Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania N-cyjano-N'-metylo-N''-{2-[(4-metylo-5-imidazoli- lo)-metylotio]-etyloj -guanidyny o wzorze podanym na rysunku. » Zwiazek o podanym wzorze znany jest jako zwiazek farmakologicznie aktywny, a mianowicie jako wykazujacy nadzwyczajna aktywnosc antagonistyczna wobec histaminy przy receptorach hU. Zwiazek ten wyka¬ zuje dzialanie hamujace, zasadnicze i pobudzajace wydzielanie soku zoladkowego i pepsyny.N-cyjano-N'-metylo-N"- {2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloj -guanidyna jest zwiazkiem znanym, opisanym po raz pierwszy w brytyjskim opisie patentowym nr 1338169.Sposoby wytwarzania tego zwiazku sa opisane w opisie patentowym RFN DOS nr 2344779 przez tego samego wynalazce. Dotychczas znane i opisane sposoby (opis patentowy RFN DOS nr 2334779) polegaja na reakcji 4-chlorowcometylo-, 4-hydroksymetylo- lub 4-metoksymetylo-5-metylo-imidazolu wzglednie jego chloro¬ wodorku lub bromowodorku z cysteamina. Powstajacy w tej reakcji jako zwiazek posredni 4-[(2-aminoetylo)-tio- metylo]-5-metylo-imidazol reagujac z metyloizotiocyjanianem tworzy N-metylo-N'-i2-[(4-imidazolilo-5-metylo)- metylotio]-etylo} -tiomocznik.Zwiazek ten reagujac z cyjanoamidem olowiu tworzy zadany zwiazek o wzorze podanym na rysunku.Zwiazek o podanym na rysunku wzorze mozna równiez otrzymac przez poddanie reakcji 4-[(2-aminoetylo)-tio- metylo]-5-metylo-imidazolu z N-cyjano-N\S-dwumetyloizotiomocznikiem lub z weglanem dwumetylocyjano- dwutioimidu poprzez N-cyjano-N'- { 2-[(5-metyloimidazolilo)4-metylotio]-etylo^ -S-metyloizotiomocznik, który reaguje wówczas z metyloamina.W pierwszym etapie sposobu opisanego w opisie patentowym RFN DOS nr 2344779 roztwór 4-metylo-5- [(2-aminoetylo)]-imidazolu i N-cyjano-N',S-dwumetyloizotiomocznika w acetonitrylu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 24godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatograficznym oczyszczeniu na zelu krzemionkowym przy uzyciu acetonitrylu jako czynnika rozwijajacego, wyodrebnia sie surowy produkt, który poddaje sie jeszcze krystalizacji z mieszaniny acetonitryl/eter.Drugi ze sposobów opisanych w tym samym opisie patentowym RFN DOS nr 2334779 przeprowadza sie z N-metylo-N'-£2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloJ-tiomocznikiem w acetonitrylu i z cyjanoamidem2 115 342 olowiu; po dodaniu dwumetyloformamidu i 24 godzinnym utrzymywaniu mieszaniny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przy stalym mieszaniu, otrzymuje sie zwiazek o wzorze podanym na rysunku. Jednak równiez i w tym sposobie konieczne jest chromatograficzne oczyszczanie produktu na zelu krzemionkowym, a pózniej jeszcze jego prze krystalizowanie.W trzecim z opisanych sposobów 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)-tiometylo]-imidazol zadaje sie w temperatu¬ rze pokojowej, przy micsWHu, etanolowym roztworem weglanu dwumetylo-cyjano-dwutioimidu. Produkt posredni, N-cyjano-N'- {2-[l4-m»tyio-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloT -S-metylo-izotiomocznik, po odparowaniu rozpuszczalnik* r wyekstrahowaniu na goraco woda musi byc jeszcze dwukrotnie przekrystalizowany z mieszani¬ ny izopropanol/eter. Etanotowy roztwór czystego zwiazku posredniego zadaje sie nastepnie etanolowym roztwo¬ rem metyloaminy i mieszanine reakcyjna pozostawia w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka konieczne jest dwukrotne przekrystalizowanie zwiazku koncowego z mieszaniny izopropanol/eter naftowy dla otrzymania czystego produktu.Opisany jest równiez sposób prowadzony bez miedzyetapowego wyodrebniania N-cyjano-N'-£2-[(4-mety- |o-5-imidazolilo)-metylotio]r -S-metyloizotiomocznika.Wszystkie opisane sposoby charakteryzuja sie tym, ze prowadzone sa w dwóch lub kilku etapach a miano¬ wicie wychodzac z 4-hydroksymetylo-, 4-chlorowcometylo- lub 4-metoksymetylo-5-metyloimidazolu.Przy wyodrebnianiu, czyszczeniu i krystalizacji produktów posrednich i produktu koncowego powstaja duze straty i dlatego wydajnosci sa niskie wynoszace okolo 60% wydajnosci teoretycznej.W opisanych sposobach napotyka sie na duze trudnosci przy licznych krystalizacjach i chromatograficz¬ nych oczyszczaniach produktu, zwlaszcza przy prowadzeniu procesu w duzej skali.Celem wynalazku bylo dostarczenie sposobu, który umozliwilby otrzymanie N-cyjano-N'-metylo-N"- {2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloj -guanidyny w wysokiej wydajnosci, w reakcji prowadzonej w krótkim okresie czasu, jak i o wysokiej czystosci, bez stosowania klopotliwych i czasochlonnych metod chro¬ matograficznego oczyszczania.Cel ten osiagnieto za pomoca jednoetapowej reakcji 4-tiometylo-5-metyloimidazolu z N-cyjano-N'-metylo- -N"-(2-chloroetylo)-guanidyna prowadzonej w ukladzie dwufazowym w warunkach katalitycznego przenoszenia miedzyfazowego („Phase transfer Catalysis") i zastosowania jako katalizatora czwartorzedowych soli amonio¬ wych lub fosfoniowych, jak np. chlorek metylotrójkapryliloamoniowy, chlorek benzylotrójetyloamoniowy, benzylotrójfenylofosfoniowy, bromek szesciodecylotrójbutylofosfoniowy, w temperaturze 0—5G°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w obecnosci mocnej zasady, jak wodorotlenek sodu.Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie produkt koncowy o takiej czystosci, ze juz wystarcza jednorazowa krystalizacja z mieszaniny izopropanol/eter. Wydajnosc otrzymanego zwiazku koncowego, tj. N-cyjano-N'-metylo-N"- {2-[4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etylo} -guanidyny jest wyjatkowo wysoka i wynosi 85-90% wydajnosci teoretycznej.Nastepna zaleta sposobu wedlug wynalazku w porównaniu ze znanymi sposobami syntezy N-cyjano-N'-me- tylo-N"- {2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloJ -guanidyny polega na tym, ze w sposobie wedlug wynalazku nie stosuje sie chlorowodorku cysteaminy; ten kosztowny odczynnik zastepuje sie 2-chloroetyloami- na stanowiaca zwiazek tanszy i latwo dostepny.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wyjsciowe stanowiace 4-tiometylo-5-metyloimidazol i N-cyjano-N'- -metylo-N"-(2-chloroetylo)-guanidyna sa zwiazkami nowymi poniewaz nie sa one opisane ani w wyzej wymienio¬ nych opisach patentowych ani w dawniejszej literaturze.Chlorowodorek 3~metylo-4-tiometyloimidazolu mozna wytworzyc albo przez poddanie reakcji 5-metylo-4- chlorometyloimidazolu z KSH w obecnosci dwumetylowego eteru glikolu polietylenowego jako katalizatora prze¬ noszenia miedzyfazowego lub przez poddanie reakcji chlorowodorku 5-metylo-4-chlorometyloimidazolu. z tio¬ mocznikiem przy przetworzeniu powstajacego produktu przejsciowego za pomoca K^COg do zadanego zwiazku koncowego. • N-cyjano-N'-metylo-N"-(2-chloroetylo)-guanidyne wytwarza sie przez poddanie reakcji 2-chloroetyloaminy zdwumetylocyianoimidodwutio-wegtanem w alkoholowym roztworze, przy czym powstaje N-cyjano-N'-(2-chlo- roetyloJ-S-metyfco-izotiomocznik, który przez reakcje z metyloamina przetwarza sie w zadany zwiazek. - Wynalazek Hustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. N-cyjano-N'-metylo-N" {-2-[(metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloj' -guanidyna. 16,5 g (0,1 mola) chlorowodorku 5-metylo-4-tiometyloimidazolu rozpuszcza sie w 200 ml metanolu, zadaje 20 ml 50% roztworu lugu sodowego i 2,5 g (0,006 mola) katalizatora stanowiacego chlorek trój kapry Iilornetylo- amoniowy, znanego pod nazwa Aliquat 336, po czym wkrapla 16,0 g (0,1 mola) N-cyjano-N'-metylo-N"-(2-chlo- roetylo)-guanidyny w 100 ml etanolu i miesza wciagu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór115 342 3 reakcyjny odparowuje sie do suchosci i zadaje 120 ml izopropanolu.Nieorganiczne sole odsacza sie, przesacz odparowuje do suchosci i pozostaly osad przekrystalizowuje z izo¬ propanolu. Otrzymuje sie 22,7 g (90% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 140-142°C.Przyklad II. N-cyjano-N'-metylo-N"- 12-[(4-metylo-5-imidazoliM-metylotio]-etylo} -guanidyna. • Z 12,8 g (0,1 mola) 4-tiometylo-5-metyloimidazolu wytwarza sie zawiesine w 250 ml acetonitryIu i dodaje 1,16 g katalizatora stanowiacego chlorek trójetylobenzyloamoniowy (okreslany skrótowo TEBA). Nastepnie w ciagu 0,5 godziny, mieszajac, dodaje sie 16,0g (0,1 mola) N-cyjano-N'-metylo-N"-(2-chloroetylo)-guanidyny. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie dalej w temperaturze pokojowej jeszcze w ciagu nastepnych 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc poreakcyjna zadaje 150 ml wody i 100 ml tert-butano- lu. Rozdziela sie fazy i wodna faze ponownie ekstrahuje 100 ml tert-butanolu. Faze organiczna suszy sie i odparowuje do suchosci, surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny izopropanol/eter. Otrzymuje sie 22,7 g (tj. 90% wydajnosci teoretycznej) czystej N-cyjano-N'-metylo-N"- {2[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]- etyloj-guanidyny o temperaturze topnienia 141—143°C.Przyklad III. N-cyjano-N'-metylo-N"- {2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etylo} -guanidyna. ¦ 8,2 g (0,05 mola) chlorowodorku 5-metylcM-tiometyloimidazolu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i zadaje 1,16 g (0,0025 mola) katalizatora stanowiacego chlorek heksadecylotrójbutylofosfoniowy [Cl6H33P (C4Hg)3CI~] i 10 ml 50% roztworu lugu sodowego i miesza w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie w ciagu 15 minut wkrapla sie 8,0 g (0,05 mola) N-cyjano-N'-metylo-N"-(2-chloroetylo)-guanidyny w 60 ml etanolu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i odparowuje do suchosci. Osad zadaje sie 100 ml izopropanolu, nieorganiczne sole odsacza, a przesacz odparowuje do suchosci i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 11,1 g zadanego zwiazku (88% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 141—143PC. * Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych.Przyklad IV. Chlorowodorek 5-metylo-4-tiometyloimidazolu. 13,0 g (0,1 mola) 5-metylo-4-chloro- metylo-imidazolu rozpuszcza sie w 150 ml etanolu i zadaje 4,0 g (0,01 mola) dwumetylowego eteru glikolu polietylenowego o ciezarze czasteczkowym 400 i 7,2 g (0,1 mola) KSH i miesza w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 20°C. KCI odsacza sie, a przesacz wysyca chlorowodorem az do uzyskania pH—1. • Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, a osad przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie 14,9 g (90,5% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 282-285°C.Przyklad V. Chlorowodorek 5-metylo-4-tiometyloimidazolu. 1,70g (0,1 mola) chlorowodorku 5-metylo-4-chlorometylo-imidazolu z 0,84g (0,11 mola) tiomocznika w200ml acetonu ogrzewa sie wciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna przy czym tworzy sie S-(4-metylo-5-metyloimidazolilo)-izotiomocznik.Z mieszaniny poreakcyjnej odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostaly osad zadaje 50 ml nasyconego roztworu weglanu potasu. Mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu 30 minut w temperaturze 70°C, odparowuje woda, a osad zadaje 100 ml izopropanolu i wysyca chlorowodorem do odczynu o pH = 1. Nieorganiczne sole odsacza sie i przesacz odparowuje do suchosci. Osad przekrystalizowuje sie z izopropanolu, przy czym otrzymuje 1,45 g (86,8% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 283—285°C. • Przyklad VI. N-cyjano-N'-metylo-N"-(2-chlóroetylo)-guanidyna. 80 g (0,1 mola) 2-chloroetyloami- ny rozpuszcza sie w 50 ml etanolu, po czym do otrzymanego roztworu wkrapla roztwór 14,6 g (0,1 mola) dwumetylocyjanoimidodwutioweglanu w 120 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie wciagu 2godzin wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, ochladza do temperatury pokojowej, zadaje 110ml 33% roztworu etanolowego metyloaminy i ogrzewa wciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do suchosci otrzymujac 15,4g (96% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku w postaci oleju. R«f = 0,15 (przy rozwijaniu mieszanina chloroform/metanol jak 8,2). ¦ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-cyjano-N'-metylo-N"- (2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etylo} -guanidyny o wzorze podanym na rysunku, znamienny tym, ze 4-tiometylo=5-metyloimidazol poddaje sie reakcji z N- cyjano-N'-metylo-N"-(2-chlorpetylo)-guanidyna w ukladzie dwufazowym w warunkach katalitycznego przenosze¬ nia miedzyfazowego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1; Znamienny tym, ze jako katalizator przenoszenia miedzyfazowego stosuje sie czwartorzedowe sole amoniowe lub fosfoniowe, jak chlorek metylotrójkapryliloamoniowy, bromek heksadecyJotrójbutylofosfoniowy i chlorek trójbenzyloamoniowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1; znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dwufazowym ukladzie w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. « 4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym,ze reakcje prowadzi sie w obecnosci mocnej zasady, jak wodorotlenek sodu.115 342 NCN H3C-1=TCH2SCH2CH2NHCNHCH, Wzór Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL