DD143776A5 - Verfahren zur herstellung von isochinolinverbindungen - Google Patents
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Description
21 3
l'itel der Erfindung σ
Verfahren zur Herstellung von Isochinolinverbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung' von neuen heterocyclischen Verbindungen, insbesondere neuen Isochinolinverbindungen bzw. -derivaten, die zahlreiche pharinakologische Effekte aufweisen und als oder in pharmazeutischen Mitteln bzw. Arzneimitteln verwendet werden können, die für die Behandlung oder Verhinderung von Störungen des Zentralnervensystems bei Menschen und Tieren eingesetzt werden können.
Charakteristik der bekannten Lösungen: Verbindungen auf der Basis des Ergolin-Ringsystems
weisen eine überraschende Vielzahl von pharmazeutischen Akti- vitäten auf. So weisen beispielsweise die Amide der Lysergsäure wertvolle und einzigartige pharmakologische Eigenschaften auf und dazu gehören beispielsweise die in der Natur vorkommenden Peptid-Alkaloide; Ergocornin, Ergokryptin, Ergonovin, Ergocristin, Ergosin und Ergotcimin, synthetische Oxytocin - Alkaloide, v/ie Methergin und das • synthetische Hallucinogen - Lyserg.säurediöthylamid oder LSD. Ergotamin, ein 9-Ergolen, mit einer Peptid-Seitenkette, wird seit langern für die Behandlung der Migräne verwendet und kürzlich hat sich . gezeigt, OaB sowohl Ergocornin als auch 2-Brom-cc-ergocryptin Inhibitoren für durch Prolactin und Dimethylbenzanthracen induzierte Tumoren bei Ratten darstellen gemäß Nagasawa und Meites, "Proc. Soc. Exp'tl. Bio. Med."f 135, 469 (1970), und Heuson et al, "Europ. J. Cancer", 353 (197O), sowie US-Patentschriften 3 752 888 und 3 752 814. Nicht--Peptid-Ergot-Derivate, sowohl die in der Natur vorkommenden als auch die vollständig oder teilweise synthetischen, teilen diese multiplen pharmakologischen Eigenschaften mit den Peptidderivateri. .D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin wurde hei spiels-' weise hergestellt von Semonsky et al, "Coll. Czech. Chem. Commun,", 33, 577 (1968), und es wurde gefunden, daß es die Trächtigkeit bei Ratten verhindert,(vgl. "Nature", 221, 666 (1969), und US-Patentschrift 3 732 231) durch Störung der Abscheidung des leuteotropen Hypophysenhormons und der Mypophysen-Gonadotropine oder
durch Inhibierung der Abscheidung von Prolactin (vgl. Seda et al, "Reprod. Fert.", 24, 263 (1971), und Mantle und Finn, ibid, 441). Semonsky et al, "Coll. Czech. Chem. Comm.", 36_, 220 (1971), haben ouch bereits D-o-Methyl-S-ergolinylacetamid.hergestellt, eine Verbindung, von der behauptet wird, daß sie Antifertilitots- und Anti-Laktation cr-Effekte bei Ratten aufweist. Es wurden auch bereits die 2-Halogenderivate von D-o-Methyl-S-cyanomethylergolin und D-6-Methyl~ 8~ergolinylacetamid hergestellt und auf ihre Prolactin inhibierende
Aktivitöt hin untersucht (vgl. M.J. Sweeney, J.A. Clemens, E.C. Kornfeld und G.A. Poore, 64. jährliches Treffen der "Amer. Assoc. Cancer Research", April 1973). Bisher wurde jedoch kein Versuch unternommen, die 7- oder 8~Aza-Analogen der vorstehend beschriebenen, in der Natur vorkommenden 6-Aza-ergot-Derivate herzustellen.
Ziel der Erfindung:
'Ziel der vorliegenden Erfindung ist es nun, neue Isochinolinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zu finden sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel bzw. Arzneimittel zu entwickeln. Darlegung des Wesens der Erfindung: . .. . .
Gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Iso-Cihinolin der allgemeinen Formel ...
,1
(D
worin bedeuten:
der Rest A-B eine Gruppe der Formel -CH0-NR - oder -NR-CH0-,
3 2
vorin R Wasserstoff, C^-Alkyl, C ^-Cycloalkyl, C -Cycloalkyl-C^-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C_ ,-Alkenyl oder C. ,-Alkanoyl darstellt;
R ' Wasserstoff, C^-Alkyl, ^,-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl/
12.
R und R einzeln jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine chemische Bindung und
X Wasserstoff oder Halogen,
sowie die Säureadditionssalze davon.
.' ·' ' O-
Wenn A-B eine Gruppe der Formel -CHl-NR - darstellt, können die Verbindungen der Formel (l) durch die allgemeine Formel dargestellt verden:
(II)
Wenn A-B eine Gruppe der Formel -NR -ClL- darstellt, können die Verbindungen der Formel (l) durch die allgemeine Formel dargestellt werden:
(IU)
12..
In diesen Verbindungen ist es bevorzugt, daß R und R jeweils Wasserstoff bedeuten.
Der Ausdruck "C, ,-Alkyl" umfaßt sowohl verzweigtkettige als auch geradkettige (unverzweigte) Gruppen, wie z.Bc Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec.-Butyl, t-Butyl, h-Pentyl und n-Hexyle Unter "C„ ,-Cycloalkyl" sind zu verstehen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl und der Ausdruck "C„ ,-
t 3
Cycloalkyl-C. ,-alkyl umfaßt Gruppen, wie ζ.Ii. solche, wie sie .tijs "C^ ^Cycloalkyl" definiert sind, verbunden mit einer Alkylgruppe, z.B. solchen, wie sie oben aufgezählt sind, die 1 bis 4 Biohlenstoffatome enthalten. Die Benzylgruppe ist vorzugsweise tinsubstituiert, eine Substitution umfaßt jedoch beispielsweise 1 bis 3 Substituenten, wie Halogen, Alkyl, insbesondere Methyl, Alkoxy, insbesondere Methoxy, und Nitro. Der Ausdruck "(L ,-Alkenyl" umfaßt beispielsweise die Reste Allyl und 3,3-Dimethyl-P3ropen-2-yl und der Ausdruck "C1 .-Alkanoyl" umfaßt beispielsweise Acetyl und Propanoyl. Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod upd vorzugsweise steht er für Chlor und Brom.
Im Falle der oben angegebenen Formeln(II)und(HI)ist es bevorzugt, «faß R und/oder R C. .-Alkylgruppen, insbesondere Methyl, und X Wasserstoff bedeuten. Eine besonders bevorzugte Gruppe ist eine solche, in der X Chlor .oder Brom bedeutet.
Cernäß einer bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Erfindung Jsochinolinverbindungen der allgemeinen Formel
bedeuten:
der Rest A-B eine Gruppe der Formel -CH0-NHR3- oder worin R Wasserstoff, C^g-Alkyl, C-^6-Cycloalkyl, C-^g-Cycloalkyl-C, »-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C^_^- Alkenyl oder C, i-Alkanoyl darstellt,
R Wasserstoff, C1-^-Alkyl, C^_^-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl,
1 ?
R und R einzeln jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine chemische Bindung und
X Wasserstoff oder Halogen, sowie die Säureadditionssalze davon, die eine Aktivität (Wirkung) auf das Zentralnervensystem besitzen.
Beispiele für die erfindungsgemäßen neuen Isochinoline, auf die die Erfindung Jedoch nicht beschränkt ist, sind die folgenden:
1,4,5,6,7,8-Hexahydroindolo £4,3-fgl isochinolin; 7-Methyl-1,4,5,6,7,8-hexahydr ο indolo /^^-fg/isochinolin; 7,9~Mmethyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo/4,3-fgl isochinolin; 7~n-Propyl-9-methyl-1,4,5»6,7,8-hexahydroindolo£4,3-fgJ isochinolin; · . 7-n-Hexyl-9-methyl-1,4,5? 6,7,8-hexahydr oindolo.[4p 3-f gJ isochinolin;
7-Isjopropyl-9-methyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo/4,3-fgJ isochinolin;
7-Cyclopropyl~9-methyl-1,4,5,6,7,8~hexahydroindolo/4,3-fg7 isochinolin; ' .
7~Cyclopropylmethyl-9-methyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo /4,3-fg7 isochinolin;
7-Benzyl-1,4,5,6,7 y 8-hexahydroindolo/4,3-fgj isochinolin; 7~Allyl-9-methyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo Ä, 3-f g} isochinolin; 7~(3,3-Dimethy!propen-2-yl)-9-methyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo /.4, 3-fg] isochinolin;
7-Acetyl-9-methyl-1,4,5,6,7j8~hexahydroindoloZ4,3-fg7 isochinolin; 9~Methyl~1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo^4,3-fgjisochinolin; 9-Äthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindoloZÄ,3~fg7isochinolin; 9-Äthyl-7-methyl-1,4,5,6,7?8-hexahydroindolo/4,3 fgjisochinolin;
9-Benzyl-7-methyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo/4,3-fg7isochinolin;
, 4-gl{7isochinolin; 8~n-propyl-9-iaethyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo /3,4-gh7 isocMnolin; 8-n-Hexyl-9-methyl-1,4,5-,6,7,8r9f 10-octahydroindolo /J, 4-gh7 isocMnolin; 8-Isopropyl-9-methyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo/5,4-gh7 isochinolin; 8-Cyclopropyl-9-methyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindoloZ3,4-gh' isochinolin;
8-CyclopropylJ2iethyl-9--niethyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo 7
8-Benzyl-9-methyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo/3,4-gh7 isochinolin; 8-Allyl-9-methyl-1t4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo/3,4-gh7 isochinolin; 8-(3,3-Dimethylpropen-2-yl)-9-methyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo /3,4-gh7isochinolin; und 'e-Acetyl-9-methyl-i,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindolo/3,4-g§7 isochinolin; 2~Bromo-7,9-dimethyl-1,4,5,6,7,8~hexahydroindolo/4,3-fg/'isochinolin; 2-Chloro-7-methyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo/4,3--i>£/>isochinolin;
2-Bromo-7-cyclopropylmethyl-9-ißethyl-1,4,5,6,7,8-hexahydroindolo/4,3-fg7isochinolin; 2~Bromo-8,9-diiBethyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydoindolo,/S~, 4-gh7 isochinolin; 2-Chloro-9~methyl-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydroindoloZ3,4-gh7 isochinolin; 2~Bromo-8-cyclopropylmeth3''l-9-methyl-1,4,5,6,7,8,10 octahydroindolo/3,4-gh?isochinolin;
- β- 21
Die erfindungsgemäßen neuen Isochinoline sind brauchbor sowohl in der -freien Basenform als auch in Form ihrer Säureadditionssalze« Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise
r um die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie Hethansulfonsäure, A'thansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Abgesehen von den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen fallen auch die anderen Salze in den Rahmen der erfindungsgemäßen Säureadditionssalze, wie z.B. diejenigen mit Picrinsäure oder mit Oxa'lsäure; sie können als Zwischenprodukte für die Reinigung der Verbindungen oder für die Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen oder für die Identifikation, die Charakterisierung oder Reinigung der Basen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus dem Keton der allge-• meinen Formel hergestellt werden '
Ph = Phenyl (IV)
das beispielsweise von Kornfeld et al in "Journal of the American Chemical Society", 78, 3087 (1956), beschrieben ist, unter Anwendung der folgenden Reaktionssehemata: . /
- 40-
(η)
(q)
(VII)
Die Reaktion (α)'kann bewirkt werden durch Bildung des entsprechenden Enolats mit Lithiumdiisopropylamid in irgendeinem geeigneten inerten erganischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen •»70 und 0 C und durch die anschließende Alkylierung mit irgendeinem geeigneten Acetonylierungsmittel, wie einem 2-Nitroalken, z.B. 2-Nitropropen, wobei die Hydrolyse nach der Alkylierung mit einer starken Säure, wie z.B. Perchlorsäure, das Diketon ergibt:
LiNUPr)2
OLi .
Die Cyclisierungsstufe (b) ist eine Aldolkondensation, die bev/irkt verden kann durch Erhitzen des Diketons unter Rückfluß mit einer starken Base, wie KaJiumhydroxid, in einem Alkanlösungsmittel, wie Äthanol. Während der Durchführung der Cyclisierungsstufe wird die N~Benzoyl~Schutzgruppe abgespalten. Nach der partiellen Aufarbeitung wird das rohe Indolin mit Essigsäureanhydrid oder einem ähnlichen Acetylierungsmittel umgesetzt, um das !-Stickstoffatom des Systems zu schützen. .
Die Reaktion (c) umfaßt eine Aldolkondensation ähnlich derjenigen der Reaktion (b) zur Herstellung der cyclischen Indolin-Struktur, das !-Stickstoffatom ist in dieser Stufe· jedoch nicht geschützt. Statt dessen wird das Indolfragment gebildet durch Aromatisierung mit aktivem Mangandioxid oder irgendeinem anderen geeigneten Dehydro· fjenierungsmitte] unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton.
Die Reaktionen (d), (e) und (p) können auf zweierlei V/eise durchgeführt werden. Die erste dieser Methoden umfaßt die bekannte Schmidt-Reaktion, bei der das Keton in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Schwefelsäure, mit Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt wird. Alternativ kann-das Keton in das entsprechende Oxim überführt " werden, das dann der Beckmann-Umlagerung unterworfen wird..
Die Reaktionen (f), (i) und (q) umfassen die aufeinanderfolgende Entfernung der Schutzgruppe von dem !-Stickstoffatom unter Verv/endung einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, woran sich die Aromatisierung unter Anwendung ähnlicher Bedingungen wie derjenigen, wie sie für die Reaktion (c) oben angegeben sind, anschließt.
Die N~AlkyKerungsreaktionen (g) und (r) können bewirkt werden durch Erzeugung des Anions mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur von 60 bis 65 C, woran sich die Alkylierung mit irgendeinem geeigneten Alkylierungsmittel anschließt. Die Reaktion (l) wird bei einer etwas höheren Temperatur, beispielsweise bei 70 bis 95 C, und für einen Zeitraum von etwa 3 Stunden durchgeführt.
Die Reaktionen (h), (j) und (s) umfassen die Reduktion des Amids unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumd.ihydridobis(2'-methoxyäthoxy)aluminat oder Lihtiumaluminium- » hydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 5O0C.
Die Reaktion (k) umfaßt eine konventionelle Alkylierungs- oder Acylierungsreaktion, die durchgeführt werden kann unter Verwendung von
- Al· -
KcagcMilicn, wio z.B. dem Suurochlorid odor SUuroanliydrid odor eines geeigneten Alkylhalogcnids oder Tosylats. Die Reihenfolge der Reaktionen (h) und (l<) kann umgekehrt worden.
Die Reaktion (n) umfaßt die' Reduktion des Ketons der Formel (il) durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart des Adam-Katalysators und die Reaktion (m) wird nach dem gleichen Verfahren durchgeführt.
Die Reaktion (o) kann durchgeführt werden unter Anwendung irgendeines geeigneten Oxydationsverfahrens, indem man beispielsweise das Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat verwendet.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (i), worin X Halogen bedeutet, wird die entsprechende Verbindung der Formel (i), worin X Wasserstoff bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel" umgesetzt, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel. Im Falle der Chlor-verbindungen wird beispielsweise die geeignete Verbindung mit einer geeigneten Quelle für positives Chlor, wie z.B. N-Chlorsuccinimid, Sulfurylchlorid oder N-Chlorbenzotriazol, vorzugsweise nach dem in der US-Patentschrift 4 098 790 beschriebenen Verfahren, umgesetzt. Im Falle der Bromverbindungen wird das geeignete Ausgangsmaterial mit einer geeigneten Quelle für positives Brom, wie z.B. N-Brotr,succinimid, Pyridiniumbromidperbromid und insbesondere Phenyltrimethylammoniumtribromid, umgesetzt.
» Die Amide der Formeln (Vl) und (VIl) sind neu. Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung daher eine neue Verbindung der allgemeinen Formel
-„ 14
Q Q
|| Q O Il
worin der Rest D-^E eine Gruppe der Fror me 1 t.CtNR - oder. -NR ''^(U
I 2
darstellt und worin R,; R ynd. R ~ die. weiter oben qngegebenen Be- Deutungen haben..
Gemäß einem weitere.n Aspekt betrifft 4.ie vor liegende Ei" findung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (i), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (q) eine Verbindung der Formel (VIII) reduziert, (b) im Falle der Verbindungen, worin X Halogen bedeutet, eine Verbindung der Formel (i), worin X Wasserr stoff bedeutet, halogeniert oder (c) eine Verbindung der Formel
ο (i), worin R Wasserstoff bedeutet, glkyliert oder acyliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine wertvolle Aktivität bzw. Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem auf. Sie besitzen eine geringe Toxizität. Diese Aktivität wurde in umfangreichen Tests in Tierversuchen unter Anwendung von bekannten Verfahren, beispielsweise der Erzeugung der Katalepsie, der Blockierung der konditionierten Ausweich-Ansprechempfindlichkeit und der Umkehr des durch Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens bei Ratten nachgewiesen. Insbesondere stellen die Verbindungen der Formel (i) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze stark auf das Zentralnervensystem wirkende Verbindungen mit neuroleptischen, sedativen oder relaxierenden oder antiemetischen Eigenschaften dar. Diese Eigenschaften, geko.ppe.lt mit ihrem hohen therapeutischen Index,
machen sio v/ortvoll für die UchandJung von milden Angstzusttindcn und bestimmten Arten von psychotischen Zustanden, wie z.B. der Schizophrenie und der akuten Manie*
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam über einen breiten Dosierungsbereich, wobei die jeweils verabreichte Dosis von verschiedenen Faktoren, wie z.B. der speziell verwendeten Verbindung, dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem Typ und der Größe des behandelten Säugetiers abhängt. Die erforderliche Dosierung füllt jedoch normalerweise in den Bereich von 0,05 bis 10 tacj/kg pro Tag, wobei beispielsweise für die Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von 0,2 bis 5 mg/kg angewendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze werden normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht und für diesen Zweck werden diese Verbindungen und Salze in der Regel in Form eines pharmazeutischen Mittels (pharmazeutischen Präparats) verwendet. Diese Mittel (Präparate) werden auf auf dem pharmazeutischen Gebiet an sich bekannte Weise hergestellt und sie enthalten normalerweise . mindestens eine aktive erfindungsgemäße Verbindung oder mindestens ein erfindungsgemäßes pharmazeutisch verträgliches Salz, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, dafür geeigneten Träger. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel bzw. Präparate wird der aktive Bestandteil in der Regel mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen/ der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder in Form eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel fungiert, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als
Vehiculum, Hilfsstoff oder Medium fUr den aktiven Bestandteil dient. Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Starken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulöse, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstaerat und Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Mittel bzw. Präparate können, wie auf diesem Gebiet on sich bekannt, so formuliert werden, daß der aktive Bestandteil nach der Verabreichung an den Patienten schnell, gleichmäßig oder verzögert freigesetzt wird» -· ' ':
Je nach Art djer Verabreichung können die oben genannten Mittel bzw.: Präparate zu Tabletten, Kapseln oder Suspensionen für die orale Verwendung unc! zu Injektionslösungen fUr die pqrenterale Verwendung formuliert werden. Die Mittel bzw. Präparate werden vorzugsweise in einer Dosierungseinheitsform formuliert, wobei jede Dosierungseinheitsform 1 bis 200 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg, des aktiven Bestandteils enthält. . . * ·
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Ausfuhrungsbeispiele:
i-Benzoyl-4-acetonyl-l,2,2a,3-tetrahydrobenzCcdlindol-5(4H)on »4 ml einer 1,3 molaren Lösung von Methyllithium (0,0052 m) in 20 ml Tetrahydrofuran, die über Lithiumaluminiumhydrid destilliert Vprden war, wurde auf -25°C abgekühlt. Es wurden 0,8 ml (0,006 m) P.Üsopropylamin zugegeben und es wurde gerUhrt bis zum Aufhören f^er Gasentwicklung. Die Lösung wurde auf -70°C abgekühlt und in einer
Portion wurden 1,4 g (0,004 m) 1-Benzoyl-l ,2,2a,3~tetrabydrobenz[cd]~ .indol-5(4H)-on zugegeben, auf -20 C erwärmt und gerührt, bis sich eine klare braune Lösung bildete (45 Minuten). Dann wurde auf -70 C abge kühlt und es wurden 0,5 g (0,006 m) 2-Nitropropen zugetropft, auf -30 C erwärmt und 2 Stunden lang, gerührt« Es wurde 1 ml Perchlor-, söure zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 100 ml V/asser gegossen, mit Xthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Chromatographie an Sorbsil U 30-Silicagcl (50 % ÄtOAc/Hexan) und nach der Kristallisation in Methanol erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute·. von 0,6 g (45 %), F. 117 bis 119°C. ..
Beispiel 2 . ' ' " ;
l~BeriZoyl-4~(2-cxobutyl)-l,2,2a,3-tetrahydrobenz[cd]indol--5(4H)cr! wurde auf ähnliche V/eise hergestellt aus 1-Benzoyl-l ,2,2a, 3-' tetrahydrobenz[cd]indol~5(4H)on und 2-Nitrobuten als nicht-kristallisierbares öl in einer Ausbeute von 66 %, Kp. 120 C/0,05 mm, Kugelrohr.
* Beispiel 3 ; - ·
l-Benzoyl-4-(2-oxopentyl)-l,2,2a,3~tetrahydrobenz[cd]indol-5(4H)on •wurde auf ähnliche Weise· wie in Beispiel 2 hergestellt. Dabei handelte es sich um ein öl.
1»5 g (0,004 m)l-Benzoyl-4~acetonyl~l,2,2a,3~tetrahydrobenz[cd]indol~ S«{4H)on in Ί00 ml 'Äthanol wurden unter einer Stickstoffatomosphäre mit 2f0 g Kaliumhydroxid behandelt und 2 Stunden lang unter . _ .='·. Rückfluß erhitzt. Die Reaktionstnischung wurde in Eis/Wasser gegossen, Itiit Chloroform extrahiert und Über MgSO, getrocknet. Es v/urde . 1 tnl Essigsäureanhydrid zu den getrockneten Extrakten zugegeben und 1 Stunde lang gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne und nach der Kristallisation in Äthylacetat/Hexan erhielt man das Titelprodukt in einer Ausbeute von 0,6 g (64 %), F. 180 bis 182°C.
l~Acetyl-8-methyl--2,3/4,5-tetrahydro-1H-indolo[3,4-fg]indan"~7(6H)~ on wurde' auf 'ähnliche Weise hergestellt aus "l-Benzoyl-4~(2~oxo~ butyl)-l,2',2a,3-tetrahydrobenzCcd3indol-5(61-!)on in einer Ausbeute von 57 %, F. 223 bis 2250C. .
l^cetyl-6-öthyl«2,3,4,5-tetrahydro-1H~indolo[3,4~fg]indan~7(61-!)on wurde in ähnlicher V/eise hergestellt aus l-Benzoyl-4-(2~oxopentyl) 1,2,2a,3-tetrahydrobenz[cd3indol~5(6H)on in einer Ausbeute von S8 %, F. Ί68 bis 1690C.
-^,3, A, 5-tGtrahydro-l H~indolo[3,4-fq]indan-7(6H)on-o_xim 200 mg l-Acetyl-2/3/4,5-tetrahydro-lH-indoloC3/4-fg]indan~7(6H)on, 100 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 50 mg Natriumacetat in 10 ml
.49- 21
Methanol wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, die Titelverbindung v/urde
• *
durch Filtrieren und Waschen mit Wasser abgetrennt, wobei man sie in einer Ausbeute von 200 mg (95 %) erhielt. Die Struktur wurde durch NMR" und Massenspektrendaten bestätigt.
1~Acetyl-8~methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-indolo[3,4-fg3indan-7(6H)on~ oxim v/urde auf ähnliche Weise hergestellt aus l~Acetyl~8-niethyl~ • 2,3,4,5~tetrahydro~lH~indolor3/4-fg3indan~7(6H)on in einer Ausbeute von 95 %, F. >320°C (Zers.). .
j—Acetyl >-1, 2r 3, Ax, 5 { 6-hexah ydr oi η do 1 [4 r 3-^qJi s ο chi η ο Ii η -8 (7M) on 200 mg l-Acetyl"2,3,4,5-tetrahydro-lH~indolo[3,4fg]indan~7(6H)on- -oxitn in 2 ml Polyphosphorsäure wurden 2 Stunden lang gerührt und ouf 60 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit kaltem Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über HgSO^. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 100 mg (90 %), F. 300 bis 305°C (Zers.).
Beispiel 10 ·. , . . .
l-l^jS,^ 5,6-hexahydroindolo[4,3-fg3isochinolin 8(7H)on wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus l-Acetyl-8-msthyl~2/3,4,5-tetrahydro-UM.ndoloC3/4-fg3indan-7(oH)on~oxin! in einer Ausbeute von ISO mg (90 %), F. 214 bis 216°C.
Beispiel 11 . ' .·'·. .
1 -Ace t y 1-1,2 f 3,4, Br 6- he χα hydr οί η do Io [4,3- f g ] i so chi η oli ρ - 8,(7 ^) 0P 2,2 g (0,0087 m) 1~Acetyl~2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo[3,4~fg;]- indan~7(6H)on in 20 ml Eisessig wurden gerührt und auf 60 C erwärmt.
Es wurden 0,6 g (0,0087 m) Natriumoxid zugegeben, danach wurden ; über einen Zeitraum von 5 Minuten 2 ml konzentrierte Schwefelsäure • zugetropft« Die Reaktionsmischung wurde bei 60 bis 65 C gerührt, .bis das Schäumen aufhörte. Es wurden zwei weitere Portionen Natrium-' and und konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, um die Umwandlung . :: des gesamten Ausgangsmateriäls zu vervollständigen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf eine Mischung von Eis und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gegossen, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO- getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man das Titelprodukt in einer Ausbeute von 1,7 g (73 %), F. 300 bis 305°C (Zers.).
' Beispiel 12
1-Acetyl~9-niethyl-l, 2,3,4,5,07hexa hydr oindolo[4,3-f gDisochinolin-8(7H)on wurde in ähnlicher V/eise hergestellt aus i-Acetyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo-[3,4-fg]indan-7(6H)on in einer Ausbeute von 75 %, F. 214 bis 2160C.
l-Acetyl~9-äthyl~l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg].isochinolin-« • 8(7H)on wurde in ähnlicher. Weise hergestellt aus !-Acetyl-8-äthyl-2,3,4,5~tetrahydro-lH-indolo[3,4-fg]indan~7(6H)on in einer Ausbeute von 85 %, Fe 213 bis 215°C. ' ·
..2.1- 2 1 3 066
on
140 mg (0,0005 m) 1-Acetyl~l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isoch5.nolin-8(7H)on wurden zu einer gerührten Suspension von Natrium- hydrid (50 ^ige Dispersion, 30 mg, 0,000ό m) in 10 ml Dimethylformamid bei 60 C zugegeben. Die Reaktionsmischung v/urde 30 Minuten long gerührt, auf 10 C abgekühlt und es wurden 100 mg (0,0007 m) Methyljodid zugegeben» Das Rühren wurde weitere 30 Minuten lang fortgesetzt, die Reaktionsmischung wurde mit-V/asser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Titelprodukt wurde in Xthylocetat kristallisiert, wobei man es in einer Ausbeute von 60 mg (3.7 %) erhielt; seine Struktur wurde durch Massenspektraldaten bestätigt. ..·.;.
Beispiel 15 ' :
1 .
l-Acetyl-7,9-dimethyl~l,2,3,4, 5,6~hexohydroindolo[4,3~fg]isochino.lin 8(7H)on wurde in ähnlicher V/eise hergestellt aus l~Acetyl-9-methyil,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg3isochinoiin-8(7H)on in einer Ausbeute von 75 %, F. 210 bis 212°C.
Beispiel 16 . " "
y-methyl-I^S^Sjo-hex^
on
2,7 g (0,01 m)l-Acetyl-.lf2,3,4,5,6~hexahydroindolc[^/3«fg]isochinolin·
8(7H)on und 3,7 g (0,01 m) Cetyltrimethyiammoniumbromid wurden in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt.
Es wurden 3,0 g (0,02 m) Methyljodid und 50 ml 50 #iges Natrium» · hydroxid zugegeben und die Mischung wurde 18 Stunden lang stark gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, mit Athylacetat extrahiert, mit V/asser gewaschen, über HgSO- getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Chromatographie an U30~Silicagel
r,
durch Eluieren mit 1 % Methanol in Chloroform und nach der Kristallisation in Athylacetat erhielt man die Titelverbindurig in einer Ausbeute von 1,3 g (48 %), F. 250 bis 2550C.
Beispiel 17 . , .
1~Acetyl-7/9~dimethylol ,2,3,4/5,6-hexahydroindolo[4,3-fg3isochinolin·- 8«-(7H)on wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus 1-Acetyl-9~methyl~ 1,2,3,4,5,6~hexahydroindol[4,3-fg]isochinolin-8(7H)on in einer Ausbeute von 58 %, F. 210 bis 212°C.
chinolin«8-(7H)on wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus 1-
Acetyl-9-äthyl-1,2,3,4,5,6~hexahydroindolC4,3-fg]isochinolin--8-(7H)on in einer Ausbeute von 61 %, F-. 179 bis 180°C.
l~Acetyl~9-methyl~7-n-propyl~l,2,3,4,5,o-hexahydroindoloDi,3-fg3 isochinolin-8(7H)on wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus
8-(7H)on in einer Ausbeute von 91 %, F. 75 bis 78°C.
1~Äcetyl~7-n-hexyl~9-methyl-1,2#3/4,5,6~hexahydroindolo[4,3-fg]~ isochinolin-8(7H)on wurde in ähnlicher V/eise hergestellt aus 1-Acetyl~9-methyl-1,2,3,4, 5,6--hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin· 8(7H)on in einer Ausbeute von 81 %, F. 82 bis 84°C.
Beispiel 21 . .
l-Acety.l~7-;allyl~9~methyl-l ,2,3,4, 5,6-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)on wurde in ühnlicher Weise hergestellt, aus 1-Acetyl-9—methyl—1,2,3,4,5,6~hexchydroindolo[4/3~fg]isochinolin"8(7H)on in einer Ausbeute von 94 %, F. 135 C.
l~Acetyl-7-(3,3~dimethylpropen-2-yl)~9-methyl-l,2,3,4,5,6-hexa~ hydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)on wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus l-Acetyl~7--methyl-l ,2,3,4, 5,6-hexahydroindolo-[4,3-fg]isochinolin-8(7H)on in einer Ausbeute von 71 %, F, 89 bis
9O0C. · . .
l~Acetyl-7"cyclopropylmethyl~9-äthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroindolo-[4,3-fg]isochinolin-8(7H)on wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus l-Acety.l-9~methyl~1,2,3,4, 5,6-hexahydroindoloC4,3-fg]isoc!unolin»8(7H)on in einer Ausbeute von 42 %, F. 177 bis 180°C.
i-Acetyl^-benzyl-l^^^^^-hexahydroindoloW^-fgÖisochinolin-δ(7Κ)οη wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus l-Acetyl~9-üthyl~ 1,2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4r3~fg3isochinoliri-8(7H)on in einer Ausbeute von 39 %, F. 215 bis 2180C. ..; . . · .
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l-Acetyl~7,9-dimethyl-l,2,3,4,9,10-hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin· δ(7Η)οη wurde wie in Beispiel 14 hergestellt, wobei diesmal jedoch die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei 75 C gerührt wurde, F. 233 bis 2350C. . .
Bei spie]. 26 ..'..'
^ l-Acetyi-7,9-dimethyl-l,2,3,4,5,6,9,10-octahydroindolo[4,3-fgDiso-
100 mg 1 -Acetyl~7,9-dimethyl-l,2,3,4,9,10-hexahydroindolo[4,3-fg3~ isochinolin-8(7H)on in 20 ml Äthanol wurde 4 Stunden lang über 10 mg Platinoxid bei 4,22 kg/cm (60 psi) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach der Kristallisation in Acetonitril/Diüthyläther erhielt man die Titelverbindung, F. 204 bis 206 C.
100 mg l-Acetyl-7-methyl-l,2,3,4, 5,6-hoxahydroindolo[4,3-fg]~ isochinolin~8(7H)on in 20 ml Äthanol wurde mit 5 ml einer 50 /£igen
~ 21 3 0-66
ΗαΟΗ-Lösung behandelt und 18 Stunden lang bei 60 C gerührt. Die Reaktionsmischung v/urde auf Eis/Wasser gegossen/ in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe 7~Methyl-l,2,3,4,5,6~hexahydroindolo~ [4/3~fg]isochinolin™8(7ll)on wurde in Aceton gelöst und 18 Stunden lang mit Mangandioxid auf Aktivkohle (l g) gerührt ["Journal of Organic Chemistry", 3^5, 3971 (l970)3. Das Mangandioxid wurde.durch Filtrieren entfernt und die Lösung wurde zur Trockne -eingedampft. Nach der Kristallisation in Athylacetat erhielt man das Titelprodukt in Form eines kristallinen Produktes, dessen Struktur durch Massenspektraldaten bestätigt wurde. · ;.. ·
7,9-Diinethyl-1,4,5,6-tetrahydroindoloC4f3-fg]isochinolin-8--(7H)-on wurde auf ähnliche Weise hergestellt aus l-Acetyl-7,9-dimethyl~ 1,2,3,4,5,6-hexähyc|roindoloC4,3-fg]isochinolin-8(7H)on, F. 237 bis 2390C. ·.;.···.- ; ··,
Beispiel 29 :. . :. ' ·
9-Xthyl~7-methyl-l,4,5/6-totrahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8~ (7H)on wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus l-Acetyl-9~äthyl~ 7-methyl-lr2,3,4,5,6-hexahydroindolo[4,3-fg3isochinolin-8(7H)on in einer Ausbeute von 53 %, F. 246 bis 2490C.
Beispiel 30 ·
9«-Methyl~7-n-propyl-l,4/5,6-tetrahydroindolo[4,3~fg3isochinolin~ 8(7H)on wurde auf ähnliche Weise hergestellt aus l-Acetyl-9-mothyl~
213 OM
7~n-propyl-1,2/3,4,5,6~hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)on in einer Ausbeute von 36 %, F. 192 bis 195°C. .
7~n-Hcxyl~9~rnethyl-l,4/5/6-tetrahydroindolo[4f3~fg]isochinolin"8(7H)on wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus 1-Acetyl~7--n~hexyl-9*-methyl-1,2,3,4/5r6--hexahydroindolo[4/3-fg]isoc.hinolin~'8(7H)on in einer Ausbeute von 35 %, F. 139 bis 1410C.
Beispiel 32 '
7-Allyl»9-methyl-l,4/5/6~tetrahydroindolo[4f3-'fg3isochinolin~8(7H)on v/urde in ähnlicher Weise hergestellt aus l-Acetyl~7~allyi~9'-methyl~ 1,2/3/4/5/6-hexahydrqindoio[4/3-fcj]isochinolin-8(7H)on in einer Ausbeute von 55· %»
7-(3/3~Dimethylpropen-2~yl)-9-methyl-l ,A1 5,6~tetrahydroindole[4/3-fg]isochinolin~8(7H)on wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus l-Acetyl-7~(3,3~dimethylpropen-2-yl)-9-methyl-l/2/3/4,5/6-hexahydroindolo[4,3~fg]isochinolin-8(7H)on in einer Ausbeute von AS %, F.. 225 bis 23O0C.
7-Cyclopropylmethyl-9-üthyl«l/4,5f67-tetrahydroindolo[4/3~fg]isochinolin-8(7!l)on wurde, in ähnlicher Weise hergestellt aus 1-Acotyl-
7-cyclopropylmethyl-9~öthyl-1 ;2/3,4,5/6-hexcihydroindolo[4/3~ fg]isochinolin-8(7!l)on, F. 213 bis 215°C.
Beispiel 35 ' ' :
7-Denzyl-l,4,5/6-tetrchydroindolo[4/3~fg3isochinolin~8(7H)on v.'urcle in ähnlicher Weise hergestellt aus 1~Acetyl~7-benzyl-1 ,2,3,4,5,6-. liexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)on in einer Ausbeute von 47 %, F. 207 bis 208°C.
7/9~Dimethyl~l,4,5,6,9,10-hexahydroindolo[4,3~fg]isochinolin-8(7lJ 1)-" on wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus 1~Acetyl--7,9-dimethyilf2,3,4,5;o,9,10-octahydroindoloC4,3-fg]isochinolin-8(7H)on,
F. 217 bis 219°C. · Λ "
7-Hethyl~1,4 f 5,6,7, 8-hexa hydroiηdoIo[4 r3~f9]is oc hi η οIi ηma leat 200 mg 7-Methyl-1,4,5,6-tetrahydroindolo[4,3-fg]isochinolin~ 8(7H)on wurden in 10 ml trockenem Benzol gelöst und bei Raumtemperatur gerührt« Es wurde Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminium (Red-Al) (in Form einer 70 /&Lgen Lösung in Benzol, 0,5 ml) zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit kaltem Wasser verdünnt, in A'thylacetat extrahiert, gewaschen und über MgSO, getrocknet» Es wurden 0,1g Maleinsäure in 5 ml Athylacetat ?.ugegeben und das Salz wurde kristallisieren gelassen, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 220 mg (79 %) erhielt, F. 200 bis 202°C.
Beispiel 38 . . ·.. .
7,9--Dimethyl~l,4,5,6,7, 8-hexahyäroindolo[4,3~fg]isochinolin wurde auf ähnliche Weise hergestellt aus 7,9-Dimethyl-l ,4, 5,6~tetrahydro~ indolo[4/3-fg]isochino.Un»8(7H)on und in ähnlicher V/eise charakterisiert; F. 166 bis 1690C.
9-Kthyl-7-methyl-1 ,A1 5,6,7, 8~hexahydroindolo[4# 3~fg3isochinolinmaleat wurde auf ähnliche Weise hergestellt aus 9~Athyl~7-methyl«-1,A1 5,6-tetrahydroindolo[4,3-fg3isochino.lin*-8(7H)on in einer Ausbeute von 80 %, F. 175 bis 1770C.
Bei s pi c1 4-0 · · .
9-Methyl"7-n-propyl-1,4,5,6,7, 8-hexahydroir,dolo[4,3-fg3isochinolinmaleat wurde . in ähnlicher Weise hergestellt aus 9-Methyl~7~n- propyl-1,4, 5,6-tetrahydroindolo[4,3~fg]isochinolin~8(7H)on in einer Ausbeute von 76 %, F. 130 bis 132°C.
7»n-Hexyl~9-methyl~1,4,5,6,7,8~hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolinmaleat wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus 7«-n-Hexyl--9~methyl~ l,4,5/6-tetrahydroindolo[4,3-fg]isochinolin-8(7H)on in einer Ausbeute von 75 %, F. 149 bis 151°C.
7-Allyl-9~methyl~l,4,5,6,7,8~hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolin~ maleat wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus 7-Allyl-9-methyl· l/4/5/6-tetrahydroindolo[4/3-fg3isochinolin~8(7H)on in einer Ausbeute1 von 80 %, F. 153 bis 155°C. . . . ·
Beispiel 43 . .
7-(3f3-Diinethylproperi-2-yl)~9--methyl-l;4,5/6/7, 8-hexahydroino'olo~ [4,3-fgDisQchinolinmaleat wurde auf ähnliche Weise hergestellt aus 7~(3/3-yDimethylpropen-2~yly~9-methyl-l /4,5,6-tetrahydroindolQ· [4/3-fg]isochinolin~8(7H)on in einer Ausbeute von 80 %, F. 105 bis TOO0C. j '
Beispiel 44 . .
7-Cyclopropylmethyl~9-äthyl-l/4,5/6f7, 8-hexahydroindolo[4,3-fg]·- isochinolinrnaleat wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus 7-Cyclopropylmethyl-9-äthyl~l/4/5f6-tetrahydroindolo[4/3-fg]isochinolin-8(7H)on.
«
7-Benzyl-l,4,5,6,7, 8-Hexahydroindolo[4,3-fg]isochinolinmaleat wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus 7-Benzyl-l,A,5,6-tetrahydroindolo[4f3~fg]isochinolin~8(7H)on in einer Ausbeute von 61 %, F. 206 bis 2080Ce
Bei spieI^ 46_ · .
7,9-Dimethyl~l ,4, 5,6,7, 8,9,10~octahydroindolo[4,3-fg]isochinolin" maleat wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus 7,9-Dimethy1~ 1,4,5,6,9,10-hexahydroindolo[4,3~fg]isochinolin-8(7H)on.
Beispiel 47
10 mg 1-Acetyl-l ,2,3,4, 5,o~hexahydroindolo[4,3~fg]isochinolin~8--(7H)on in 5 ml Äthanol und 5 ml Dioxan wurden mit 5 mi einer 50 zeigen K'atriumhydroxidlösung behandelt und 18 Stunden lang geröhrt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis/Wasser gegossen, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe 1,2,3,4,5,6-Hexahydroindolo[4f3-fg]~ isochinolin~8(7H)on wurde in Aceton gelöst und 18 Stunden lang mit Mangandioxid auf Aktivkohle (1 g) gerührt. Das Mangandioxid" wurde durch Filtrieren entfernt und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Nach der Kristallisation in Äthylacetat erhielt man das Titelprodukt, F. 142 bis 144 C. Die Struktur desselben wurde durch eine Kombination von Infrarot-, Ultraviolett-und Massenspektraldaten bestätigt.
Beispiel 48 '
9-Methyl~l,4,5,6~tetrahydroindolo[4,3~fg]isochinolin~8(7H)on wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus l~Acetyl~9-methyll,2,3,4,5,6~hexahydroindoloC4,3-fg3isochinolin-8(7H)on, F. 198°C (Äthylacetat).
13 066
7~Cyclopropylacetamido-9~methyl-l,4,5,6~tetrahydroindolo[4,3~fg]~
Zu einer Lösung von 40 mg 9~Methyl-l,4,5,6~tetrahydroindolor4,3-fgDisochinolin~8(7H)on in 10 ml Methylenchlorid wurden 5 Tropfen Triethylamin und 4 Tropfen Cyclopropancarbonsüurechlorid zugegeben* Die Reaktionsmischung v/urde 4 Stunden lang gerührt, mit weiterem Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über HgSO, getrocknet und zur Trockne eingedampft» Nach der Kristallisation in Äthylacetat erhielt man die Titelverbindung.
Beispiel 50 '.
Jf 4,5,6, 7,8-Mexa hydroi ndolo C4,3-f g]i soeju noli η 20 mg 1,4,5,6-Tetrahydroindolo[4,3-fg]isochinoliri'-8(7il)on. wurden in 10 ml trockenem Benzol gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Es v/urde Red-Al (70 /£ige Lösung in Benzol, 0,1 ml) zugegeben und 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit V«'asser verdünnt, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über HgSO/ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe Amid wurde in 5 ml Äthylacetat gelöst und es wurden 10 mg Maleinsäure in 1 ml Äthylacetat zugegeben. Die Kristalle des Produkts wurden durch Filtrieren gesammelt.
9-Methyl~l,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3-fg3isochinolinmaleat wurde in Uhnlicher Weise hergestellt aus 9-Hethyl~],4,5,6-tetxahydroindolo[4,3~fg]isochinolin-8(7M)on, F. 198 bis 200°C.
- 32." 2 1
7-Cycloprcpyltriethyl-9~inethyl-l ,4,5,6,7,8-hexahydroindolo[4,3~fg]· isochino.linmaleat wurde in ähnlicher-Weise hergestellt aus 7-Cyclopropylacetamido-9-rnethyl-l/4/5/6-tetrahydroindoloC4,3-fg]~ isochinolin~8(7H)on. ' .
Beispie]. 53 .
IfS g (0,004 m) 1~Benzoyl-4~acetonyl-l,2,3,4~tetrahydrobenz[cd]~ · inclol-5(4H)bn in 100 ml Äthanol Vfurden unter einer Stickstoff atmosphäre mit 2,0 g Kaliumhydroxid behandelt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis/Wasscr gegossen, i'n Chloroform extrahiert, über MgSO. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das rohe 2,3,4,5-Tetrahydro~1H--indolo[4,3~ ef]indan~7(6H)on wurden in 50 ml Aceton gelöst und 36 Stunden lang mit Hangandioxid auf Aktivkohle gerührte Das Mangandioxid wurde durch Filtrieren entfernt und die Lösung wurde zur Trockne einge~ dampft. Nach der Kristallisation in Chloroform/Äthylacetat erhielt man die Titelverbindung in Form eines kristallinen Feststoffes.
J3eispiel 54
8-Methyl-4,5-dihydro-lH~indolo[3,4fg]indan-7(6H)on wurde in ähnlicher V/eise hergestellt aus l-Benzoyl-4-(2-oxobutyl)~l, 2,2a, 3-tetrahydrobenz[cd]indol-5(4H)on in einer Ausbeute von 30 %, F. 257 bis 2590C.
-213 066
200 mg 4,5-Dihydro-lH~indolo[3,4-fg3indon-7(6H)on, 100 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 50 mg Natriumacetat in 10 ml n-Propanol wurden 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzte Die Reaktionsrnischung wurde mit Chloroform verdünnt, durch ein Alu rhi niumoxidpolster filtriert und zur Tr.ockne eingedampft. Nach der Kristallisation in Tetrachlorkohlenstoff erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 150 mg (75 %),
ß-Methyl-4.5-dihydro-l„H-indolo[3/4-fg]indan~7(H)on-oxim wurde in ähnlicher Weise hergestellt aus 8~Methyl~4/5-dihydro-1H-indolo-3,4·- fg3indan-7(6H)on, F. 190 bis 200°C. .
Beispiel 57
l-Acetyl^-hydroxy-S-methyl^, 3,4,5,6,7,8,9-octa hydro-1 H-indolo-[3f4~ffl] indan '
100 mg l-Acetyl-e-methyl^,S^^ 7(6H)on in 100 ml Äthanol wurden mit 10 mg Platinoxid bei 4,22 kg/cm (60 psi) hydriert, bis die K'asserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Nach der Kristallisation in Äthanol erhielt man das Titelprodukt in einer Ausbeute von 80 mg (80 %), F. 223 bis 2240C.
Beispiel 58 . '
l-Acetyl-8~methyl-2,3,4/5,8/9~hexahyclro"1H«indolo[3,4~fg]indan~
7(6H)pn ___ u ___ -
50 mg l-Acet>'l-7-hydroxy-0~methyl-2/3/4,5/6/7f 8,9-octcihydro~ lH-indolo[3,4-fg]indan in 10 ml Aceton wurden gerührt und mit 1 ml Jones-Reagens behandelt» Das Rühren wurde 18 Stunden lang fortgesetzt und dann wurde überschüssiges Methanol zugegeben, um überschussiges Reagens zu zerstören. Die Reaktionsmischung v/urde dann zur Trockne eingedampft und zwischen Wasser und Chloroform verteilt,
das Lösungsmittel wurde abgetrennt, mit Wasser ge~
waschen, über HgSO, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobaiman das Titelprodukt erhielt. Das Produkt v/urde in Äthylacetat kristallisiert, Ausbeute 68 %, F. 171 bis 172°C.
l.-Acetyl-9-methyl-l ,2,3,4, 5,6,9 /IO-octahydroindolo[3,4-gH3isochinolin~
100 mg lHWtyl-8~rnethyl-2,3/4,5,8,9~hexahydro~lH--indolo[3,4~fg]~ indan-7(6!l)on in 5 ml Eisessig wurden gerUhrt und auf 50 C erwärmt. Dann wurden 40 mg Natriumazid zugegeben und danach wurden 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Rühren wurde bei 50 bis 55 C fortgesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Durch weitere Zugabe von Natriumazid und konzentrierter Schwefelsäure wurde die vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials sichergestellt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Gemisch aus Eis und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gegossen, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Noch der Kristallisation in Äthylacetat erhielt man das Titelprodukt, F. 224 bis 2260C.
Bei spie I^ 60 ,
roi ndolo [3,4-ci
100 mg l»Acetyl~9-methyl~l ,2,3,4,5,6,9,10~octGhydroindolo[3,4·- gh]isochinolin~7(8l-i)on in 10 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur gerührt« Zu der gerührten Mischung wurden 5 ml einer 50 %igen NaOH-Lösung zugegeben und das Rühren wurde 18 Stunden lang fortgosetrfc* Die Reaktionsmischung wurde dann auf Eiswasser gegossen, in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man das Titelprodukt erhielt, dessen Struktur durch NMR- und Massenspektraldaten bestätigt wurde.
Eine Lösung von 100 mg l-Acetyl~9-methyl-l,2,3,4,5,9,10-octahydroindolo[3,4-gh]isochinolin~7(8B)on und 20 mg Natriumhydrid in 20 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und 30 Minuten lang auf 60 C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 10 C abgekühlt und es wurden 0,1 ml Methyljodid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und mit Wasser verdünnt. Nach dem Extrahieren mit Chloroform, dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen über MgSO^ und dem Eindampfen zur Trockne erhielt man die Titelverbindung, die in Äthylacetat kristallisiert Wu^e7 F. 184 bis 186 C.
700 mg 7,9-Dimethyl-l ,4, 5,6,7,8~hexahydroindolo[4,3~fg3isochinolin wurden in 50 ml THF gelöst und es wurden 1,1 g Phenyltrimethylammoniumtribromid zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxidlösungen basisch gemacht, mit Äthylacetat extrahiert, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde an basischem Aluminiumoxid mit Chloroform chromatographiert, wobei man nach dem Eindampfen 500 mg eines weißen Feststoffes erhielte Dieser wurde in Äthanol gelbst und es wurden 0,3 g Maleinsäure zugegeben. Die Lösung wurde mit Äther erhitzt, bis Kristalle auftraten. Das 2~8rom~7,9-dimethyl~l ,4,5,6,7,8-hexahydroindoIo[4,3-fglisochinolin (als Maleatsalz) wurde abfiltriert, F. 194 bis 1960C. -. ". ·
Die nachfolgend angegebenen Beispiele erläutern pharmazeutische • Mittel bzw. pharmazeutische Formulierungen, welche die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen enthalten. Als aktiver Bestandteil wurde 7,9-Dimethyl-l,4,5,6,7, 8~hexahydroindolo[4f3-fg]isochinolin verwendet, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß diese Verbindung ouch durch andere erfindungsgemäße aktive feste Verbindungen ersetzt werden kann.
Beispie1 65
Aus den nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 10 mg des aktiven Bestandteils enthielten:
| 10 | mg | mg |
| 45 | mg | mg |
| 35 | mg | mg |
| * 4 | mg | |
| . 4, | 5 | |
| 5 | ||
| 1 | ||
aktiver Bestandteil Kartoffelstärke Lactose
Polyvinylpyrrolidon (als 10 J&ige Lösung in Wasser)
Natriumstärkeglykolat Magnesiumstearat Talk
insgesamt · 100 mg
Der aktive Bestandteil, die Stärke und die Lactose wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,353 mrr(B.S. Sieve Nr. 44) passiert und gründlich durchgemischt. Die Polyvinylpyrrolidon lösung wurde mit den dabei erhaltenen Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,405 tnrc(B.S. Sieve Nr. 12) passiert wurden. Die dabei erhaltenen Körnchen wurden boi 50 bis 60 C getrocknet und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschen-"weite von 1,003 tr.m(B,S. Sieve Nr. 16) passiert. Das Natriumstärkeglykolat, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch ein Sieb mit einer : lichten Maschenweite von 0,251 inm(B.S. Sieve Nr. 60) passiert worden waren, wurden anschließend den Körnchen zugesetzt, die nach dem Mischen auf einer Tablettiervorrichtung gepreßt wurden zur Herstellung von Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg.
Aus den nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Kapseln hergestellt, die jweils 20 mg des aktiven Bestandteils (Medikament) enthielten:
aktiver Bestandteil 20 mg
Stärke 89 mg
Lactose . 89 mg
Magnesiumstearat 2 mg
insgesamt . .· 200 mg
Der aktive Bestandteil, die Lactose, die Stärke und das Magnesiumstearat wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenveite von 0,353mm (B.S. Sieve Nr. 44) passiert und in Msngen von 200 mg in harte Gelatinekapseln eingefüllt.
Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Suppositprien hergestellt, die jeweils 25 mg des aktiven Bestandteils enthielten:
aktiver Bestandteil (Medikament) 25 mg gesättigte FettsUureglyceride ad 2000 mg
Der aktive Bestandteil wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25Im^B.S, Sieve Nr. 60) passiert und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher unter Anwendung der minimalen erforderlichen Wärmemenge aufgeschmolzen wurden. Die Mischung wurde dann in eine Suppositorienform mit einer nominellen Kapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen«
Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden
1 3 066
Suspensionen hergestellt, die pro 5 ml~Dosis jeweils 5 mg des aktiven Bestandteils (Medikaments) enthielten:
aktiver Bestandteil (Medikament) . 5 mg
Natriurncarboxymethylcellulose 50 50 mg . '
Sirup 1,25 ml
Benzoesciurelösyng. · 0,10 ml
Aromastoff . . ausreichende Menge
Farbstoff . . -ausreichende Menge
>. Chloroformwasser " ad 5 ml
Der aktive Bestandteil (das Medikament) wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von0,353mm(B.S. Sieve Nr. 44) passiert und mit der Natriumcarboxyrnethylcellulose 50 und dem Sirup gemischt. zur Herstellung einer glatten Paste. Die Benzoesäurelösung, der Aromastoff und der Farbstoff wurden mit einem Teil des Chloroform-. - wassers verdünnt und unter ständigem Rühren zugegeben» Dann wurde genügend Chloroformwasser zugegeben bis zum Erreichen des erforderlichen Volumens. '
Claims (7)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung einer Isochinolinverbindung der allgemeinen Formel(Dworin bedeuten:3 3 der Rest A-B eine Gruppe oder Formel -CH^-NR - oder -NR -CH9-,worin R Wasserstoff, C1 ,-Alkyl, C„ ,-Cycloalkyl, C_ ,-Cycloalkyl-C, .-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C_ ,-Alkenyl oder C. .-Alkanoyl darstellt,R Wasserstoff, C1 ,-Alkyl, C_ ,-Cycloalkyl oder gegebenen—I —ο 0—0falls substituiertes Benzyl,1 2 ...R und R' einzeln jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine chemische Bindung undX Wasserstoff oder Halogen,oder eines Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß manα) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Viii) reduziert(VIII)"3 3 "worin der Rest D-E eine Gruppe der Formel-C-NR - oder -NR -C-bedeutet;b) eine Verbindung der Formel (i), worin X Wasserstoff bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (l), worin X ein Halogen bedeutet;'oderΓ '3 *c) eine Verbindung der Formel (i), worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel oder einem Acylierungsmittel umsetzt3 unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R C1 ,-Alkyl,I —OC„ ,-Cycloalkyl, C0 ,-Cycloaikyl-C. ,-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C„ ,-Alkenyl oder C- .-Alkanoyl bedeutet.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß X Wasserstoff bedeutet.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß X Chlor oder Brom bedeutet.
- 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet3 12 dadurch, daß A-B -NR -CHp- und R und R jeweils Wasserstoff bedeuten.- to-
- 5. Verfahren nach einem der .Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet3
dadurch, daß A-B -OL-NR - bedeutet. - 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet .dadurch, daß R und R C. .rAlkyl bedeuten.
- 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß R undR Methyl bedeuten.
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