DD143256A5 - Verfahren zur herstellung von n-cyano-n'-methyl-n"-(2-eckige klammer auf (4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio eckige klammer zu -aethyl)-guanidin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-cyano-n'-methyl-n"-(2-eckige klammer auf (4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio eckige klammer zu -aethyl)-guanidin Download PDFInfo
- Publication number
- DD143256A5 DD143256A5 DD79212494A DD21249479A DD143256A5 DD 143256 A5 DD143256 A5 DD 143256A5 DD 79212494 A DD79212494 A DD 79212494A DD 21249479 A DD21249479 A DD 21249479A DD 143256 A5 DD143256 A5 DD 143256A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- methyl
- cyano
- ethyl
- guanidine
- imidazolyl
- Prior art date
Links
- -1 (4-METHYL-5-IMIDAZOLYL) -METHYLTHIO Chemical class 0.000 title claims description 10
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 101000588924 Anthopleura elegantissima Delta-actitoxin-Ael1a Proteins 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- CYNUYVMHFCEMJY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-methylsulfanylguanidine Chemical compound CC1=C(N=CN1)N=C(N(CC)SC)N CYNUYVMHFCEMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CCl PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIXXUKYRYBRT-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-4-ethyl-1h-imidazole Chemical compound CCC=1NC=NC=1CCl NOIIXXUKYRYBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- XMYLSWOTJKUSHE-UHFFFAOYSA-N cyanamide;lead Chemical compound [Pb].NC#N XMYLSWOTJKUSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NNENFOSYDBTCBO-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC NNENFOSYDBTCBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
2 494--»-
Verfahren zur Herstellung von IT-Cyano-li'-methyl-IT·"- >2- Γ (4-methyl-5-imidazolyl)methylthio j -äthyI^-guanidin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von H-Cyano-H'-methyl-H"-/ 2- f(4-methyl- >-2jnidazolyl)-methylthioJ ~äthyl<-guanidin der Formel
5-imidazolyl)-niethylthioJ -äthyly
HC -T-CH0SGH0CH0ITHGIIHGh, I♦
Die Verbindung ist als pliarnakologisch aktiv bekannt, und zwar als ein außerordentlich v/irksamer Hystamin-Ant agonist an Hp Rezeptoren. Sie weist eine henmende Wirkung an die basale und stimulierte Selcretion der Llagensäure und des Pepsins auf·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
xI-Gyano-II?--iΐlethyl-l·ΓI'-/;2- ^(4-nethyl-5-i^idasolyl)-methylthioJ-äthyll-guanidin ist eine bereits bekannte Verbindung» die sun ersten Hai in der G-B-PS. 1 33S 169 beschrieben wurde»
Die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sind in' der. DE-OS 2 344 779 beschriebene
Den bisher bekannten und beschriebenen Verfahren (DE-OS 2 334 779) liegt die Ifesetsimg von 4-Halogenraethyl-, 4-Hydro:cymethyl- oder 4-Iiethoxymethyl~5-inethyl-imiaazol
4V-4 -2- 17.9.1979
AP C 07 D/212 494 (55 429/11)
bzwo dessen Hydrochlorid oder Hydrobromid mit Cysteejnin zugrunde. Die Umsetzung führt zur Bildung von intermediären 4- £.(2-Aininoäthyl)-thiOmethylJ-5-methyl-imidazol, welches mit Methylisothiocyanat N-Methyl-Kf-/2-f(4-iinidazo~
J) \ I-
äthyl<-thioharnstoff bildet»
Dieser wird mit Bleicyanamid zur Endverbindung I umgesetzt·
Die iundverbxndung I entsteht auch durch die Umsetzung von 4- k(2-Aminoäthyl)~thiomethylj -5-methyl-imidazol mit U-Cyano· Nf, S-dimetliylisothiohariistoff ^oder mit Dimethylcyanodithioimidocarbons
methylthio1
mit Methylssiin reagiert«
lyxisotnxonarnstoxi oaer mit jJimetnyxcyanoditnic it über IT-Cya-no-Ii1 -/^- L(5-methylimidazol-4-yl)-
-äthylA-S-methjrlisothioharnstoff, welcher dann
In der ersten Stufe des in DE-OS 2 344 779 beschriebenen Verfahrens wird eine Lösung von 4-Hethyl-5-[g2-aminoäthyl)-thipmethyl)! —imidazol und IT-Cyano-1!', S-dimethylisothioharnstoff in Acetonitril 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hack Abdampfen von Lösungsmittel und chromatοgraphischer Reinigung an Silicagel mit Acetonitril als Laufmittel wird das roäe Produkt isoliert; letzteres wird dann noch . aus einem Äcetonitril/Äther-Gemisch umkristallisiert«
Das zweite, in derselben DE-OS 2 334 779 beschriebene Verfahren, wird mit 2T-Iiethyl-IT!-/2- f(4-raethyl-5-imidazolyl)-™äthyl<-thioharnstoff in Acetonitril mit Bleicyanamid durchgeführt; nach Zusatz von Dimethylformamid wird durch 24-stündiges Erhitzen unter Rückfluß und ständigem Rühren die Verbindung I erhalten«
212 **?** -3- 17.9.1979
AP C 07 D/212 494 (55 429/11)
Auch bei diesem Verfahren sind eine chromatographische Reinigung an Silicagel und anschließend noch das Umkristallisieren erforderlich«
In einem dritten beschriebenen Verfahren wird 4-Methyl-5- Γ(2· aminoäthyl)-thiomethvlj-imidazol unter Rühren und bei Raumtemperatur mit einer äthanolischen Lösung von Diine thylcyaiio-dithioimidocarbonat versetzt. Das Zwischenprodukt, IT-Cyano-IT' - >2- [(4-methyl-5-ißiidazolyl) -methylthioj-äthyly-S-methyl-isothioharnstoff, muß nach Abdampfen des Lösungsmittels und Digerieren in Y/asser noch zweimal aus einem Isopropänol/Ather-Gemisch umkristallisiert werden»
Die äthanolische Lösung des reinen Zwischenproduktes wird dann in einer äthanolischen Methylarniiilösung versetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehengelassen, Bach Abdampfen des Lösungsmittels ist es notwendig, die Endverbindung I zweimal aus einem Isopropanol/Petroäther-Gemisch uinzukristallisieren, um das reine Produkt zu erhalten.
Es wird auch ein Verfahren ohne Swischenisolierung von ET-Cyano-H1-^- C(4-netliyl-5-iEiiäasolyl).-sae-thylthio]-ätliyl^ S-methylisothioharnstoff beschz'ieoen.
Pur alle beßcliriebanen Verfahren ist es charakteristisch, daß sie in sv/ei oder mehreren Stufen, und zwar von 4-Hydroxymethyl-, 4-Haiogeiiniethyl- oder 4-Hethoxymethyl-5-methyl-inidaaol ausgehend, durchgeführt werden«
Beim Isolieren Reinigen und Umlcristallisieren der Zwisciienprodukte und des I;ndprodu]:t«3s koirünt es zu großen
-4- 17.9.1979
AP C 07 D/212 (55 429/1-1)
Verlusten und dadurch, zu niedrigen Ausbeuten, die etwa 60 % d.Ih. betragen.
Große Schwierigkeiten treten wegen zahlreicher Umkristallisationen und cliromatograpliischer Reinigungen der Produkte bei den'beschriebenen Verfahren besonders im großtechnischen Maßstab, auf.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, welches H-Cyano-li'methyl-H"-/2-L(4-iaethyl-5-imidaaolyl)methylthioJ-äthylN-guanidin in hoher Ausbeute liefert, wobei die Reaktionszeiten kurz sein sollten und das Endprodukt leicht und in hoher Reinheit, ohne umständliche und zeitraubende chromatographische Reinigungsmethoden, erhältlich sein soll,
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die gewünschte Verbindung durch einstufige Umsetzung herzustellen«
Diese Aufgabe wird durch die einstufige Umsetzung von 4-2hiomethyl-5-iaethylimidazol und H-Gyano-lH-methyl-IP-(2-chloräthyl)-guanidin in einem zweiphasigen System unter den Bedingungen des katalytisciien Phasen-Transfers ("Phase-Transfer Catalysis") . und Verwendung von quartären Aiamonium- oder quartären Phosphoniumsalzen, wie ζ»Β« Methyltricaprylylamiüoniumchlorid, Benzyltriäthylamp-ioniumchlorid, Benzyltriphenylphosplioniumchlorid, Hexadecyltributylphosphoniumbromid als Katalysatorens gelöst«
212 494 -5- 17.9.1979
AP C 07 D/212 494 (55 429/11)
Erfindungsgemäß wird die Umsetzung in dem zweiphasigen . System bei einer Temperatur von O bis 50 0G, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchführt, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydroxid, durchgeführt·
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß nach dem Abdampfen des Lösungsmittels das Endprodukt mit solcher Reinheit erhalten wird, daß bereits eine einzige Umkristallisation aus Jsopropanol oder aus einem Isopropanol/Äther-Gemisch genügend ist, Die Ausbeuten an der Endverbindung, H-Gyano~N'-methyl-iT"-/2- £ (4-methyl-5-imidazolyl)metliylthioJ-äthylN-guanidin sind außerordentlich hoch und betragen 85 - 90 ?S d.Th,
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den bekannten Synthesenverfahren für N-Cyano-Kfmethyl-ii!I-/2-r(4-methyl-5-imidazoiyl)-methylthiojäthyl\-guanidin liegt darin, daß bei der erfindungsmäßigen Synthese die Verwendung von Cysteamin-hydrochlorid vermieden wird; diese teure Chemikalie wird durch 2-Ghlor-äthylarriin, eine billigere und leicht zugängliche Verbindung, ersetzt.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die Ausgangsverbindungen, 4-Thiomethyl-5-methyl-ir;iidazol und H-Cyano-1Ί'-methyl-ii"-(2-chloräthyl)-guanidin, weder in den obigen Patentschriften noch in der sonstigen Literatur beschrieben worden sind und daß sie somit neue Verbindungen darstellen«
9 49 4; ~"6~ .17.9.1979
^ AP C 07 D/212
(55 429/11)
5-Methyl-4-thioEiethyl-iinidazol-hyärochlorid kann entweder durch Umsetzung von 5-Met&yl-4-chlormethyl-iinidazol- mit KSH in Anwesenheit von Polyäthylenglykol-dimethylather als Katalysator-für' Phasen-Transfer oder durch Umsetzung von 5-Methyl-4-chlormethyl-imidazol-hydrochlorid mit Thioharnstoff, v/ob.ei die intermediär entstehende Verbindung mit KoCOo zur gemaischten Verbindung umgesetzt wird, hergestellt werden·
N-Cyano-IT'-methyl-!!"-(2-eiiloräthyl)-guanidin wird durch Umsetzung vo.n 2-Chloräthylamin mit Dime thy Ic yanoimidodithiocarbonat in äthanolischer Lösung hergestellt, wobei N-Cyano-lT!-(2-chloräthyl)-S-meth2/l-isothioharnstoff gebildet wird, welcher mit Methylamin zur gewünschten Verbindung umgesetzt wird«
Die~Erfindung wird durch folgende keineswegs einschränkende Beispiele näher erläutert.
Beisniel 1
H-Cyano-IJ'methyl-lT"-/2- j (4-methyl-5-imidazolyl)methyl-
16»!? g (OjI KoI) 5-Methyl-4-thiomethylimidazol~hydrochlorid werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 20 ml einer 50%igen Uatronlauge.lösung und 2,5 g (0,006 Hol) Katalysator, T'ricapylyljnethyiarnmoniumchlorid (Aliquat 336) versetzt;' dazu werden 16,0 g (0,1 Mol) IT-Cyano-ii'-methyl-iiJ"-(2-chloräth3J·!)-guanidin in 100 ml !.!ethanol tropfenweise zugegeben und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt« Die Reaktionslösung wird zur -Ürockne eingedampft und mit 120 ml
2 1 2 4>4 -γ- 17.9.1979
AP C 07 D/212 (55 429/11)
Isopropanol versetzt. Die anorganischen Salze werden ab~ filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert« Es werden
22.7 g (90,0 % d.Tho) der Titelverbindung, Schmp. HO-142 0C, erhalten.
Jtf-Cyano-Ii' -methyl-Η" ^2-[>(4-methyl-5-imidazolyl) -methylthioj
-äthyl< -guanidin . '
12.8 g (0,1 LIoI) 4-Thiomethyl-5-methylimidazol werden in 250 ml Acetonitril suspendiert und mit 1 5 ml einer 50>Sigen Natronlaugelösung und 1,1 β g Katalysator, iriätliylbenzylammoniumchlorid (TEBA), versetzt. Dann werden innerhalb 0,5 Stunden 16,0 g (0,1 Liol) H-Cyano-U'-methyl-U"-(2-chloräthvI)-guanidin unter Rühren zugegeben. Das Real:- fcionsgemisch wird bei Raumtemperatur noch 5 Stunden v/eitergerülirt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Reaktionsrückstand mit 150 ml Wasser und 100 ml tert. Butanol versetzt. Die Phasen v/erden getrennt, und die wäßrige Phase wird erneut mit 100 ml· tert» Butanol extrahiert* Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft 0 Das Rohprodukt wird aus dem Isopropanol/iither-Gemisch umkristalliciert» Die Ausbeute an reinem H-Cyano-iJ'-methyl- H"-/2 ^(4-nethyl-5~iKiidazolyl)-methylthioj-üthyl<-guaiaidin beträgt 22,7 g (90 % d.2h.), Sohrap. 141 -143 °C,
3 '
ϊT»Cyano~lT?-meΐllyl-l·I!ί-)2-[(4-methyl-·5·-imidazolyl)-methylthioj-
äthyl I-guanidin
8,2 g (0*05 Liol) 5-i:ethyl~4-thioinei;hyl-iLiidazol-hydrochlo·
ψ &§ -8- 17.9.19 79
AP C 07 D/212 494 (55 429/11)
rid werden in 100 ml'. Äthanol gelöst, mit 1,16 g (0,0025 Hol). Katalysator,, Hexadecyltributylphosphoniumchlorid JC1 ^H-~
P(C.Hq) ^Gl J χαιά 10 ml 50%iger Uatronlaugelösung versetzt
und 20 Hin. bei Raumtemperatur gerührt« Dann werden innerhalb 15 Min» 8,0 g (0,05 Hol) lT-Cyano-!if-methyl-iJ"-(2-chloräthyl)-guanidin in 60 ml Äthanol augetropftβ Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt' und zur Trockne eingedampft« Der Rückstand v/ird mit 100 ml Isopropanol versetzt, die anorganischen Salze werden abfiltriert, das Iriltrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 11,1 g (88-£ d.Th.) der Titelverbindung, Schnpe 141 - 143 0C, erhalten«
Herstellung der Au§gangsverbindunge_n_
ggispiel_ 4
5 -I.le t hy 1-4—thiome t hy1-lmidaz ο 1 -hydr ο c hlor i d
13j0 g (0,1 Hol) 5~lvlethyl~4-chlormethyl-imidazol, gelöst in 150 ml Äthanol, werden mit 4,0 g (0,01 UoI) Polyäthylenglykoldimethyläther mit Π=400 und 7,2 g (0,1 Hol) KSH versetzt und 1 Stunde bei 20 0C gerührt; KCl wird abfiltriert und in das PiItrat v/ird Chlorwasserstoff bis pH = 1 eingeleitete "
Das ReaktiOiisgemisch wird zur Trockne eingedampft und der . Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert« Es werden 14,9 g (90,5 % d.The·) der 'Titelverbindung, Schmp. 232 - 285 0C, erhalten»
21 2 494 -9- 17.9.1979
AP C 07 D/212 (55 429/11)
Beispiel 5 ^-Methyl^-thiomethyl-imidazol-hydrochlorid
1»70 g (0,1 Hol) p-H chlorid werden mit 0,84 g (0,11 Mol) Thioharnstoff in 200 ml Aceton 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei S— (4~i:ieth.yl-5-methylinn.dazolyl)-isothioharnstoff entsteht. Aus dein Reaktionsgemisch wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 50 ml einer gesättigten KaliumcarbonatIosung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Hin bei 70 C gerührt, das \7asser wird abgedampft, der Rückstand mit 100 ml Isopropanol versetzt und in das Gemisch Chiorwasserstoff bis pH = -1 eingeleitet. Das anorganische Salz wird abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 1,45 g (86,8 % d.Th.) der Titelverbindung, Schmps 283 ~ 285 0C, erhalten werden.
Seispiel 6
N-Gyan_q-IT' -methyl-IT"- (2-chloräth7y-l) -guanidiri
8,0 g (0,1 Hol) 2-Chlor-äthylamin werden in 50 ml Äthanol gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 14,6 g (0,1 Hol) Dinethylcyanimidodithiocarbonat in 120 ml Äthanol versetzt, De,s Reaktionsgemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 110 ml einer 33/^igen äthanolischen.Liethylaminlösung versetzt und 30 ίΐίη« bei 50 C erhitzt« Das Reaktionsgemisch vn.ru zur Trockne eingedampft, IJs werden 15,4 g (96 >j d.Th#) der Titelverbindung als Cl erhaltene Rf = 0j15 (LaufmittelrChlorofornv'l-Iethanol 8:2)
Claims (2)
- -10- .17.9.1979AP C 07 D/212 (55 429/11).tirfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von H-Cyano-lT'-methyl-li11- ;2- |^4-nethyl-5-imidazolyl)methyithioj-äthyl^ -guanidin der FormelHCHHHgekennseich.net dadurch, daß man 4-Thionethyl-5-rriethylimidazol mit rT-Cyano-iJ'methyl-li1'-(2-chloräthyl)-guanidin in einem zweiphasigen S^rstein unter den Bedingungen des katalytischen Piiasen-'Transfers umsetzt,
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Phasen-T'ransfer-Katalysator quartäre iümnonium- oder quartäre Phosphoniumsalae, wie Kethyltricaprylylainlnoniuinclilorid,' Hezadecyltributylphosphoniiunbromid, Tribenzylar;mioniui;ichloridj verwendete3« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dai3 man die Umsetzung in den zweiphasigen System "bei einer Ceinperatur von 0 bis 50 G, voi-zugcv/eisc bei Raumtemperatur« durchführt«212 494 -11- 17.9.1979AP C 07 D/212 494 (55 429/11)4» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydroxid, durchführt· '
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU998/78A YU40332B (en) | 1978-04-26 | 1978-04-26 | Process for preparing n-cyano-n'-methyl-n''-((2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)ethyl)-guanidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD143256A5 true DD143256A5 (de) | 1980-08-13 |
Family
ID=25552339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD79212494A DD143256A5 (de) | 1978-04-26 | 1979-04-25 | Verfahren zur herstellung von n-cyano-n'-methyl-n"-(2-eckige klammer auf (4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio eckige klammer zu -aethyl)-guanidin |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4200761A (de) |
| JP (1) | JPS5440547B1 (de) |
| AR (1) | AR219794A1 (de) |
| AT (1) | AT363956B (de) |
| BE (1) | BE875845A (de) |
| CA (2) | CA1121363A (de) |
| CS (1) | CS203037B2 (de) |
| DD (1) | DD143256A5 (de) |
| DE (1) | DE2916610C2 (de) |
| ES (1) | ES479925A1 (de) |
| FR (1) | FR2424261A1 (de) |
| GB (2) | GB2041362B (de) |
| HU (1) | HU180830B (de) |
| IT (1) | IT1165198B (de) |
| PL (1) | PL115342B1 (de) |
| PT (1) | PT69542A (de) |
| RO (1) | RO78325A (de) |
| SU (1) | SU862822A3 (de) |
| YU (1) | YU40332B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6056139B2 (ja) * | 1980-11-26 | 1985-12-09 | 藤本製薬株式会社 | シアノグアニジン誘導体の製造法 |
| CN111848458B (zh) * | 2020-08-05 | 2022-04-26 | 原平市同利化工有限责任公司 | 一种制备3-巯基丙酸的过程中提取双氰胺的工艺 |
| CN115784940B (zh) * | 2022-12-07 | 2023-12-05 | 内蒙古欣皓医药科技有限公司 | 一种双氰胺晶体的结晶方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
| US4025527A (en) * | 1973-07-13 | 1977-05-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Certain thiazoles and oxazoles |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| GB1531231A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for the production of cyanoguanidine derivatives |
| US4112234A (en) * | 1977-08-22 | 1978-09-05 | Bristol-Myers Company | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |
| IL56265A (en) * | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
| CH631971A5 (en) * | 1977-12-30 | 1982-09-15 | Crc Ricerca Chim | Process for preparing imidazole derivatives |
-
1978
- 1978-04-26 YU YU998/78A patent/YU40332B/xx unknown
-
1979
- 1979-04-17 AT AT0282779A patent/AT363956B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 US US06/031,239 patent/US4200761A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-20 GB GB8000974A patent/GB2041362B/en not_active Expired
- 1979-04-20 GB GB7913760A patent/GB2019842B/en not_active Expired
- 1979-04-24 IT IT67876/79A patent/IT1165198B/it active
- 1979-04-24 CA CA000326202A patent/CA1121363A/en not_active Expired
- 1979-04-24 PT PT69542A patent/PT69542A/pt unknown
- 1979-04-24 RO RO7997352A patent/RO78325A/ro unknown
- 1979-04-24 AR AR276281A patent/AR219794A1/es active
- 1979-04-24 JP JP4983679A patent/JPS5440547B1/ja active Pending
- 1979-04-24 DE DE2916610A patent/DE2916610C2/de not_active Expired
- 1979-04-25 DD DD79212494A patent/DD143256A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-25 SU SU792760898A patent/SU862822A3/ru active
- 1979-04-25 BE BE0/194829A patent/BE875845A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-04-25 CS CS792885A patent/CS203037B2/cs unknown
- 1979-04-25 ES ES479925A patent/ES479925A1/es not_active Expired
- 1979-04-26 HU HU79LE840A patent/HU180830B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-26 FR FR7910594A patent/FR2424261A1/fr active Granted
- 1979-04-26 PL PL1979215185A patent/PL115342B1/pl unknown
-
1985
- 1985-09-24 CA CA000491471A patent/CA1209153B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1165198B (it) | 1987-04-22 |
| HU180830B (en) | 1983-04-29 |
| YU99878A (en) | 1982-10-31 |
| GB2041362B (en) | 1982-08-18 |
| DE2916610A1 (de) | 1979-10-31 |
| GB2019842B (en) | 1982-10-13 |
| DE2916610C2 (de) | 1986-04-03 |
| SU862822A3 (ru) | 1981-09-07 |
| US4200761A (en) | 1980-04-29 |
| FR2424261A1 (fr) | 1979-11-23 |
| IT7967876A0 (it) | 1979-04-24 |
| CS203037B2 (en) | 1981-02-27 |
| CA1209153B (en) | 1986-08-05 |
| AT363956B (de) | 1981-09-10 |
| PL115342B1 (en) | 1981-03-31 |
| CA1121363A (en) | 1982-04-06 |
| ES479925A1 (es) | 1979-12-01 |
| PT69542A (en) | 1979-05-01 |
| JPS5440547B1 (de) | 1979-12-04 |
| AR219794A1 (es) | 1980-09-15 |
| BE875845A (fr) | 1979-08-16 |
| GB2019842A (en) | 1979-11-07 |
| PL215185A1 (de) | 1980-01-28 |
| ATA282779A (de) | 1981-02-15 |
| RO78325A (ro) | 1982-04-12 |
| GB2041362A (en) | 1980-09-10 |
| FR2424261B1 (de) | 1983-05-13 |
| YU40332B (en) | 1985-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69919849T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines N-substituierten heterocyclischen Derivats unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators | |
| DE2855836C2 (de) | ||
| DE3106150A1 (de) | "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten" | |
| DE60035109T2 (de) | Verfahren zur herstellung von thiamethoxam | |
| DE2919131A1 (de) | Verfahren zur herstellung des h tief 2 -rezeptor-antagonisten cimetidin | |
| DE3336225C2 (de) | ||
| DD143256A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-cyano-n'-methyl-n"-(2-eckige klammer auf (4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio eckige klammer zu -aethyl)-guanidin | |
| DE2248477A1 (de) | Imidazolinverbindungen | |
| CH668424A5 (de) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung. | |
| EP0152598B1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin, seine Verwendung zur Herstellung von 1-(3-Hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4 Bis-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-diazepan | |
| DE2065698C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon | |
| EP0007438A1 (de) | Neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| AT406372B (de) | Lysin-prolin-derivate | |
| DE3242204A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminoalkylfuranen oder -thiophenen | |
| EP0224612A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Cyano-N'-methyl-N"[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin | |
| AT400146B (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(2-((5- | |
| EP0104566A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-11-((4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl)-6H-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on | |
| EP0552759A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dialkoxypyrimidinen | |
| EP0006451A1 (de) | Neue Imidazo(1,2-a)imidazole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0004535A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-((2-aminoäthyl)-thiomethyl)-imidazol-dihydrochlorid | |
| DE3204074A1 (de) | Neue 1-benzyl-4-(4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl)-2,3-dioxopiperazin-derivate, salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben | |
| DE2433176A1 (de) | 2-halopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0491328B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Piperazinylpyrimidin-Derivaten | |
| EP0175264B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-cyano-5-dialkoxymethyl-pyrazinen und Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
| AT373588B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen und von deren salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |