,
oder wenn Z für ein Schwefelatom steht, 'zu der entsprechenden Verbindung, in der Z eine SuIfinyl- oder SuIfonylgruppe darstellt, oxydiert und/oder eine erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base
in ein Salz überführt und/oder in ihre Diastereoisomeren und/oder optischen Isomeren auftrennt sowie gegebenenfalls diese mit einem inerten, nicht toxischen pharmazeutisch anwendbaren Träger mischt.