DD231984A5 - Verfahren zur herstellung einer laminatvorrichtung zur gesteuerten und verlaengerten freigabe von substanzen an eine umgebung - Google Patents

Abstract

Laminatvorrichtung zur gesteuerten und verlaengerten Freigabe wenigstens eines aktiven Mittels an eine Umgebung mit wenigstens einer Kernschicht, die das Mittel oder die Mittel in einer Polymermatrix enthaelt bzw. enthalten, und bei einer bevorzugten Ausfuehrungsform einem die Porositaet erhoehenden Mittel im Gemisch mit dem Mittel, wobei die Kernschicht oder -schichten alternierend sandwichartig oder zwischen sich gemeinsam erstreckenden inerten polymeren Filmen eingelegt sind, die fuer die Umgebung und fuer das Mittel oder die Mittel undurchlaessig sind, wobei die Vorrichtung durch ein oder eine Anzahl von Makroloechern perforiert ist, die durch die Schichten und die Filme ragen. Bei einer Abwandlung der Vorrichtung ist deren Umfangskante von einem inerten polymeren Film ueberzogen, der fuer die Umgebung und fuer das Mittel oder die Mittel im wesentlichen undurchlaessig ist. Hierzu gehoeren auch Verfahren zur Herstellung einer solchen Vorrichtung.

Description

- A-

Verfahren zur Herstellung einer Laminatvorrichtung zur gesteuerten und verlängerten Freigabe von Substanzen an eine

Umgebung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf eine verbesserte Vorrichtung zur gesteuerten und verlängerten Freigabe wenigstens eines aktiven Mittels an eine Umgebung und auf ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Vorrichtung. Insbesondere bezieht sie sich auf eine Laminatvorrichtung zur gesteuerten und verlängerten Freigabe wenigstens eines aktiven Mittels, einschließlich eines physiologisch aktiven Mittels, an eine Umgebung, wobei die Vorrichtung wenigstens eine Kernschicht umfaßt, die das Mittel oder die Mittel in einer polymeren Matrix aufweist, wobei die Kernschichten sandwichartig zwischen gemeinsam sich erstreckenden inerten polymeren Filmen liegen, die für die Umgebung und für das Mittel oder die Mittel undurchlässig sind, wobei die Vorrichtung ein oder mehrere Makrolöcher besitzt, die durch den Film und die Kernschicht oder -schichten ragen. Sie bezieht sich

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insbesondere auf eine solche Vorrichtung, deren Umfangskanten, insbesondere die Umfangskanten der Kernschicht oder -schichten mit einem inerten polymeren Film überzogen sind, der im wesentlichen undurchlässig für die Umgebung und das oder die Mittel ist.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Spendersysteme oder -vorrichtungen für gesteuerte Freigabe von Wirkstoffen, d.h. gesteuerte Freigabe und aufrechterhaltene oder verlängerte Freigabe, sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Eine Vielfalt von Methoden ist in der Literatur beschrieben worden, einschließlich die physiologische Abwandlung der Absorption oder Absonderung, Modifikation des Lösungsmittels, chemisches Modifizieren des Wirkstoffs, Adsorption des Wirkstoffs an einen unlöslichen Träger, Verwendung von Suspensionen und Implantationspellets (Edkins, J. Pharm. Pharmacol., ri_, 54T, 66T, 1959). Weitere Methoden schließen das Mischen des Wirkstoffs mit einem Träger, wie Wachsen, ölen, Fetten und löslichen Polymeren, ein, der allmählich durch die Umgebung, z.B. Körperflüssigkeiten, zersetzt wird, was zur Freigabe des Wirkstoffs führt. Viel Aufmerksamkeit ist auf den Vorratsbehältertyp der Vorrichtung gerichtet worden; d.h. eine Vorrichtung, in der ein Wirkstoff in einem Polymerbehälter mit oder ohne ein Lösungsmittel oder einen Träger eingeschlossen ist, der den Wirkstoff aus dem Vorratsbehälter hindurchtreten läßt.

Ein weiterer Typ von Wirkstoff-Spendevorrichtung ist der Festkörpertyp, bei dem ein Wirkstoff in einem Polymer dispergiert ist und aus dem der Wirkstoff durch Abbau des Polymers und/oder durch Wanderung des Wirkstoffs durch das Polymer freigesetzt wird. Unter die Vorrichtungen des Festkörpertyps fallen die laminierten Wirkstoffspender.

Die US-PS 3 926 188, ausgegeben am 16. Dezember 1975, be-

schreibt Drei-Schichten-Sandwichtyp-Laminat-Wirkstoffspender mit einer Kernschicht aus einem kristallinen Wirkstoff geringer Wasserlöslichkeit, dispergiert- in einer Polymermatrix, die zwischen zwei äußeren Schichten eines die Wirkstoff-Freigabegeschwindigkeit steuernden Polymers gelegt ist. Eine ziemlich komplexe Beziehung zwischen relativen Permeabilitäten, Dicken und freien Oberflächen der Schichten muß erfüllt sein, damit eine annähernd konstante Wirkstoff-Freigabegeschwindigkeit erzielt wird. Die Kernschicht kann ein homogenes und praktisch unperforiertes polymeres Material sein, oder sie kann eine mikroporöse Polymermatrix sein. Ethylen/ Vinylacetat-Copolymer (EVA) ist als für ein unperforiertes Polymer repräsentativ offenbart. Es wird offenbart, daß die Freigabegeschwindigkeiten der Laminate nicht so konstant sind wie die Freigabegeschwindigkeiten vergleichbarer herkömmlicher Vorratsbehältervorrichtungen, in denen der Kern der Umgebung nicht ausgesetzt ist.

Ein Dreischichten-Sandwichtyp-Laminat ist auch in der US-PS 4 228 149, ausgegeben am 14. Oktober 1980, beschrieben. Eine solche Vorrichtung umfaßt einen wasserlöslichen Wirkstoff, dispergiert in einer Schicht eines wasserunlöslichen Polymers, insbesondere EVA, wobei die Schicht auf beiden Oberflächen einem EVA-FiIm unter Bildung einer sandwichartigen Vorrichtung überzogen ist. Die Filme können einen wasserlöslichen und/oder biologisch abbaubaren Füllstoff einschliessen, der, wenn die Vorrichtung in eine flüssige Umgebung gebracht wird,- sich unter. Bildung von Poren oder Kanälen allmählich zersetzt, die zur. Verbindung der äußeren Filme mit der zentralen Schicht dienen. Es wird offenbart, daß Veränderungen in den Freigabeeigenschaften der Vorrichtung erzielt werden können, indem ein Loch oder Löcher in der Schicht gebildet wird bzw. werden. Es wird jedoch weiter offenbart, daß beste Ergebnisse ohne solche Löcher verwirklicht werden.

Cleave, J. Pharm. Pharmacol. J_7, 698-702 (1965) präsentiert

eine theoretische Erörterung geometrischer Betrachtungen betreffend die Gestaltung unüberzogener Tabletten mit gleichförmiger Freigabegeschwindigkeit. Tabletten mit 1 bis 4 Löchern werden betrachtet. Optimale Gestaltung, so wird geschlossen, liegt in einer Zweiloch-Tablette. Eine Einloch-Tablette wird als unfähig beurteilt, eine gleichförmige Geschwindigkeit zu erbringen.

Die US-PS 3 851 648, ausgegeben am 3. Dezember 1974, beschreibt Vorrichtungen zur gesteuerten Freigabe eines diffundierbaren Feststoffs, einen Behälter aufweisend, der einen Hohlraum besitzt, welcher mit dem äußeren Medium kommuniziert und durch den der enthaltene Feststoff abgegeben wird.

Die US-PS 4 2 99 613, ausgegeben am 10. November 1981, beschreibt Pflanzennährstoff-Spender mit gesteuerter Freigabe, ein Gemisch eines Pflanzennährstoffs, eines Porositätsbildners und einer Polymermatrix aufweisend.

Systeme für gesteuerte Abgabe, die aus einem Polymer bestehen, das für eine Fluidumgebung und ein in dem Polymer enthaltenes aktives Mittel undurchlässig ist, das Polymer in Schichtanordnung mit einem Polymer, das eine mikroporöse Struktur in einer Fluidumgebung bildet, sind in der US-PS 4 217 898, ausgegeben am 19. August 1980, beschrieben.

Medikamenthaltige Tabletten mit einem in Magen-Darm-Flüssigkeiten löslichen Arzneistoffanteil, der von einem inerten Anteil umgeben ist, welcher ein oder mehrere durch eine Fläche des inerten Anteils in den Arzneistoffanteil ragende Löcher aufweist, um den Durchgang des arzneistoffhaltigen Anteils in die Magen-Darm-Flüssigkeiten zu erlauben, wenn eine solche Vorrichtung in Gebrauch ist, sind in der US-PS 3 149 offenbart.

Langsam freisetzende veterinärmedizinische Präparate mit

einem veterinärmedizinischen Medikament, das in einer Matrix enthalten ist, die wiederum in einer an ihren Kanten versiegelten und mit einer Reihe statistisch angeordneter kleiner Löcher versehenen Kunststoffhülle eingeschlossen ist, um sie· für Pansenflüssigkeiten durchlässig zu machen, um so den Flüssigkeiten Zugang zu dem in der Matrix innerhalb der Hülle enthaltenen Medikament zu erlauben, sind in der Europäischen Patentanmeldung 21758, veröffentlicht am 7. Januar 1981, bekannt geworden.

Die US-PS 4 144 317, ausgegeben am 3. März 19 79, enthüllt laminierte Wirkstoffabgabevorrichtungen mit einem in einer festen Matrix dispergierten Wirkstoff, wobei die Matrix in einer EVA-Sperre eingeschlossen ist; und Vorrichtungen, in denen Wirkstoff zwischen EVA-Copolymerschichten laminiert ist. Wesentlich für den Aufbau und die Arbeitsweise der Vorrichtung ist das Vorhandensein wenigstens, einer Sperre oder einer Wand aus EVA, durch die der Wirkstoff hindurchdiffundiert.

Rhine et al. bieten in "Controlled Release of Reactive Materials", R. Baker, Ed., Academic Press, S. 177, 1980, eine Diskussion des Einflusses der Matrix-Geometrie auf die Freigabegeschwindigkeit eines Wirkstoffs aus einer Matrixvorrichtung mit einwärts freigebender Halbkugel. Sie zeigen, daß eine solche Vorrichtung nach einem kurzen Wirkstoffausbruch eine Freigabegeschwindigkeit praktisch nullter Ordnung für die Dauer der Freigabe erzielen kann. Für eine Vorrichtung solcher Geometrie sollte der Außendurchmesser größer als das Dreifache des Innendurchmessers sein. Rhine et al., A.I. Ch. E. SVitip. Ser. 77.' 10-20 (19.81) erörtern auch die-Freigabecharakteristika eines nach innen freigebenden Zylinderabschnitts.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf eine verbesserte Vorrich-

tung zur gesteuerten Freigabe wenigstens eines aktiven Mittels, einschließlich eines physiologisch aktiven Mittels, an eine Umgebung, insbesondere an eine wässrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung, über eine verlängerte Zeitspanne hinweg. Im einzelnen bezieht sie sich auf solche Vorrichtungen, die zur gesteuerten Freigabe des Mittels oder der Mittel an die Umgebung brauchbar sind, insbesondere, wenn das Mittel eine physiologisch aktive Substanz ist, und insbesondere, wenn die Umgebung der Pansen-Netzmagen-Sack eines Wiederkäuers ist, wobei das Mittel über eine verlängerte Zeitspanne in einer gesteuerten, physiologisch annehmbaren Geschwindigkeit freigesetzt wird. Die Vorrichtungen umfassen ein Laminat mit wenigstens einer Kernschicht, die das oder die Mittel in einer polymeren Matrix umfaßt bzw. umfassen, wobei die Schichten zwischen gemeinsam sich erstreckenden inerten polymeren Filmen gelegt oder sandwichartig gelegt sind, welche im wesentlichen undurchlässig für das Mittel und die Umgebung sind, der die Vorrichtung ausgesetzt wird. Eine oder mehrere Makroperforationen ragen durch die Filme und durch die Kernschicht oder -schichten. Die Perforationen geben Anlaß zur Entwicklung von nach innen freigebenden Zylindern, wenn die Vorrichtungen in Gebrauch sind.

Die Menge an aktivem Mittel, die in vitro von solchen nach innen freigebenden Zylindern freigesetzt wird, kann durch Gleichungen beschrieben werden, die von Lipper et al., J. Pharm. Sei. j>6> 163-164 (1977) entwickelt worden sind. Für den Fall, daß die Substanz durch Diffusion innerhalb Lösungsmittel-gefüllter Poren oder Kanäle in der Kernmatrix freigesetzt wird, sind die passenden Formen der Freigabe-Gleichungen:

2 2 LeC LireCn M_r-(A -η¹=) [Lues - L^C- + — — S-^] - ___§ ι_ηλ

und

⁽η Τ ~

^2DCsf

M = freigesetzte Gesamtmenge t = Zeit

λ = Radius des Zylinders an der zurückgehenden Mittelgrenze

η = Radius der Makroperforation

L = Dicke der Kernmatrix

£ = Porosität der Matrix

T = Krümmung der Matrix

<? = Dichte des Mittels

C_c = Löslichkeit des Mittels in der Umgebung

h = Dicke der Umgebungsgrenzschicht an der Oberfläche des Zylinders

D = Diffusionskoeffizient für das Mittel in der Umgebung

Die Fachleute werden erkennen, daß diese Gleichung, mit geeigneten Abwandlungen, zur Voraussage der Freigabegeschwindigkeit aktiven Mittels aus irgend einer Vorrichtung herangezogen werden kann, unabhängig von der Natur des Kernmaterials und des die Freigabe erfahrenden Mittels. Beispiele für die verschiedenen Typen von Kernmatrices umfassen: in Polymer gelöstes Mittel (gelöste Matrix), in einem Polymer in einer Konzentration dispergiertes Mittel, die über die Sättigungslöslichkeit im Kernpolymer hinausgeht (dispergier te Matrix) und in einem Polymer in einer Konzentration dispergiertes Mittel, die ausreicht, durchgehende Lösungsmittel-gefüllte Kanäle in der Polymermatrix nach Erschöpfung

des Wirkstoffs hervorzurufen (poröse Matrix). Jede dieser Typen ist eine brauchbare Ausführungsform dieser Erfindung, die durch geeignete Wahl des Mittels, Polymers und Vorrichtungsgestaltung, einschließlich Lochmuster, ein gegebenes Gesamtfreigabemuster als Funktion der Zeit erzielt.

In den obigen Gleichungen ist die Dicke der äußeren Schichten nebensächlich. Wenn alle Parameter bekannt sind, kann man die Zahl der Makroperforationen bestimmen, die nötig sind, um eine gegebene Freigabegeschwindigkeit zu erzielen.

Die Werte λ, ζ, T, ? , D und H, wenn nicht bekannt, werden nach den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannten Arbeitsweisen bestimmt. Beispielsweise wird der Diffusionskoeffizient D bestimmt, wie in Jost, "Diffusion in Solids, Liquids and Gases", Academic Press Inc., New York, überarbeitete Auflage, Kapitel XI, 436-488 (1960) beschrieben. Die Krümmung und Porosität der Matrix kann nach Arbeitsweisen bestimmt werden, wie in P-olymer Engineering and Science V]_, 284-288 (1971) oder von Desai et al., J. Pharm. Sei. S5. 1224 (1966) beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen liefern eine einfache und praktische Freigabevorrichtung praktisch nullter Ordnung, aufgrund der Tatsache, daß sie wenigstens eine nach innen freigebende zylindrische Oberfläche besitzen, wobei die gekrümmte Oberfläche des Zylinders am Freigabevorgang teil hat.

Die Figuren sind nicht maßstabsgerecht, sondern sind lediglich zur Veranschaulichung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung gegeben.

Fig. 1 ist eine perspektivische Ansicht einer Dreischichteri-(Sandwich)-Laminatvorrichtung, angegeben durch die Bezügsziffer 5, gemäß der Erfindung, deren Kanten

freiliegen.

Fig. 2 ist eine perspektivische Ansicht einer Laminatvorrichtung 5 gemäß der Erfindung, deren Kanten überzogen sind. Der weggeschnittene Teil veranschaulicht die aktives Mittel tragende Kernschicht.

Fig. 3 ist eine perspektivische Ansicht einer Vorrichtung der Fig. 2 in zusammengerollter Form.

Fig. 4 und 5 veranschaulichen weitere Formen der erfindungsgemäßen Vorrichtungen.

Fig. 6 stellt die Zeit - Freigabe - Kurve für die Vorrichtung des Beispiels 1 und Fig. 7 das Makroperforationsmuster der Vorrichtung des Beispiels 7 dar.

Die Fig. 1 bis 5 veranschaulichen verschiedene Formen der erfindungsgemäßen Vorrichtungen. In Fig. 1 umfaßt die Vorrichtung 5 ein Dreischichten-Laminat mit einer Kernschicht 3 aus einem undurchlässigen Polymer und zwei Außenschichten 2, auch aus undurchlässigem Polymer. Die Kernschicht, deren Kanten frei liegen, enthält den Wirkstoff 4 in undurchlässigem Polymer. Makroperforationen 1 ragen durch alle Schichten der Vorrichtung.

Fig. 2 zeigt eine Laminatvorrichtung 5, in der die Kantenflächen von einem undurchlässigen Polymer bedeckt sind und die symmetrisch angeordnete Makroperforationen 1 aufweist, welche durch die Vorrichtung hindurchragen.

Fig. 3 zeigt eine Laminatvorrichtung 5 gemäß der Erfindung, zu zylindrischer Form durch eine Halteeinrichtung 6 zusammengerollt.

Fig. 4 zeigt eine perspektivische Ansicht einer ringförmigen Vorrichtung 5 gemäß der Erfindung, deren Kanten überzogen sind. Vorrichtungen dieser Form sind brauchbar für intra-

vaginale Freigabe von Wirkstoffen.

Fig. 5 stellt eine weitere Ausführungsform der rechtwinkligen Vorrichtung der Fig. 1 dar und ist eine weitere Veranschaulichung für die nicht-begrenzenden Formen und Größen, die für erfindungsgemäße Vorrichtungen möglich sind.

Fig. 6 zeigt die Zeit - Freigabe-Kurve für die Vorrichtung von Beispiel 1.

Fig. 7 veranschaulicht das Makroperforationsmuster von Vorrichtungen des Beispiels 7.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen bieten Vorteile gegenüber den bisher erhältlichen Vorrichtungen ^für gesteuerte Freigabe, inbesondere gegenüber den Festkörpervorrichtungen des Standes der Technik. Ein Vorteil ist die relative Leichtigkeit der Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen. Weitere Vorteile sind die nahezu konstante Geschwindigkeit (nullter Ordnung) der Wirkstoffreigabe über eine verlängerte Zeitspanne und ihre physikalische Stabilität unter tatsächlichen Gebrauchsbedingungen. Diese Vorteile, zusammen mit weiteren, die für den Fachmann auf dem Gebiet augenscheinlich werden, machen die erfindungsgemäßen Vorrichtungen zu den einzigen praktischen Vorrichtungen des Nichtvorratsbehältertyps, die für den Freilandgebrauch bei Wiederkäuern besonders wertvoll sind.

Die erfindungsgemäßen Laminate können ein Dreischichten-(Sandwichtyp)-Laminat mit einer Kernschicht umfassen, die ein oder mehrere aktive Mittel, enthält, wobei die Kernschicht sandwichartig zwischen zwei sich gemeinsam erstreckende inerte polymere Filme gelegt ist, die für die Gebrauchsumgebung und für das Mittel praktisch undurchlässig sind. Die Kanten des Laminats können unbeschichtet oder überzogen sein. Die Laminate können auch zwei oder mehr aktive Mittel enthaltende Kernschichten aufweisen, wobei jede Kernschicht

sandwichartig zwischen gemeinsam sich erstreckende inerte und undurchlässige polymere Filme gelegt ist/ um alternierende Schichten von Film und Kernschicht zu liefern. Die Kanten des Laminats sind bei einer Ausführungsform der Erfindung nicht überzogen. Alternativ und vorzugsweise umfaßt eine weitere Ausführungsform Laminate, bei denen die Kanten überzogen sind, d.h., es gibt keine freiliegenden Kantenoberflächen.

Die erfindungsgemäßen Laminate, ob sie nun eine oder mehr als eine Kernschicht aufweisen und ob deren Kanten frei liegen oder nicht, zeichnen sich dadurch aus, daß die Kernschicht wenigstens ein aktives Mittel, einschließlich Dispersionen und Lösungen aktiven Mittels, aufweist, homogen darin dispergiert, wenn eine konstante Freigabegeschwindigkeit gewünscht wird,, im Gegensatz zu einer pulsierenden Freigabegeschwindigkeit, und wenigstens ein durch die Kernschicht und durch die mit ihr gemeinsam sich erstreckenden Filme ragendes Makroloch, wobei Größe, Zahl und Anordnung der Makroperforationen relativ zur Dicke der Kernschicht so gewählt sind, daß genügend innere Kantenfläche der Schicht für die Gebrauchsumgebung freiliegt, um die gewünschte Freigabegeschwindigkeit zu liefern.

Erfindungsgemäße. Vorrichtungen, die aus zwei oder mehr Kernschichten zusammengesetzt sind, sind besonders wertvoll für die gesteuerte Freigabe von zwei oder mehr aktiven Mitteln an eine Umgebung. Die Tatsache, daß die Eigenschaften der einzelnen aktiven Mittel (z.B. Löslichkeit, Verdampfbarkeit, Stärke usw.) unterschiedlich sind, wird z.B. durch Einarbeiten eines geeigneten. Verdünners oder Füllstoffs (z.B. Porositätsbildners) in ausreichender Menge in die das stärker aktive Mittel enthaltende Kernschicht zur Mäßigung der Freigabegeschwindigkeit des Mittels ausgeglichen. Natürlich müssen die zwei oder mehr aktiven Mittel miteinander in der Gebrauchsumgebung kompatibel sein.

In erfindungsgemäßen Vorrichtungen mit zwei oder mehr aktives Mittel enthaltenden Kernschichten müssen die Schichten nicht von einander durch undurchlässige polymere Filme getrennt sein, sondern sie können miteinander in Berührung stehen. Während solch ein Aufbau dazu neigt, die Gesamtdicke einer gegebenen Vorrichtung herabzusetzen, verwenden die bevorzugten Vorrichtungen gemäß der Erfindung gemeinsam sich erstreckende inerte, undurchlässige polymere Filme zwischen zwei oder mehr Kernschichten. Dieser letztere Aufbau vereinfacht die Berechnung von in vitro Freigabegeschwindigkeiten, da das aktive Mittel für die Umgebung nur aus der Richtung der fortschreitenden Lösungsmittelgrenze an der Oberfläche des Zylinders frei liegt.

Ein notwendiges Erfordernis hinsichtlich der gemeinsam sich erstreckenden polymeren Filme ist, daß sie für das aktive Mittel in der Kernschicht praktisch undurchlässig sind. Jedoch muß die Kernschicht nicht undurchlässig für das aktive Mittel sein, wie es die Situation ist, in der das aktive Mittel in der Kernschicht gelöst ist. Doch für viele Verwendungen

der erfindungsgemäßen Vorrichtungen kann die Kernschicht ein Polymermaterial umfassen, das für das aktive Mittel praktisch undurchlässig ist.

Der Film und die Kernschichten können, müssen aber nicht, aus dem gleichen polymeren Material sein. Geeignete polymere Materialien sind solche, die gegenüber der Umgebung praktisch inert sind; d.h., nicht chemisch mit irgend einem aktiven Mittel-reagieren, das in ihnen dispergiert oder gelöst sein kann, oder mit ihrer Umgebung., und, was den Film betrifft, für die Umgebung praktisch undurchlässig sind. Ferner sind für bestimmte Konfigurationen der erfindungsgemäßen Vorrichtungen, insbesondere solche mit variabler Geometrie, d.h., die eine Konfiguration haben, wenn nicht in Gebrauch, und eine andere Konfiguration, in der Gebrauchsumgebung annehmen, ..Flexibilität und Elastizität wünschenswerte und vorteilhafte Eigenschaften für die polymeren Materialien. Repräsenta-

tive Polymere, die diese Kriterien erfüllen, sind Ethylen/ Vinylacetat-Copolymere, die teilweise oder auch vollständig hydrolysiert sein können, Poly(ethylen), Poly(propylen), Poly(vinylchlorid), Vinylidenchlorid/Acrylnitril-Polymere, Copolymere von Vinylchlorid mit Vinylacetat, Styrol, Vinylidenchlorid, Dialkylfumarat, Acrylnitril; Polyacrylnitril, PoIy-(butylmethacrylat), Poly(vinylidenchlorid), Polybutadien, Polyetherurethan, vernetztes Poly(vinylpyrrolidon), chloriertes Poly(ethylen); Polyacrylamid und vernetztes, teilhydrolysiertes Polyvinylacetat, Hydroxyethylacrylat, Diethylenglykolmonoacrylat, Diethylenglykolmonomethacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat, 2-Hydroxypropylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat, 3-Hydroxypropylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Acrylamid, Methacrylamid und N-Propylacrylamid, Silicongummis, insbesondere medizinische Qualitäten von Poly(dimethylsiloxanen), Poly(carbonaten), Silicon-poly(carbonat)-Copolymeren; biologisch abbaubare Polymere, wie Poly(milch)säure, Poly(glykol)säure, Poly(caprolacton) und Copolymere davon; und andere dem Fachmann bekannte und die die obigen Kriterien erfüllen. Ethylen/Vinylacetat-Copolymere (EVA) sind bevorzugte Materialien. Besonders bevorzugt sind EVA mit 10 bis 60% Vinylacetat.

Das für die Kernschichten verwendete Polymer kann ein mikroporöses Polymer sein, das vorgebildet und anschließend mit der gewünschten Substanz oder Substanzen beladen wird. Alternativ wird die Kernschicht aus einem unperforierten Polymer gemacht, das, wenn mit der gewünschten Substanz oder Substanzen beladen, ein mikroporöses Polymer bildet, wenn eine die Kernschicht aufweisende Vorrichtung in die Gebrauchsumgebung gebracht wird. Wenn die Kernschicht ein mikroporöses Polymer umfassen soll, wird die Wahl eines vorgebildeten mikroporösen Polymers oder eines in situ gebildeten zum großen Teil von der Menge und Verteilung des aktiven Mittels bestimmt, das in der Kernschicht vorliegt. Für in situ-Bildung einer mikroporösen Kernschicht, die zur stan-

digen Bildung von miteinander verbundenen Wegen, Kanälen und Mikroporen mit der Entwicklung der gewünschten Mikroporosität/ wenn die Vorrichtung in Gebrauch ist, Anlaß gibt, muß genügend Mittel zugegen sein.

Eine alternative und bevorzugte Methode für in situ-Bildung einer mikroporösen Kernschicht umfaßt die Verwendung eines geeigneten, porositätsverstärkenden Mittels, eines Porositätsbildners, im Gemisch mit dem gewünschten aktiven, freizusetzenden Mittel. Die Porositätsbildner können biologisch abbaubar, flüchtig oder wasserlöslich sein. Sie müsen unter Gebrauchsbedingungen der Vorrichtungen dieser Erfindung entfernbar und natürlich bei der Verwendung nichttoxisch sein. Die Porositätsbildner sind in der Literatur als modifizierende Mittel (US-PS 3 538 214) und als Füllstoffe (US-PS 4 228 149) bezeichnet worden. Sie können auch als Verdünnungsmittel bezeichnet werden. Der Ausdruck "Porositätsbildner", wie hier verwendet, soll die vorerwähnten Ausdrücke mit umfassen. Die Verwendung eines Porositätsbildners ist in Fällen vorteilhaft, in denen die Menge an aktivem, in der Kernschicht enthaltenem Mittel unzureichend ist, Anlaß zum Kontakt zwischen einzelnen Teilchen des Mittels zu geben,und so die Bildung von miteinander verbundenen Wegen und Kanälen (kontinuierlichen Mikroporen) verhindert, wenn eine erfindungsgemäße Vorrichtung in Gebrauch ist.

Die Wahl des Porositätsbildners hängt von dem aktiven Mittel in der Kernschicht und"der Gebrauchsumgebung ab. Der Porositätsbildner muß kompatibel sein; d.h. er darf nicht mit dem Mittel oder Umgebung reagieren, um ein Reaktionsprodukt mit^unerwünschten Eigenschaften zu bilden. Er muß unter den Gebrauchsbedingungen entfernbar sein und darf nicht toxisch oder schädlich sein. Bevorzugte Porositätsbildner zur Verwendung in Vorrichtungen für Gebrauch in einer wässrigen Umgebung sind Stärke, Lactose, anorganische Salze, wie Carbonate, Bicarbonate, Sulfate, Nitrate, Phosphate von

Alkalimetall, Erdalkalimetall, Ammonium, und puffernde Mittel. Weitere Porositätsbildner sind in dem hier zitierten Stand der Technik offenbart und durch diese Bezugnahme hiermit einbezogen. Der Ausdruck "aktives Mittel", wie hier verwendet, gilt breit jede Substanz, fest, flüssig oder gasförmig, einschließend, die an eine Umgebung abgegeben werden kann, um einen vorteilhaften Einfluß hervorzurufen. Dies schließt Antioxydantien, Luftreiniger, Pestizide, Fungizide, Insektizide, Germizide, Herbizide, Konservierungsstoffe, Rodentizide, Desinfektionsmittel, Sterilisierungsmittel, Nahrungsmittel, Nahrungszusätze, Arzneimittel, Nährstoffe, Vitamine, Ertragsförderer, Fruchtbarkeitshemmer, Wachstumsförderer, Spurenmineralien, Parfüms, Pheromone, zur Steuerung der Geschwindigkeit verschiedener.Reaktionen freigesetzte Chemikalien und andere Substanzen, die für die Gebrauchsumgebung von Vorteil sind, ein. Das aktive Mittel kann organisch oder anorganisch sein, muß aber in der Umgebung ausreichend löslich sein, wenn die Umgebung eine flüssige Umgebung ist, oder ausreichend flüchtig sein, wenn die Umgebung eine gasförmige Umgebung ist, die Vorrichtungen praktischer Größe können das Mittel in ausreichender Menge freigeben, um die gewünschte Wirkung hervorzurufen.

Der Ausdruck "Wirkstoff" umfaßt jedes physiologisch oder pharmakologisch wirksame Mittel, das eine vorteilhafte Wirkung in der Freigabeumgebung, einschließlich biologischer Umgebung, hervorruft. Der Ausdruck "biologische Umgebung" umfaßt Sauger, Primaten, Menschen, Tiere.(Haus-, Haushältst, Zoo-, Sport-u. Labor-.) , Vögel, Reptilien und Fische. Repräsentativ für Wirkstoffe sind solche Substanzen, die-antiparasitisches, antibiotisches,. antimikrobielles, entzündungshemmendes, analgetisches, Antiparkinson-, antispasmotisches, anthelmintisches, antineoplastisches, diuretisches, hypoglykämisches, anästhetisches, hormonales, östrogenes, progestationelles Steroid-, Prostaglandin-, Sedativa-, Hypnotika-, Narkotika-, Tranquilizer-, Anticonvulsiva-, Muskelrelaxantien-, Herzge-

fäßmittel- und elektrolytisches Verhalten zeigen. Die erforderlichen Dosen für solche Wirkstoffe sind in der Literatur bekannt.

Die Makroperforationen in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen, zusammen mit dem undurchlässigen Überzug auf der Oberfläche der Vorrichtung, bieten Innenkanten zur Freigabe von aktivem Mittel, wenn die Vorrichtungen in Gebrauchsumgebung gebracht werden. Diese Makroperforationen sind vorzugsweise von zylindrischer Form und von 0,5 - 10 mm Durchmesser, könnten aber andere geometrische Formen, wie Ovale, Dreiecke, Quadrate, Fünfecke, Sechsecke usw. annehmen.

Für eine gegebene Kernschicht sollten die Abmessungen anderer Ilakroperforationenals der zylindrischen, d.h. solche, wobei die Oberflächenöffnungen kreisförmig sind, so sein, daß der Umfang der Makroperforation an der Oberfläche der Öffnung so nahe wie möglich dem Umfang der kreisförmigen Öffnungen von 0,5 bis 10 mm Durchmesser liegt. Kreisförmige Makroperforationen, tatsächlich Zylinder, wenn man die Gesamtform durch die Kernschicht betrachtet, erreichen am nächsten Freigabe nullter Ordnung. Je näher die Makroperforation einem Kreis ist, umso enger ist die Annäherung an eine Freigabe nullter Ordnung.

Die Geschwindigkeit der Freigabe aktiven Mittels aus den Makroperforationen hängt von einer Reihe von Faktoren (siehe obige Gleichungen) einschließlich der tatsächlichen Oberfläche an der zurückweichenden Mittelgrenze,-der:Länge des Kanals von der zurückweichenden.Mittelgrenze zur inneren Kante der Makroperforation, der anfänglichen Beladung aktiven Mittels in der Vorrichtung, dem Diffusionskoeffizienten für das Mittel in der GebrauchsUmgebung und/oder Kernschicht, der Löslichkeit, des Mittels in der Gebrauchsumgebung und/ oder Kernschicht und der Anzahl und.Form der Makroperforationen ab. über die Zeit sollten alle der obigen Faktoren, ausgenommen, der ersten beiden, konstant sein. So werden

die Schwankungen in der Freigabegeschwindigkeit über die Zeit von den relativen Änderungen dieser beiden Faktoren abhängen. Bei· den meisten anderen Vorrichtungen, in denen die Freigabe aktiven Mittels von einer Oberfläche erfolgt, die entweder planar oder konvex ist, nimmt die Freigabegeschwindigkeit stets dramafisch über die Zeit ab aufgrund der Erhöhung der Diffusionsentfernung und der Abnahme der Fläche an der zurückweichenden Grenze aktiven Mittels. In der vorliegenden Erfindung sind die Makroperforationen so ausgelegt, daß die Freigabe aktiven Mittels von einer konkaven Oberfläche erfolgt, so daß die Oberfläche an der zurückweichenden Wirkstoffgrenze über die Zeit zunimmt.. Diese zunehmende Oberfläche führt zu einer zunehmenden Freigabegeschwindigkeit, die die Einflüsse aufgrund zunehmender Diffusionsabstände teilweise aufhebt. Die Gesamtfreigabe ist nahezu nullter Ordnung nach einem anfänglichen Ausbruch des Mittels. Die genaue Variation hängt von der Grösse und Form der Makroperforationen ab. Je kleiner der Durchmesser der Makroperforationen ist und je kreisförmiger ihre Gestalt ist, umso linearer ist die Freigabegeschwindigkeit über die Zeit.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können zur Freigabe eines gegebenen aktiven Mittels mit einer Geschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung bei einem.Gehalt für eine bestimmte Zeit und dann zur Freigabe.bei. größerem oder kleinerem Gehalt, wieder bei einer Geschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung, für eine weitere Zeitspanne verwendet werden. Ein bequemer Weg zur Erzielung eines solchen Freigabemusters umfaßt das Einbringen.des aktiven Mittels und Porositätsbildners oder Porositlitsbildners plus aktivem Mittel in konzentrischen Mustern innerhalb der Kernschicht. Geeignete Anordnung von Makroperforationen ermöglicht dann die Erzielung einer gepulsten Freigabe aktiven Mittels.

Andere Methoden können natürlich angewandt werden, um eine gepulste Freigabe aktiven Mittels zu erzielen. Neben der Anwendung einer variablen Konzentration an aktivem Mittel innerhalb der Kernschicht, wie oben beschrieben, ist eine variable Dicke der Schicht aktiven Mittels innerhalb der Kernschicht ein praktischer Weg zur Verwirklichung gepulster Freigabe. Ferner kann die Kernschicht z.B. Ausnehmungen unterschiedlicher Breite und Tiefe haben, wobei die Ausnehmungen mit aktivem Mittel gefüllt sind.

Erfindungsgemäße Vorrichtungen mit aktives Mittel enthaltenden Kernschichten, aufgebaut,wie oben beschrieben, sind brauchbar zur Freigabe im wesentlichen nullter Ordnung von mehr als einem aktiven Mittel, wie die Fachleute erkennen werden.

Weiter kann, wenn mikroporöses EVA. für die Kernschicht verwendet wird, Vorteil aus der Tatsache gezogen werden, daß hohe Temperatur seine Krümmung reduziert. So können bestimmte Teile einer aktives Mittel enthaltenden mikroporösen EVA-.Kernschicht erwärmt werden; um die ..Krümmung der Mikroporen in den Teilen zu verringern, was zu einer Erhöhung der Freigabegeschwindigkeit aktiven Mittels daraus führt. Geeignete Einrichtung der Zahl und Größe der Makroperforationen liefert eine Änderung in der Freigabegeschwindigkeit aktiven Mittels aus einer Vorrichtung mit einer solchen Kernschicht.

Auch asymmetrisch angeordnete Makroperforationen können in erfindungsgemäßen Vorrichtungen verwendet werden. Sie sind besonders brauchbar in Situationen, in. denen eine zweiphasige Freigabegesohwindigkeit aktiven Mittels erwünscht ist. In solchen Vorrichtungen erfolgt eine anfänglich hohe Freigabegeschwindigkeit, gefolgt von einer reduzierten, aber konstanten Freigabegeschwindigkeit nullter Ordnung und gefolgt von einer zweiten reduzierten Freigabegeschwindigkeit auf nahezu konstantem Niveau.

Bevorzugte Vorrichtungen gemäß der Erfindung haben eher sym-

metrische oder praktisch symmetrische statt statistische Perforationen, angeordnet sowohl durch die äußere Schicht als durch die Kernschicht. In solchen Ausführungsformen dieser Erfindung durchdringen die Makroperforationen, vorzugsweise kreisförmige, alle Schichten durch deren geringste Abmessung. Die Makroperforationen können im Durchmesser von 0,5 bis 10 mm variieren. Bevorzugte Vorrichtungen haben Makroperforationen von 2 bis 5 mm Durchmesser, da bei Verwendung eines wasserlöslichen aktiven Mittels, z.B. eines Salzes von Morantel, als freizusetzendes Mittel über eine verlängerte Zeitspanne die Durchmesser am ehesten eine Freigabegeschwindigkeit von praktisch nullter Ordnung über eine verlängerte Zeit liefern.

Für eine Vorrichtung gegebenen Typs tDreischichtenlaminat mit freien oder nicht freien Kanten) gemäß der Erfindung ist die Freigabegeschwindigkeit eines gegebenen aktiven Mittels eine Funktion der Anzahl und Größe, z.B. des Durchmessers, der Makroperforationen sowie ihrer Gestaltung, d.h. symmetrisch gegen unsymmetrisch.

Für eine Vorrichtung gegebener Größe und ein gegebenes wasserlösliches Mittel nimmt die Freigabegeschwindigkeit mit einer Erhöhung des Durchmessers und/oder der Zahl der Makroperforationen zu. Die Anzahl und der Durchmesser der in einer gegebenen Vorrichtung erforderlichen Makroperforationen hängen von dem gewünschten Mittel,-der Geschwindigkeit und der Dauer der Freigabe ab und werden durch Versuch oder mit Hilfe der obigen Gleichungen bestimmt.

Die Erfindung liefert auch eine Methodik zur Herstellung erfindungsgemäßer Vorrichtungen. Im Falle von Vorrichtungen mit wenigstens einer Kernschicht, wobei die Kernschicht eine darin dispergierte Substanz umfaßt, die Kernschicht zwischen gemeinsam sich erstreckenden Filmen inerten Polymers sandwichartig eingelegt ist, umfaßt eine, bequeme Methode das Einmischen der Substanz in das erweichte, vorgebildete Poly-

mer der Kernschicht nach bekannten Methoden, bis eine homogene Masse erhalten wird. Diese Masse wird dann zu Schichten der gewünschten Dicke und der ungefähren Breite der gewünschten Vorrichtung gewalzt, dann zwischen den Filmen inerten Polymers sandwichartig angeordnet und damit laminiert oder gebunden, erwünschtermaßen durch Anwendung von Druck und Wärme, ausreichend, um eine Bindung zu erzielen, aber nicht ausreichend, um die Substanz und die Kernschicht und den Film zu zerstören. Das Laminat wird dann auf die gewünschten Abmessungen geschnitten. Vor oder nach dem Schneiden des Laminats werden Perforationen der gewünschten Größe und Anordnung darin nach bekannten Techniken ausgeführt. Porositätsbildner, wenn verwendet, werden in die Kernschicht zusammen mit der gewünschten Substanz eingemischt.

Während das bevorzugte Verfahren zum Binden der Kernschicht und der gemeinsam sich erstreckenden Filme inerten Polymers mit Hilfe von Druck und Wärme durchgeführt wird, kann es nötig sein, z.B. wenn das aktive Mittel flüchtig oder wärmeempfindlich ist, oder zumindest bequemer, in bestimmten Fällen einen Binder zu verwenden. Die besondere angewandte Technik hängt von den für die Kernschicht und die gemeinsam sich erstreckenden Filme verwendeten Polymeren und der Natur der Substanz in der Kernschicht ab. Der Binder muß natürlich inert und mit den in der Vorrichtung verwendeten Polymeren, der Substanz in der Kernschicht und der Gebrauchsumgebung kompatibel sein. Geeignete Binder sind in Enyclopedia of Polymer Science and Technology, John Wiley & Sons, 8, 1968, offenbart.

Wenn das aktive Mittel eine feste Substanz ist, die über eine Zeit hinweg verdampft, z.B. bestimmte Insektizide, ist die Anwendung von Wärme beim Bindungsvorgang, natürlich schädlich. In solchen Fällen erfolgt das Binden durch. Verwendung eines Bindemittels. Eine ähnliche Technik wird angewandt, wenn das aktive Mittel eine Flüssigkeit ist.

Wenn das aktive Mittel eine Flüssigkeit ist, wird für die Kernschicht bevorzugt ein vorgeformtes mikroporöses Polymer verwendet. Die Schicht wird in bekannter Weise mit dem flüssigen aktiven Mittel vorbeladen, wie z.B. durch Eintauchen des mikroporösen Polymers in das flüssige aktive Mittel oder in eine Lösung des flüssigen aktiven Mittels bekannter Konzentration, an zweiter Stelle gefolgt von einem Verdampfen des Lösungsmittels, um die Mikroporen mit flüssigem aktivem Mittel beladen zu hinterlassen.

Die erfindungsgemäßen kontrolliert freigebenden Vorrichtungen können für eine Vielfalt von Zwecken und Situationen verwendet werden, bei denen verlängerte, gesteuerte Freigabe aktiver Mittel, einschließlich Wirkstoffen, erwünscht ist. Sie können für die Verabreichung und für die Bereitstellung der Mittel an Stellen nahe oder entfernt von dem Ort der Anwendung der Vorrichtung verwendet werden. Sie können durch geeignete Maßnahmen an geeigneten Stellen innerhalb des Tierkörpers angeordnet werden, wo sie mit Körperflüssigkeiten in Kontakt sind, z.B. im Magen von Farmtieren., insbesondere im Pansen-Netzmagensack von Wiederkäuern, oder auf dem Tierkörper, ζ.B.- Flohkragen,- Ohranhänger. - Noch weitere Anwendungen für die kontrolliert freigebenden Systeme und Vorrichtungen dieser Erfindung ergeben sich in der.Landwirtschaft für die Verabreichung von Düngemitteln., Herbiziden, Rodentizideh, Pheromonen, unfruchtbar machenden Mitteln und Pestiziden; in der Fischwirtschaft, einschließlich Aquarien und Fischteichen, in Entwässerungsgräben,⁷Kanälen und Behältern, z.B. für die gesteuerte Freigabe von Algiziden, Bioziden, Desinfektionsmitteln, Pflanzenwachstumshemmern:und -förderern, und in Wasserversorgungen, insbesondere für Tiere und Geflügel, die Wirkstoffe für therapeutische oder prophylaktische Behandlung benötigen.

Die Menge an in der Kernschicht dispergiertem aktivem Mittel kann, über weite Grenzen schwanken, je nach.der Vielfalt von Faktoren, wie der Menge des an die Umgebung abzugebenden Mit-

tels, der Zeit, über die das Mittel abzugeben ist, der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Porositätsbildners, der Anzahl und Größe der Makroperforationen in der Vorrichtung, der Natur des Mittels und der Umgebung und, im Falle von flüssigen Umgebungen, der Löslichkeit des Mittels in der Umgebung.

Die Menge eines gegebenen Mittels, die in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendet werden muß", um eine gegebene Freisetzungsgeschwindigkeit zu erzielen, oder die Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit einer gegebenen erfindungsgemäßen Vorrichtung wird durch in vitro-Tests bestimmt, wie der Fachmann auf dem Gebiet erkennen wird. Im allgemeinen gehört zu solchen Tests das Einbringen der fraglichen Vorrichtung in eine Umgebung, die der für die Vorrichtung beabsichtigten Umgebung der letztendlichen Verwendung nahekommt, und die Messung der Menge des an die Umgebung über eine gegebene Zeitspanne freigegebenen Mittels nach geeigneter, den Fachleuten bekannter. Methodik und/oder durch Bestimmung der Menge des in der Vorrichtung nach einer gegebenen Zeitspanne zurückbleibenden Mittels.

Im Falle einer hochbevorzugten Vorrichtung -gemäß der Erfindung, vorgesehen für die Abgabe eines Anthelmintikums, insbesondere Morantel oder eines Salzes von diesem, an den Pansen-Netzmagen-Sack eines Wiederkäuers.kann die Menge an Morantel (aktivem Mittel), über die Kernschicht homogen verteilt, im Bereich von 10 bis 75 Gew.-% der Schicht liegen. Wenn die Kernschicht Morantel oder. ein.Salz hiervon in EVA dispergiert enthält, neigen Mengen über 75 Gew.-% der Kernschicht zur Verringerung der Flexibilität der Schicht.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können von festgelegter oder variabler Geometrie sein. Vorrichtungen mit fester Geometrie, d.h. solche, die ihre Konfiguration in der Gebrauchsumgebung nicht ändern, sind von Wert z.B. als Implantate, Suppositorien, Augeneinsätze , transdermale Freigabebehälter, Vagina-Eins chübe, Ohranhängsel für Tiere, Hunde-

kragen, Insektizide, Pheromone, Larvizide, Molluscizide, Wasserreinigungschemikalien, Biozide, Parfüms und Antibiotika freisetzende Vorrichtungen und für andere Verwendungen, wie oben erwähnt.

Vorrichtungen mit variabler Geometrie, d.h. solche, die eine Konfigurationsänderung erfahren, wenn sie in die beabsichtigte Gebrauchsumgebung gebracht werden, sind von besonderem Wert zur Verwendung in ümgebungsSituationen, in denen eine Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe der Ausstoßung oder Entfernung unterliegt, bevor sie ihre beabsichtigte Aufgabe vollendet hat. Solche Situationen treten. z.B. im Pansen-Netzmagen-Sack von wiederkäuenden Tieren, wie Vieh und Schafen, ein. Oral verabreichte Vorrichtungen dürfen eine bestimmte Größe und Konfiguration für erfolgreiche und passende Verabreichung an einen Wiederkäuer nicht überschreiten. Um jedoch deren Wiederauswürgen durch den Wiederkäuer zu vermeiden, müssen sie geeignetes Gewicht haben oder von einer solchen Konfiguration sein, daß ihr Wiederauswürgen verhindert oder zumindest minimal gehalten wird. Die letztere Eigenschaft erfordert offenbar eine Vorrichtung, die bequeme Verabreichung per os erlaubt, die aber in Pansenumgebung eine Konfigurationsänderung erfährt, um so dem Wiederauswürgen vorzubeugen.

Die sehr bevorzugten Vorrichtungen gemäß der Erfindung, insbesondere solche, die für orale Verabreichung, aktiver Mittel vorgesehen sind, wie Anthelmintika und Wachstumsförderer für Wiederkäuer, sind von variabler Geometrie. Die bevorzugten Vorrichtungen sind die Dreischichten (Sandwich)-Laminate mit einer einzigen Kernschicht und zwei äußeren Filmen, wobei die Vorrichtungen variable Geometrie . haben... Unter den Vorrichtungen werden solche ohne freiliegende Kernschichtkanten besonders bevorzugt. In der offenen Konfiguration in der Gebrauchsumgebung sind die am meisten bevorzugten Vorrichtungen von rechtwinkliger Form, um ihre Rückhaltung im Pansen zu ermöglichen. Vor der Verabreichung werden sie in zwangsläufig zylindrische Form zur. leichten oralen.Verabreichung an

einen Wiederkäuer gerollt. Dazu sind Flexibilität und insbesondere Elastizität der Kernschicht wichtig und dürfen nicht zerstört oder auf einen Wert herabgesetzt werden, bei dem sie versagen, den Zylinder zu einer praktisch rechtwinkligen Form wieder herzustellen oder wenigstens den Zylinder ausreichend aufzurollen, um die Rückhaltung der Vorrichtung im Pansen eines Wiederkäuers zu erlauben.

Im Falle einer sehr bevorzugten Vorrichtung gemäß der Erfindung, vorgesehen zur Abgabe eines Anthemintikums, insbesondere von Morantel oder einem Säuresalz hiervon, z.B. einem Citrat oder Tartrat, an den Pansensack eines Wiederkäuers ist die Menge an Morantel, berechnet als Säuresalz, in der Kernschicht im allgemeinen von 10 bis 75 Gew.-% der Schicht. Das Morantel oder dessen Salz wird vor seinem Dispergieren in der Kernschicht fein zerteilt, um maximale Dispersion und maximale Homogenität des Wirkstoffs darin zu ermöglichen. Die oben erwähnten Mengen an Morantel gewährleisten,, daß der Kontakt zwischen einzelnen Teilchen beibehalten wird,, so daß, wenn die Vorrichtung in einer flüssigen Umgebung in Betrieb genommen wird, z.B. im Pansen eines Wiederkäuers, die Diffusion von Morantel in die Umgebung unter—einander, verbundene Wege bildet, was kontinuierliche Freigabe des Morantels erbringt.

Zur Verabreichung an einen Wiederkäuer werden die Vorrichtungen zu Zylindern gerollt, deren Höhe der kürzeren Abmessung entspricht, d.h., der Breite der Vorrichtung in offener Konfiguration. Die Zylinder sind zur leichten Verabreichung in die Konfiguration durch geeignete Zwangsmaßnahmen gezwungen, z.B. durch eine biologisch abbaubare Saite, ein Band oder Leim, wasserlöslichen Kleber, Papier-oder Gelatinekapsel.

Die Abmessungen der bevorzugten Vorrichtungen gemäß der Erfindung, die für. per os-Verabreichung von Morantel oder anderen Substanzen an Wiederkäuer vorgesehen sind, sind unkritisch. Wie Fachleute erkennen werden, hängen die.Abmessungen teilweise von der besonderen, zu behandelnden.Wiederkäuerart ab.

Im allgemeinen sind für Rinder die praktischen Gesamtabmessungen der Vorrichtungen, bevor sie zu Zylindern für orale Verabreichung an die Rinder zusammengerollt und gehalten werden, in der Größenordnung von 7 bis 15 cm Länge, 4 bis 10 cm Breite und von einer Gesamtdicke von 2 bis 4 mm. Vorrichtungen dieser Abmessungen erlauben eine bequeme Verabreichung an Rinder und eine geeignete Beladung mit gewünschtem Mittel zur wirksamen Behandlung der Rinder.

Die Kernschicht ist in geeigneter Weise 1₇0 bis 1,5 mm dick und die äußeren Filme 0,1 bis 0,75 mm dick. Im allgemeinen ist die Wirkstoff enthaltende Kernschicht dicker als die Gesamtdicke der äußeren Filme, die zwecks einfachen Aufbaus von gleicher Dicke sind.

Einer der Hauptvorteile der hier beschriebenen Gestaltung der Vorrichtung ist der, daß die Dicke dieser Überzüge nicht sorgfältig gesteuert werden muß. In anderen laminierten Vorrichtungen mit geschwindigkeitsbegrenzenden Sperren, wie den im Stand der Technik beschriebenen,.sind die-Überzüge die geschwindigkeitsbegrenzenden Sperren und daher muß die Dicke genau gesteuert, werden.

Die Vorrichtungen sind, wenn zu zylindrischer Form gerollt und zwangsläufig gehalten, aus: Bequemlichkeits- und praktischen Gründen 2,0 bis.3,0 cm im Durchmesser zur Verwendung in Rindern.

Zur Verwendung in Schafen sind die hier beschriebenen Vorrichtungen natürlich von geringerer Größe als die zur Verwendung in Rindern. Abmessungen im Bereich .von 5 bis 10 cm Länge, 3 bis 8 cm Breite und 1 bis 3 mm Dicke sind für Schafe geeignet. Kernschichtdicken können im Bereich, von 0,4 bis 1,5 mm liegen und die Dicke der äußeren.Filme von 0,1 bis 0,75 mm. Der Durchmesser, der-zusammengehaltenen Formen ist etwa 0,8 bis 1,5 cm Durchmesser.

Das Kriterium für geeignete aktive Mittel (Wirkstoffe oder Chemikalien) zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen ist, daß sie in der Gebrauchsumgebung ausreichend löslich oder flüchtig sind, um eine Freigabegeschwindigkeit des Mittels in der Umgebung zu erzielen, die das gewünschte Ergebnis hervorruft. Dazu werden häufig aktive Mittel, die Säuren oder Basen sind, in Form eines Salzes hiervon verwendet. Für den erfindungsgemäßen Zweck ist ein wasserlöslicher Wirkstoff ein solcher mit einer Wasserlöslichkeit von 0,01 Gew./Vol.-% oder darüber innerhalb der Gebrauchsumgebung.

Repräsentativ für die Wirkstoffe, die in den hier beschriebenen Vorrichtungen verwendet werden können, sind die folgenden: Anthelmintika, einschließlich deren Salze, von Morantel, Pyrantel, Oxantel, Piperazin, Diethylcarbamazin, Levamisol, Tetramisol, Ivermektin und Hygromyzin B; antibakterielle Mittel, einschließlich deren Salze, von Tetracycline^, wie 5-Oxytetracyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Doxycyclin und Mannichbasen davon; ß-Lactame, wie Natrium-Ampicillin, Pivampicillin-Hydrochlorid, Penicillin. G, Cephaloridin, Natriumsalze von Cefazolin, Cefoxitin, Cephalexin und anderen ß-Lactamen gesicherter klinischer Brauchbarkeit; Aminoglycoside, wie Neomycin, Streptomycin, Apramycin, Makrolide, wie Erythromycin, Oleandomycin und Tylosin; antibakterielle Wachstumsförderer, wie Bacitrazin. als Zink- oder Methylendisalicylsäure-Derivat, Salze von Avoparizin, Polymyxin, Lincomycin, Bambermycin und Efrotomycin; leistungssteigernde Mittel, einschließlich Oestradiol, Synovex, Rinderwachstumshormon , Diethylstilboeströl, Zeranol;-antiparasitische Mittel, wie Milbemycine und Amprolium; essentielle. Mineralien, wie Salze von Magnesium, Selen, Kupfer und Kobalt; und Vit^ amine, wie Thiamin-Hydrochlorid; SuIfa-Wirkstoffe,. wie Sulfamethazin, Molluscizide, wie N-Tritylmorpholin;. und Blähung verhindernde Mittel, wie Alkoholethoxylate und Poly(oxyethylen)poly(oxypropylen)-poly(oxyethylen)-Polymere/ z.B. Poloxalen; ionophore leistungsverstärkende Mittel, wie Salinomycin, Monensin, Narasin und Lasalazid;. Larvizide, wie 2-Chlor-1-

(2,4,5-trichlorphenyl)vinyldimethy !.phosphat; Insektizide, wie Thiophosphorsäure-0-/4-/"(dimethylamino)sulfonyl/phenyl/-0,O-dimethylester, Isopropyl-11-methoxy-3,7,11-trimethyldodeca-trans-2-trans-4-dienoat und Phosphorsäure-2,2-dichlorethenyl-dimethylester; Flukizide, wie 2,3,5-Trichlor-N-(3,5-dichlor-2-hydroxyphenyl)-6-hydroxybenzamid, 4-Hydroxy-3-jod-5-nitrobenzonitril und N-/3-Chlor-4-(4-chlorphenoxy)phenyl/-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid; und Pheromone, wie 2-Decyl-3-(5-methylhexyl)oxiran und (Z,E)-7,11-Hexadecadien-L-olacetat für die Kontrolle des Schwammspinners bzw. rosa Knäuelwurms (pink ball worm).

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind besonders wertvoll für die Kontrolle (therapeutische und prophylaktische) von Eingeweidewurminfektionen in Wiederkäuern, insbesondere Rindern. Der Schutz von umherstreifenden Tieren wird relativ bequem. In gemäßigen Klimazonen wird die Vorfrühlingspopulation von Weidelarven, der Rest der Verseuchung der vorangegangenen Saison, durch den Kreislauf durch das Grasen von Tieren darauf vervielfacht, um im Sommer, eine starke Stei-.gerung der Weide-Infektivität hervorzurufen. Dieser Zustand gibt Anlaß während der Sommersaison, des Grasens zu klinischem Parasitismus und-zu Leistungsabfall von auf der Weide grasenden Tieren.

Die kontinuierliche und gesteuerte Preigabe anthelmintischen Mittels, z.B. von Morantel, im Pansen grasender Tiere zeitig in der Saison, wenn die Weide-Kontamination niedrig ist, unterdrückt die Eingeweidewürmer-Entwicklung, die Abscheidung von Eiern und die sich anschließende Larvenkontamination auf der Weide und bricht so den oben erwähnten.Zyklus und hält die Weide- und Tier-Wurmbelastung auf einem niedrigen Wert. Parasitische Infektionen von auf dem gleichen Weideland während der Sommersaison grasenden Wiederkäuern werden so minimal gehalten. Diese "indirekte" Methode der Eingeweidewürmer-Kontrolle ist besonders attraktiv und. wertvoll ,für Kälber, da sie gegenüber Eingeweidewürmern, äußerst empfänglich sind, wenn sie das erste Mal auf eine Weide geführt werden. Konse-

quente Verwendung der Vorrichtungen verringert den Vorrat an infektiven Eingeweidewurmformen an einem gegebenen Ort und hält zumindest die saisonale Zunahme der Weide-Larven, die parasitische Gastroenteritis und Leistungsabfall bei grasenden Tieren später in der Saison verursachen, minimal.

Für "indirekte Kontrolle" der Eingeweidewürmer werden die Vorrichtungen dieser Erfindung Wiederkäuern zu einer Zeit im epidemiologischen Zyklus der Eingeweidewürmer verabreicht, wenn die Weide-Verseuchung durch infektive Larvenstadien der Eingeweidewürmer auf einen Minimalwert abnimmt. In gemäßigten Zonen entspricht diese Zeit dem Frühlings-Austrieb; d.h. dem ersten Austreiben der Kälber auf die Weide. Für maximale Wirksamkeit wird die Vorrichtung den Kälbern innerhalb von 7 Tagen seit Austrieb verabreicht.. In nicht-gemäßigten Zonen der Welt, z.B. subtropischen und tropischen Gegenden, tritt die Periode mit geringster Weide-Infektivität normalerweise vor der Regenzeit auf. Verabreichung der Vorrichtung an Wiederkäuer in solchen Gegenden erfolgt erwünschtermaßen innerhalb von 2 bis 14 Tagen vor dem Beginn der Regenzeit.

Die hier beschriebenen Vorrichtungen" eliminieren auch bestehende Eingeweidewurminfektionen bei Wiederkäuern und verhindern das Bestehen von Wurminfektionen während der Zeit starker Beanspruchung (Sommer/Herbst in gemäßigten Zonen). Diese Art der Verwendung.wird "direkte Kontrolle" genannt. Die Kontrolle von Eingeweidewürmern in den nicht-gemäßigten Zonen kann auch nach.der "direkten Kontroll"-Methode erzielt werden. Die direkte Methode zur Kontrolle schützt Wiederkäuer nur während der Periode der Freigabe des Antheliaintikums. Die indirekte Methode der Kontrolle von Eingeweidewürmern schützt Wiederkäuer, die auf einer gegebenen Weide die ganze Saison grasen, weil sie eine erhebliche Gesamtverringerung der Weide-Verseuchung erzielt. Wie bemerkt, bieten die hier beschriebenen Vorrichtungen kontinuierliche Freigabe von Wirkstoffen, Antheimintika eingeschlossen, mit gesteuerter Geschwindigkeit.

Besonders brauchbar für solche Zwecke sind wasserlösliche Salze von (E)-1,4,5,6-Tetrahydro-1-methyl-2-/2-(3-methyl-2—thienyl)ethenyl/pyrimidin (Morantel), (E)-1,4,5,6-Tetrahydro-1-methyl-2-/2-(2-thienyl)-ethenyl/pyrimidin (Pyrantel) und (i)-2₇3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1-b/thiazol ' (Tetramisol) und Levamisol, die L-(-)-Form hiervon. Repräsentativ für bevorzugte wasserlösliche Salze von Pyrantel und Morantel sind die Tartrat- und Citrat-Salze und von Tetramisol und Levamisol die Hydrochloridsalze.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen werden Tieren oral verabreicht, z.B. mit Pillenverabreicher. Zur Verwendung bei Kälbern liegt die erwünschte durchschnittliche Freigabegeschwindigkeit von Morantel (berechnet als Base) in der Größenordnung von 60 bis 200 mg (Morantel-Base) pro Tag für eine Zeitspanne von etwa 90 Tagen, was die normale maximale Überlebenszeit der Frühjahrspdpulation von Larven abdeckt. Längere Freigabeperioden von 60 bis 180 Tagen sind bei der. direkten Kontrollverwendungsweise wünschenswert, da die Zeit der starken Weide-Verseuchung normalerweise verlängert ist. Freigabegeschwindigkeiten von etwa 60 bis 200 mg (berechnet als Morantel-Base) pro Tag steuern Eingeweidewurminfektionen wirksam über solche Freigabeperioden. Für die Dosierung bei größeren Tieren kann mehr als eine Vorrichtung verabreicht werden. Für indirekte Kontrolle von Eingeweidewürmern unter Verwendung von Salzen von Pyrantel oder Levamisol. liegen die wünschenswerten durchschnittlichen Freigabegeschwindigkeiten an jedem (berechnet als freie Base) in der Größenordnung von 100 bis 400 mg bzw. 100 bis 500 mg pro Tag für eine Zeitspanne von etwa 90 Tagen. Für direkte Kontrolle steuern Freigabegeschwxndigkeiten von etwa 100 bis 500 mg (als freie Base) an Pyrantel und etwa 100 bis 400 mg (als freie Base) an Levamisol pro Tag wirksam Eingeweidewurm-Infektionen über die 60 bis 180 Tage-Zeitspanne der stärksten Beanspruchung.

Kontinuierliche Verabreichung von Morantel auf.niedrigen Niveau durch Verwendung der hier beschriebenen Vorrichtungen

für die Kontrolle von Eingeweidewürmern ist wirksam bei der Verhinderung von Lungenwurm-Infektionen .in den Tieren während der Zeitspanne der Wirkstoff-Freigabe.

Ferner sind, während Vieh oder Schafe, die auf verseuchter Weide grasen, sofortiger Reinfektion durch Darm-Nematoden nach herkömmlicher therapeutischer Dosierung ausgesetzt sind, Tiere, die die erfindungsgemäßen Vorrichtungen erhalten, im wesentlichen von etablierter Infektion befreit und vor erneuter Infektion über 60 Tage oder langer geschützt.

Die Verwendung der Vorrichtungen zur Steuerung der Weide-Verseuchung, d.h. zur indirekten Kontrollmethode, ist eine praktische und wirksame Methode der Eingeweidewurm-Kontrolle, die Wiederkäuer, und insbesondere grasende Wiederkäuer, schützt, behandelt nach dieser Weise für die gesamte Weidesaison. Die Steigerung des täglichen Gewichtsgewinns gegenüber unbehandelten Kontrollen über die Weidesaison hinweg ist erheblich größer als die nach herkömmlicher Therapie erhaltene.

Die Geschwindigkeit der Freigabe des Wirkstoffs oder einer anderen Chemikalie aus den erfindungsgemäßen Vorrichtungen zur kontrollierten Beigabe kann von den Fachleuten z.B. durch Transmissionsmethoden oder nach Sorptions-Desorptionsmethoden ermittelt werden. Eine Technik, die bequem angewandt werden kann, umfaßt das Einbringen einer gegebenen Vorrichtung in ein rasch gerührtes Lösungsmittelbad, dessen Zusammensetzung die wässrige Flüssigkeit enthaltende Umgebung, in der die Vorrichtung verwendet werden soll, stimuliert. Die Temperatur einer jeden Lösung wird bei einem Wert von etwa der Durchschnittstemperatur der Umgebung, in der die Vorrichtung verwendet werden wird, gehalten. Proben werden in vorbestimmten Abständen aus dem Lösungsmittelbad entnommen und auf Wirkstoffkonzentration analysiert..

Die Freigabe von Morantelcitrat oder -tartrat aus erfindungsgemäßen Vorrichtungen in vivo wird durch Verabreichen der Vorrichtungen an z.B. normale Stiere oder Stiere mit Pansen-Fistel und, nach einer gewissen Zeitspanne, wie 30, 60, 90 oder 120 Tagen, Entfernen der Vorrichtung über die Fistel oder Opfern der Tiere und Gewinnen der Vorrichtungen zur Bestimmung des restlichen Morantelcitrats oder -tartrats innerhalb der Vorrichtung bestimmt. Tests dieser Art haben gezeigt, daß die Freigabegeschwindigkeit für Morantelcitrat oder -tartrat in vivo das etwa 1,O-bis 1,5-fache der in vitro-Freigabegeschwindigkeit ist.

Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. Sie sollen keineswegs als den Umfang dieser Erfindung beschränkend gelten, von der zahlreiche Abwandlungen möglich sind, wie Fachleute erkennen werden.

Äusführungsbeispiel Beispiel 1

Eine erfindungsgemäße Vorrichtung mit einer konzentrisch laminierten. Vorrichtung mit-Morantelcitrat als Wirkstoff und Schichten aus EVA wurde wie folgt hergestellt.

Eine Schicht, enthaltend 60 % Morantelcitrat und 40 % EVA (Typ MU-760 mit 19% Vinylacetat-Gehalt, erhältlich von der U.S.I. Chemicals Co., 99 Park Ave., New York, NY 10016) wurde durch Trockenmischen von 18,001 kg Morantelcitrat und 12,000 kg EVA xn einer 208 1 (55 gal.) Fasertrommel auf einer Trommelwalze für 30 min hergestellt. Es wurde dann mit hoher Geschwindigkeit vermählen, um ein Gemisch herzustellen, das durch ein 0,0838 cm (0,033")-Sieb ging, und dann weitere 30 min trommelgewalzt.

Das anfallende Gemisch wurde auf einer 3,75 cm-Einzelschnek-

kenstrangpresse mit drei Erwärmungszonen und einer 24:1 l:d-Allzweckschnecke stranggepreßt. Die drei Erwärmungszonen des Extruderrohres waren auf 88, 102 und 107°C eingestellt, und die Schnecke wurde mit 79 UpM betrieben. Die Preßform war eine einstellbare 15,24 cm Schichtenpreßform, geöffnet auf 0,279 cm und mit einer auf 88°C eingestellten Temperatur. Die extrudierte Schicht wurde durch eine Dreiwalzenaufnahme mit abgeschreckten Walzen geführt und aufgefangen.

Rechtwinklige Stücke (10,16 cm χ 17,78 cm bzw. 4"x7") wurden aus der so hergestellten Schicht geschnitten und ,jeweils 15 s bei einem Druck von 680 kg (1500 lbs) und 110°C zwischen Platten mit einem Abstand von 1,6.51 mm (0,065") gepreßt und dann wieder auf 10,16 χ 17,78 cm (4"x7") getrimmt.

Drei solche Bahnen von Kernschicht wurden in eine Lösung von EVA (Typ MU-760), 100 g/l Toluol, getaucht, um etwa 60 % der Oberfläche zu überziehen, und zum Trocknen in einen dunklen Schrank gehängt. Nach etwa 2 h wurde die übrige Oberfläche ähnlich behandelt. Die Vorrichtungen wurden über Nacht weiter in einem 60°C Ofen getrocknet, -dann gewogen und ihre Dicke gemessen. Die~Vorrichtungen wurden weitere zwei Male mit der EVA-Toluol-Lösung überzogen, wie oben beschrieben, um einen Dreifachüberzug von EVA über allen Oberflächen zu bilden.

40 Löcher von 4 mm Durchmesser wurden durch jede der oben hergestellten Vorrichtungen in einem symmetrischen Muster gestanzt: fünf Reihen von jeweils 8 Löchern.

Zu diesen Vorrichtungen gehörige Daten sind nachfolgend angegeben .

Nr.	1	Kerndicke (mm)	Kerngewicht (g)	Morantel- citrat Cg)
2	1,65	32,075	19,245
3	1,57	29,347	17,608
,.. 1,45	27,248	16,349

Beispiel 2

Die in vitro-Freigabe von Morantelcitrat durch die dreimal eingetauchten konzentrischen Laminate von Beispiel 1 wurde in der folgenden Weise bestimmt.

Eine erfindungsgemäße Vorrichtung, enthaltend Morantelcitrat, wurde in einen konischen 2 1-Kolben gebracht, der wegen der Lichtempfindlichkeit von Morantelcitrat gegen Licht geschützt war, 1700 ml 0,1 m Phosphatpuffer (pH 6,5-6,6) zugesetzt und die Temperatur des Kolbens und des Inhalts bei 22⁰C gehalten. Der die Vorrichtung enthaltende Kolben wurde mit etwa 85 Auslenkungen von etwa 7,62 cm (3") pro Minute geschüttelt und 5 ml-Proben wurden periodisch entnommen. Das Volumen der entnommenen Probe wurde durch ein gleichwertiges Volumen Phosphatpuffer ersetzt, und der Kolben wurde weiter geschüttelt. Die Konzentration an Morantel in den Proben wurde spektrophotometrisch durch Messen des Absorptionsvermögens der Probe bei 318 nm bestimmt, abgelesen gegenüber frischem Phosphatpuffer. von pH 6,5-6,6.

Tage in	0.03	angesammeltes Morantelcitrat (mg)	02	2	96	3
vitro	0.13	1	44	21.	36	25.03
0.25	28.	4	54.	6	60.04
0.92	72.	5	1Q9.	8	122.9
1.25	145.	0	260.	6	253.4
2.08	326.	7	314.	3	291.5
6.08	407.		447.	3	- 434.1
8.12	560.		905.		829.0
12.0	1114		1160		1013
19.0	1346		1512		1232
25.0	1742		2063		1694
• 32.0	2329		2496		2083
39.0	2864		2831		2455
45.9	3292		3181		2762
52.9	3704		3759		3128
61.1	4160		4135		3475
76.1	4448		4495		3793
91.9	4687		5145		4403
106	5083		5787		4953
124	5659		6188		5266
145	6064		6856		6047
165	6695		7491		6607
207	7302		8867		7242
239	7838		10301		8590
277	9194		10064		beendet
314	11247		11038
12015	11914
13202

Beispiel 3

Weitere erfindungsgemäße laminierte Vorrichtungen wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt, aber unter Verwendung von rechtwinkligen, 10,80 cm χ 17,78 cm (4 1/4"x 7") —Stücken aus Kernmaterial zur Überführung in eine Kernschicht bei einem Druck von 499-590 kp (1100-1300 lbs) zwischen auf einen Abstand von 1,346 mm (0,053") eingestellten Platten, bei einer Temperatur von 11O°C und einer Verweilzeit von 15 bis 17 s. Die anfallende Kernschicht wurde dann auf eine Größe von 10,16 cm χ 17,78 cm (4"x7") getrimmt, bevor sie eingetaucht wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß die ganze Schicht in die EVA-Lösung so eingetaucht wurde, daß die gesamte Oberfläche in einem Tauchgang überzogen wurde. Dieses Eintauchen wurde zweimal durchgeführt.

Die in vivo Freigabe von Morantelcitrat durch diese Vorrichtungen wurde durch Verabreichen von zwei dieser Vorrichtungen an jeweils 12 Rinder (etwa 1 Jahr alt und etwa 318 kg (700 lbs schwer)), Holstein und Guernsey, mit Pansenkanüle. Die Rinder wurden nur mit Maissilage gefüttert, ergänzt durch 0,45 kg (1 Ib) pro Kopf pro Tag eines Ergänzungsfutters mit 32 % Protein und Wasser ad libidum.

Die Rinder wurden in vier Gruppen von drei Tieren unterteilt, und die Vorrichtungen wurden den jeweiligen Gruppen nach 3, 14, 28 und 45 Tagen entfernt und auf Morantelcitrat-Gehalt analysiert.

In den Gruppen, denen die. Vorrichtungen nach 3, 14 und 28 Tagen entnommen wurden, wurden zwei neue Vorrichtungen sofort eingeführt und 91, .60 bzw. 7 Tage später entfernt.

Die zugehörigen Daten finden sich anschließend.

freigesetztes Morantelcitrat	Zeit in vivo (Tage)	3	7	14	23	45	60	91
% (insqesamt) %/Tag g (insgesamt) q/Tag	7 2.3 1.34 0.45	12 1.3 2.29 0.24	16 0.6 3.Q6 0.11	32 1.1 6.11 0.22	45 0.8 8.60 0.15	52 0.5 9.93 0.09	60 0.3 11.46 0.05

Mittlere Menge Morantelcitrat pro Vorrichtung 19,10 g. Mittlere Dicke des Kernabschnitts 1,6 mm (0,041").

Beispiel 4

Drei-Schichten-Laminate wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellt, aber unter Verwendung der folgenden Wirkstoffe anstelle von Morantelcitrat. Die Prozentsatzwerte nach jedem Wirkstoff geben die Menge des Wirkstoffs in der Kernschicht an.

Morantel-tartrat (60%) Pyrantel-citrat (75%) Pyrantel-hydrochlorid (65%) Tetramisol-hydrochlorid (50%) Levamisol-hydrochlorid (50%) Ivermec t in (30%) Diethylcarbamazin-citrat (60%) Morantel-citrat (10%,30%) Hygromycin B (30%) Doxycyclin-hyclat (30%) Erythromycin-hydrochlorid (20%) Thiamin-hydrochlorid (10%) Oxytetracyclin-hydrochlorid (50%) Ampicillin-Natriumsalz (45%) Neomycin-Komplex {55%) Oleandomycin-hydrochlorid (30%)

Lincomycin-hydrochlorid (60%) Tylosin-hydrochlorid (60%) Amprolium-hydrochlorid (70%) N-Tritylmorpholin (50%) Salinomycin (50%)

Jedes der so hergestellten Laminate gibt den besonderen Wirkstoff an die in vitro-Umgebung von Beispiel 2 über eine verlängerte Zeitspanne mit einer Geschwindigkeit praktisch nullter Ordnung ab.

Beispiel 5

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 hergestellte Vorrichtungen werden in EVA-Toluol getaucht, wie in Beispiel 1 beschrieben, um Laminate mit überzogenen Kanten zu liefern.

Die so hergestellten Laminate geben ihren besonderen Wirkstoff an die wässrige Umgebeung von Beispiel 2 über eine verlängerte Zeitspanne bei nahezu konstanter Geschwindigkeit ab.

Beispiel 6

Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird wiederholt, ausgenommen, daß die Zahl und der Durchmesser der Makroperforationen in den so hergestellten Vorrichtungen variiert wird:

Makroperfprationen

Vorrichtung Nr. Anzahl Durchmesser (mm)

1 40 2

2 10 10

3 100 1

4 20 4

5 100 0,5

6 40 5

7 50 50

8 25 7,5

9 60 3 10 40 5

Jede der Vorrichtungen liefert verlängerte Freigabe von Morantelcitrat in vitro und in vivo bei nahezu konstanter Geschwindigkeit.

Beispiel 7

Weitere erfindungsgemäße Vorrichtungen wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt, aber unter Verwendung einer Ausgangsmischung von 17 000 kg Morantelcitrat und 11325 kg EVA; Extruder-Erwärmungszonen eingestellt auf 88°, 102° und 102⁰C; Schneckengeschwindigkeit 60 UpM und Düsenöffnung 0,269 cm (0,106"). Die Mischung wurde in den Extruder eingeführt, wobei ein Nudler verwendet wird.

Rechtwinklige Stücke von 18,80 χ 8,89 cm (7,4 χ 3,5") wurden aus der Schicht geschnitten, zweimal in eine EVA-Toluollösung getaucht, wie in Beispiel 3 beschrieben. Nachdem die überzogenen Stücke über Nacht in dem überzug getrocknet waren, wurden Löcher von 2,7mm Durchmesser durch jede der Vorrichtungen in dem in Fig. 7 gezeigten Muster gestanzt, wozu eine pneumatischangetriebene Einzelstanzvorrichtung verwendet wurde.

Zu den in vitro getesteten Vorrichtungen gehörige Daten sind nachfolgend angegeben;

Nr.	Kerngewicht (g)	Morantelc itrat	(q)
1	39,73	23,84
2	40,18	24,11
3	40,76	24,46

Mittlere Kerndicke 0,236 cm (0,093").

Die in vitro-Freigabe von Morantelcitrat durch die in diesem Beispiel hergestellten Vorrichtungen wurde in der folgenden Weise bestimmt:

Eine erfindungsgemäße Vorrichtung wurde in eine braune 750 ml-Glasflasche mit 550 ml 0,1 m Phosphatpuffer (pH 6,5-6,6) gebracht. Die Flaschen wurden in ein thermostatisiertes Schüttlerbad/ bei 37°C gehalten, gebracht und mit etwa 60 Bewegungen von etwa 7,6 cm (3") pro Minute geschüttelt. Die Proben wurden periodisch entnommen und das Volumen der entnommenen Probe durch ein äquivalentes Volumen Phosphatpuffer ersetzt und weiter geschüttelt. Die Konzentration des Morantels in den Proben wurde spektrophotometrisch durch Messen des Absorptionsvermögens bei 318 nm bestimmt, abgelesen gegen frischen Phosphatpuffer vom pH 6,5-6,6.

Die Freigabe von Morantelcitrat war wie folgt:

Tage in vitro angesammeltes Morantelcitrat (mg)

1 2 - 3

1.3

5.1

8.1 16.0 22.1 40.0 70.0

728.3	730.0	102.8
271.0	275.9	242.4
372.9	371.6	354.1
627.3	635.8	586.3
790.4	778.0	705.5·
1186.0	1145.0	1094.0
1810.0	1752.0	1627.0

Beispiel 8

Moranteltartrat und EVA (wie in Beispiel 1 verwendet) wurden durch Mischen/Mahlen/Mischen unter Verwendung einer Trommelwalze und einer Fitzpatrick D-Mühle mit einer Platte Nr. 2 bei mittlerer Geschwindigkeit und Messern nach vorne gemischt, um eine Mischung..mit 50/50 (Gew./Gew.)-Mischung der Materialien zu erhalten. Diese Mischung wurde mit einem Banbury-Mischer.zu einer Schicht kompoundiert und dann zu

kleinen Teilchen für das Strangpressen getrocknet. Das "Material wurde bei 88/96/99°C als Zonentemperaturen und 105⁰C als Düsentemperatur extrudiert. Die Schneckengeschwindigkeit war 40 UpM. Die anfallende Schichtbahn war etwa 0,152 cm (0,060") dick und 15,24 cm (6") breit. Das extrudierte Material wurde in Bahnen von 20,70 cm (8,15") Länge und 9,45 cm (3,72") Breite geschnitten und dreimal in eine 10%ige EVA-Lösung in Toluol getaucht und bei 50°C getrocknet. Der Mittelwert der Ausgangs-Wirkstoffbeladung für diese Vorrichtung war 11,27 g. 90 Löcher vom Durchmesser 2,7 mm wurden symmetrisch durch jede Bahn gestanzt.

Die in vitro-Freigabegeschwindigkeit der Bahnen wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 bestimmt.

Tage in vitro Mittlere g-Werte von freigesetztem ' Morantel (als Base)

7 1,12+5,6%

14 1,88 + 5,1 %

21 2,72 + 5,0 %

27 3,40 + 4,6 %

Die in vivo-Freigabegeschwindigkeit, bestimmt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3, ist nachfolgend wiedergegeben:

Tage in. vivo Mittlere g-Werte von freigesetztem ' Morantel (als Base)

15 2.89

30 ' 5.46

45 7.38

60 9.02

75 10.80

90 10.90

' - 41 -

Beispiel 9 Porositätsbildner enthaltende Vorrichtung

Eine Vorrichtung, enthaltend 50 % EVA, 49,9 % Lactose und 0,1 % (Gew./Gew.) Oestradiol wurde durch Mischen der Bestandteile in einem Polyethylenbeutel für 30 min hergestellt. Die anfallende Mischung wurde auf der in Beispiel 1 beschriebenen Maschine mit drei Erwärmungszonen auf 93/99/110°C und 99⁰C als Düsentemperatur extrudiert. Die Schnecke wurde mit 40 UpM und die Aufnahmewalze mit 0,93 UpM gedreht.

Die extrudierte Bahn war 0,191 cm (0,075") dick und etwa 15,24 cm (6") breit. Rechtwinklige Stücke von 12,70 χ 25,40 cm (5 χ 10") wurden aus der extrudierten Bahn geschnitten und auf beiden Seiten filmbeschichtet aufgebracht mit einem EVA/Polyethylenfilm von 0,00635 cm (0,0025") Dicke, unter Verwendung einer erhitzten Carver-Presse. Jede Bahn wurde mit 200 Löchern von 2,5 mm Durchmesser versehen.

Die Freigabegeschwindigkeit wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie unter Verwendung einer C₁₈-Umkehrphasensäule und Methanol/Wasser (80:20) als mobile Phase bestimmt.

Die Vorrichtungen (perforierte Bahnen) wurden in eine wässrige Lösung von. 0,5 % Natriumlaurylsulfat gebracht und die Lösung kontinuierlich in einem bei 38⁰C gehaltenen Bad geschüttelt. Die Wirkstoffkonzentration war stets geringer als 10% der Sättigungslöslichkeit des Wirkstoffs in dem Lösungsmedium.

Porositätsbildner enthaltende Vorrichtung Tage in vitro mg freigesetztes Oestradiol

1 0.60

2 1.16 4 2.07 6 3.13 8 - 3.87

10 4.41

12 4.90

14 5.39

16 5'.77

18 6.11

20 6.45

22 6.77

24 7.12

26 7.47

30 8.46

Beispiel 10 Rasch freisetzende Ampicillin-Vorrichtung

Ein" Gemisch aus 30,34 g EVA (wie in Beispiel 1 verwendet) und 45,08 g Ampicillin-Natrium wurden 3Cminin.einer Flasche gemischt.Das Gemisch wurde in eine aus einem Aluminium--Abstandshalter und zwei Stücken Teflonbahn hergestellte Form gebracht, dann in einer Carver-Presse auf 95⁰C erwärmt und zwei Minuten mit 1359 kp (3OOO lbs) Druck gepreßt.

Die Form wurde dann gekühlt, undrechtwinklige Bahnen von 6,35 χ 8,89 χ 0,25 cm (2,5 χ 3,5 χ 0,098") wurden aus dem

gepreßten Material geschnitten und in 10 % EVA/Toluol tauchüberzogen. Nach dem Trocknen wurden die Bahnen auf beiden Seiten mit EVA/Polyethylenfilm, 0,00635 cm (0,0025") dick, unter Verwendung einer erhitzten Carver-Presse, laminiert. Vier symmetrisch angebrachte Löcher von 2,5 mm Durchmesser wurden durch jede Bahn gestanzt.

Die Einzelschichten wurden in Wasser bei 4⁰C unter konstantem Rühren gebracht und die Freigabe über einen Zeitraum von Tagen durch spektrophotometrischen Test der Lösungen bei nm bestimmt.

Rasch freisetzende Ampicillin-Vorrichtung Stunden in vitro mg freigesetzten Ampicillins

2 36.4

3.5 51.5

9 87.4

20 142

24 157

27 173

44 243

48 253

* 52 · 261

68 319

70 320

72 329

76 339

92 389

96 400

464527589

Beispiel 11 Laminierte Silastic-Vorrichtung

Für eine typische Vorrichtung wurden 64,63 g SiIastic 382, Elastomer medizinischer Qualität (Dow Corning), μηα 0,64 g ß-Oestradiol in einer Waagschale gemischt. Das Gemisch wurde 1Q min mit einem Spatel gemischt. Der Härter, Zinn(II)-octoat (Dow Corning Katalysator M) wurde zu dem Gemisch auf einer Waage zugetropft, bis die Gesamtmenge an Härter etwa 0,142 g war. Das Gemisch wurde weitere 10 min gerührt, dann in eine Kunststofform mit den Abmessungen 0,254x10,16x15,24 cm (O,1"x4"x6") gegossen. Die das Gemisch enthaltende Form wurde in einen Vakuumofen gebracht, um Luftblasen, in dem Gemisch zu entfernen, und dann mit einer Kunststoffplatte verschlossen. Die Platte und die Form wurden mit zwei Metallplatten durch eine Reihe von Schrauben zusammengehalten. Das Gemisch in der Form wurde 24 h bei 38⁰C gelassen.

Die Vorrichtung wurde aus der Form genommen und mit EVA/ Polyethylen mit einem Film aus medizinischem Kleber, Typ A (Dow Corning) laminiert. Eine zweite EVA/Polyethylen-Bahn wurd auf diese Vorrichtung nach der in Beispiel 9 ausgeführten Arbeitsweise laminiert. Die Vorrichtungen wurden mit 96 Löchern von 2,24 mm (0,088") Durchmesser durchbohrt. Die Freigabe erfolgte wie in Beispiel 9.

Laminierte Silastic-Vorrichtung Tage in vitro mg freigesetzten Oestradiols

1 0.94

2 1.50 4 2.35 6 2.96 8 3.47

10 3.97

12 - 4.50

14 4.93

16 5.38

18 5.84

22 6.59

26 7.27

Beispiel 12

Die Arbeitsweise von.Beispiel 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das extrudierte Material in einer 10%igen EVA-Lösung in Toluol tauchüberzogen, dann in Bahnen von 20,70 cm (8,15") Länge und 9,45 cm (3,72") Breite geschnitten wurde. Die so hergestellten Bahnen haben freiliegende Kanten. 39 Löcher von 2,7 mm Durchmesser wurden durch jede Bahn gestanzt. Die in vitro-Freigabegeschwindigkeit der Bahnen wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 bestimmt.

Zeit (Tage) Mittlere g-Werte freigesetzter " Morantel-Base

7 0,94 + 13 %

14 . 1,43 ± 11 %

20 1,88 ί 13 %

Claims (11)

1. Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung zur
   gesteuerten und verlängerten Freigabe wenigstens eines aktiven Mittels an eine Umgebung, gekennzeichnet dadurch, daß wenigstens eine Kernschicht, ein Gemisch des aktiven Mittels und einer Polymermatrix aufweisend, zwischen sich gemeinsam erstreckende polymere Filme, die für die Umgebung und das
   Mittel praktisch undurchlässig sind, laminiert wird und
   dann eine Anzahl von Makroperforationen durch die Filme und die Kernschicht ausgeführt werden, wobei der Durchmesser
   und die Anordnung der Makroperforationen in Relation zur
   Dicke der Kernschicht so gewählt werden, daß ausreichend innere Kantenfläche der.Schicht für die Umgebung freiliegt,

   um die gewünschte Freigabegeschwindigkeit des Mittels.zu
   liefern.
2. 2. Verfahren-nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Makroperf orationenjiiber - die Fläche der Vorrichtung symmetrisch verteilt werden und die Kernschicht ein homogenes
   Gemisch aktiven Mittels in.der Polymermatrix umfaßt.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Makroperforationen kreisförmig sind und einen Durchmes-

   ser von etwa 0/5 bis 10 mm haben.
4. 4. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden
   Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die Umfangskante der
   Kernschicht mit einem für die Umgebung und das Mittel praktisch undurchlässigen Film überzogen wird.
5. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Mittel in der Kernschicht dispergiert oder gelöst wird
   und in einem Gehalt von etwa 0,1 bis etwa 0,75 Gew.-% der
   Kernschicht vorliegt.
6. 6. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die Kernschicht ein Gemisch des aktiven Mittels, eines dispergierten Porositätsbildners begrenzter Löslichkeit in der Umgebung und einer Polymermatrix umfaßt.
7. 7.Verfahren nach den Punkten 1 oder 6, gekennzeichnet
   dadurch, daß das Mittel ein Wirkstoff ist.
8. 8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß das Mittel ein Anthelmintikum ist.
9. 9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß das Mittel ein wasserlösliches Säureadditionssalz von
   Morantel, Pyrantel oder Levamisol ist.
10. 10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß das Mittel Morantelcitrat oder Moranteltartrat ist.
11. 11. Verfahren nach den Punkten 1 oder 10, gekennzeichnet dadurch, daß die Kernschicht und die sich gemeinsam erstreckenden polymeren Filme Ethylen/Vinylacetat-Copolymer umfassen.

    .&iten Zeichnungen