DD143504A5 - Vorrichtung zur kontrollierten und fortwaehrenden zufuehrung einer chemikalie - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft verbesserte Systeme bzw. Vorrichtungen, die gegenüber Chemikalien einschließlich Wirkstoffen durchlässig sind und dazu geeignet sind, einen Wirkstoff oder andere Chemikalien mit kontrollierter Geschwindigkeit aus einem den Wirkstoff bzw. die Chemikalie enthaltenden Vorratsbehälter an eine wäßrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung, insbesondere an die Körperumgebung eines Tieres einschließlich eines Menschen abzugeben, sowie Wirkstoff- und Chemiekalienabgabevorrichtungen, welche 'ein solches System einschließen. Insbesondere betrifft die Erfindung solche Systeme und Vorrichtungen, die aus einer Wand oder aus Wänden bestehen, die wenigstens teilweise aus einem porösen Material einschließlich einem porösen Textilmaterial bestehen, und dessen Poren ein Hydrogel enthalten und bei denen das poröse Material in Kontakt mit einem Wirkstoff oder einem den Wirkstoff enthal-

tenden Vorratsbehälter besteht. Insbesondere betrifft die Erfindung sogenannte Arzneikugeln oder Pillen (Bolus), welche solche Systeme für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen bei Wiederkäuern enthalten .und welche in

dem Meztmagen der Tiere zurückgehalten werden. '. *

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Wirkstoffabgabesystem und -vorrichtungen für eine kontrollierte Freigabe von Wirkstoffen, d.h. eine kontrollierte Freigabe und eine aufrechterhaltene und längere Freigabe., sind auf dem Fachgebiet an sich bekannt. Eine Vielzahl von Methoden wurden in der Literatur beschrieben, einschließlich der physiologischen Veränderung der Absorption oder Exkretion, der Modifizierung des Lösungsmittels, der chemischen Modifizierung des Wirkstoffes, der Adsorption des Wirkstoffes auf einem unköslichen Träger, der Verwendung von Suspension und der Implantation von Pellets, siehe Bdkins, J. Pharm. Pharmacol., 11 (1959), 54T-66T.- Andere Methoden umfassen das Vermischen des Wirkstoffes mit einem Träger, der allmählich durch die Umgebung zum Zerfall gebracht wird. z.B. durch Körperflüssigkeiten, was die Freisetzung des Wirkstoffes bewirkt. Wachse, Öle, Fette und lösliche Polymerisate dienen bereits als Träger.

Weiterhin ist es auf dem Fachgebiet bekannt, den Wirkstoff innerhalb eines festen Matrixmaterials zu dispergieren, wodurch der Wirkstoff durch Diffusion freigesetzt wird, oder den Wirkstoff innerhalb einer Kapsel mit einer Wand oder Wänden aus polymeren Stoffen, durch welche der Wirkstoff durch Diffusion durchtreten kann, einzuschließen, siehe US-Patentschrift 3 279 996. .

In der US-Patentschrift 3 975 350 sind Hydrogelträgersysterne, welche aus Polyurethanpolymerisaten bestehen, zur Verwendung bei medizinischen Anwendungen, Pestizidanwendungen, Insekti-

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zidanwendungen, und bei Anwendungen als Algenbekämpfungsmittel usw. beschrieben.

In der US-Patentschrift 1 693 89O ist die Herstellung von porösen Membranen aus Celluloseacetat in Form von Gallerten zur Verwendung bei der Dialyse beschrieben. Die Methode umfaßt die Ausfällung des Celluloseacetats aus einer Lösung hiervon in Essigsäure durch Zugabe eines iiichtlösungsmittels wie Y/asser. Gegebenenfalls können die Membrane auf einem Träger ausgebildet werden. Auf diese Weise hergestellte Membrane sind mit Wasser imprägniert, jedoch können sie durch Waschen mit Alkohol, Aceton oder irgendeiner anderen mit Wasser mischbaren Flüssigkeit von Wasser befreit werden.· Verbundmaterialien aus celluloseartigem Polymerisat-Flüssigkeit (PLö-Materialien) in Filmform, Folienform, Faserform oder Mikrokugelform einschließlich Celluloseestern wie Cellulosetriacetat oder Cellulosenitrat oder molekulare Mischungen hiervon sind als Träger für die kontrollierte Freisetzung von verschiedenen Substanzen in der US-Patenechrift 3 985 298 beschrieben. Die freizusetzende"Substanz wird in das und innerhalb des celluloseartigen PLC-Materials als Teil der flüssigen Phase oder als Gesamtmenge der flüssigen Phase (Alkohol oder Wasser oder Mischungen hiervon) imprägniert, die innerhalb der Mikroporen des celluloseartigen PLC-Materials enthalten ist. .

In der US-Patentschrift 3 846 404 sind semipermeable Membrane aus gelierten Cellulosetriacetat beschrieben, welche als Träger für andere Materialien wie Flüssigkeiten mit medizinischen Eigenschaften geeignet sind. Die Imprägnierung von in fertigem Zustand glatten Vliespolyäthylenmaterialien und gewirkten Baumwollmaterialien mit geliertem Cellulosetriacetat zur Bereitstellung von auf einem Träger befindlichen Cellulosetriavetat-Iiydrogelmaterialien ist beschrieben. Die Verwendung von mit Medikamenten imprägnierten Produkten aus gliertem Cellulosetriacetat als bei Tieren im-

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plan.tierbare Mittel mit geringer Freigabe ist beschrieben, beispielsweise das Gießen des gelierten Cellulosetriacetats auf ein als Folie oder Bahn vorliegendes, gewebtes oder gewirktes Trägermaterial oder ein Vliesträgermaterial.

In einer oder mehrere der im folgenden genannten US-Patent~ Schriften sind Abgabevorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen beschrieben, welche einen aus einem Wirkstoff und einem festen oder flüssigen Wirkstoffträger gebildeten Vorrat und in Kontakt mit dem oder rings um den Vorrat eine Wand, die aus einer großen Vielzahl von verschiedenen Materialien einschließlich eines mikroporösen Materials, dessen Mikroporen ein diffundierendes Medium, z*B. eine aus einer Lösunge, einer kolloidalen Lösung, einer Suspension oder einem Sol bestehende, flüa sige Phase enthalten und gegenüber dem Durchtritt des Wirkstoffs durch Diffusion durchlässig sind, umfassen: US-Patentschriften 3 993 0?2, 3 993 073, 3 896 819, 3 948 254, 3 948 262, 3 828 777, 3 797 494, 4 060 084 und.3 995 634. -

In der US-Patentsiirift 3 993 073 sind außerdem hydrophile Hydrogele von Estern von Acrylsäure und Methacrylsäure und vernetzter Polyvinylalkohol als geeignete, wandbildende Materialien beschrieben. Ein wesentliches Merkmal der Vorrichtungen gemäß diesen Patentschriften ist die Verwendung einer Wand, welche wenigstens teilweise aus einem mikroporösen Material besteht, dessen Poren ein die Wirkstofffreisetzungsrate kontrollierendes, gegenüber dem Durchtritt des Wirkstoffes permeables Medium enthalten, sowie eines Vorrates, welcher Wirkatoff plus einen Träger umfaßt, wobei dieser gegenüber dem Durchtritt des Wirkstoffes jedoch mit höheren Raten durchlässig ist als der Durchlässigkeit bzw. Permeabilität des in den Poren der mikroporösen Wand untergebrachten, die Rate kontrollierenden Mediums ist. Für die Applikation von therapeutischen Substanzen oder Nährstoffen bei Wiederkäuern geeignete Vorrichtungen, welche eine Um-

hüllung der Substanz in einem permeablen,-.wasserunlöslichen Material, das Kapillarporen oder durch diese hindurch reichende Verbindungsporen umfaßt, und in Papier oder Textilmaterialien, welche teilweise mit Wasser unlöslichen Polymerisaten, z_eB. Celluloseacetat, imprägniert sind, sind in der britischen Patentschrift 1 318 259 beschrieben.

In der US-Patentschrift 3 594 4^9 sind Pellets bzw. Tabletten beschrieben, welche Magnesium und Eisen für die Applikation bei Wiederkäuern enthalten, um die Wiederkäuer · mit diesen Metallen während einer längeren Zeitspanne zu versorgen. Gemäß einer Ausführungsform besteht das Pellet bzw. die Tablette aus einem mit Schrot und irgendeiner bi- · ologisch aktiven Substanz gefüllten Rohr aus Magnesiumlegierung, das an beiden Enden durch poröse Scheiben verschlossen ist.

In der US-Patentschrift 3 938 515 sind einige Vorrichtungen beschrieben, welche für die kontinuierliche Applikation eines Wirkstoffes während einer verlängerten Zeitspanne ausgelegt sind und welche einen den Y/irksfcoff und einen festen oder flüssigen, gegenüber dem Wirkstoff permeablen Träger enthaltenden Vorrat sowie eine den Vorrat umgebende Wand ans polymerem Material umfassen, wobei die Wand gegenüber dem Wirkstoff permeabel ist, jedoch mit einer geringeren Rate als derjenigen des Trägers.

In der US-Patentschrift 3 946 734 ist eine Diffusionszelle beschrieben, welche hauptsächlich zur Verwendung als Implantat ausgelegt ist und im wesentlichen aus einer Kapillare besteht, deren eines Ende mit einem undurchlässigen Material verschlossen ist, wobei der Rest des Röhrchens und das andere Ende hiervon mit einem porösen, neutralen Hydrogel abgedichtet sind« Die biologisch aktive Substanz wird in der Kapillare gegen das undurchlässige Material gegengelegt und die Kapillare wird dann mit dem Hydrogel (Agarose, PoIy-

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. aery lamia-), durch welche das biologisch aktive Medikament diffundieren wird, gefüllt.

.Zahlreiche der Vorrichtungen für eine kontrollierte Freigabe gemäß Stand der Technik sind als Vorrichtungen für eine Freisetzung nullter Ordnung beschrieben. Jedoch sind solche Vorrichtungen in der Lage, Raten bzw. Geschwindigkeiten der Freisetzung von nullter Ordnung für relativ kurze Bruchteile ihrer vorgesehenen Lebensdauer aufrecht zu halten, sind sind nicht praktisch für eine längere Benutzung, beispielsweise bei Wiederkäuern. Die erfindungsge-. mäßen Vorrichtungen ermöglichen es dagegen, kontrollierte bzw. gesteuerte, vorhersagbare Raten der Freisetzung nullter Ordnung für einen vorgegebenen Wirkstoff für ausgedehnte Zeitspannen zu erreichen und recht zu erhalten.

Darüber hinaus sind die Vorrichtungen gemäß des Standes der Technik, einschließlich der Vorrichtungen, welche einen von einer geformten Wand umgebenden, den "Y/irkstoff enthaltenden Vorrat umfassen, v/obei die Wand wenigstens · teilweise aus einem mikroporösen Material geformt ist, dessen Poren ein die Wirkstoffreisetzungsrate kontrollierendes Medium (Medium mit Diffusionsvermögen) aufweisen, das für einen Durchtritt des Wirkstoffes permeabel ist, einem mechanischen Verstopfen oder einer mechanischen Beschädigung bei der Anwendung in bestimmten Umgebungen wie dem Hetzmagensack von Wiederkäuern ausgesetzt. Durch das Verstopfen wird die Freisetzung des Wirkstoffes vermindert oder sogar gestoptt, wodurch die Vorrichtung für den beabsichtigten Zweck außer Betrieb gesetzt wird. Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen, in welchen Poren des porösen Materials in Kontakt mit dem den Wirkstoff enthaltenden Vorrat ein H^drogel enthalten, sind im wesentlichen frei von diesem Problem und sie sind in der Lage, kontrollierte bzw. gesteuerte" und vorhersagbare Freisetzungsraten des Wirkstoffes zu einer eine wäßrige Flüssigkeit enthaltenden

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Umgebung für ausgedehnte Zeitspannen zu liefern.

Bei der Verwendung für die kontrollierte Freisetzung von stark in Wasser löslichen Wirkstoffen wird es- bei Vorrichtungen gemäß des Standes der Technik - von dem Typ, wie er in den US-Patentschriften 3 993 073, 3 993 072, 3 967 618, 3 948 262, 3 948 254 und 3 896 819 beschrieben ist - vorgezogen, daß die Wand und/oder der Vorrat aus einem Material gebildet werden, das im wesentlichen gegenüber Wasser undurchlässig ist, um eine Verdünnung des Wirkstoffes in dem Vorrat durch Absorption von Kb'rperflüssig- . keiten in der Vorrichtung sowie eine Verminderung der Wirkstoff reise tzungsrate zu vermeiden. Solche Vorrichtungen sind daher nicht für die Abgabe von wasserlöslichen Wirkstoffen, insbesondere bei relativ hohen Raten geeignet. Weiterhin erfordern die meisten der in diesen Patentschriften beschriebenen Vorrichtungen, daß die Permeabilität des die Wirkstoffreisetsungsrate kontrollierenden Mediums gegenüber dem Wirkstoff in den Poren der porösen, den Vorrat umgebenden Wand geringer ist als die Durchlässigkeit des · flüssigen Trägers für den Wirkstoff in dem Vorrat bzw. Vorratsbehälter. Auf diese V/eise ist der Durchgang des Wirkstoffes durch die Wand die geschwindigkeitskontrollierende Stufe. Bei den erfindungsgemäßen Vorrichtungen gibt es keine solche Einschränkungen. Tatsächlich liegt ein signifikanter Unterschied der hier beschriebenen Vorrichtungen gegenüber den Vorrichtungen des Standes der Technik in der Anwesenheit des für Wasser stark durchlässigen Hydrogels in den Poren des porösen Materials, das in Kontakt mit dem Vorrat steht. Solche Vorrichtungen sind von der Diffusion von. Wasser aus einer wäßrigen - flüssigen Umgebung, in welche die Vorrichtung eingebracht wird, durch die flüssigkeitsgefüllten Poren oder Kanäle in dem Hydrogel und in den Vorrat sowie die nach außen gerichtete Diffusion des Wirkstoffes aus dem Vorrat in die Umgebung abhängig. Unerwarteterweise nimmt die Konzentration an aufgelöstem

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Wirkstoff· in dem Vorrat bzw. Vorratsbehälter nicht ab, woraus eine im viesentlichen konstante Freisetzungsrate für eine verlängerte Zeitspanne resultiert. Jedoch variiert die Menge an in dem Vorrat bzw. Vorratsbehälter aufgelöstem Wirkstoff kontinuierlich während der Lebensdauerder erfindungsgemäßen Vorrichtungen.

Die Verwendung eines geringen Gehaltes des Antidarmwurmmittels Moranteltartrat im Trinkwasser von Kälbern, wobei die Kälber fortwährenden Zugang zu dem mit dem Mittel versetzten Wasser besitzen, als Mittel für die Endoparasit-. kontrolle wurde von Downing et al., Irish Vet. J., 221 (Nobember 1974) und in der britischen Patentschrift 1 530 beschrieben. Es wurde gefunden, daß die fortwährende tägliche Versorgung mit dem Antidarmwurmmedikament bei Kälbern vorn Beginn des Aprils bis zur Mitte des Julis die Abgabe von Wurmeiern durch die Kälber unterdrückt und die Entwicklung einer starken Larbeninfektion der Pflanzen verhindert oder zumindest auf ein Minimum herabsetzt. . '

Weiterhin wurde von Jones et al., Boit. Vet. J., Y^s. (1978), 166 gefunden, daß die tägliche Applikation von Moranteltar-' trat in geringer Menge mit dem Putter bei Kälbern vom Austrieb bis zur Mitte des Juli die parasithische detroenteritis und Lungenwürmerinfektionen erfolgreich kontrollieren durch eine Verminderung der Kontamination der den grasenden Kälbern zugänglichen Weide.

Ziel der Erfindung;,

Mit der Erfindung sollen nun verbesserte, für Chemikalien einschließlich Wirkstoffen durchlässige bzw. permeable Systeme und Vorrichtungen, welche für die Freisetzung dieeer Substanzen in einer physiologisch oder pharmakologisch wirksamen, kontrollierten Rate bzw. Geschwindigkeit aus einem die Chemikalie bzw. den Wirkstoff enthaltenden Vorrat

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an eine eine wäßrige Flüssigkeit aufweisende Umgebung und insbesondere an die Umgebung eines Tierkörpers einschließlich eines Menschenkörperο geeignet sind geschaffen werden. Insbesondere betrifft die Erfindung solche Systeme und Vorrichtungen, welche einen Behälter umfassen, dessen Viand oder dessen Wände zumindest teilweise ein poröses Material einschließlich eines porösen Textilmaterials umfassen, dessen Poren ein Hydrogel enthalten, und sie betrifft Vorrichtungen, in welchen dieses poröse · Material in Kontakt mit zumindest einem Teil eines Chemikalienvorrates oder eines eine 'Chemikalie enthaltenden Vor~ rates steht. Insbesondere betrifft die Erfindung Arzneikugeln bzw. große Pillen (Bolus), welche solche Systeme für eine kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen bei Wiederkäuern enthalten und welche in dem ITetzmagantrakt der Tiere zurückgehalten werden.

Darlegung; des We sen 3 der Erfindung

Die verbesserten für Chemikalien einschließlich Wirkstoffen (wobei diese Ausdrücke im folgenden austauschbar benutzt' werden) durchlässige Systeme und Vorrichtungen gemäß der Erfindung sind für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen und anderen Chemikalien in eine wäßrige Flüssigkeit enthaltende Umgebungen wertvoll, und besonders wertvoll sind sie für die orale Dosierung bei Tieren einschließlich Menschen, und sie können für eine Vielzahl von Wirkstoffen verwendet werden. Zusätzlich sind die Vorrichtungen besonders geeignet, um hochwasserlösliche Substanzen mit hohen Raten bzw. Geschwindigkeiten anzuliefern, was mit Vorrichtungen gemäß Stand der Technik nicht einfach erreichbar ist. Die erfindungsgemäßen Systeme und Vorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung von Chemikalien während einer längeren Zeitspanne können einfach hergestellt werden, und sie sind zuverlässig und einfach anzuwenden. Darüber hinaus behalten die hier beschriebenen Vorrichtungen ihre physikalische und chemische Unversehrtheit bei,

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verstopfen nicht in der Umgebung bei der Anwendung und _: sind besonders wertvoll für die orale Verwendung in einer Bolusform bei v/iederkäuernden Tieren. Sie liefern zum ersten Mal eine praktische Vorrichtung für die kontrollierte und fortwährende Freisetzung von Chemikalien-einschließlich Wirkstoffen an eine eine wäßrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung und befriedigen daher einen seit langem vorliegenden Bedarf, insbesondere bei der !Tierhaltung.

Die^x erfindungsgemäßen Freisetzungssys.teme und -vorrichtungen mit kontrollierter Rate umfassen eine Barriere oder eine Wand in Kontakt mit zumindest einem Teil eines eine Chemikalie enthaltenden Vorrats, worin die Wand teilweise oder vollständig aus einem porösen Material einschließlich einem porösen Textilmaterial besteht, dessen Poren ein Hydrogel enthalten, das gegenüber dem Duchtritt von Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Poren innerhalb des Hydrogels selbst und von Chemikalie aus dem Vorrat durch Diffusion durchlässig ist. Wenn die erfindungsgemäßen Vorrichtungen angewandt werden, enthält das Hydrogel Flüssigkeit aus der Umgebung, wobei diese Flüssigkeit in den Bereichen oder Kanälen (Poren) innerhalb des Hydrogels selbst enthalten ist und diese als Diffusionspfade oder -wege von Flüssigkeit aus der Umgebung und für den Transport des Wirkstoffes dienen.

Die erfindungsgemäßen Systeme und Vorrichtungen können eine große Vielzahl von Formen und Größen annehmen, was von dem für sie beabsichtigten Anwendungszweck abhängig ist. Biespielsweise können sie für die orale Anwendung beim Menschen oder Tieren eine kapseiförmige Gestalt besitzen, oder eine zylindrische Gestalt als Implantat zur Verwendung als Bolus bzw. Arzneikugel bei Wiederkäuern.

Eine bevorzugte Form.der erfindungsgemäßen Vorrichtung in ihrer allgemeinsten Art umfaßt ein poröses Material, dessen

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Poren ein Hydrogel und inabesondere ein geliertes Cellulosetriacetat enthalten, das gegenüber dem Durchtritt von Flüssigkeit aus der Umgebung und von Wirkstoff durch Diffusion durch Poren innerhalb des Hydrogels durchlässig bzw. permeabel ist, wobei dieses poröse Material in Kontakt mit zu- \ mindest einem Teil eines eine Chemikalie einschließlich eines Wirkstoffes enthaltenden Vorrates steht, der die Chemikalie und - falls gewünscht - einen geeigneten, wasserlöslichen, flüssigen Träger und weiterhin - falls gewünscht ein Detergens bzw. Tensid enthält, wobei die Vorrichtung in Form einer Arzneikugel bzw. eines Bolus zur Verwendung für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoff bei wiederkauenden Tieren und insbesondere Rindvieh und Schafen .für eine verlängerte Zeitspanne hergestellt ist. Eine besondere Verwendung solcher Arzneikugeln erfolgt für die parasitologische Kontrolle und insbesondere die Darmwurmkontrolle, als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für gastroenterale Infektionen und Lungenwürmerinfektionen bei Rindvieh und Schafen und gegen eine Darmwurrnverunreinigung von Weideland. Der hier verwendete Ausdruck "Bolus" bzw. "Arzneikugel" umfaßt Vorrichtungen, wleche im allgemeinen zylindrisch, kugelförmige, sphäroidal, elliptisch sind oder eine andere Form besitzen und frei von scharfen Kanten und hervorstehenden Teilen sind.

Die Vorrichtungen des Standes der Technik erfordern die Be-rücksichtigung von verschiedenen Faktoren für jede Anwendung und einen Kompromiß hierzwischen, insbesondere hinsichtlich des in dem Vorrat verwendeten Trägers, der Löslichkeit und/oder Permeabilität des Trägers zu dem in dem Vorrat enthaltenem Wirkstoff, der Art der mikroporösen, den Vorrat umgebenden Wand, des in den Poren der mikroporösen Wand enthaltenden, eine Diffusion zulassenden Mediums, der relativen Permeabilitätsraten des die Diffusion zulassenden Mediums und des Trägers zu dem Wirkstoff, den relativen Löslichkeiten des Wirkstoffs in dem die Diffusion zulassenden

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Medium und dem Träger sowie die Notwendigkeit zur Aufrechterhaltung einer im wesentlichen konstanten Menge an aufgelöstem Wirkstoff in dem Vorrat.

Demgegenüber sind die erfindungsgemäßen Vorrichtungen hinsichtlich ihrer Anordnung und ihres Betriebes weit einfacher« Mr eine vorgegebene Vorrichtung kann die Freisetzungsrate der Chemikalie in weiten Grenzen durch das einfache Hilfsmittel der Veränderung der Fläche oder der Dicke· des porösen Materials einschließlich eines porösen Textilmaterial, dessen Poren mit dem Hydrogel gefüllt sind und das in Kontakt mit dem Vorrat steht, variiert werden« Daher erlaubt eine Manipulation von nur zwei Parametern die Steuerung der Menge an freigesetzter Chemikalie.

Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert, worin die Fig. 1 bis 5 verschiedene beispielhafte Vorrichtungen gemäß der Erfindung zeigen. Die Tatsache, daß nur wenige Beispiele so gezeigt sind, stellt keine Beschränkung der Erfindung dar, sondern es sind zahlreiche Abänderungen und Äquivalente hiervon möglich.

In der Fig. 1 ist eine perspektivische Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung dargestellt, wobei die Abgabevorrichtung 10 aus einer zylindrischen Wand 11 in Kontakt mit einem die Chemikalie enthaltenden Vorrat 12 steht. Die Wand 11 ist aus einem porösen Material gebildet₅ dessen Poren 14 ein (nicht gezeigtes) Hydrogel enthalten, durch welches Flüssigkeit aus einer eine wäßrige Flüssigkeit enthaltenden Umgebung in den Vorrat 12 diffundiert und eine Chemikalie aus dem Vorrat in die Umgebung durch Kanäle der Poren innerhalb des Hydrogels selbst diffundiert. Der Vorrat 12 besteht aus einer Chemikalie 15 und gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung aus einem Wirkstoff und einem wasserlöslichen Träger 16. Die Enden 17 sind nicht permeable Kappen oder Verschlüsse.

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Me Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung in Form einer Abgabevorrichtung des in Fig. 1 gezeigten Typs, bei welcher jedoch eine perforierte Hülse 18, z.B* aus rostfreiem Stahl, Eisen oder Kunststoff, als Mittel zur Steuerung der Oberfläche der mit Hydrogel imprägnierten, porösen Wand eingesetzt ist, wobei diese, falls sie aus Metall besteht,.noch das Gewicht der Vorrichtung erhöht.

Die Fig. 3 stellt eine vergrößerte Ansicht einer porösen Wand 11 einer Vorrichtung 10 gemäß der Erfindung, deren Poren 14 ein Hydrogel 19 enthalten, in Kontakt mit einem eine Chemikalie enthaltenden Vorrat 12, der aus einer Ch-emikalie 15 und einem wasserlöslichen, flüssigen Träger 16 besteht, dar.

Die Fig. 4 zeigt eine in Form einer Kapsel geformte Abgabevorrichtung, die nur einen Verschluß 17 aufweist.

Die Fig. 5 zeigt eine weitere erfindungsgemäße Vorrichtung 10, worin das poröse Material, dessen Poren 14 ein (nicht gezeigtes) Hydrogel enthalten, die Endwände der Vorrichtung 10 bilden. Die zylindrische Yiand 18 besteht aus einem nichtdurchlässigen, nicht~porösen Material, in diesem Fall aus rostfreiem Stahl, der in Kombination mit den mit Hydrogel imprägnierten Endwänden 14 einen Vorrat 12 einschließt, welcher eine Chemikalie 15 und einen Träger bzw. ein Verdünnungsmittel 16 umfaßt.

Wie zuvor dargestellt, besitzen die verbesserten Abgabevorrichtungen oder -systeme gemäß der Erfindung einen eine Chemikalie einschließlich eines V/irkstoffes enthaltenden Vorrat, welcher eine Chemikalie und in einer bevorzugten Ausführungsform Chemikalie und einen wasserlöslichen, flüssigen Träger bzw» ein solches Verdünnungsmittel umfaßt. Der wasserlösliche, flüssige Träger bzw. dieses Verdünnungsmit-

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tel besitzt mehrere wesentliche Punktionen, beispielsweise die Entfernung von Luft aus dem Vorrat, so daß eine größere "Beladung" bei der Herstellung der-Vorrichtungen und eine Förderung eines Vermischen durch Konvektion innerhalb des Vorrates {-.welches eine konstante Rate der Chemikalienfrei-·· setzung sicherstellt) möglich wird. Weiterhin spielt ein solcher wasserlöslicher, flüssiger Träger noch eine v/eitere Rolle, da er Chemikalien auflöst, so daß keine offensichtliche Volumenveränderung auftritt, wenn die Chemikalie vom festen oder kristallinen Zustand in den Lösungszustand übergeht. . ·

Typische, wasserlösliche, flüssige Träger bzw. Verdünnungsmittel umfassen Mono-ole und Polyole und Äther hiervon, z.B. Äthanol, Äthylenglykol, Propylenglykol, Glyzerin, Polyäthylenglykole, Sorbit, Di- und Triäthylenglykol, Di- und Tripropylengl^kol, 1,2-Dimethoxyäthanj Mono-C-j^-alky lather von Äthylen- und Propylenglykolen, ^!,^-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Die Träger bzw, Verdünnungsmittel müssen selbstverständlich mit dem Hydrogel verträglich sein.

Selbstverständlich sollte der wasserlösliche, flüssige Träger eine physiologisch annehmbare Substanz 3ein, wenn die hier beschriebenen Vorrichtungen für Tiere einschließlich Menschen oder in Zusammenhang mit Tieren verwendeten, wäßrige Flüssigkeit enthaltenden Umgebungen eingesetzt werden, z.B. in Aquarien, Fischteichen, bei Wasserversorgungen für Tiere oder in Wasserkultursystemen.

Die verwendete Menge an wasserlöslichem, flüssigem Träger pro Sinheitsgewicht an Wirkstoff hängt von den Merkmalen des Wirkstoffes ab. Im allgemeinen wird ausreichend Träger eingesetzt, um die Bildung einer Kombination von Wirkstoff-Träger zu einer "kompakten Masse zu ermöglichen, wobei die Bestimmung der Mengen durch einfachen Versuch erfolgen kann.

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Detergentien "bzw. Tenside zu zu 20 Gew.-$, bezogen auf das Gesamtgewicht des Vorrates (Chemikalie einschließlich Wirkstoff plus dem gegebenenfalls verwendeten Träger und Detergens bzw. Tensid) können in dem Vorrat eingesetzt werden, um eine mögliche Verstopfung der Vorrichtungen beim Gebrauch auf ein Minimum herabzusetzen. Repräsentative Detergentien bzw. Tenside können anorganische oder organische Stoffe sein, und sie umfassen natrium- und Kaliumhexametaphosphate und -tripolyphosphate, Natriumlaurylsulfat, ITatriumglyzerinmonolaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Bis-(l-methylamyl)· -natriumsulfosuccinat, Polyoxyäthylensorbitan-monooleat und. andere Fettsäureester-sowie andere dem Fachmann auf dem Gebiet an sich bekannte Substanzen. Die Menge eines Detergens bzw. Tensids, wenn dieses verwendet wird, ist nicht kritisch und sie wird in jedem Pail auf einem Minimum gehalten, um die Beladung an Chemikalie in dem Vorrat möglichst groß zu halten« Die optimale Menge kann nach den im folgenden noch beschriebenen Arbeitsweisen bestimmt werden«

In der Beschreibung werden die Ausdrücke "Vorrat","Chemi- · kalie enthaltender Vorrat" sowie "Wirkstoff enthaltender Vorrat" austauschbar verwendet. Der Einfachheit halber sind die bevorzugten Vorrichtungen gemäß der Erfindung solche, welche für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen verwendet werden, so daß der Ausdruck "7/irkstoff enthaltender Vorrat" der bevorzugte Ausdruck ist»

Die Ausdrücke "poröse Materialien", "poröse Membrane" und "poröse Wände", wie sie in der Beschreibung versendet werden, schließen poröse Textilmaterialien ein·· Repräsentative Vertreter solcher Materialien werden im folgenden noch beschrieben. Die verwendeten, porösen Materialien können isotrop sein, d.h. eine homogene Porenstruktur über den Querschnitt des Materials besitzen, oder sie können anisotrop sein, d.h. eine nicht-homogene Porenstruktur aufweisen. Selbstverständlich sollten sie in der Umgebung und dem In-

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halt des .Vorrates unlöslich und hiermit nicht reaktionsfähig sein. Im allgemeinen können poröse Materialien mit Porengrößen von etwa lyum bis etwa 100/um in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung verwendet v/erden. Poröse Materialien mit Porenstrukturen, wobei diese kontinuierliche Poren einschließne, d.h. Poren, welche eine Öffnung an beiden Flächen der hiermit verbundenen porösen Wand aufweisen, sind erforderlich. Um den übergang von Wirkatoff aus dem Vorrat zu der Umgebung bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung für die kontrollierte Freisetzung zu erleichtern, sind die Poren oder ein Teil der Poren des porösen Materials mit einem Hydrogel gefüllt. Das Ergebnis der Kombination des porösen Materials, deren Poren-zu einem größeren oder kleineren Ausmaß mit einem Hydrogel gefüllt sind, ist die Bereitstellung einer Vorrichtung, die einem Verstofpen und einer physikalischen bzw. mechanischen Zerstörung unter Bedingungen einer normalen Anwendung widersteht und die, durch Aufrechterhaltung ihrer physikalischen bzw. mechanischen Unversehrtheit, in Umgebungen oder in Fällen .eingesetzt werden kann, unter denen bislang bekannte Hydrogelvorrichtungen zerstört werden konnten oder für eine kontrollierte Freisetzung von .Wirkstoffen über längere Zeitspannen unwirksam waren. Die hier beschriebenen Vorrichtungen besitzen einen besonderen Wert bei der Anwendung in Wiederkäuern, insbesondere bei Rindern und Schafen. Die das Hydrogel enthaltenden Poren ermöglichen den Durchtritt von Flüssigkeit (Wasser) durch die Poren innerhalb des Hydrogels selbst durch Diffusion von der Umgebung, in welche die Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung bei der Anwendung gebracht wird, in den Vorrat unter Auflösung von Wirkstoff. Der Wirkstoff diffundiert dann durch die Flüssigkeit in den Poren in den das Hydrogel enthaltenden Poren der Barriere aus porösem Material mit einer Geschwindigkeit bzw. Rate, welche von der Wirkstoffkonzentration in der lösung in dem Vorrat, von dem durch die Barriere gegebenen Wider-

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stand, d.h. der Flüssigkeit in den Poren des Hydrogels, und der wirksamen Oberfläche des porösen Abschnittes der Wand abhängig ist.

Yifenn Wirkstoff die Verrichtung verläßt, bildet sich allmäh-' lieh eine Verarmungszone, was zu einer sich bewegenden Grenze Wirkstoff/Lösung Anlaß, gibt. Die Dissusion von Wasser in die Vorrichtung aus der Umgebung durch die Poren innerhalb der Hydrogel enthaltenden Poren der Wand in den Vorrat gibt Anlaß zu einem korrektiven Vermischen der ankommenden wäßrigen Phase mit der Lösung in dem Vorrat der Vorrichtung. Die Bewegungskraft''dieses Vermischens ist der Unterschied in den Dichten der beiden Lösungen, hervorgerufen durch ihre großen Konzentrationsunterschiede. Sine Funktion des wasserlöslichen, flüssigen Trägers, wie er zuvor beschrieben wurde, ist die Unterstützung der Aufrechterhaltung dieses grossen Dichteunterschiedes, wodurch dieses kritische Vermischen gefördert wird. Das konvektive Vermischen ergibt eine konstante Wirkstoffkonzentration innerhalb des.Vorrates j wodurch wiederum eine kontrollierte Freisetzung von Wirkstoff über eine verlängerte Zeitspanne gegeben ist und damit eine Freisetzung nullter Ordnung von Wirkstoff sichergestellt wird, solange noch nicht aufgelöster Wirkstoff in der Vorrichtung zurückbleibt. Wenn Wirkstoff aus dem Verrat entfernt wird und wäßrige Flüssigkeit aus der Umgebung in den Vorrat eindiffundiert, variiert die Menge an aufgelöstem Wirkstoff innerhalb des Vorrates kontinuierlich während der Lebensdauer der Vorrichtung, d.h. während der verlängerten Zeitspanne der Wirkstoffreisetzung. Dieser Mechanismus der Wirkstoffreisetzung ermöglicht die Anwendung jeder beliebigen Geometrie der Vorrichtung, wobei die Größe und die Gestaltung des Vorrates nicht begrenzt sind. Die3 steht in direktem Widerspruch zu den Vorrichtungen des Standes der Technik gemäß US-Patentschrift 3 993 073, welche von einer im wesentlichen konstanten Menge an aufgelöstem "Wirkstoff innerhalb des Vorrates, einer Diffusion von aufgelöstem Wirkstoff innerhalb des Vorrates zur Versorgung der

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Wand mit Wirkstoff abhängig sind und zur Erzielung hiervon entsprechend hergestellt wurden, so daß diese Vorrichtungen starken Einschränkgungen hinsichtlich Größe und Gestalt, des Produktes unterworfen sind. "

Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Hydrogel" bezieht sich auf ein Gel mit Wassergehalt, und ist in Hackh's Chemical Dictionary, 4. Auflage, Grant, Seite 332 (1969) .als ein "durch die Koagulation eines Kolloids unter Einschluß von Wasser hergestelltes Gel" definiert. Repräsentative Hydrogele, welche zum Pullen der Poren des porösen Materials verwendet werden können, sind folgende Gelej

Geliertes Cellulosetriacetat, siehe US-Patentschriften 1 693 890 und 3 846 404, Celluloseacetat]^ drogele, welche von Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 20 bis 40 % abstammen, polymeres Hydroxy äthy line tharcrylat, vernetzter Polyvinylalkohol, Agarose, Polyacrylamid, vernetztes und partiell hydrolysiertes Polyvinylacetat, Hydroxyäthylacrylat, Diäthylenglykolmonoacrylat, Diäthylenglykolmonomethr acrylat, 2-Hydroxypropylacrylat, 2-Hydroxypropylmethacrs'lat, 3-HydroxypropJlacrylat, 3-Hydroxypropyl9ethacrylat, Dipro- · pylenglykolmonomethacrylat, Vinylpyrrolidon, Acrylamid, Methacrylamid, ϊΤ-Propy!acrylamid, IT-Isopropylmethacrylamid, H-Me thy Iac rylamid, IT-2-Hydroxy äthy !methacrylamid, Polyurethanhydrogele einschließlich schwach vernetzter Poly-' merisate von mit Isocyanaten abgeschlossenen Vorpolymerisaten, die das Reaktionsprodukt eines Poly-r(alkylenoxy)- -polyols mit einem organischen Diisocyanat, schwach vernetzt mit Y/asser oder einem organischen Pglyamin sind, siehe US-Patentschrift 3 939 105, Copolymerisate von äthylenartig ungesättigten Monomeren von Hydroxylalkyiacrylaten und -methacrylaten und von Alkoxyalkylenglykolacrylaten und -methacrylaten, wie sie in der US-Patentschrift 4 038 264 beschrieben sind, Polyätherpolyurethanharze, hergestellt durch Reaktion eines organischen Diisocyanate mit einem Gemisch von mindestens zwei Diolen, wovon eines ein

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wasserlösliches Polyalkylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 30.00 und das zweite ein oxyalkyliertes Dipheno mit 2 bis 20 Oxyalkylengruppen ist, sowie v/eitere auf dem Fachgebiet an sich, bekannte Substanzen.

Vorteilhafte Hydrogele zur Anwendung gemäß der Erfindung sind:

Polyurethane, polymere Hydroxy-niederalkylacrylate oder -methacrylate, Vinylpyrrolidon, Acrylamid, N-Niederalkylacrylamide und -methacrylamide, insbesondere mit einem Hydroxyalkylacrylat oder -methacrylat vernetzte oder copolymerisierte Produkte zur Erzielung einer Wasserunlöolichkeit des erhaltenen Copolymerisaten. Bevorzugte- Hydrogele sind geliertes Cellulosetriacetat, polymeres Hydroxyäthylmethacrylat und vernetzt-gebundener Polyvinylalkohol. Besonders bevorzugt ist geliertes Cellulosetriacetat, das einen glatten und wirksamen Betrieb der hier, beschriebenen Vorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung ergibt»

Das in den Poren des Hydrogels enthaltende Wasser kann leicht durch wasserlösliche Flüssigkeiten wie die zuvor genannten wasserlöslichen, flüssigen Träger ersetzt werden. Andere wasserlösliche Flüssigkeiten können ebenfalls zum Ersatz des Wassers verwendet werden, einschließlich Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Um die erfindungsgemäßen Vorrichtungen zu stabilisieren, insbesondere falls das Hydrogel geliertes Cellulosetriacetat ist, wird aus praktischen Gründen das Wasser des Hydrogels durch eine geeignete, wasserlösliche Flüssigkeit ersetzt, welche einen niedrigeren Dampfdruck als V/asser besitzt, so daß die Vorrichtungen ohne Verlust der Wirksamkeit als Ergebnis eines Austrocknens des Hydrogels gelagert werden können. Wenn eine Kombination von wasserlöslichem, flüssigem Träger-Wirkstoff in dem Vorrat verwendet wird, ist die Verwendung der gleichen Flüssigkeit zum Ersatz des Wassers in dem Hydrogel eine geeignete Methode.

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Die Hydrogele selbst sind in dem Sinne porös, daß sie Bereiche oder Regionen enthalten, d.h. Kanäle oder Poren, gefüllt mit Wasser oder anderer Flüssigkeit. Wenn daher in der Beschreibung auf die Diffusion oder den Transport von Chemikalien oder Wirkstoffen durch die Wände Bezug genommen wird, und der Ausdruck =deren Poren ein Hydrogel enthalten" oder ein ähnlicher Ausdruck angewandt wird, soll dies bedeuten, daß die Diffusion oder der Transport der Chemikalie oder des Wirkstoffes über diese Regionen erfolgt und nicht durch das Hydrogel per se. Das Hydrogel eelbst besitzt flüssigkeitsgefüllte Poren, welche als Diffusionswege dienen, und tatsächlich wird es als durchlässig gegenüber dem Durchtritt von Umgebungsflüssigkeit und ' von Chemikalie aus dem Vorrat angesehen.

Die poröse Wand in Kontakt mit dem den Wirkstoff enthaltenden Vorrat kann aus einer beliebigen Vielzahl von Materialien bestehen. Das poröse Material kann den Vorrat vollständig umgeben, oder es kann nur einen Teil der den Vorrat umgebenden Y/and ausmachen. Geeignete poröse Materialien umfassen poröse Metalle, poröse Keramikstoffe, gesintertes Polyäthylen, gesintertes Polyvinylchlorid, gesintertes Polypropylen, gesintertes Polystyrol und gesintertes Polytetrafluorethylen, poröse Polymerisate, hergestellt aus thermoplastischen Harzen durch Phasentrenntechniken, wie dies in Chem. Eng. Hews (11. Dezember 1973), S. 23 beschrieben ist, sowie andere dem Fachmann an sich bekannte Materialien.

Geeignete poröse Textilien können aus Polypropylen und Polyäthylen bestehen, insbesondere solche Textilien des Typs, wie sie üblicherweise als "Piltertücher" bezeichnet werden, weiterhin aus Glas, Polytetrafluoräthylen, Hylon, Baumwolle, ModacryIfasern, d.h. aus einem langkettigen, synthetischen Polymerisat mit 35 bis 84 % Acrylnitrileinheiten zusammengesetzte Acrylfasern, Acrylfaaern, d.h.

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synthetischen Polymerisaten mit einem Minimum von 85 Gew.-/5 Acrylnitril, Polyestern, d.h. -.einem langkettigen, synthetischen Polymerisat, das su wenigstens 85 Gew.-^ aus einem Ester eines zweiwertigen Alkohols und Terephthalsäure besteht, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat-co-vinylchlorid, Polyvinylalkohol, Polyvinylalkohol-co-vinylacetat, Polyvinylalkyläthern, Polymerisaten von Vinylidencyanid, Vinylidenchlorid, Vinylidenfluorid, Polyharnstoffen und anderen auf dem Fachgebiet an sich bekannten Materialien, siehe Encyclopedia of Polymer Science and Tedhhology, Vol. I₅ 342 (1964); Vol. 8, 812 (1968); Vol. 9, 403 (1968); Vol. 10, 347, 206 (1969); Vol. 6, 275 (1967); Vol. 11, 62, 445 und 506 (1969); Vol. 14, 305* 575 (1971); Interscience Publishers, jtfew York. Weiterhin sind Metallgitter oder Filtergewebe einschließlich solcher, die. aus rostfreiem Stahl, Kohlenstoffstahl, Messing, Kupfer, Aluminium, verschiedenen Legierungen wie Mckel-Kupfer usw. hergestellt wurden, geeignet.

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Das besondere, ausgewählte Material bzw. Textilmaterial muß selbstverständlich mit dem Hydrogel, mit welchem es imprägniert werden soll, verträglich sein und für die EndanwenduQg der Vorrichtung geeignet sein. Für eine als Bolus zur Applikation eines Wirkstoffes bei Wiederkäuern während einer verlängerten Zeitspanne zu very/endende Vorrichtung würde daher Baumwolle als Textilmaterial nicht verwendet werden, da sie in dem Wiederkäuer einen Abbau erfahren würde. Bei einer für die kontrollierte Freisetzung einer Chemikalie gegenüber einer wäßrigen Umgebung wie in einem Aquarium oder einem Vorratsbehälter zu verwendenden Vorrichtung kann Baumwolle verwendet werden.

Nylon, d.h. ein Polyamid, würde nicht als Textilmaterial verwendet, wenn geliertes Cellulosetriacetat, als Hydrogel dienen soll, da es durch die während des Imprägnationsprozesses verwendete Ameisensäure oder Essigsäure abgebaut werden würde.

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Die mit Hydrogel imprägnierten, porösen Textilmaterialien oder andere Materialien müssen selbstverständlich eine ausreichende Festigkeit, Dauerhaftigkeit und ausreichende inerte Eigenschaften gegenüber dem Wirkstoff und der Verwendungsumgebung aufweisen, so daß die hiermit hergestellte Vorrichtung für die kontrollierte Freisetzung ihre mechanische und chemikalische Unversehrtheit während ihrer gesamten Lebensdauer beibehält.

Das poröse Material wird mit einem geeigneten Hydrogel nach dem Fachmann an sich bekannten Arbeitsweisen imprägniert. Eine vorteilhafte und relativ einfache Arbeitsweise zum Imprägnieren des porösen Materials mit geliertem Cellulosetriacetat, einem bevorzugten Hydrogel, umfaßt das Einpressen einer Lösung von Cellulosetriacetat in Ameisensäure oder Essigsäure in die Poren des porösen Materielle durch Eintauchen des Materials in die Cellulosetriacetatlösung, welche in einem einem Vakuum aussetzbaren Behälter enthalten ist. Im Anschluß an das Imprägnieren wird der mit Cellulosetriacetat "beladene " Kunststoff dann durch Kontakt mit einem großen Volumen Wasser und ins-Gleichgewicht-setzen hiermit koaguliert, um das mit Hydrogel imprägnierte Material herzustellen. V/enn das poröse Material gesintertes Polyäthylen ist und das Hydrogel geliertes Cellulosetriacetat ist, wird Essigsäure als Lösungsmittel für das Cellulosetriacetat gegenüber Ameisensäure bevorzugt, da sie das Polyäthylen besser als Ameisensäure benetzt und damit die Herstellung des mit Hydrogel imprägnierten porösen Materials leichter macht.

Wenn das Hydrogel von 2-Hydroxyäthylmethacrylat, vernetzt mit Äthylenglykoldimetharcrylat abstammt, wie in der US-Patentschrift 3 520 949 beschrieben, wird das Imprägnieren des porösen Materials durch Auffüllen seiner Poren mit dem Gemisch aus 2-HydrOxyäthylmethacrylat/Äthylenglykoldimethacrylat und anschließende Polymerisation des Gemisches inner-,

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halb der Poren durch Zugabe eines freiradikalischen Katalysators wie t-Butylperoctoat bewerkstelligt. In ähnlicher V/eise werden andere Hydrogele in das Material mit poröser Wand nach solchen "In-situ"~Arbeitsweisen aus geeigneten Reaktionsteilnehmern imprägniert. Wenn das Hydrogel vernetzter Polyvinylalkohol ist, werden die Poren mit einem Gemisch aus Polyvinylalkohol als 10 &Lge wäßrige Lösung und Resorcin (2-3 %) nach im folgenden noch beschriebenen Arbeitsweisen gefüllt, und das Vernetzen wird in situ herbeigeführt. Andere Vernetzungsmittel können selbstverständlich angewandt werden, wie dies auf dem Fachgebiet an sich bekannt ist.

Zur Herstellung von vor der Anwendung lagerstabilen Vorrichtungen werden die mit Hydrogel gefüllten Poren von Wasser befreit, indem die Einstellung eines Gleichgewichtes in einer geeigneten, wasserlöslichen Flüssigkeit wie beispielsweise den zuvor aufgeführten, wasserlöslichen, flüssigen Trägern ermöglicht v/ird. Wie bereits zuvor beschrieben, ist es vorteilhaft, das V/asser in den mit Hydrogel gefüllten Poren des porösen Wandmaterials gegen die gleiche wasserlösliche Flüssigkeit, wie sie als Träger in dem Vorrat verwendet wird, auszutauschen falls der Vorrat eine Kombination von Chemikalie/Träger umfaßt. Falls der Vorrat nur von der Chemikalie bei den hier beschriebenen Vorrichtungen gebildet wird, wird die Auswahl der zum Ersatz des Wassers aus dem Hydrogel in den mit Hydrogel gefüllten Poren der porösen Wand verwendeten, wasserlöslichen Flüssigkeit nur vom Endzweck der Vorrichtung bestimmt, d.h. ob eine physiologisch annehmbare, wasserlösliche Flüssigkeit erforderlich ist. Eine solche Flüssigkeit wird geeigneterweise in dem Hydrogel zum Zeitpunkt der Herstellung der porösen Wandj deren Poren ein Hydrogel enthalten, vor dem Auffüllen des Vorrats der Vorrichtung, wie dies noch beschrieben wird, eingebracht.

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Die den erfindungsgemäßen Vorrichtungen am nächsten kommenden Vorrichtungen des Standes der Technik, d,h. die in den US-Patentschriften 3 993 073 und 3 993 072 beschriebenen Vorrichtungen, sind von den unterschiedlichen Permeabilitätsraten von Wirkstoff durch ein in den Poren der porösen Y/and enthaltendem Medium relativ zu denjenigen des Wirkstoffes in der Wirkstoff-Träger-Phase in dem Vorrat abhängig. Um eine Freisetzungsrate nullter Ordnung, wie sie den in diesen Patentschriften beschriebenen Vorrichtungen zugeschrieben wird, zu erreichen, ist es unbedingt erforderlich, daß das Medium in den Wänden der Vorrichtungen eine geringere Permeabilität für Wirkstoff besitzt als der Wirkstoff träger innerhalb des Vorrates«, Das Medium in der Wand wird daher der die Wirkstoffrate der Freisetzung kontrollierende Abschnitt der Vorrichtung.

Aufgelöster Wirkstoff diffundiert durch den durchlässigeren Träger zu der inneren Wand mit ausreichender Geschwindigkeit, so daß die Y/and der die Wirkstoff«Freisetzungsrate kontrollierende Abschnitt der Vorrichtung wird. "Dies ergibt Freisetzungsrafen nullter Ordnung für eine, gewisse Zeitspanne, bis die zurückweichende Wirkstoffgrenze in der Vorrichtung ausreichend groß wird, um den Unterschied in den Durchlässigkeiten zwischen Träger und Wandmedium aufzuheben, v/obei dann Raten ullter Ordnung nicht mehr langer erreicht werden. Als Folge hiervon ist eine erfolgreiche, praktische Anwendung solcher Vorrichtungen begrenzt, und sie sind nicht für die Abgabe nullter Ordnung von großen Mengen von Wirkstoffen in praktischen, brauchbaren Gestalten einer Dosierungsform geeignet.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen haben im Gegensatz zu diesen Vorrichtungen des Standes der Technik beim Gebrauch wäßriges Umgebungsmediuin in dem Wandrnediura wie auch in dem Vorrat. Obwohl die Durchlässigkeit bzw. Permeabilität des Wirkstoffes die gleiche in der Flüssigkeit in der Wand

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und in dem Vorrat ist, v/erden Freisetzungsraten nullter Ordnung für große Burchteile der gesamten Lebensdauer der Vorrichtung erzielt. Weiterhin hängt die Aufrechterhaltung der Freisetzung nullter Ordnung nicht von der Diffusion in dem Yorratsbehälzer ab, so daß keine geometrischen Einschränkungen oder Dosiereinschränkungen bei diesen Vorrichtungen gegeben sind, und es erstmals möglich ist, große Wirkstoffmengen mit Raten bzw. Geschwindigkeiten nullter Ordnung bei Ausführungsformen von praktischen Größen und ' praktischen Gestalten einzuliefern.

Für einen besonders wirksamen Betrieb der erfindungsgemäßen Systeme und Vorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung und zur Verminderung von Leckagen und Verstopfungen ist es wesentlich, daß das poröse Material mit einem Hydrogel so vollständig wie möglich imprägniert ist. Vorrichtungen der gleichen Oberfläche können durch Variation der Eigenschaften der Membramvand, insbesondere ihrer Dicke, ihrer Porengröße und ihrer Porosität und durch Verändern der.Größe der Beladung in dem Vorrat verschiedene Dosierungsraten und Frei-Setzungsperioden für einen vorgegebenen Wirkstoff liefern.

Wie bereits zuvor beschrieben, besteht eine bevorzugte Form einer erfindungsgemäßen Vorrichtung aus einem Bolus bzw. einer Arzneikugel zur Verwendung bei der kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffes bei-Wiederkäuern, insbesondere bei Rindern und Schafen während einer langen Zeitspanne. Der Bolus bzw. die Arzneikugel wird dem Y/iederkäuer in einer solchen Weise appliziert, vorzugsweise durch orale Gabe, daß er in dem Hetzmagensack für eine längere Zeitspanne verbleibt, wobei er/sie während dieser Zeistpanne fortlaufend Wirkstoff an das Tier mit einer kontrollierten Freisetzungsrate abgibte Solche Vorrichtungen ermöglichen'daher die Kontrolle (prophylaktisch und therapeutisch) von verschiedenen pharmakologischen'Zuständen, denen die Tiere ausgesetzt sind,

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durch einfache orale Applikation dieser Vorrichtungen bei den Tieren.

Damit der Bolus bzw. die Arzneikugeln, wenn er/sie einmal in den Netzmagensack von Rindern eingeführt ist, hier für eine ausgedehnte Zeitspanne verbleibt, ist es erforderlich, daß der Bolus bzw. die Arzneikugel eine Dichte von wenigstens 2,0 g/ml besitzt. In der Praxis kann die Dichte von so niedrigen Vierten wie 2,0 bis zu so hohen V/erten wie 7 oder sogar mehr reichen. Die Dichte ist selbstverstädnlich der am stärksten signifikante Paktor, welcher die Zurückhaltung des Bolus bzw. der Arzneikugel im lletzmagen beeinflußt.. Die Gesamtgröße des Bolu3 bzw. der Arzneikugel ist eine Punktion der benötigten, abzugebenden Dosis, und der Größe, welche praktisch gegeben werden kann. Auf Grundlage hiervon kann, falls die gewünschte Größe einmal bestimmt ist, noch zusätzliches Gewicht zugegeben werden, um die gewünschte Durchschnittsdichte zu erreichen. Palis möglich ist die Verwendung der maximal möglichen Größe erwünscht, da ein größerer Bolus bzw. eine größere Arzneikugel einer vorgegebenen Dichte besser als diejenigen einer geringeren Dichte zurückgehalten werden. Wenn jedoch die Durchschnittsdichte des Bolus auf einen Wert größer als etwa 5,0 ansteigt, beeinträchtigt die Größe des Bolus die Verbesserung des Zurückhaltefaktors nicht signifikant. Der bevorzugte Durchschnittsdichtebereich für den Bolus bzw» die Arzneikugel beträgt von etv/a 2,5 bis etwa 5 g/ml.

Die Größe des Bolus hängt selbstverständlich von dem hiermit zu behandelnden Tier ab. Pur Wiederkäuer wie Schafe und Ziegen sind die Größe und das Gewicht des Bolus geringer als dies bei Rindern erforderlich ist. Die Maximalgröße des Bolus zur Verwendung bei einem beliebigen Tier wird von den praktischen Schwierigkeiten der Applikation eines solchen Gegenstandes bei dem Tier bestimmt.

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PUr die Applikation bei Schafen beträgt das Minimalgewicht des Bolus mit einer Dichte von 4, der zurückgehalten wird, etwa 1 g. Die Größe eines Bolus variiert in Abhängigkeit von der Dichte des Bolus. Pur die Applikation bei Rindern beträgt das Minimalgewicht eines Bolus mit einer Durchschnittsdichte von 4 etwa 5 g· Wie bereits zuvor beschrieben, werden die oberen Grenzwerte der Größe wiederum durch die praktischen Gegebenheiten der Dosierung des betreffen-, den Tieres und durch die minimale Durchschnittsdichte des Bolus bestimmt. Beispielsweise besitzt ein Bolus von etwa 7,5 cm Länge und 2,5 cm Durchmesser mit einer Dichte von 2,2 ein Gewicht in der Größenordnung von etwa 90 g.

Die Dichte von einem Bolus, der nur die zuvor aufgeführten Elemente umfaßt, liegt im allgemeinen unterhalb des unteren, zuvor genannten Wertes. Daher wird es erforderlich, die Durchschnittsdichte des Bolus durch Zugabe eines geeigneten Materials höherer Dichte wie eines Metalls (Eisenpulver,¹ Eisenschrot, Stahlschrot) oder von anderen die Dichte erhöhenden Mitteln wie Mineralien, z.B. CaCO., zu erhöhen, .. um die Dichte auf den gewünschten Wert anzuheben. Alernativ kann die Durchschnittsdichte in geeigneter Weise durch Eingabe einer inneren Hülse, eines perforierten Materials hoher Dichte, z.B. eines Metalls (wie aus rostfreiem Stahl, Stahl, insbesondere Stahl mit niedrigem Kohlenstoffgehalt oder Eisen) erhöht werden, wobei diese wiederum von der mit Hydrogel imprägnierten, porösen Membran umgeben ist. Die Perforationen bzw, Durchborhungen in der Hülse sollten ausreichend groß sein, so daß ein freier Durchtritt von Wirkstoff und von Flüssigkeit aus der Umgebung durch die mit Hydrogel imprägnierte, poröse Membrane möglich ist. Die Hauptfunktionen einer solchen Hülse liegen darin, die Durchschnittsdichte des Bolus bei auf einen solchen Wert zu erhöhen, daß der Bolus in dem Netzmagensack zurückgehalten wird, und die Oberfläche des mit Hydrogel imprägnierten, porösen Materials in Kontakt mit dem den Wirkstoff enthal-

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tenden Vorrat zu regulieren. Zusätzlich verbessert eine solche Hülse, obowhl dies nicht unbedingt erforderlich ist, die mechanische Stabilität des Bolus, so daß die Beibehaltung seiner physikalischen Form unter den Anwendungsbedingungen im wesentlichen sichergestellt wird. Eine v/eitere und bevorzugte Alternative umfaßt einen Bolus, der einen Metall-, Stahl- oder Eisenzylinder umfaßt, dessen eines Ende oder dessen beide Enden mit einer porösen Membrane, deren Poren mit einem Hydrogel imprägniert sind, kappenartig abgeschlossen sind. Ein Bolus dieser Art ist wegen seiner Einfachheit und Y/irtschaftlichkeit bei der Herstellung und der. Leichtigkeit, mit welcher seine Dichte eingeregelt werden kann, bevorzugt. Ein Stahl mit niedrigem Kohlenstoffgehalt ist als Konstruktionsmaterial für den Zylinder sehr bevorzugt. Andere Alternativen liegen ohne weiteres für den Fachmann auf der Hand«

Die- erfindungsgemäßen Vorrichtungen für die kontrollierte Freigabe können für eine Vielzahl von Zwecken und in einer Vielzahl von Fällen angewandt werden, bei denen die kon-· trollierte Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer anderen Chemikalie erwünscht wird. Sie können für die Applikation von Wirkstoffen und für die Bereitstellung von Chemikalien an Plätzen nahe bei oder entfernt von dem Anwendungsort der Vorrichtung eingesetzt werden. Sie können mittels geeigneter Einrichtungen an geeigneten Orten innerhalb des tierischen Körpers angebracht werden, wo sie in Kontakt mit Körperflüssigkeiten sind, z.B. dem Magen von Haustieren, insbesondere im Hetzmagen von Wiederkäuern. Ebenfalls zu den erfindungsgemäßen Vorrichtungen mit kontrollierter Freisetzung gehören Vorrichtungen zur Verwendung als Depot-Implantate zum Zweck der Applikation- eines Wirkstoffes mit einer kontrollierten Geschwindigkeit bei dem Gast. Die Implantate differieren von den erfindungsgemäßen Vorrichtungen für andere Zwecke lediglich in ihrer Gestalt, welche selbstverständlich, für die Implantation ausgelegt ist. Andere An-

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Wendungen umfassen Sublingualtabletten oder Buccaltabletten, Pessare, Suppositorien, Bandagen und Hautpflaster. Noch, weitere Anwendungen für die erfindungsgemäßen Systeme und Vorrichtungen für die kontrollierte Freisetzung sind in der Landwirtschaft zur Applikation von Düngemitteln und' Pestiziden, bei der Fischzucht einschließlich bei Aquarien und in Fischteichen, in Drainiergräben, Kanälen und Tanks bzw. Behältern, beispielsweise für die Kontrolle von Algen, gegeben, sov/ie bei Wasserversorgungen, insbesondere für Tiere und Geflügel, welche Wirkstoffe für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung benötigen.

Das Krieterium für geeignete Substanzen, Wirkstoffe oder Chemikalien, die bei den erfindungsgemäßen Vorrichtungen verwendet werden, liegt darin, daß sie ausreichend in Wasser löslich, sind, um eine Freisetzungsrate dieses \Yirkstoffes oder dieser Chemikalie in der Anwendungsumgebung zu erreichen, die das gewünschte Ergebnis ergibt. Aus diesem Grunde werden Wirkstoffe und Chemikalien, die Säuren oder Basen sind, wünschenswerterweise in Form ihrer physiologisch, oder pharmakologisch annehmbaren Salze eingesetzt. Die Freisetzungsrate des Wirkstoffs oder der Chemikalie aus den hier beschriebenen Vorrichtungen hängt von verschiedenen Faktoren wie der Dicke der Wand, der verfügbaren Oberfläche, dem effektiven Porendurchmesser, der Porosität der Wand, der Art des Hydrogels, der Konzentration der Substanz in dem Vorrat und der Löslichkeit hiervon in der Umgebungsflüssigkeit ab. Die Geeignetheit einer vorgegebenen Substanz wird entsprechend der im folgenden gegebenen Beschreibung bestimmt.

Repräsentative Vertreter für Wirkstoffe, welche in den hier beschriebenen Vorrichtungen verwendet werden können, sind folgende Substanzen: '

Anthelmintica einschließlich Salzen von Morantel, Pyrantel, Oxantel; Piperazin, Diäthylcarbamazin, Levamisol, Tetramisol

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und Hygromycin B, antibakteriell Substanzen einschließlieh Salzen von Tetracyclinen wie 5~0xytetracyclin, Chloretracyclin, Doxycyclin und Mannich-Base hiervon, Penicilline wie Ampicillin, Penicillin G, Aminoglycoside wie Neomycin, Streptomycin, Apramycin, Bacitracin ala deren Zink- oder Methylendisalicylsäurederivate, Macrolide wie Erythromycin, Öleandomyein und Tylosin, antibakterielle Wachstumspromotoren'wie Salze von. Avoparicin, Polymyxin, Lincomycin, Bambermycin und Efrotomycin, hormonale Wachs- · tumspromotoren einschließlich Diäthylstilbest^ol, hormonale Wachotumspromotoren einschließlich Diäthylstilbestrol, Zearalanol, antiparasifcische Mittel wie Amprolium, Nährstoffe wie lösliche Salze von Magnesium, Selen, Kupfer und Vitamine wie Thiaminhydrochlorid, Sulfawikrstoffe wie SuIrfamethaain, Mollsuciciäe v/ie IT-Tritylmorphin und die Blähsucht verhindernden Mittel wie Alkoholäthoxylate und PoIy- -(oxyäthylen)-poly-(ox:ypropylen)-poly(oxyäthylen)-polymerisate, z.B. Poloxalen.

y/ie bereits zuvor beschrieben umfaßt der den Wirkstoff enthaltende Vorrat" gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung einen Wirkstoff und einen in Wasser löslichen Träger. So aufgebaute Vorrichtungen besitzen den Vorteil, daß sie eine größere Wirkstoffmenge pro Vorrichtung bieten und die brauchbare Lebensdauer der Vorrichtung ausgedehnt wird. Jedoch kann der Vorrat nur den ausgewählten Wirkstoff enthalten.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind insbesondere als langwirkende Arzneikugeln (Bolus) für die therapeutische und prophylaktische Kontrolle von Darmwurminfektionen bei Wiederkäuern und insbesondere Rindern geeignet. Der Schutz von umherstreifenden Tieren wird relativ einfach. In mäßigem Klima wird die geringe Population de3 frühen Frühlings von Weidelandlarven, nämlich der Rückstand der Kontamination der vorangegangenen Saison, durch den Zyklus durch die hier-

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auf grasenden Tiere multipliziert, wodurch im Sommer eine starke Steigerung der Infektionsfähigkeit des Weidelandes erzeugt wird«, Dieser Zustand veranlaßt während der Weideperiode im Sommer einen klinischen Parasitismus und eine Abnahme der Leistungsfähigkeit der- auf einem solchen Weideland grasenden Tiere.

Me kontinuierliche und kontrollierte Freisetzung von anthelmintischen Mitteln, d.h. Antidarinwurmmitteln, z.B. von Morantel, in dem Netzmagensack von grasenden Tieren zu Beginn der Saison, wenn die Verunreinigungen des Weidelan- · des noch gering sind, unterdrückt die Abgabe von Wurmeiern und die nachfolgende Bildung von Larven, wodurch der zuvor genannte Zyklus unterbrochen wird und die Wurmbelastung von Weideland und Tieren auf einem geringen Wert gehalten werden, Parasitische Infektionen von Wiederkäuern, welche auf dem gleichen Y/eideland während der Sommersaison grasen, werden dadurch auf ein Minimum gebracht. Diese Methode der Wurmkontrolle ist besonders attraktiv und wertvoll für Kälber, da diese gegenüber Y/ürmern, wenn sie zuerst auf Weideland gebracht werden, sehr empfänglich sind» Die konsequente Anwendung von Arzneikugeln (Bolus) vermindert das Reservoir von infizierenden Wurmformen an einem vorgegebenen Ort. Die Anwendung von Anthelmintica enthaltenden Arzneikugeln gemäß der Erfindung in dieser Weise verhindert den saisonalen Anstieg der Weideländlarven oder 3etzt diesen zumindest auf ein Minimum herab, der parasitische Gastroenteritis und eine Abnahme der Leistungsfähigkeit bei grasenden Tieren später in der Saison bewirkt. Bei dieser Art der Kontrolle ist die Periode der Wirkstoffreisetzung diejenige der Vermehrungsphase im Frühling und nicht die Zeitspanne der starken Weidelandkontamination, des starken Larvenbebefalls und des massenhaften Auftretens von Würmern, welche klinische Beschwerden und das Absinken der Leistungsfähigkeit bewirken. Aus diesem Grunde wird diese Anwendungsart "indirekte Kontrolle" genannt. Anders ausgedrückt, das

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Weiden von Wiederkäuern, welche in ihrem-Hetzmagensack eine oder mehrere der hier beschriebenen Vorrichtungen besitzen, wobei diese Vorrichtung die kontrollierte und kontinuierliche Freisetzung eines Antiwurmmittels, z.B. von Morantel, an diesen Netzmagensäek ermöglicht, auf Weideland zu einem frühen Zeitpunkt in der Saoson, d.h. wenn die Larven-Verunreinigung auf einem minimalen Y/ert oder nahe bei einem solchen minimalen Wert liegt, ermöglicht es, den üblichen, saisonalen Anstieg der Larvenkontamination des Weidelandes auf ein Minimum herabzusetzen und dient dazu, die hierauf während der gesamten Y/eidesaison · grasenden Tiere zu -schützen.

Pur die "indirekte Kontrolle" von Würmern werden die erfindungsgemäßen Vorrichtungen, vorzugsweise in Form von Arzneikugeln, bei den Wiederkäuern zu einem Zeitpunkt im epidemiologischen Zyklus dieser Würmer appliziert, wenn die Wiederlandverunreinigung durch diese Würmer, ihre Eier und/ oder ihre Larvenstufen auf einen minimalen Wert oder nahe bei einem solchen minimalen Wert liegen· In den mäßigen Zonen entspricht dieser Zeitpunkt dem Austrieb im Pürhling, d.h. dem ersten Aussetzen der Kälber auf dem Y/eideland. Pur maximale Wirksamkeit wird die Arzneikugel bzw. der Bolus bei den Kälbern etwa zwei bis sieben Tage vor dem Austrieb appliziert. In nicht-gemäßigten Zonen der Welt, z.B. in halbtroßischen oder tropischen Bereichen, liegt der Zeitpunkt der geringsten Infizierbarkeit von Weideland normalerweise vor der Regenzeit. Die Applikation des Bolus bzw. der Arzneikugeln bei Wiederkäuern in solchen Zonen wird vorteilhafterweise zwei bis vierzehn Tage vor dem Beginn der Regenzeit durchgeführt. Wegen der Hicht-Vorhersagbarkeit der Regenzeit wird jedoch die Wurmkontrolle in nicht-gemäßigten Zonen am besten nach einer Methode der "direkten Kontrolle" durchgeführt. ·

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Die hier beschriebenen Arzneikugeln (Bolus) schalten auch bereits eingetretene Wurminfektionen bei Wiederkäuern aus und sie verhindern das Einnisten von Wurminfektionen während der Sominerperiode bei starkem Befall. Diese Anwendungsart wird als "direkte Kontrolle" bezeichnet. Die direkte Methode der Kontrolle schützt Wiederkäuer nur während der Abgabezeitspanne der Antiwurmmittel. Die indirekte Methode der Wurmkontrolle schützt Y/iederkäuer, welche auf einem vorgegebnen Weideland grasen, für die gesamte Saison, da sie eine signifikante Gesamtreduzierung der Weidelandkontamination bzw. des Weidelandbefalles ergibt. Wie bereits angegeben, ergeben die hier beschriebenen Vorrichtungen eine kontinuierliche Freisetzung von Wirkstoffen einschließlich Anthelmintica mit kontrollierter Rate bzw. Geschwindigkeit. Besonders brauchbar für solche Zwecke sind wasserlösliche Salze von (E)-I,4,5,6-Tetrahydro-l- -methyl-2-/~2-(3-methyl-2-thienyl)-athenyl7--pyriHiidin (MorantBl)_A (E)-l,4i5,6-Setrahydro-l-niethyl-2-^""2-(2-thienyl)-ä'fchenyl/-pyrimidin, (Pyrantel) und (~)~2,3,5>6-Tetrahydro- -6~phenyl-imidazo-/~2,l-b7-thiazol (Tetramisol) und Levamisol, der L-(~)-3?orra hiervon. Repräsentativ für bevorzugte, wasserlösliche Salze von Pyrantel und Morantel sind die Tartrat- und Citratsalze und von Tetramisol und Levamisol die Hydrochloridsalze.

Die erfindungsgemäßen Arzneikugeln werden oral bei den Tieren appliziert, beispielsweise mit einem Gerät zur Verabreichung von. Pillen .an Pferde oder Rinder, Für die Anwendung bei Kälbern beträgt die gewünschte, durchschnittliche Freisetzungsrate von Morantel, berechnet als Base, für die indirekte Kontrolle von Würmern größenordnungsmäßig 60 bis 200 mg der Morantel-Base pro Tag für eine Zeitspanne von etwa SO Tagen, wodurch die normale, maximale Überlebenszeit der Frühlingspolulation von Larven überdeckt wird. Längere Freisetzungsperioden von 60 bis 120 Tagen sind bei der Anwendungsform der direkten Kontrolle wünschenswert, da

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die Expositionszeit für eine schwere Weidelandverunreinigung bzw. ein schwerer Weidelandbefall normalerweise von der Mitte des Sommers bis durch den Herbst reicht. Freisetzungsraten von etwa 60 bis 15P mg, berechnet als Morantel-Base, pro Tag gibt eine wirksame Kontrolle der Wurminfektionen während solcher Freisetzungsperioden. Für die Behandlung von größeren Tieren kann mehr als eine Arzneikugel bzw. ein Bolus gegeben werden. Für die indirekte Kontrolle von Würmern unter Verwendung von Salzen von Pyrantel oder Levamisol liegen die gewünschten, durchschnittlichen Freisets.ungaraten für jede Verbindung hiervon, berechnet als freie Basen, in der Größenordnung von 100 bis 400 mg bzw. 100 bis 500 mg pro Tag für eine Periode von etwa 60 Tagen. Für die direkte Kontrolle ergeben Freisetsungsraten von etwa 100 bis 300 mg, als freie Base, von Pyrantel und von etwa 100 bis 400 mg, als freie Base, von Levamisol pro Tag eine wirksame Kontrolle von Wurminfektionen während der Periode des stärksten Befalls von 60 bis 120 Tagen. . .

Die kontinuierliche Applikation von Morantel in geringen Mengen unter Verwendung der hier beschriebenen Vorrichtungen für die Wurmkontrolle ergibt ein wirksames Profil, das sich in überraschender Weise von dem bei der konventionellen, therapeutischen Anwendung von Morantel erhaltenen Profil unterscheidet und gegenüber diesem vorteilhaft ist, wobei dies nicht vorausgesehen werden, konnte. Beispielsweise ist die Aufrechterhaltung eines in die Länge gezogenen Pegels von Moranteltartrat oder -citrat oder eines anderen Salzes im Gastrointestinaltrakt von Wiederkäuern wirksam zur Verhütung von Lungenwürmerinfektionen bei solchen Tieren während der Periode der Wirkstofffreisetzung. Da außerdem Rinder oder Schafe, welche auf verseuchtem Weideland grasen, einer sofortigen Wiederinfektion durch Intestinainematoden nach einer konventionellen- therapeutischen Behandlung ausgesetzt sind, werden die Arzne.i~ kugeln erhaltende Tiere im wesentlichen von einer einge-

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tretenen Infektion befreit und vor einer Y/iederinfektion während einer Zeitspanne von 60 Tagen oder länger geschützt.

Die Verwendung des Bolua zur Kontrolle einer Weideland-Verseuchung, d.h. Methode der indirekten Kontrolle, ist eine einzigartige, praktische und noch nicht angewandte Methode der Wurmkontrolle, wodurch Wiederkäuer und insbesondere weidende Wiederkäuer, welche nach dieser Methode geschützt werden, während der gesamten Weiddperiode geschützt werden und wodurch gegenüber vorbekannten Methoden der Kontrolle überlegene Ergebnisse und Vorteile erzielt werden* Die Steigerung der täglichen Gewichtszunahme im Vergleich zu^.nichtbehandelten Kontrolltieren während der Weideperiode ist wesentlich größer als sie nach einer konventionellen Therapie erzielt wurde.

Die Freisetzungsrate des V/irkstoffes oder der anderen Chemikalien, welche aus dem den Wirkstoff enthaltenden Vorrat durch, die Wände der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung durchtritt, und die Wirksamkeit einer vorgegebnen Kombination von V/irkstoff und/oder wasserlöslichem Träger und/oder Detergens bzw. Tensid in solchen Vorrichtungen kann in einfacher Weise vom Fachmann bestimmt werden, beispielsweise nach Überführungsmethoden oder nach Methoden der Sorption-De3orption. Eine Technik, welche bequem zur Auswahl von geeigneten porösen Materialien und Rydrogelen angewandt werden kann, umfaßt die Verwendung des ausgewählten, porösen Materials, dessen Poren mit dem £iusgewählten Hydrogel gefüllt sind, als Barriere zwischen einer rasch gerührten, gesättigten Lösung eines 'Wirkstoffes oder einer anderen Chemikalie, dessen kontrollierte Freisetzung gewünscht-.wird, und eines rasch gerührten Lösungsmittelbades, dessen Zusammensetzung die wäßrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung stimuliert, in welcher die Vorrichtung mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden soll. Die Temperatur

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einer jeden Lösung.wird auf einem konstanten Wert gehalten, vorzugsweise auf einem Wert, welcher der Durchschnittstemperatur der Umgebung, in welcher'die Vorrichtung verwendet werden soll,.nahekommt. Bs werden in vorbestimmten Intervallen Proben aus dem Lösungsmittelbad abgenommen und auf Konzentration des Wirkstoffes analysiert. Standardarbeitsweisen zur Bestimmung der Permeabilität eines Wirkstoffes oder einer anderen chemischen Substanz durch das poröse Material, dessen Poren mit Hydrogel gefüllt sind, können ebenfalls nach Standardarbeitsweisen bestimmt werden, wie sie in Encyclopedia of Polymer Sciennce and Technology, Bände 5 und 9, Seiten S5 - 32 und 794 - 8O7 (I968) und den hier genannten Fundstellen sowie in Chemical Engineers Handbook (I963), Seiten 17 - 45, herausgegeben von McGraw-Hill, Inc. beschrieben sind.

Eine Arbeitsweise von besonderem Wert bei der Bestimmung der Freisetzungsrate der erfindungsgemäßen Vorrichtungen und der relativen Vorteile eines vorgegebnen Trägers oder Betergens bzw. Tensids zur Verwendung in einer solchen vorgegebenen Vorrichtung, insbesondere wenn der Wirkstoff Morantel ist, ist zusammengefaßt wie folgt: Die Arbeitsweise ist eine In-vitro-Arbeitsweise und basiert auf der Freisetzung eines wasserlöslichen Salze3 von Morantel, beispielsweise des Tartrates, aus einer erfindungsgemäß hergestellten Vorrichtung al§ Punktion der Zeit» Eine Moranteltartrat enthaltende Vorrichtung gemäß der Erfindung wird in einem 1-1-Konuskolben, der vor Licht wegen der Fotoempfindlichkeit von Moranteltartrat geschützt ist, eingebracht, und es werden 500 ml Phosphatpuffer mit pH = 7 zugesetzt. Die Temperatur des Kolbens und der Inhalt wird auf 37 G gebracht und hierauf gehalten. Der die Vorrichtung enthaltende Kolben wird mit etwa 70 Bewegungen (7,62 cm) pro Minute geschüttelt, und es werden 5 ml Proben periodisch abgenommen. Das Volumen der abgezogenen Probe vjird mit einem äquivalenten Volumen an frischem Phosphatpuffer mit pH = 7 ersetzt, und das Schütteln des Kolbens wird fortgeführt.

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Die Konzentration an Morantel in den Proben wird spektrofotometrisch durch Messung der Absorptionsfähigkeit der Probe bei 318 iam bei Ablesung gegen frischen Phosphatpuffer mit pH = 7 bestimmt. Der Prozeß der Probenahme wird wiederholt; bis 5 g Moranteltartrat freigesetzt worden sind, zu diesem Zeitpunkt wird die Vorrichtung in einen anderen Kolben überführt, v/elcher 500 ml frischen Phosphatpuffer mit pH ss 7 enthält, und das Verfahren v/ird wie zuvor fortgeführt,

Die In-vivo-Freisetzung von Moranteltartrat aus erfindungsgemäßen Vorrichtungen v;ird dadurch bestimmt, daß die Vorrichtungen beispielsweise normalen Stieren oder Stieren mit Pansenfisteln gegeben werden, und nach einer bestimmten Zeitspanne wie 30, 60, 90 oder 120 Tagen werden die Vorrichtungen über die Fisteln oder nach dem Töten der Tiere entnommen und die Vorrichtungen werden zur Bestimmung des restlichen Möranteltartrates innerhalb der Vorrichtung entnommen. Tests dieser Art zeigen, daß die Freisetzungsrate von Moranteltartrat in vitro annähernd das Vierfache der Freisetzungsrate in vivo beträgt.

Ausführunpsbeispiele;

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei jedoch zahlreiche Variationen ohne weiteres möglich sind.

Beispiel 1

Ein gesintertes Polyäthylen, dessen Poren mit geliertem Cellulosetriacetat-gefüllt waren, umfassender Bolus und ein Vorrat, der Moranteltartrat zucaiomehgemischt mit Polyäthylenglykol 400 und iTatriumhexametaphosphat enthielt und wobei eine perforierte Hülse aus rostfreiem Stahl vorgesehen war, wurden wie folgt hergestellt;

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Ein Ende, das im folgenden als Ende 1 bezeichnet wird, eines Rohres aus gesintertem Polyäthylen mit einer Durchschnittsporengröße von 10/um und einem Außendurchinesser von 25,4 mm, einem Innendurchmesser von 22,225 ram und einer Länge von 7»938 cm wurde in eine 10 %ige Lösung von Celluloseaeetatbutyrat in Methylenchlorid bis zu einer Tiefe von 4,763 J™· eingetaucht. Es wurde dann an der Luft getrocknet, und das andere Ende des Rohres, bezeichnet als Ende 2, wurde in die Celluloseacetatbutyratlösung bis zu einer Tiefe von 9,525 mm eingetaucht und getrocknet. Diese Stufe wurde wiederholt. Das. Ende i wurde erneut in die Celluloaeacetatbutyratlösung für 30 Sekunden eingetaucht, an Luft für 60 Sekunden trocknen gelassen, und es wurde eine Scheibe aus Celluloseacetatbutyrat mit einem Durchmesser von 22,225 ram und einer Dicke von 3,175 mm in das Ende des Rohres eingesetzt, so daß sie mit dem Ende eben war. Die Celluloseacetatbutyratscheibe wurde während 60 Sekunden vor dem Einsetzen in das Ende 1 des Rohres auf Methylenchlorid schwimmen gelassen. Das Rohr wurde dann über.eine Werkbank gerollt, wobei mit dem Pingerdruck auf das die Scheibe enthaltende Ende angelegt wurde, so daß ein vollständiges Verbinden von Scheibe und Rohr auftrat. Ein mit einem Loch durchbohrter Gummistopfen der Größe 3, der mit einem Glasrohr ausreichender Länge zum Hervorragen durch den durchbohrten Gummistopfen einer Vakuumflasche versehen war, wenn das Rohr auf dem Boden der Flasche aufstieß, wurde in das Rohr eingesetzt. Das hervorstehende Ende des Rohres wurde dann mit einem Kolben verbunden, welcher eine 6 $ige Lösung von Cellulosetriacetat in Ameisensäure enthielt, und es wurde ein Vakuum von etwa 150 mm Hg (20 kPa) angelegt. Nachdem die Cellulosetriacetatlösung die äußeren Wände des Rohres, welche^nicht in Celluloseaeetatbutyrat eingetaucht worden waren, bedeckt hatten, wurde das Rohr aus der Vakuumflasche entnommen, und die Masse des Cellulosetriacetats wurde abgewischt. Das Rohr wurde dann umgedreht, um das Cellulosetriacetat aus dem Inneren des Rohres ablaufen zu

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lassen. Die äußeren und inneren, offenen Enden des Rohres wurden mit einem Tuch sauber gewischt. Das Rohr wurde dann in destilliertes Wasser über Nacht eingetaucht und hiermit ins Gleichgewicht kommen gelassen. Es wurde dann aus dem . Wasser entnommen, und das Äußere wurde mit einem Handtuch abgetrocknet und überschüssiges V/asser wurde aus dem Inneren des Rohres herausgeschüttelt. Die Stufen des Imprägnierens der Poren des Rohres mit Cellulosetriacetat und das Insgleichgewichtsetzen hiervon in destilliertem Wasser wur-. den wiederholt. Es wurde dann während 4 Stunden in fließendem V/asser in einen Gleichgewichtszustand überführt.

Das Rohr wurde zu diesem Zeitpunkt auf Lecks durch Verbinden hiermit mit einer Stickstoffquelle, Eintauchen des Rohres in Wasser und Anlegen eines Druckes von 27,5 kPa Stickstoff während 10 Sekunden untersucht. Palis Lecks vorlagen, wurden die Stufen der Imprägnierung und des Insgleichgevvichtsetzens mit Wasser wiederholt.

Das Rohr wurde dann über Nacht gegen Polyäthylenglykol 400 ins Gleichgewicht gebracht, aus dem Polyäthylenglykol 400 entfernt und in umgekehrter Stellung für 4 Stunden abtropfen gelassen« Überschüssiges Poiyäthylenglykol 400 wurde von dem Äußeren des Rohres mit einem Handtuch abgewischt, und es wurde ein perforiertes Rohr aus. rostfreiem Stähl mit einem Außendurchmesser von 22,225 mm, einem Innendurchmesser von 18,923 mm und einer Iiänge von 6,985 cm mit sechzehn gleichmäßig voneinander entfernten, kreisförmigen Löchern von 7,114 mm Durchmesser in das Rohr /eingesetzt, bis es mit dem verschlossenen Ende ebeni^ar. Die abgescheuerten Teile von Cellulosetriacetat, ' weiche von dem Einsetzen der engpassenden Hülse in das Rohr herrührten, wurden entfernt. Es wurde eine Celluloseacetatbutyratscheibe von 3,175 mm dann in das offene Ende des Rohres eben mit der Hülse aus rostfreiem Stahl eingesetzt, und da3 Rohr wurde derart bear-

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2127 2 5

"beitet, daß das Ende des Rohres mit der Scheibe eben war. Die Scheibe wurde entfernt, und das Rohr wurde mit einem homogenen Gemisch gefüllt, das 63,31 % Moranteltartrat, •26,61 % Polyäthylenglykol 400 und 10,08 % Natriumhexainetaphosphat enthielt, wobei die'Füllung mit dem Ende der Hülse aus rostfreiem Stahl eben war. Das offene Ende des Rohres wurde mit einer 10 folgen Celluloseacetatbutyratlösung gefüllt, diese wurde dann sofort abgegossen, und das offene Ende des Rohres wurde in die Oelluloseacetatbuyrat- ' lösung bis zu einer Tiefe von 6,35 mm eingetaucht und trocknen galssen. Eine Scheibe aus Celiuloaeacetatbutyrat, welche unmittelbar vor dem Einsetzen während 60 Sekunden auf Methylenchlroid schwimmen gelassen worden war, wurde dann in das offene Ende des Rohres eingepreßt, wobei ein ausreichender Druck angelegt wurde, um die Scheibe gegen die Hülse aus rostfreiem Stahl zu pressen. Das Rohr wurde dann längs einer Werkbank gerollt, wobei ein ausreichender Druck mit dem Finger angelegt wurde, um ein vollständiges Verbinden zwischen der Scheibe und dem Rohr sicherzustellen. Das Rohr wurde eine Stunde trocknen gelassen, danach wurde jedes Ende des Rohres in 10 ^iges Celluloseacetatbutyrat bis zu einer Tiefe von 6,35 mm eingetaucht und trocknen gelassen. Das Gewicht dieses Bolus betrug ungefähr 90 g, wovon 24,8 g aus Wikrstoffmischung bestand. Seine Dichte betrug 2,2 g/ml. Diese Vorrichtung setzte etwa 250 mg/Tag an Moranteltartrat in vivo bei Rindern während etwa 60 Tagen frei.

Beispiel 2

Es wurden drei Vorrichtungen entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt und in vitro nach der zuvor beschriebenen Methode getestet. Hierbei ergaben sie eine annähernd konstante Freisetzungsrate während der Zeitspanne von 4 bis 17-Tagen bei einer mittleren Freisetzungsrate für alle drei Vorrichtungen von 0,927 g Moranteltartrat pro Tag.

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-«- 212725

Tage, in vitro akkumulierte Men^e (p;) an Moranteltartrat

	Bolus I	Bolus 2	Bolus 3
1	0,357	. 0,295	0,284
2	0,804	0,723	0,66
4	1,63	1,63	1,38
5	2,12	2,24	1,86
6	2,61	2,96	2,4
8	4,05	6,31	3,7
11	6,55	9,0	5,76
13	8,24	11,34	7,67
15	. 11,38	13,4	9,74
19	14,52	16,2	13,2.
25	17,99	17,4	15,4
29	17,13	17,3	15,9

In-vivo-Tests für drei weitere entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellte Bolus-Präparate, die im JMetzinagensack von Rindern angeordnet waren, zeigten eine Frei^etzungsrate von 0,224 g Moranteltartrat pro Tag, wenn sie am Ende von 30 Tagen wiedergewonnen wurden. Dies ergibt ein Verhältnis von in vitro/in vivo von 4:1.

Beispiel 3

In~vitro-Tests für zwei andere Bolus-Präparate, hergestellt entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 und entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung untersucht, ergaben eine mittlere Freisetzungsrate während der Periode von konstanter Rate, den Tagen 0 bis 14, von 0,96 g Moranteltartrat pro Tage

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-42- 212725

Tage, in vitro akkumulierte Menge (p;) an Moranteltartrat

	Bolus 4	Bolus 5
1	0,51	0,59
2	1,5	:2,1b
3	2,4	2,2
5 .	4,9	5,4
6	5,1	5,9
	6,5	6,1
10	9,7	9,7
12	11,0	11,7
14	13,5	12,6
17	14,8	13,6
19	16,4	14,6
21	17,1	14,7
24	16,8	14,7
2b	16,9	. 14,8

In-vivo-Tests mit indentiachen Bolus-Präpäraten,-die im Netzmagensack von Rindern für Zeitspannen von 30 bis Tagen angeordnet waren, ergaben die folgenden Ergebnisse:

Tage in vivo mittlere Menge (g) an Morantel

tartrat pro Tag

0,222 0,228 0,238 0,335 0,174 0,198 0,178

Die mittlere Gesamtrate in vivo beträgt 0,224 g pro Tag, und das Verhältnis von in vitro/in vivo liegt annähernd bei

4*1. . 43 „

Bolus Hr.	Tage i
6	30
7	30
8	45
9	45
10	49
11.	60
12	60

Beispiel 4,

Es wurden Boluspräparate mit Röhren aus rostfreiem Stahl mit den folgenden Abmessungen hergestellt: . Äußerer Durchmesser = 22,25 mm, innerer Durchmesser = 21,336 mm, Wandstärke = 0,889 mm und Länge = 3 cm. Die Enden der Rohre wurden mit Gewinde versehen, 0,5 mm an jedem Ende, um einen Kragen aufzunehmen, der zum Halten einer mit einem Hydrogel imprägnierten Scheibe aus porösem Material an Ort und Stelle diente. Die Scheiben mit einem ausseren Durchmesser von 22,225 mm und einer Dicke von 3,175 mm bestand aus einem Polypropylenfiltertuch mit Poren von 50/Um Durchschnittsgröße, und sie waren mit geliertem Cellulosetriacetat imprägniert. Sie waren durch Eintauchen hiervon in eine b $ige Lösung von Cellulosetriacetat in' Meisensäure hergestellt worden, welche in einem Behälter vorlag, der einem Bakuum von 3,33 kPa oder weniger ausgesetzt, werden konnte. Der Behälter und der Inhalt wurden etwa 10 min lang unter Vakuum gehalten, 'sodann die Scheiben entfernt und die_eüberschüssige Cellulosetriacetatlösung abgewischt· Sie wurden dann in destilliertes Y/asser getaucht und hiermit über Nacht ins Gleichgewicht gebracht. Dann wurden die Scheiben von Wasser befreit, mit einem Tuch abgetrocknet und über Nacht mit Polyäthylenglykol 4-00 ins Gleichgewicht kommen gelassen. Anschließend wurden die Scheiben entfernt und mit einem Tuch abgetrocknet. Die imprägnierten Scheiben wurden auf je einem Ende von zwei Rohren angeordnet, wobei sie zwischen zwei Dichtungsringen von 0,2^4 mm (0,01 inch) Dicke und dem gleichen Durchmesser wie das Stahlrohr gelegt wurden. Der dem Stahl-» rohr benachbarte Dichtungsring bestand aus Celluloseacetat butyrat und der andere aus einem Dentalgummituchmaterial. Die Enden wurden dann mit Ringen aus rostfreiem Stahl mit einem Öffnungsdurchmasser von 21,336 mm kappenförmig ab-

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geschlossen. Die Rohre wurde-n dann mit Moranteltartrat (63,3 %)% Polyäthylenglykol 400 (26,6 %) und Natriumhexametaphosphat (10,1 %) gefüllt, und dann wurde das andere Ende eines jeden Rohres wie oben beschrieben ver schlossen.

Die Boluspräparate enthielten 21,4 g Moranteltartrat, wogen 97 6 und besaßen eine mittlere Dichte von 3i3O g/

Die Boluspräparate wurden Stieren mit Pansenfisteln mittels einer geeigneten Vorrichtung (balling gun) eingeführt über die Fisteln in Intervallen von 30, 45, 60, 75 und 90 Tagen entfernt, um den Betrag des im Bolus verbleibenden Wirkstoffes zu bestimmen, woraus die mittlere Freisetzungsrate von Moranteltartrat ermittelt wurde«

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Bolus Tage im Stier Preisetzungarate (mg/Tag)

1 30 ⁶7

2 30 108

' 3 45 82

4 .' 45 .58

5 60 136

6 60 91

7 75 71

8 75 68

9 90 67 10 90 10b

Die mittlere Freisetzungsrate betrug 85 mg/Tag bei einer Standardabweichung von 25 mg·

Bei jedem Stier wurde eine signifikante Reduzierung der Parasiteierzahl in den Fäkalien festgestellt.

Beispiel 5

Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden vier Bolus-Präparate hergestellt, welche gesintertes Polyäthylen mit einer mittleren Porengröße von ΙΟ/um, dessen Poren mit geliertem Cellulosetriacetat gefüllt waren, umfaßten, sowie Hülsen aus rostfreiem Stahl innerhalb lediglich eines Abschnittes der Gesamtlänge der Bolus-Präparate, so daß ein Segment des Bolus-Präparates von der Hülse frei war, sowie Vorräte aufwiesen, welche Morantelcitrat (63,3 %)» vermischt mit Polyäthylenglykol 400 (26,6 %) und Efatriumhexametaphosphat (10,1 %) enthielten» Anstelle der perforierten Hülse aus rostfreiem Stahl in Beispiel 1 wurden nicht-perforierte Hülsen von 5,08 cm, 4,445 cm₅ 3,175 cm bzw. 1,905 cm verwendet« Die Wände der Hülsen besaßen eine Dicke von 0,165 cm. Das Wirkstoffgemisch wurde dann in jedes Bolus-

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Präparat eingefüllt, so daß eine Wirkstoffbandbreite von 6,35> 10,70, 25,4 bzw. 38,1 mm oberhalb der Hülsen gegeben war. Ein Stopfen aus rostfreiem Stahl mit einer Dicke von .12,7 mm und einem Durchmesser von 22,225 mm wurde in jedes der Bolus->Präparate oberhalb des Wirkstoffgemisches eingesetzt. Die Enden der den Stahlstopfen tragenden Bolus-Präparate wurden so bearbeitet, daß das Einsetzen einer Scheibe aus Cellulpseacetatbut,yrat am Oberteil der Stopfen und eben mit den Enden der Bolus-Präparate möglich war. Das Gesamtgewicht der einzelnen Bolus-Präparate betrug 120,0, 115,4, 106,2 bzw. 97,0 g. Das Gewicht des Wirkstoffgemisches reichte von etwa 25,5 g bis 27,4 g pro Bolus-Präparat. Die Dichten der Bolus-Präparate betrugen 3,1, 2,98, 2,75 bzw. 2,51 g/ml.

Beispiel 6

In-vitro-Tests auf die Freisetzung von Morantelcitrat aus den Bolus-Präparaten des Beispiels 5 zeigten, daß jedes Präparat eine konstante Freisetzung von Wirkstoff über eine Zeitspanne von 3 bis 21 Tagen ergab. Das leichtere der vier Bolus-Präparate von Beispiel 5, d.h. das Präparat mit einer Hülse von 1,905 cm, besaß eine Freisetzungsrate von 774,8 mg Morantelcitrat pro Tag während der Zeitspanne vom 3« bis 21. Tag der konstanten Freisetzung«

Beispiel 7

Es wurden vierzehn Bolus-Präparate entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt und in vivo bei Rindern ge-, testet. Sie zeigten eine mittlere Freisetzungsrate von Moranteltartrat von 238 mgpro Tag während einer Periode, von 60 Tagen. Die Standardabweichung betrug 67 mg (28 %) „

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Beispiel 8 ·

Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden Bolus-Präparate hergestellt, wobei jedoch anstelle des in diesem Beispiel verwendeten Wirkstoffgemisches die folgenden Chemikalien in den Vorrat eingesetzt wurden: Pyranteltartrat (63,3 %), Polyäthylenglykol 400 (2b,6 %), Hatriumhexaraetaphosphat (10,1 %); Moranteltartrat (100 %); Pyrantelhydrochlorid (100%); Tetrami3olhydrochlorid (100%); Levarnisolhydrochlorid (85,0 %), Glyzerin (15,0 %); Diäthylcarbamazincitrat (100 %); Hydromycin-B (100 %); Dosycyclinhemihydrathemialkoholat (100 %); Bacitracinmethylendisalicylsäure (66,0 %), Sorbit (22,0%), liatriumlauryisulfat (12,0 %) j Ampicillin, Hatriumsalz (63,5 %), Polyäthylenglykol (26,5 %)t Natriumhexametaphosphat (10,0 %); Hatriumpenicillin-G (b7,3 %), Ν,Ν-Dimethylformamid (22,2 %), Natriumglyzerinmonolaurylsulfat (10,5 %); Neomycinkornpiex (68,5 %), Dimethylsulfoxid (22,5%), Natriumlaurylsulfat (10,0%); Streptomi'cintrih.ydrochlorid (100%); Oleandomycinhydrochlorid (80 %), Polyäthyienglykol 400 (20 '%); TyIoßinhydrochlorid (100%); Polymyxinhydrochlorid (79,5 %) j¹ Glyzerin (15,0 %), Fatriumlaurylsulfat (5,5 %); Lincomycinhydrochloridhemihydrat (100%); Magnesiumacetattetrahydrat (77 %), Sorbit (15 %), Dioctyldinatriumsulfosuccinat (8 %).

Beispiel 9 ' ·

Entsprechend der Arbeitsweise von Bespiel 1 wurde, ein Bolus-Präparat hergestellt, das gesintertes Polyäthylen, dessen Poren mit einer Durchschnittsgröße von 100/um mit einem Hydrogel aus vernetztem Polyvinylalkohol gefüllt waren, sowie einen Vorrat umfaßte, der Morantelcitrat (63,3 %), Polyäthyienglykol 400 (26,6 %) und JNatriumhexametaphosphat (10,1 %) umfaßte, V7obei eine perforierte Hülse aus rostfreiem Stahl ebenfalls vorhanden war. Anstelle der Cellulose-

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triacetat-Ameisensäurelösung bestand die Hydrogellösung aus einer wäßrigen Lösung von 10 % Polyvinylalkohol (88 % h^drolysiertes Polyvinylacetat) mit einem Gehalt von 3 % Resorcin. Das Rohr wurde im Anschluß an die Vakuumbehandlung zum Auffüllen der Poren sauber abgewischt und 5 Stunden bei O⁰C bis -10⁰C zum Gelieren des Polymerisates gehalten. Das Insgleichgewichtsetzen des Rohres in Wasser ist nicht erforderlich. .Das Rohr v/urde dann auf Leckstellen untersucht, in Polyäthylenglykol 400 ins Gleichgevficht gesetzt, gefüllt und abgedichtet, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist.

In-vitro-Tests zeigten, daß das Bolus-Präparat eine kontrollierte Freisetzung von Morantelcitrat ergab.

Beispiel 10

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch Rohre aus gesintertem Polyäthylen mit nur der Hälfte der Länge und der Hälfte des Durchmessers der in "Beispiel 1 verwendeten Rohre eingesetzt wurde. Die erhaltenen Bolus-Präparate sind für die Anwendung bei Schafen geeignet und ergeben eine kontrollierte Freisetzung des anthelmintischen Mittels in vivo während einer ausgedehnten Zeitspanne.

Beispiel 11

Die Arbeitsweise von den Beispielen 1 und 5 wurden wiederholt, wobei jedoch die folgenden mikroporösen Materialien anstelle des gesinterten Polyäthylens verwendet wurden? Poröses Keramikmaterial, poröser Stahl, gesintertes Polypropylen, gesintertes Polytetrafluoräthylen, gesintertes Polyvinylchlorid, gesintertes Polystryrol, wobei die durchschnittliche Porengröße eines jeden Materials 100/um betrug,

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Jedes der auf diese Weise hergestellten Bolus-Präparates ergab die kontrollierte Freisetzung einer Chemikalie während einer ausgedehnten Zeitspanne bei dem Test in vitro.

Beispiel 12 . . ' .

Es wurden Bolus-Präparate mit Rohren aus rostfreiem Stahl mit den folgenden Abmessungen hergestellt: Äußerer Durchmesser = 22,225 mm, innerer Durchmesser = 21,336 mm, Wanddicke = 0,889 mm und Länge = 7,62 cm. Die Enden der Rohre wurden mit Gewinde versehen (0,5 mm an jedem Ende), um einen Ring aufzunhemen, der zum Halten einer porösen, mit Hydrogel imprägnierten Scheibe an Ort und Stelle diente. Die Scheiben mit einem äußeren Durchmesser von 22,225 mm und einer Dicke von 3>175 mm bestanden aus gesintertem Polyäthylen, imprägniert mit geliertem Cellulosetriacetat, und sie wurden durch Eintauchen hiervon in eine 6 $?ige Lösung von Cellulosetriacetat in Essigsäure in einem Behälter, der auf ein Vakuum von 3_}33 kPa oder weniger gesetzt werden konnte, hergestellt. Der Behälter und der Inhalt wurden unter Vakuum "für etwa 10 Minuten gehalten, die Scheiben wurden herausgenommen und von überschüssiger Cellulosetriacetatlösung freigewischte Sie wurden dann in destilliertes Wasser eingetaucht und hiermit über Nacht ins Gleichgewicht gesetzt* Die Scheiben wurden dann aus dem Wasser entnommen, mit einem Handtuch abgetrocknet und dann mit Polyäthylenglykol 400 über Uacht ins Gleichgewicht gesetzt. Die Scheiben wurden entfernt und mit einem Handtuch abgewischt.

Die imprägnierten Scheiben wurden auf jeweils einem Ende der Rohre montiert, wozu sie zwischen zwei Dichtringen mit einer Dicke von 0,254 mm und den gleichen Durchmessern wie diejenigen des Stahlrohres swischengelegt wurden. Der dem Stahlrohr benachbarte Dichtring bestand aus Celluloseacetat-= butyrat, der andere Dichtring bestand aus einem Dentalgummi-

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tuchmaterial. Die Enden wurden, dann mit Ringen aus rostfreiem Stahl mit einem Öffnungsdurchmesser von 21,336 mm kappenförmig abgeschlossen. Die Rohre wurden dann mit den gewünschten Chemikalien gefüllt," und das andere Ende eines jeden Rohres wurde entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung verschlossen·

Auf diese Weise wurden Rohre bzw. Bolus-Präparate mit folgenden Chemikalien im Vorrat hergestellt: Morantelcitrat (63,3 %), Polyäthylenglykol 400 (26,b #), Natriumhexametaphosphat (10,1$); Ixytetracyclinhydrochlorid (100 %)i Pyrantelcitrat (38 %), Glyzerin (12 %); Pyranteltartrat (63,3 %); Polyäthylenglykol 4OO (2b,6 '%), Natriumlaurylsulfat (10,1 %); Tetramisolhydrochlorid (100 %) -, Po loxalen (100 %); Erythromycinhydrochlorid (100 %); Thiaminhydrochlorid (100 %).

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das Bolus-Präparat mit Moranteltartrat statt mit dem Gemisch aus Moranteltartrat-Polyäthylenglykol 4OO-liatriumhexametaphosphat wie in Beispiel 1 gefüllt wurde. Das Bolus-Präparat besaß ein Gewicht von 84,0 g, hiervon bestanden 18,6 g aus Moranteltartrat.

Bei dem in-vitro-Test entsprechend der beschriebenen Arbeitsweise ergab das Bolus-Präparat eine kontrollierte und nahezu konstante Freisetzungsrate von Moranteltartrat während der Testperiode von 8 bis 20 Tagen bei einer mittleren kreiße tzungsrate von 1,36 g pro Tag.

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Tage, in vitro akkumulierte Menge (g) an Moranteltartrat

1,7 - 0,04

5,7 1,03

' 8,7 2,74

12,7 7,63

15,7 12,3

19,7 17,5

23,7 18,3

26,7 18,6

Beispiel 14

Ein Rohr aus Stahl mit niederem Kohlenstoffgehalt und den folgenden Abmessungen: Länge = 8,77 cm, innerer Durchmesser =2,16 cm, äußerer Durchmesser ~ 2,54 cm und einer Rille mit einer Tiefe von 0,3 cm und einer Breite von 0,6 cm, angeordnet jeweils 0,1 cm von jedem Ende hiervon zur Aufnahme eines Aluminiumsalzes, wobei diese Rille vollkommen um das Rohr herumlief, wurden an einem Ende mit einer Scheibe aus gesintertem Polyäthylen mit ultrahohem Molekulargewicht, Durchschnittswert = 2 Million bis 4 Millionen (Produkt von Glasrock, Porex Division, Fairburn, GA.), die mit geliertem Cellulosetriacetat entsprechend den Angaben in Beispiel 15 imprägniert worden war, verschlossen. Die Scheibe besaß einen Durchmesser von 2,54 cm und eine Dicke von 0,16 cm und sie wurde auf das Rohr mittels eines Aluminiumbördelverschlusses aufgebracht. Das Rohr wurde dann umgedreht und mit einem homogenen Gemisch gefüllt, das 54,4 % Moranteltartrat, 35-6 % Polyäthxlenglykol 400 und 1Ό % Natriumhexametaphosphat umfaßte. Der Prozeß des Verschlusses mit der Scheibe und das Aufbringen des Aluminiumbördelverschlusses wurde dann wiederholt, um ein fertiges Bolus-Präparat herzustellen. Das Gesamtgewicht des Bolus-Präparates betrug 145,1 g, wovon 41,4 g aus Y/irkstoffgemisch bestand. Die Dichte des Präparates betrug 2,8 g/ml.

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Die Aluminiumbörde Iv er Schlüsse an jedem Ende des Rohres be-

saßen eine offene Fläche in der Mitte von.3»25 cm , was eine gesamte, für die Wirkstoffabgabe verfügbare Fläche

.von 6,5 om ergibt. Da3 Bolus-Präparat ergab die kontrollierte Freisetzung von Moranteltartrat bei Rindern während einer Zeitspanne von annähernd 90 Tagen.

Beispiel 15

Bin Aluminiumzylinder mit einer Länge von 6 cit, einem äusseren Durchmesser von 2,1 cm und einer Wandstärke von 0,1 cm, der an dem offenen Ende zur Aufnahme einer Aluminiumbördeldichtung eine Rille besaß, wurde mit einer Formulierung gefüllt, die 70 % Levamisolhydrochlorid und 30 % PoIyäthylenglykol 400 umfaßte, und er* wurde mit einer Scheibe aus gesintertem Polyäthylen hoher Dichte (0,95 - 0,97 g/ml) verschlossen, wobei die Scheibe mit geliertem Cellulosetriacetat entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 15 imprägniert. Das Bolus-Präparat besaß eine Dichte von 2,8 g/ml. Der Vorrat enthielt 23,46 g des Wirkstoffgemisches, dies entspricht Ib,42 g Levamisolhydrochlorid.

Die verwendete Aluminiumbördeldichtung besaß eine kreisförmige, offene Fläche in der Mitte, wobei die Fläche einen Durchmesser von 1,1 cm besaß, dies entspricht einer

2 Transportfläche von 0,95 cm .

In-vitro-Tests bei 37°C zeigten, daß das Bolus-Präparat Levamisolhydrochlorid in kontrollierter Rate freisetzte*

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in vitro freigesetztes Levamisollzydrochlorid

3 0,815

5 1,572

6 1,805

7 2,33

8 2,64 .

10 . 2,79

11 2,83

14 2,87

15 4,66 18 . 5,10 22 - 6,67

Beispiel 16 . ·

Dieses Beispiel beschreibt einen Feldversuch, der mit Yersuchskälbern von gleichem Zuchtgewicht (Mittel =150 kg) und 6 Kälbern, die zuvor nicht auf der Weide waren, durchgeführt wurde. Die Kälber wurden in vier Gruppen von jeweils 10 Tieren aufgrund ihres Körpergewichtes unterteilt. Zwei der Gruppen waren mit Arzneimitteln versorgte Doppelgruppen, und zv/ei Gruppen waren Kontroll-Doppelgruppen. Ein von Würmern freies "Spurenkalb¹¹ wurde jeder der vier Gruppen der Versuchskälber zu Beginn des Feldversuches und alle vier Wochen danach zugeteilt. Jeder "Spurenkalb" wurde in der Koppel für zwei Wochen- gehalten, dann wurde es entfernt und drei Wochen vor der Schlachtung zum Auszählen der Würmer im Stall gehalten.

Die Versuchskälber und die Spurenkälber bzw. Indikatorkälber wurden auf infiziertes Weideland, das im vorangegangenen Sommer und Herbst von infiziertem Rindvieh als Weide benutzt worden war, ausgesetzt» Das Weideland besaß eine ausreichende Größe zum Halten von 44 Tieren, welche für die gesamte Weideperiode versorgt waren, und es wurde in vier gleiche und getrennte Koppeln unterteilt.

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Die zwei mit Arzneimitteln versetzten Doppelgruppen erhielten oral ein Bolus-Präparat für bO Tage, hergestellt entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1. Die Bolus-Präparate ergaben eine kontinuierliche Freisetzung von Moranteltartrat von 250 mg/Tier (äquivalent zu 150 mg Morantelbase) pro Tag während 60 Tagen. Die mit Arzneimitteln versehenen Gruppen der Tiere erhielten die Bolus-Präparate auf oralem Weg zwei Tage vor dem Austreiben auf das Weide_r land im Frühling. Die Anwesenheit der Bolus-Präparate bei jedem der mit Arzneimittel versehenem Tier wurde mittels eines Metalldetektors 24 Stunden nach der Applikation hes'tgesteilt. Die Untersuchung der Zurückhaltung der Bolus-Präparate wurde danach in Intervallen von zwei Wochen durchgeführt. Alle mit Medikament versehenen Tiere, die KontröLL-tiere und die Spurentiere bzw. Indikatortiere wurden vor dem Austrieb und in Intervallen von vier Wochen gewogen.

Proben der Gräser wurden entsprechend der von Taylor, Paraeitology, J31 (1939), 473 angegebenen Methode in Intervallen von zwei Wochen, beginnend vier Wochen vor dem Start des. Feldversuches und fortgeführt bis zum Abschluß des Feldversuches, genommen.

Fäkalienproben für McMaster-Eierzählungen und Lungenwürmerlarvenzählungen wurden zum Beginn des Versuchs und danach in Intervallen von zwei Wochen gesammelt. Für die ersten acht Wochen handelte es sich um Rektalproben, eine von jedem Tier. Danach wurden die Rektalproben alle vier Wochen genommen, damit eine Koinzidenz mit dem Auswiegen der Tiere gegeben war. An dazwischenliegenden Punkten wurden Proben, 10 für jede Gruppe, von dem Weideland genommen, siehe Gibson, Veterinary Bulletin Ur."7 (1965), 403 - 410.

Die Zählungen auf Gesamtwürmer wurden am Fettmagen einschließlich der Schleimhautansammlung, dem kleinen Intestinum und den Lungen der geschlachteten Tiere durchgeführt.

ε 5 .—

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Gruppe Behandlung Koppel Anzahl der Tiere

1	Moranteltartrat, 250 mg/Tag	A	10 + alle	1 Indikatortier vier Wochen	It
2	It It	B	It	Il	Il
3	Kontrolle	0	It	It	It
4	ti Il	D	It	U

Diese Werte sind grafisch in den Pig_} 6, 7 und 8 dargestellt. Die Pigur 6 zeigt die Gewichtszunahmen während der Weideperiode für die beiden mit Medikamenten versehenen Gruppen und Kontrollgruppen. Es wurde gefunden, daß beide Gruppen mit nahezu der gleichen Netto-Geschwindigkeit für die ersten drei Monate an Gewicht zunahmen. !lach diesem Zeitpunkt verlangsamten sich die Gewichtszunahmen in den Kontrollgruppen und nahmen sogar für eine Zeit lang ab, dies koinzidiert mit der Zunahme der Anzahl der Weidelandparasiten. Bei den mit Medikkamenten versehenen Tieren wurde andererseits ein fortnehmendes Wachstum mit einer Gewichtszunahme nahezu gleich der zu Beginn in der Saison 'beobachteten festgestellt.

Die Pig« 7 und 8 zeigen die Parasitenpopulation während der Weideperiode für die mit Medikamenten versehenen Tiere und die Kcntrolltiere. Die Anzahl der Eier pro Gramm der Paeces (siehe rechte Ordinate) und die Anzahl der Larven pro Kilogramm an trockenem Weidefutter (siehe linke. Ordinate) sind gegeneinander aufgetragen. Die Kälber wurden Mitte Mai auf das Weideland ausgetrieben. Die mit Medikament versehenen Kälber erhielten die Bolus-Präparate für 60 Tage oral zwei Tage vor dem Austrieb, so daß eine Behandlung bis Mitte Juli bei ihnen gegeben war.

Zum Zeitpunkt des Austriebes war die Anzahl der Eier in den Paeces und der Larven auf dem Weideland gering. In der Kontrollgruppe, siehe Pig. 7, begann das Erscheinen von Eiern in den Paeces der Tiere zu Beginn des Junis, erreichte einen

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Spitzenwert im spaten Juli und nahm langsam während des Augusts und des Septembers ab. Diese Eier führten zu einer Erhöhung der im spaten Juli auf dem Weideland beob-.achteten Larven, wobei der Spitzenwert im August erreicht wurde. ' ^:

Bei den mit Medikament versehenen Gruppen, siehe Pig. 8, wurde die Bildung von Eiern während des Junis und des. Julis ausgeprägt reduziert, eine Tatsache., die sich in der · signifikanten Verminderung der Weidelandlarve;a während des Julis und des Septembers niederschlug.

Beispiel 17

Es wurden ähnliche Feldversuche entsprechend dem Versuch von Beispiel·<l6 durchgeführt, wobei jedoch nur eine mit Medikament versehene Gruppe und eine Kontrollgruppe bei jedem Feldversuch eingesetzt wurde. Die hierbei erhaltenen Daten sind im folgenden aufgeführt: ...-·'

Ver- Anzahl de*r Überschuß der mittleren kumulative Redu-

such Tiere pro Gewichtszunahme der be- Zahl der zie-

Nr. Gruppe handelten Gruppe gegen- Eier rung

über der Kontrollgruppe behänd.Kontr.

(kg) Gruppe Gruppe

1	12	17,0	0	79	100"
2	13	9,0	33	146	77
3	12	32,5	67	408	84
4	11	9,5	145	436	67
5	17	18,2	135	886	85
6	18	13,4	23	62	63
7	• 24	17,1	34	150	77
8	31	36,5	14	28	50

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Beispiel 18-

Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle von mit geliertem Cellulosetriacetat imprägniertem Filtertuch aus Polypropylen die folgenden mit geliertem Cellulosetriacetat imprägnierten, porösen Materialien verwendet wurden:

poröses Material Durchschnittsporen

größe (/um)

Polyäthylen ' . 75

Polytetrafluorethylen 100

Glas . * 60

Filtertuch aus rostfreiem Stahl 80

Kupfergewebe 30

Modacrylfaser·!! (a) 10

Gewebe aus liickel-Kupferlegierung (b) 50

(a) Copolymerisat aus 40 % Acrylnitril und 60 % Vinylchlorid (Warenbezeichnung Dynel von Union Carbide Corp., U.Yo, USA)

(b) handelsübliches Produkt mit der Warenbezeichnung Morel von The International Nickel Co., Inc., IT.Y., USA)

Claims (3)

1. -st- 212725

   Erfindungsanspruchj

   1. Vorrichtung zur kontrollierten und fortwährenden Zuführung einer Chemikalie zu einer eine wäßrige Flüssigkeit enthaltenden Umgebung während einer verlängerten Zeitspanne, wobei die Vorrichtung einen eine Chemikalie enthaltenden Vorrat sowie eine wenigstens teilweise aus einem porösen Material begildete, geformte Wand umfaßt, wobei die poröse Wand in Kontakt mit wenigstens einem Teil des Vorrates steht und in der Umgebung unlöslich ist und ihre Unversehrtheit während der verlängerten Zeitspanne beibehält, gekennzeichnet dadurch, daß die Poren (14) des porösen Materials (11) mit einem Kydrogelmedium getränkt sind, das gegenüber dem Durchtritt der Chemikalie (15) und der wäßrigen Flüssigkeit durchlässig ist, so daß die Vorrichtung (10), wenn sie in der Umgebung angeordnet wird, kontinuierlich, die Chemikalie aus dem Vorrat (12)· zu der Umgebung in eineü physiologisch wirksamen, kontrollierten Rate durch das Medium freigibt, wobei die aufgelöste, auf diese Weise freigesetzte Chemikalie durch das kontinuierliche Auflösen von Chemikalie rd η dem Vorrat ersetzt wird und wobei die Menge an aufgelöster Chemikalie in dem Vorrat sich kontinuierlich während der verlängerten Zeitspanne verändert, so daß die Rate bzw. Geschwindigkeit der Chomikalienfreisetzung zu der Umgebung während eines wesentlichen Teiles der verlängerten Zeitspanne praktisch konstant bleibt.

   .-«- 212725
2. 2. Vorrichtung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das poröse Material gesintertes Polyäthylen, gesintertes Polypropylen, gesintertes Polytetrafluorethylen, gesintertes Polyvinylchlorid oder gesintertes Polystyrol ist·
3. 3. Vorrichtung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das poröse Material ein poröses Gewebematerial aus Polyäthylen, Polypropylen, Polytetrafluoräthylen, Glas oder Modakryl ist.

   4· Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß der Behälter eine Chemikalie in Mischung mit einein wasserlöslichen Träger enthält.

   5e Vorrichtung nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß der Behälter eine Chemikalie in Mischung mit einem wasserlöslichen, flüssigen Träger und einem Detergens enthält.

   6· Vorrichtung nach Punkt 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß das Hydrogelmedium geliertes Zellulosetriacetat ist»

   7· Vorrichtung nach"einem der vorhergehenden Pankte» gekennzeichnet dadurch, daß die Chemikalie ein Antiwurmmittei ist.

   8* Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Punkte_s gekennzeichnet dadurch, daß die Vorrichtung ein Material hoher Dichte in einer solchen Menge enthält, daß die Vorrichtung eine Dichte von mindestens 2,0 besitzt«,

   9· Vorrichtung nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß das Material hoher Dichte aus Stahl besteht, und daß die geformte Wand einen Zylinder aus diesem Stahl umfaßt, dessen Enden mit gesintertem Polyäthylen verschlossen sind, dessen Poren geliertes Zeliulosetriacetat enthalten.

   -6ο- 21272 5

   10· Vorrichtung nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß das Material hoher Dichte als perforierte Stahl- oder Bisenhülse innerhalb der Vorrichtung zwischen dem Vorrat und dem porösen Material vorliegt.

   11· Vorrichtung nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß das poröse Material gesintertes Polyäthylen und das Hydrogel geliertes Zellulosetriacetat ist·

   12· Vorrichtung nach einem der Punkte 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß die Chemikalie ein wasserlösliches Säureadditionssalz von Morantel ist·

   13· Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das wasserlösliche Säureadditionssalz, das Tartrat oder Ootrat von Morantel ist·

   14· Vorrichtung nach irgeneinem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die Chemikalie ein wascerlösliches Säureadditionssalz von Pyrantel oder Levamisol ist·

   15· Vorrichtung nach Punkt 14» gekennzeichnet dadurch, daß das wasserlösliche Säureadditionssalz Levamisolhydroehlorid oder ein Tartrat- oder Citratslz von Pyrantel ist·

   l6. Vorrichtung nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß das poröse Material gesintertes Polypropylen oder gesintertes Polyäthylen ist und das wasserlösliche Salz das Tartrat von Morantel ist·

   Rierzu._A_Seiien Zeichnungen