Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym ugrupowanie A — B oznacza reszte o Wzorze -CH2-NR3- lub -NR3-CH2-, w któ¬ rym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 ato¬ mach wegla, cykloalkiloalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej i 3—6 atomach wegla w reszcie cykloalkilowej; ewentualnie podstawiona reszte benzylowa, alkenylowa o 3—6 atomach wegla lub alkanoilowa o 1—4 atomach wegla; R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona reszte benzy¬ lowa; R1 i R2, kazde oznacza atom wodoru lub oba podstawniki razem, oznaczaja wiazanie chemiczne, a X oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe heterocykliczne zwiazki wykazuja szereg wlasci¬ wosci farmakologicznych, zwlaszcza w leczeniu za¬ burzen dzialania osrodkowego ukladu nerwowego u ssaków.Nowe zwiazki wywodzace sie z ukladu pierscie¬ niowego ergoliny o wzorze 2, nieoczekiwanie wy¬ kazuja najróznorodniejsza aktywnosc farmakolo¬ giczna. Przykladowo, amidy kwasu lizerginowego wykazuja cenne i unikalne farmakologicznie wlas¬ ciwosci tak jak i wystepujace w naturze alkaloidy peptydowe jak ergokornina, ergokryptyna, ergo- 2 noyina, ergocristina, ergosina i ergotamina, synte¬ tyczne pobudzajace skurcze macicy alkaloidy, takie jak methergina i syntetyczny halucynogenny dwuetyloamid kwasu lizerginowego lub LSD. Ergo¬ tamina, 9-ergolen, z bocznym lancuchem peptydo- wym znajduje zastosowanie w leczeniu migren, a ostatnio stwierdzono, ze zarówno egrokornina jak i 2-bromo-a-ergokryptyna, wykazuja wlasci¬ wosci inhibitorów prolaktyny oraz nowotworów wywolanych u szczurów dzialaniem dwumetylo- benzoantracenu zgodnie z Nagasawa i Meites- Proc.Soc. Exp. Bio. Med. 135, 469 (1970) i Heuson i wsp. w Europ. J. Cancer, 353 (1970), jak równiez opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki Pln. nr nr 3 752 888 i 3 752 814.Pochodne bezpeptydowe ergo, zarówno synte¬ tyczne, pólsyntetyczne, jak i pochodzenia natural¬ nego wykazuja równiez te same wielostronne wlas¬ ciwosci farmakologiczne co i pochodne peptydowe.Na przyklad D-6-metylo-8-cyjanometyloergolina wytworzona przez Semonsky^go i wsp. Czech Chem. Commun. 33, 577 (1968) okazala sie uzyteczna w zapobieganiu ciazy u szczurów (Na¬ ture, 221, 666 (1969) oraz opis patentowy St. Zjedn.Ameryki Pln. nr 3 732 231 — w wyhiku interfe¬ rencji z wydzielaniem przysadkowego luteotropo- wego hormonu i przysadkowych gonadotropin lub przez zahamowanie wydzielania prolaktyny (patrz Seda i wsp. Reprod. Fert. 24, 263 (1971) i Mantle i Finn ibid 441). Semonsky i wsp. (Coli. Chech. 121 2983 121 298 4 Chem. Comm. 36, 220 (1971) wytworzyli równiez . D-6-metylo-8-ergolinyloacetamid, który jak stwier¬ dzono w badaniach wykazuje równiez dzialanie za¬ pobiegajace ciazy jak i hamujace aktywnosc pro- laktyny (M. J. Sweeney, J. A. Clemens, E. C.Kornfeld i G. A. Poore, 64 th Annual Meeting Amer. Assoc. Cancer Research, April 1973). Jed¬ nakze do tej pory brak jest jakiejkolwiek wzmian¬ ki o próbach wytworzenia 8- lub 8-aza albo 6-aza analogów wystepujacych w przyrodzie wyzej opi¬ sanych pochodnych ergot-.Jesli w zwiazku o wzorze 1 ugrupowanie A — B oznacza reszte o wzorze -CH2-NR3- to budowo ^zwiazlyij) wzorze 1 mozna przedstawic wzorem la* i i&tcwfciast jesTPsar^zwiazku o wzorze 1 ugrupowac / nie A — B bzftarczi reszte o wzorze -NR*-CH2-, to / budowe zwiazku .o wzorze 1 mozna przedstawic /' wzorek Ib* ,«% I "-- - -S^ta^icH zwiazkach korzystnie kazdy z symboli R1 i R2 oznacza atom wodoru.Okreslenie alkil o 1—6 atomach wegla oznacza grupe zarówno o prostym jak i rozgalezionym lan¬ cuchu weglowym, taka jak np. metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, sec-buty- lowa, tert-butylowa, n-pentylowa i n-heksylowa.Grupa cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla jest ri|). grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopenty- lowa i cykloheksylowa, a grupa cykloalkiloalkiló- wa o 1—4 atomach wegla w reszcie alkilowej i 3-^ atomach wegla w reszcie cykloalkilowej jest gruia cykloalkilowa taka jak wyzej wymieniona o 3^M atomach wegla zwiazana z reszta alkilowa, tafta jak wyzej wymieniona zawierajaca 1—4 atojjhy wegla. Grupa benzylowa jest korzystnie niepod- stawiona reszta benzylowa ale sa to równiez i resz¬ ty benzylowe podstawione np. 1—3 podstawnikafni, jak chlorowiec, alkil, korzystnie metyl, alkoksyl, korzystnie metoksyl i grupa nitro. Okreslenie alke- nyl o 3—6 atomach wegla obejmuje, np. rodniki allilowy i 3,3-dwumetylopropenylowy(2), a okresle¬ nie grupa alkanoilowa obejmuje np. reszty ac&ty- lowa i propanoilowa. Jako chlorowiec wymienia sie fluor, chlor, brom i jod, a zwlaszcza chlor i brom.W przypadku obu zwiazków okreslonych wzora¬ mi la i Ib korzystne jest jesli R i/lub R8 oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, a X oznacza atom wodoru, a szczególnie korzystna grupe zwiaz¬ ków o wzorze 1 stanowia te w których podstawni¬ kiem X jest chlor lub brom.Jako przyklady nowych, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku izochinolin wymienia sie zwiaz¬ ki jak: l,4,5,6,7,8-szesciowodoroindolo[4,3-fg]-izochinolina, 7 - metylo-1,4, 5, 6, 7, 8-szesciowodoroindolo[4,3-fg]- izoehinolina, 7,9 - dwumetylo-l,4,5,6,7,8-szesciowodoroindolo[4,3- -fg]izochinolina, 7 - n-propylo-9-metylo-l,4,5,6,7,8- szesciowodoroin- dolo[4,3-fg]-izochinolina, 7 - n - rieksylo-9-metylo-1,4,5,6,7,8-szesciowodoroin- dolo [4,3-fg]-izochinolina, 7 - izopropylo-9-metylo-l,4,5,6,7,8- szesciowodoroin¬ dolo[4,3-fg]-izochinolina, 7-cyklopropylo-9-metylo-l,4,5,6,7,8-szesciowodoro- indolo[4,3-fg]-izochinolina, 7-cyklopropylometylo-9-metylo-l,4,5,6,7,8 - szescio- wodoroindolo[4,3-fg] -izochinolina, 7-benzylo-l, 4, 5, 6, 7, 8-szesciowodoroindolo[4,3-fg]- izochinolina, 7-allilo-9-metylo-l, 4, 5, 6, 7, 8-szesciowodoroindolo- [4,3-fg]-izochinolina, 7 - (3,3-dwumetylopropenylo(2)^9-metylo-l,4,5,6,7,8- io szesciowodoroindolo[4,3-fg]-izochinolina, 7-acetylo-9-metylo-l,4,5,6,7,8- szesciowodoroindolo- [4,3-fg]-izochinolina, 9-metylo-l, 4, 5, 6, 7, 8 - szesciowodoroindolo[4,3 -fg]-. izochinolina, 9 - etylo-l,4,5,6,7,8-szesciowodoroindolo[4,3-fg]- izo¬ chinolina, 9-etylo-7-metylo-l, 4, 5, 6, 7, 8-szesciowodoroindolo- [4,3-fg]-izochinolina, 9 - benzylo-7-metylo-l,4,5,6,7,8- szesciowodoroindo- lo [4,3-fg]-izochinolina, 9-metylo-l,4,5,6,7,8,9,10-osmiowodoroindolo [3,4-gh]- izochinolina, 8,9 - dwumetylo-1,4,5,6,7,8,9,10- osmiowodoroindolo- [3,4-gh]-izochinolina, 8-n-propylo-9-metylo-l,4,5,6,7,8,9,10-osmiowodoro- indolo[3,4-gh]-izochinolina, 8-n-heksylo-9-metylo-l,4,5,6,7,8,9,10-osmiowodoro- indolo[3,4-gh]-izochinolina, 8-izopropylo-9-metylo-l,4,5,6,7,8,9,10-osmiowodoro- indolo[3,4-gh]-izochinolina, 8 - cyklopropylo-9-metylo-l,4,5,6,7,8,9,10 - osmiowo- doroindolo[3,4-gh]-izochinolina, 8-cyklopropylometylo-9-metylo - 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10- osmiowodoroindolo[3,4-gh]-izochinolina, 8-benzylo-9-metylo-l,4,5,6,7,8,9,10 - osmiowodoroin- dolo [3,4-gh]-izochinolina, 8-alkilo-9-metylo-l,4,5,6,7,8,9,10-osmiowodoroindo- lo[3,4-gh]-izochinolina, 8-(3,3-dwumetylopropenylo(2))-9-metylo - 1,4,5,6,7,- 40 8,9,10-osmiowodoroindolo[3,4-gh]-izochinolina, 8-acetylo-9-metylo- 1,4,5,6,7,8,9,10 - osmiowodoroin- dolo[3,4-gh]-izochinolina, 2 - bromó-7,9-dwumetylo-l,4,5,6,7,8- szesciowodoro¬ indolo[4,3-fg]-izochinolina, 45 2-chloro-7-metylo-l,4,5,6,7,8 - szesciowodoroindolo- [4,3-fg]-izochinolina, 2-bromo-7-cyklopropylometylo-9-metylo-l,4,5,6,7,8- szesciowodoroindoio[4,3-fg]-izochinolina, 2-bromo-8,9-dwumetylo-l,4,5,6,7,8,9,10-osmiowodo- 50 roindolo [3,4-gh]-izochinolina, 2 - chloro-9-metylo-l,4,5,6,7,8,9,10 - bsmiowodoroin- dolo [3,4-gh]-izochinolina, 2-bromo-8-cyklopropylometylo-9-metylo- 1,4,5,6,7,- 8,9,10-osmiowodoroindolo[3,4-gh]-izochinolina. 55 Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe izochinoliny sa uzyteczne zarówno w postaci wol¬ nych zasad, jak i ich soli addycyjnych z kwasami.Solami addycyjnymi sa korzystnie farmaceutycznie dozwolone, nietoksyczne sole z odpowiednimi kwa¬ sami, takimi jak kwasy nieorganiczne, jak np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, i kwasy siarkowe oraz fosforowe lub kwasy orga¬ niczne, takie jak organiczne kwasy karboksylowe, np. kwas glikolowy, maleinowy, hydroksymaleino- 65 wy, fumarowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, sali-121298 cylowy* o-acetoksybenzoesowy, nikotynowy, lub izo- nikotynowy albo organiczne kwasy sulfonowe, np. kwas metanpsjujfonowy, - etaaosulfonowy, 2-hydro- ksyetanosulfonowy, tolueno-p-sulfonowy lub nafta- Ien0r2-»sulfonowy. Poza solami addycyjnymi z kwa¬ sami farmaceutycznie -. dozwolonymi wymienia sie równiez sole addycyjne z kwasami, Jak kwas pik- rynowy luh kwas^szczawiowy,, które to sole sa od¬ powiednie do -.oczyszczania wytworzonych zwiaz¬ ków posrednich-lub dla wytwarzania innych, np. farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych aibo dla identyfikacji charakterystycznych zasad.Zwiazki o wzorze 1 wytworzyc mozna zgodnie z wynalazkiem, z odpowiednich ketonów o wzo¬ rze 3, .w którym- Ph; oznacza reszte fenylowa, np. metoda opisana przez Kornfelda i wsp. w Journal of the American Chemical Society,. 78.3087 (L956) prowadzac reakcje zgodnie z przedstawionym na rysunku schematem.Reakcje oznaczona symbolem (a) mozna prze¬ prowadzic .wedlug schematu r 2. iprzez wytworzenie odpowiedniego, eaolanu zar pomoca amidu litu . w , kazdym , ojdpowiednim, obojetnym rozpuszczalniku; organicznym takim jak .tetrahyd- rofuran w temperaturze od —7<^do 0°C4,nastepne alkilowanie odpawiednim czynnikiem aeetonyluja- cymTtakim jakr2-niti?Qalken^np.Jknitrnprppen.i po zalkilowaniu poddanie zwiazku . Jiydrolizie^mocnym kwasem, np., kwasem, „nadchlorowym do. uzyskania zadanego dwuketonu.Etap,, cyklizacji oznaczony symbolem (b) przed¬ stawia,aldolowa kondensacjaktóra mozna przepro¬ wadzic przez deflegmacyjne ogrzewanie :dwuke- toau z-mocna zasada:taka*jak wodorotlenek potasu w alkanolowym rozpuszczalniku,.Jakim* jak etanol.Podczas tej pyklizacji zastaje rozszczepiona osla¬ niajaca g*upa •N^benzoilowa. Po, czesciowej obróbce murowy,,indol peddajer.jaie ,raakcji z bezwodnikiem octowym lub celu ploniecia,.atomu^azotu-L ukladu .pierscienio¬ wego.,Ejeakcja,xicMiajczona symbolem ,.(e) obejmuje aldo¬ lowa ^ondenaascje^, podobna do reakcji oznaczonej symbolem .(b),,,dla uzyskania cyklicznego zwiazku ale -w tym przypadkm_atom azotu w polozeniu 1 nie* jest, owioniety,, grupa, oslaniajaca. W tym miej¬ scu formuje ^ie^ir^gment! indolu, przez aromaty- za^jeraktywnym dwutlenkiem,maaganu. lub innym pd^owiednim ..czynnikiem . odwodorniajacym przy uzyciu,i organicznego.,rozpuszczalnika, takiego ? jak aceton.LJteakcje .oznaczone syxabolami,(d)r(e), i (p) mozna pn*wadzic ^rdwwma .róznymi .metodami. Pierwsza zntych -metod,vlK^ga; na rdobrze .znanej reakcji Schmidta, v^wedlug/^ttóret.keton poddaje sie reakcji z\^tolvasem^4watoi*po^onorowym vw. obecnosci odpo¬ wiedniegor^kwasu, „,takiegQ .jak kwas siarkowy.Alteaia^jnPW^J^tor^.ttioziia^ odpo- A»iedni* waniu asc5kmann'a. ^a«atojei,l»waciflae^aymbolami (f), (i) i (gX obej¬ muja Jtolfijne^dsi»niaaie„atomu .azotu umiejsco¬ wionego \wj-p«zgrcji-ltpssez^isuni^e^slatuajacej %o:^Tnpy,,Z3i)pomiK,atTt)fmmt^^sB^f takiej jak wo- iiaró*le::ekcptltasu i aawt^pna aromatyaacje za po¬ moca metody podobnej do .wyzej, wymienionej dla reakcji (c).Reakcje alkilowania atomu azotu, oznaczone symbolami (g) i (r) mozna przeprowadzic przez wytworzenie anionu za pomoca mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu, w temperaturze 60—65°C i nastepne alkilowanie odpowiednim czynnikiem alkilujacym.Reakcje (1) prowadzi sie w nieco wyzszej tempe- raturze, np. 70—75°C w ciagu okolo trzech godzin, Reakcje oznaczone symbolami (h), (j) i (s) obej¬ muja redukcje amidu za'.pomoca chemicznych czynników redukujacych, np.. dwuwodorku bis.-(2- -metoksy-etoksy)-glinianu sodu w obojetnym roz- puszczalniku. takim jak. benzen, toluen lub tetra- hydrofuran.w temperaturze, np. 0—50°C.Reakcja oznaczona symbolem ,(k) dotyczy kon¬ wencjonalnego, alkilowania lub acylowania, które mozna przeprowadzic stosujac takie .odczynniki, 2q jak chlorek kwasowy lub bezwodnik. albo haloge¬ nek odpowiedniego .aUkilu'. lub. tosylan. Kolejnosc reakcji oznaczonych symbolami. (h) i (k) moze byc odwrócona.Reakcja oznaczona, symbolem (n) dotyczy reduk- cji ketonu przez katalityczne uwodornienie za po¬ moca wodoru w obecnosci katalizatora Adains'a, a reakcja oznaczona symbolem (m) , prowadzona jest w taki .sam sposób.Reakcje oznaczona symbolem (o) prowadzi sie metoda, odpowiedniego, utleniania stosujac np. od¬ czynnik . Jones'a. lub chlorochromian . piryflyniowy.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytworzyc zwiazki o wzorze 1, w którym H,R1, ;R2, A, B LX maja .wyzej podane znaczenie,, jak i sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, jesli w zwiazku o wzo¬ rze 7, w którym R^R1 i H2 maja wyzej, podane zna¬ czenie, a ugrupowanie -D-E- oznacza reszte o wzo¬ rze 8.lub 8a zredukuje sie :ugrupowanie CO do reszty CH2 lub, podda sie chlorowcowaniu zwiazek 40 o wzorze 1, w. którym X oznacza atom wodoru, a. Kj.-.R1, R2, A i.B maja znaczenie jak w zwiazku o. wzorze 1 i, zastapi atom wodoru oznaczony sym¬ bolem X przez atom chlorowca lub zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R* oznacza atom wodory podda 45 sie , alkilowaniu.. lub acylowaniu do otrzymania zwiazku o wzorze 1, .w którym: R8 oznacza; grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, cykloalkilowa o. 3-r^ atomach. wegla, cykloalkilóalkilowa o 1—4 atomach Ayjegla w reszcie alkilowej i'.3-MJ atomach 5o W&gla w reszcie cykloalkilowej, ewentualnie pod¬ stawiona, reszte benzylowa, alkenylowao 3—6 ato¬ mach wsgla lub alkanoilowa o 1—4 atomach wegla.W, celu, wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym X „oznacza atom chlorowca,, odpowiedni zwia¬ zek o.,wzorze 1, .w którym X oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z czynnikiem chlorujacym, ko¬ rzystnie w organicznym rozpuszczalniku. Na przy¬ klad w przypadku zwiazków .chlorowych, odpo¬ wiedni zwiazek .poddaje sie reakcji z odpowiednim zródlem,chloru, np. N-chlorosukcynctoiidem, chlor¬ kiem .sulfurylu lub N-chlorobenzotfiazOlem, ko¬ rzystnie wedlug sposobu podanego w opisie paten¬ towym St. Zjedn. .Ameryki Pln. nr 4098790.W przypadku zwiazków bromowycji, odpowiedni C5 produkt wyjsciowy poddaje sie reakcji ze zródlem 607 121 298 8 dodatniego bromu, takim jak np. N-bromosykcyno- imid, bromek pirydyniowy i nadbromek, a zwlasz¬ cza trójbromek fenylotrójmetyloamoniowy.Amidy o wzorze 5 i 6 sa zwiazkami nowymi.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja uzyteczna aktywnosc w dzialaniu na osrodkowy Uklad nerwowy. Aktywnosc te wy¬ kazano w szeroko przeprowadzonych badaniach na zwierzetach zgodnie z ogólnie przyjeta procedura, taka jak wywolanie stanu katalepsji, blokowanie warunkowanego unikania reakcji i zmiany typowego zachowania sie szczurów wywolanego amfetamina.Zwiazki o wzorze 1, jak i ich sole farmakologicznie dozwolone sole addycyjne z 'kwasami sa substan¬ cjami wykazujacymi potezne dzialanie na osrod¬ kowy uklad nerwowy o wlasciwosciach neurolep- tycznych, uspokajajacych lub dzialajacych rozluz¬ niajaco, jak i przeciwwymiotnie. Wlasciwosci te w polaczeniu z ich wysokim indeksem terapeutycz¬ nym powoduja uzytecznosc tych zwiazków w lecze¬ niu lagodnych stanów lekowych, jak i pewnych ty¬ pów schorzen psychofizycznych, takich jak schizo¬ frenia i ostre psychozy.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja aktywnosc w bardzo szerokim za¬ kresie dawek, przy czym aktualna wielkosc dawki zalezy od szeregu czynników, jak zwlaszcza rodzaju uzytego zwiazku, warunków leczenia i typu roz¬ miarów leczonego ssaka. Jednakze normalnie daw¬ ka wynosi 0,05—10 mg/kg/dzien, np. w leczeniu doroslych ludzi mozna stosowac 0,2—5 mg/kg/dzien substancji czynnej.Zwiazki i ich sole mozna podawac doustnie lub w postaci injekcji, tj. w postaci odpowiedniego preparatu farmaceutycznego. Tafcie preparaty wy¬ twarza sie dobrze znanymi w farmacji metodami, przy czym zawieraja one substancje czynna lub jej farmaceutycznie dozwolona sól razem z farma¬ ceutycznie dozwolonym nosnikiem. Preparaty takie wytwarza sie przez zmieszanie substancji i czyn¬ nej z nosnikiem lub rozcienczenie ich nosnikiem lub wprowadzenie ich do nosnika, którym moze byc kapsulka, saszetka, oplatek lub inny pojemnik.Jesli nosnik spelnia role rozcienczalnika, to moze nim byc substancja o konsystencji stalej, pólplyn¬ nej lub cieklej, dzialajaca, jako nosnik, rozcienczal¬ nik lub medium.Jako przyklady odpowiednich nosników wymienia sie laktoze, dekstroze, sacharoze, sorbitol, manni- tol, skrobie, zywice akacjowa, fosforan wapnia, alginiany, tragakant, zelatyne, syrop, metylocelu- loze, hydroksybenzoesany metylu i propylu, talk, stearynian magnezu i olej mineralny. Preparaty wytwarza sie wedlug dobrze znanych w farmacji metod umozliwiajacych szybkie lub przedluzone uwalnianie substancji czynnej w organizmie pac¬ jenta.W zaleznosci od sposobu podawania preparaty substancji czynnej moga byc formulowane w postac tabletek, kapsulek lub zawiesin dla poda¬ wania doustnego i roztworów do injekcji dla po¬ dawania droga pozajelitowa. Preparaty wytwarza sie korzystnie w takiej postaci aby dawka jednost¬ kowa zawierala 1—200, a zazwyczaj 5—100 mg ak¬ tywnej substancji, Przyklad I. l-Benzoilo-4-acetonylo-l,2,2a,3- -czterowodorobenzo[cd]indol-5(4H)-on. Metylolit (1,3 M roztwór, 4 ml, 0,0052M) w 20 ml tetrahydro- furanu destylowany z nad wodorku litowo-glino- wego) oziebia sie do temperatury —25°C i do oziebionego metylolitu, dodaje sie 0,8 ml (0,006 M) dwuizopropyloaminy i miesza az do ustania wy¬ wiazywania sie gazu. Roztwór oziebia sie do tem¬ peratury —70°C i w jednej porcji dodaje 1,4 g io (0,01 m) 1 - benzoilo - l,2,2a,3 - czterowodorobenzo [cd] indol - 5(4H) - onu, ogrzewa do temperatury —20°C i miesza 45 minut az do utworzenia klarow¬ nego brazowego roztworu. Oziebia do temperatury —70°C i wkrapla 0,5 g (0,006M) 2-nitropropanu, ogrzewa do temperatury —30°C i miesza w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje 1 ml kwasu nadchloro¬ wego i calosc miesza w ciagu 18 godzin, po czym mieszanine reakcyjna wlewa do 100 ml wody, ekstrahuje octanem etylu, myje woda, suszy siar- czanem magnezu i odparowuje do suchosci. Chro- matografuje na zelu krzemionkowym sorbsil U 30 (50% octan etylu/heksan) i krystalizuje z metanolu.Otrzymuje sie 0,6 g (45% wydajnosci) zwiazku wy¬ mienionego w tytule. Zwiazek ten topnieje w tem- peraturze 117—119°C.Przyklad II. l-Benzolo-4-(2-ketobutylo)-l,2,- 2,3-czterowodorobenzo[cd]indol-5<4H)-on wytworzo¬ no w podobny sposób do opisanego w przykladzie I z l-benzoilo-l,2,2a,3-czterowodorobenzo[cd]indol-5- -(4H)-onu i 2-nitrobutenu. Otrzymano niekrystali- zujacy olej (wydajnosc 66%), o temperaturze wrze¬ nia 120°C przy 0,05 mm Hg (oznaczonej w urza¬ dzeniu i chlodnicy kulkowej).Przyklad III. 1 - Benzoilo -4 (2 - ketopentylo)- l,2,2a,3-czterowodorobenzo[cd]indol-5(4H)-on wy¬ tworzono wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie II. Zwiazek otrzymano w postaci oleju.Przyklad IV. l-acetylo-2,3,4,5-czterowodoro- -lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-on. 1,3 g (0,004M) 40 1-benzoilo-4-acetonylo - l,2,2a,3 - czterowodorobenzo- [cd]indol-5(4H)-onu w 100 ml etanolu, w atmos¬ ferze azotu, zadaje sie 2,0 g wodorotlenku potasu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa 45 sie do lodu z woda, ekstrahuje chloroformem i suszy (MgS04). 1 ml bezwodnika octowego dodaje sie do suchego ekstraktu i miesza w ciagu 1 go¬ dziny. Po odparowaniu do suchosci i krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymuje sie 0,6 g (wydaj- J0 nosc 64%) zwiazku wymienionego w tytule. Pro¬ dukt topnieje w temperaturze 180—182°C.Przyklad V. W podobny sposób do opisanego w przykladzie IV wytworzono l-acetylo-8-metylo- -2,3,4,5-czterowodoro-lH- indolo[3,4-fg]indan «• 7(6H)- -on z l-benzodo-4-(2-ketobutylo)-l,2,2a,3-czterowo- dorobenzo[cd]-indol-5(6H)-onu. Wydajnosc: 57%.Produkt topnieje w temperaturze 223—225°C.Przyklad VI. W podobny sposób do opisa¬ nego w przykladzie IV wytworzono l-acetylo-6- -etylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7- -(6H)-on z l-benzodo-4-(2-ketopentylo)-l,2,2a,3-czte- rowodorobenzo[cd]-indol-5(6)-onu. Wydajnosc 38%.Produkt topnieje w temperaturze 168—169°C.Przyklad VII. Oksym l-Acetylo-2,3,4,5-czte- ;5 rowodoro-lH-inddIó[3,4-fg]indan-7-(6H)-onu. 200 m*9 121 298 l-acetylo-2,3,4,5-czterowodoro - 1H - indolo{3,4-fg]in- dan-7(6H)-onu, 100 mg chlorowodorku hydro- ksylaminy i 50 mg octanu sodu w 10 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna czi^bia sie i produkt wyodrebnia przez odsaczenie.Po przemyciu woda uzyskuje sie 200 mg (95% wy¬ dajnosci) zwiazku wymienionego w tytule. Budowe zwiazku potwierdzono widmem NMR i widmem masowym.Przyklad VIII. W podobny sposób do opisa¬ nego w przykladzie VII, wytworzono oksym 1-ace- t^lo-S-metylo^S^-czterowodoro-lH-indolotf^-fg]- inian-7(6H)-onu z l-acetylo-8-metylo-2,3,4,5-cztero- wodoro-lH-indolo[3,4-fg]indan-7(6H)-onu. Wydaj¬ nosc 95%. Produkt topnieje (rozklad) w tempera¬ turze ponad 320°C.Przyklad IX. l-Acetylo-l,2,3,4,5,6-szesciowo- doroindolo-[4,3-fg]-izochinolin-8(7H)-on. 200 mg oksymu l-acetylo-2,3,4,5-czterowodo*Q-lH-indPlo- [3,4-fg]inden-7(6H)-onu w 2 ml kwasu polifosfo- rowego mieszajac ogrzewa sie do temperatury 60°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie zimna woda, ekstrahuje chloroformem, myje woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje do suchosci. Po krystalizacji z metanolu otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule. Wydajnosc 1$0 mg (90% wydajnosci) zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 300—305°C (rozklad).Przyklad X. W sposób podobny do wyzej o: isanego w przykladzie IX wytworzono l-acetylo- -O-metylo-l^S^^je-azesciowodoroindoloW^-fglizo- chiriolin-8(7H)-on z oksymu l-acetylo-8-metylc- -2,3,4,5-czterowodoro-lH-indolo[3,4-fg]-indan-7(6H)- -onu. Wydajnosc 180 mg (90% wydajnosci) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 214—216°C.Przyklad XI. l-Acetylo-l,2,3,4,5,6-szesciowo- doroindolo [4, 3 - fg] izoehinolin - 8(7H) - on. 2,2 g (0,0087M) l-acetylo-2,3,4,£-czterowodoro-lH-indolo- [3,4-fg]-indan-7(6H)-onu w 20 ml kwasu octowego lodowatego mieszajac ogrzewa sie do temperatury 60°C. Dodaje 0,6 g (0,Q087:M) azydku sodu, a naste¬ pnie w ciagu ponad 5 minut wkrapla 2 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego r miesza dalej w tempera¬ turze 60—65°C az do ustania burzenia sie miesza¬ niny. Dodawanie azydku i kwasu siarkowego pow¬ tarza sie jeszcze dwukrotnie dla calkowitej prze¬ miany zwiazku wyjsciowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do nasyconego roztworu wo¬ doroweglanu sodu z lodem, ekstrahuje produkt chloroformem, myje woda, suszy siarczanem mag¬ nezu i odparowuje do suchosci. Po krystalizacji z metanolu uzyskuje sie wymieniony w tytule pro¬ dukt o temperaturze topnienia 300—305°C (rozklad).Wydajnosc: 1,7 g (73% wydajnosci).P r z y k l a d XII. l-Acetylo-9-metylo-l,2,3,4,5,6- szesciowodoroindolo[4,3-lg]-izochinolin-8(7H)-on wy¬ tworzono podobnie do sposobu opisanego w przy¬ kladzie XI wychodzac z l-acetylo-8-metylo-2,3,4,5- -czterowodOTO-lH-indoIo[3,4-fg] - indan - 7(6H) - onu, wydajnosc: 75%. Zwiazek topnieje w temperaturze 214r—216°C.P r z:yk l a d XIII. 1-Acetylo-O-etylo - 1,2,3,4,5,6- -szesciowodoroindolo [4,3-fg] - izoehinolin - 8(7H) - on wytworzono wedlug sposobu opisanego w, przykla¬ dzie XI, wychodzac z l-acetylo-8-etylo-2,3,4,5-czte- rowodoro-lH-indolo[3,4-fg]-indan-7(6H)-onu. Wy¬ dajnosc 85%. Temperatura topnienia 213—215°C.Przyklad XIV. l-Acetylo-7-metylo-1,2,3,4,5,6- -szesciowodoroindolo[4,3 - fg] - izoehinolin - 8(7H)- on 140 mg (0,0005M) l-acetylo-l,2,3,4,5,6-szesciowodoro- indolo [4,3-fg]-izochinolin-8-(7H)-onu dodaje sie mieszajac do zawiesiny wodorku sodu (50% zawie¬ sina, 30 mg, 0,0006M) w 10 ml dwumetyloforma- 13 midu, w temperaturze 60°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut, oziebia do tempera¬ tury 10°C i dodaje 100 mg (0,0007M) jodku metylu i miesza dalej w ciagu 30 minut. Mieszanine roz¬ ciencza sie woda, ekstrahuje chloroformem, myje woda, suszy (MgS04) i odparowuje do suchosci.Otrzymany zwiazek krystalizuje sie z octanu etylu.Wydajnosc: 60 mg (37% wydajnosci). Budowe zwiazku potwierdzono widmem masowym.Przyklad XV. W podobny sposób jak w przykladzie XIV wytworzono l-acetylo-7,9-dwume- tylo-l,2,3,4,5*6-szesciowodoroindolo [4,3-fg] - izochino- lin-8(7H)-on wychodzac z l-acetylo-9-metylo-1,2,3,- 4,5,6- szesciowodoroindolo [4,3 - fg]izoehinolin - 8(7H)- -onu, wydajnosc: 75%. Temperatura topnienia 210—212°C.Przyklad XVI. l-Acetylo-7-rnetylo-l,2,3,4,5,6- -szesciowodoroindolo [4,3-fg]-izoehinolin - 8(7H) - on. 2,7 g (0,01M) l-acetylo-l,2,3,4,5,6-szesciowodoroindo- lo[4,3-fg]-izochinolin-8(7Hhonu i 3,7 g (0,01M) ^ bromku cetylotrójmetyloamoniowego zawiesza sie w 50 ml tetranydrofuranu i miesza w temperaturze pokojowej. Dodaje 3,0 g (0,02M) jodku metylu i 50 ml 50% wodorotlenku sodu i miesza energicz¬ nie w ciagu 18 godzin. Produkt reakcji wlewa sie do lodowatej wody, ekstrahuje octanem etylu, rayje woda, suszy (MgS04) i odparowuje do su¬ chosci. Po chromatografowaniu na zelu krzemion- Jtowym U30 i eluowaniu 1% metanolem w chloro¬ formie i krystalizacji z octanem etylu otrzymuje 40 sie 1,3 g (48% wydajnosci) zadanego zwiazku. Tem¬ peratura topnienia 250—255°C.Przyklad XVII. W podobny sposób do opi¬ sanego w przykladzie XVI, z l-acetylo-9-metylo- -1,2,3,4,5,6-szesciowodoroindolo [4,3-fg] - izochinolin-8 45 (7{I)-onu wytworzono l-acetylo-7,9-dwumetylo- -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo[4,3 - fg]izochinolin-8 (7H-on o temperaturze topnienia 210—212°C. Wy¬ dajnosc: 58%.Przyklad XVIII. W podobny sposób do opi- 50 s&negp w przykladzie XVI z l-acetylo-9-etylo- -1,2,3,4,5,6 _ szesciowodoroindolo [4,3-fg] - izochinolin- -WH-onu wytworzono l-acetylo-9-etylo-7-metylo- -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo[4,3-fg] - izochinolin- -8(7H)-on o temperaturze topnienia 179—180°C.Wydajnosc: 61%.Przyklad XIX. W podobny sposób do opisa¬ nego w przykladzie XVI, z l-acetylo-9-metylo- -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo [4,3-fg] - izochinolin- -8(7H)-onu wytworzono l-acetylo-9-metylo-7-n-pro- pylo - 1,2,3,4,5,6-szesciowodoroindolo[4,3-fg]izochino- lin-8-(7H)-on o temperaturze topnienia 75—78°C.Wydajnosc: 91%.Przyklad XX. W podobny sposób do opisa¬ nego w przykladzie XVI, z l-acetylo-9-metylo- ^ -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo [4, 3 - fg] izoehinolin-11 -8(7H)-onu wytworzono l-acetyló-^n-heksyio-9- -metylo -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo[4,3-fg] - izo- chinolin-8(7H)-on o temperaturze topnienia 82— 84°C. Wydajnosc: 81°/o.Przyklad XXI. W podobny sposób do opi¬ sanego w przykladzie XVI, z l-acetylo-9-metylo- -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo [4, 3 - fg] izochinolin- -8-(7H)-onu wytworzono l-acetylo-7-allilo-9-metylo- -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo [4,3 - fg] izochinolin- -8(7H)-on o temperaturze topnienia 135°C. Wydaj¬ nosc: 94%.P r z y k la d XXII. W .podobny sposób do opisa¬ nego w przykladzie XVI z l-acetylo-9-metylo- -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo [4, 3 - fg] izochinolin- -8(7H)-onu wytworzono l-acetylo-7-cyklopropylo- metylo-9-etylo-l,2,3,4,5,6-szesciowodoroindolo[4,3-fg]- izochinolin-8(7H)-on o temperaturze topnienia 177— —180°C. Wydajnosc: 42%.Przyklad XXIII. W podobny sposób do opi¬ sanego w przykladzie XVI, z l-acetylo-9-etylo- -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo[4,3-fg] izochinolin - 8 (7H)-onu wytworzono l-acetylo-7-benzylo-1,2,3,4,5,- 6-szesciowodoroindolo[4,3-fg]izochinolin-8(7H)-on o temperaturze topnienia 215—218°C. Wydajnosc: 39%.Przyklad XXIV. W podobny sposób do opisa¬ nego w przykladzie XIV, ale z ta róznica, ze mie¬ szanine reakcyjna mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze 75°C, wytworzono l-acetylo-7,9-dwu- metylo-1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo [4,3-fg]izochi- nolin-8(7H)-on o temperaturze topnienia 233— —235°C.Przyklad XXV. 1 - Acetylo-7,9 - dwumetylo- -1,2,3,4,5,6,9,10 - osmiowodoro[4,3 - fg] - izochinolin - 8 (7H)-on. 100 mg l-acetylo-7,9-dwumetylo-l,2,3,4,9,10- -szesciowodoroindolo [4,3-fg] - izochinolin-8{7H) - onu w 20 ml etanolu poddaje sie uwodornieniu w ciagu 4 godzin pod cisnieniem 4218,42 G/cm* w obecnosci mg tlenku platyny jako katalizatora. Kataliza¬ tor usuwa sie przez odsaczenie, a rozpuszczalnik oddestylowuje pod obnizonym cisnieniem. Po krys¬ talizacji z acetonitrylu/eteru dwuetylowego otrzy¬ muje sie zadany zwiazek o temperaturze topnienia 204—206QC.Przyklad XXVI. 7-Metylo - 1,4,5,6 - czterowo¬ doroindolo[4,3-fg]izochinolin-8(7H)-on. 100 mg 1-ace- tylo-7-metylo-1,2,3,4,5,6 -szesciowodoroindolo[4,3-fg]- izochinolin-8(7H)-onu w 20 ml etanolu zadaje sie ml 50% roztworu NaOH i miesza w ciagu 18 go¬ dzin w temperaturze 60°C. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do lodowej wody, ekstrahuje chlorofor¬ mem, myje woda, suszy (MgSC4) i odparowuje do suchosci. Surowy 7-metylo-1,2,3,4,5,6-szesciowodoro- indolo[4,3-fg]izochinolin-8(7H)-on rozpuszcza sie w acetonie i w ciagu 18 godzin miesza z 1 g dwu¬ tlenku manganu osadzonego na aktywnym weglu [Journal of Organie Chemistry, 35, 3971 (1970)].Dwutlenek manganu usuwa sie przez odsaczenie, a roztwór odparowuje do suchosci. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie zadany produkt, o bu¬ dowie potwierdzonej widmem masowym.Przyklad XXVII. W podobny sposób od opi¬ sanego w przykladzie XXVI, z 1-acetylo-7,9-dwu- metylo - 1,2,3,4,5,6-szesciowodoroindolo [4,3-fg]izochi- nolin-8<7H)-onu wytworzono 7,9-dwumetylo-l,4,5,6- 1298 12 -czterowodoroindolo[4,3-fg]-izochinolin-8(7H)-on o temperaturze topnienia 237—239°C.Przyklad XXVIII. W podobny sposób do opisanego w przykladzie XXVII, z 1-acetylo- -9-etylo - 7-metylo-l, 2, 3, 4 ,5, 6 - szesciowodoroindolo [4,3-fg]izochinolin-8(7H)-onu wytworzono 9-etylo- -7-metylo - 1,4,5,6 -czterowodoroindolo[4,3-fg]-izochi- nolin-8(7H)-on o temperaturze topnienia 246— —249°C. Wydajnosc 53%. io Przyklad XXIX. W podobny sposób do opi¬ sanego w przykladzie XXVII, z l-acetylo-9-metylo- -7-n- propylo - l,2,3,4,5,6-szesciowodoroindolo[4,3-fg]- izochinolin-8(7H)-onu wytworzono 9-metylo-7-n- -propylo - 1,4,5,6-czterowodoroindolo [4,3-fg]izochino- lin-8(7H)-on o temperaturze topnienia 192—195°C.Wydajnosc: 36%.Przyklad XXX. W podobny sposób do opi¬ sanego w przykladzie XXVII, z l-acetylo-7-n-hek- sylo-9-metylo-l,2,3,4,5,6-szesciowodoroindolo [4,3-fg] - izochinolin-8(7H)-onu wytworzono 7-n-heksylo-9- -metylo - 1,4,5,6 - czterowodoroindolo [4,3-fg]izochino- lin-8(7H)-on o temperaturze topnienia 139—141°C.Wydajnosc: 35%.Przyklad XXXI. W podobny sposób do opi- sanego w przykladzie XXVII, z l-acetylo-7-allilo-9- -metylo - l,2,3,4,5,6-szesciowodoroindolo[4,3-fg]izochi- nolin-8(7H)-onu wytworzono l-allilo-9-metylo-l,4,- ,6 - czterowodoroindolo[4,3-fg]izochinolin - 8(7H)-on.Wydajnosc 55%.Przyklad XXXII. W podobny sposób do opi¬ sanego w przykladzie XXVII, z l-acetylo-7-{3,3- -dwumetylopropenylo-2)- 9-metylo-l,2,3,4,5,6-szescio- wodoroindolo[4,3-fg]-izochinolin-8 (7H)-onu wytwo¬ rzono 7-(3,3-dwumetylopropenylo-(2)-9-metylo-l,4,- 5,6-czterowodoroindolo[4,3-fg]izochinolin-8(7H)-on o temperaturze topnienia 225—230°C. Wydajnosc 48%.Przyklad XXXIII. W podobny sposób do opisanego w przykladzie XXVII, z l-acetylo-7-cyk- loprópylometylo-9-etylo -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroin- 40 dolo[4,3-fg]izochinolin-8(7H)-onu wytworzono 7-cyk- lopropylometylo-9-etylo-l,4,5,6 - czterowodoroindolo- [4,3-fg]izochinolin-8(7H)-on o temperaturze topnie¬ nia 213—215°a Przyklad XXXIV. W podobny sposób z 45 l-acetylo-74enzylo -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo- [4,3-fg]-izochinolin-8(7H)-onu wytworzono 7-benzy- lo - 1,4,5,6 - czterowodoroindolo[4,3 - fg]izochinolin - 8 (7H)-on o temperaturze topnienia 2Q7—208°C. Wy¬ dajnosc: 47%. 50 Przyklad XXXV. W podobny sposób, z 1-ace- tylo - 7,9 - dwumetylo - 1,2,3,4,5,6,9,10-osmiowodoroin- dolo[4,3-fg]-izochinolin-8(7H)-onu wytworzono 7,9- -dwumetylo - l,4,5,6,9,10-szesciowodoroindolo[4,3-fg]- izochinolin-8(7H)-on o temperaturze topnienia 217— v „ —219°C. )5 Przyklad XXXVI. Maleinian 7-metylo-l,4,5,- 6,7,8-szesciowodo*oindolo[4,3-fg]-izochinoliny. 200 m 7 - metylo-l,4,5,6-czterowodoroindolo[4,3-fg]izochino- lin-8(7H)-onu rozpuszcza sie w 10 ml suchego ben- zenu i miesza w temperaturze pokojowej. Naste¬ pnie dodaje sie 0,5 ml 70% roztworu w benzenie bis(2-metoksyetoksy)-glinianu sodu i miesza dalej w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie zimna woda i ekstrahuje octanem etylu, myje i suszy (MgSOi). Dodaje sie 0,1 g kwasu maleino-13 121 298 14 wego w 5 ml octanu etylu i pozostawia do wykrys¬ talizowania soli. Wydajnosc: 220 mg (79% wydaj¬ nosci). Temperatura topnienia 200—202CC.W podobny sposób wytworzono zwiazki wymie¬ nione w przykladach XXXVII—XLV.Przyklad XXXVII. 7,9-dwumetylo-l,4,5,6,7,8- -szesciowodoroindolo [4,3-fg]izochinolina o tempera¬ turze topnienia 166—169aC, wytworzona z 7,9-dwu- metylo-l,4,5,6 -czterowodoroindolo [4,3-fg]izochinolin- -8(7H)-onu.Przyklad XXXVIII. Maleinian 9-etylo-7-me- t„. lo - 1,4,5,6,7,8-szesciowodoroindolo[4,3-fg]izochinoli- ny o temperaturze topnienia 175—177°C uzyskany z 80% wydajnoscia z 9-etylo-7-metylo-l,4,5,6-czte- rowodoroindolo[4,3-fg]izochinolin-8(7H)-onu.Przyklad XXXIX. Maleinian 9-metylo-7-n- -propylo - 1,4,5,6,7,8 - szesciowodoroindolo [4,3-fg]izo- chinoliny o temperaturze topnienia 130—132°C, uzyskany z 76% wydajnoscia z 9-metylo-7-n-pro- pylo - 1,4,5,6-czterowodoroindolo[4,3-fg] - izochinolin- -8(7H)-onu, Przyklad XL. Maleinian 7-n-heksylo-9-me- tylo - 1,4,5,6,7,8 -szesciowodoroindolo[4,3-fg]-izochino¬ liny o temperaturze topnienia 149—151°C uzyskany z 75% wydajnoscia z 7-n-heksylo-9-metylo-l,4,5,6- -czterowodoroindolo[4,3-fg]-izochinolin-8(7H)-onu.Przyklad XLI. Maleinian 7-allilo-9-metylo- -l,4,5,6,7,8-szesciowodoroindolo[4,3-fg]izochinoliny o temperaturze topnienia 135—155°C, uzyskany z 80% wydajnoscia z 7-allilo-9-metylo-l,4,5,6-czterowodo- roindclo[4,3-fg]izochinolin-8(7H)-onu.Przyklad XLII. Maleinian 7^(3,3-dwumetylo- propenylo-2)-9-metylo-l,4,5,6,7,8- szesciowodoroindo¬ lo [4,3-fgjizochinoliny o temperaturze topnienia 105—106°C uzyskany z 80% wydajnoscia z 7-<3,3- -dwumetylopropenylo-(2))-9 - metylo -1,4,5,6 - cztero- wodoroindolo[4,3-fg]-izochinolin-8(7H)-onu.Przyklad XLIII. Maleinian 7-cyklopropylo- metylo-9-etylo-1,4,5,6,7,8 -szesciowodoroindolo[4,3-fg] izochinoliny uzyskany z 7-cyklopropylometylo-9- -etylo - 1,4,5,6- czterowodoroindolo [4,3-fg]izochinolin- -8(7H)-onu.Przyklad XLIV. Maleinian 7-benzylo-l,4,5,- 6,7,B-szesciowodoroindolo[4,3-fg]izochinoliny o tem¬ peraturze topnienia 206—208°C uzyskany z 61% wydajnoscia z 7-benzylo-l,4,5,6-czterowodoroindolo- [4,3-fg]izochinolin-8(7H)-onu.Przyklad XLV. Maleinian 7,9-dwumetylo- -1,4,5,6,7,8,9,10- osmiowodoroindolo[4,3-fg] -izochinoli¬ ny uzyskany z 7,9-dwumetylo-l,4,5,6,9,10-szesciowo- doroindolo[4,3-fg]izochinolin-8(7H)-onu.Przyklad XLVI. 1,4,5,6-czterowodoroindolo- [4,3-fg]izochinolin-8(7H)-on. 100 mg 1-acetylo-1,2,3,- 4,5,6 - szesciowodoroindolo[4,3-tg]izochinolin - 8 (7H)- -onu w 5 ml etanolu, 5 ml dioksanu zadaje sie 5 ml 50% roztworu wodorotlenku sodu i miesza w ciagu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do lodo¬ watej wody, ekstrahuje do suchosci. Surowy 1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo[4,3 - fg] - izochinolin- -8(7H)-on rozpuszcza sie w acetonie i miesza w ciagu 18 godzin z 1 g dwutlenku manganu osadzo¬ nego na aktywnym weglu. Dwutlenek manganu usuwa sie przez odsaczenie, a roztwór odparowuje do suchosci. Po krystalizacji z octanu etylu otrzy¬ muje siQ zadany produkt, który topnieje w tempe¬ raturze 142—144°C. Budowe zwiazku potwierdzono widmem w podczerwieni, widmem w nadfiolecie i danymi analizy masowej.Przyklad XLVII. W sposób podobny do opi- sanego w przykladzie XLVI, z l-acetylo-9-metylo- -1,2,3,4,5,6 - szesciowodoroindolo [4,3-fg] - izochinolin- -8(7H)-onu wytworzono 9-metylo-l,4,5,6-czterowo- doroindolo[4,3-fg]izochinolin-8(7H)-on o temperatu¬ rze topnienia 198°C (po krystalizacji z octanu ety- io lu).Przyklad XLVIII. 7-Cyklopropyloacetamido- -9-metylo-l,4,5,6-czterowodoroindolo[4,3-fg]izochino- lin-8(7H)-on. Do roztworu 40 mg 9-metylo-l,4,5,6- -czterowodoroindolo[4,3-fg]izochinolin-8(7H)-onu w 10 ml chlorku metylenu dodaje sie 5 kropli trójety- loaminy i 4 krople chlorku kwasu cyklopropano- karboksylowego i miesza w ciagu 4 godzin, po czym rozciencza wieksza iloscia chlorku metylenu, myje woda, suszy (MgSOJ i odparowuje do su- chosci. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie zadany zwiazek.Przyklad XLIX. 1,4,5,6,7,8 - szesciowodoroin- dolo[4,3-fg]-izochinolina. 20 mg 1,4,5,6-czterowodo- roindolo[4,3-fg]-izochinolin-8(7H)-onu rozpuszcza sie w 10 ml suchego benzenu i miesza w temperaturze pokojowej ipo czym dodaje sie 0,1 ml 70% roztworu -Al i miesza w ciagu 2 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna rozciencza sie woda, ekstrahuje chloro¬ formem, myje woda, suszy (MgSC4) i odparowuje do suchosci. Surowy amid rozpuszcza sie w 5 ml octanu etylu i zadaje 10 mg kwasu maleinowego w 1 ml octanu etylu. Wydzielone krysztaly od¬ dziela sie przez odsaczenie.Przyklad L. W podobny sposób do wyzej opisanego z 9-metylo-1,4,5,6-czterowodoroindolo- [4,3-fg]izochinolin-8(7H)-onu uzyskuje sie malei¬ nian 9-metylo-l,4,5,6,7,8-szesciowodoroindolo[4,3-fg]- izochinoliny o temperaturze topnienia 198—200°C.Przyklad LI. W podobny sposób do wyzej opisanego z 7-cyklopropyloacetamido-9-metylo- -1,4,5,6 - czterowodoroindolo[4,3-fg]izochinolin-8(7H)- -onu uzyskuje sie maleinian 7-cyklopropylometylo- -9-metylo - 1,4,5,6,7,8 - szesciowodoroindolo[4,3-fgjizo¬ chinoliny. 45 Przyklad LII. 4,5 - dwuwodoro - 1H - indolo- [3,4-fg]indan-7(6H)-on. 1,3 g (0,004M) l-benzoilo-4- -acetonylo-l,2,3,4-czterowodorobenzo[cd]indol-5(4H)- -onu w 100 ml etanolu, w atmosferze azotu, zadaje sie 2,0 g wodorotlenku potasu i utrzymuje miesza¬ nine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do lodowej wody, ekstrahuje chloroformem, suszy (MgSOO i odparowuje do suchosci. Surowy 2,3,4,5- -czterowodoro-lH-indolo[4,3-ef]indan-7(6H)-on roz¬ puszcza sie w 50 ml acetonu i miesza w ciagu 36 godzin z dwutlenkiem manganu osadzonym na aktywnym weglu. Dwutlenek manganu odsacza sie, a przesacz odparowuje do suchosci. Po krystalizacji z chloroformu octanu etylu otrzymuje sie zadany produkt w postaci stalej.Przyklad LIII. W podobny sposób do wyzej opisanego, z l-benzoilo-4-(2-ketobutylo)-l,2,2a,3- czterowodorobenzo[cd]indol-5(4H)-onu uzyskuje sie w 8-metylo-4,5- dwuwodoro - 1H - indolo[3,4 - fg]indan- 40 55 eo121298 * ; 18 7(6HHnu o temperaturze topnienia 257—259°C.Wydajnosc 30%.Przyklad LIV. Oksym 4,5-dwuwodoro-lH- ^indolo[3j4-fg]-iiidan-7<6H)-onu. 200 mg 4,5-dwuwo- doro-lH-indolo[3,4-fg]-indan-7(6H)-onu, 100 mg chlo¬ rowodorku hydroksylaminy i 50 mg octanu sodu w ml n^propanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna rozciencza sie chloroformem, saczy przez filtr aluminiowy i odparowuje do suchosci.Po krystalizacji z czterochlorku wegla otrzymuje sie 150 mg (75% wydajnosci) zadanego zwiazku.Przyklad LV. W podobny sposób do opisa¬ nego w przykladzie LJV, z 8-metylo-4,5-dwuwodo- ro - 1H - indoloJ3,4-fg] - indan - 7(6H) - onu uzyskana oksym 8 r metylo^-4,5 - dwuwodóro - 1H - indolo[3,4- -^gJindan-7(6Hi-Qnu o temperaturze topnienia 190— -T-2&09C.P r z y klad LVI. l-Acetylo-7-hydroksy-8-mety- lo-2A4,5,67,8,9 - osmiowodoro-lH-indolo[3,4-fg]indan 100 mg l-acetylo-8-metylo-2,3,4,5-czterowodoro-lH- -indolo[3,4-fg]-indan-7(6H)-onu w 100 ml etanolu uwodornia sie w obecnosci 10 mg tlenku platyny przy cisnieniu 4218,42 G/cm* az do ustania pochla¬ niania wodoru. Katalizator usuwa sie przez odsa¬ czenie, a przesacz odparowuje do suchosci. Po krys¬ talizacji z etanolu otrzymuje sie 80 mg (80°/o wy¬ dajnosci) produktu o temperaturze topnienia 223— 224°C.Przyklad LVII. Acetylo-8-metylo - 2,3,4,5,8,9- -szesciowodoro - 1H - indolo[3,4-fg] indan - 7(6H) - on. 50 mg l-acetylo-7-hydroksy-8-mctylo-2,3,4,5,6,7,8,9- -asmiowodoro-IH-indoIo[3,4-fg]indanu w 10 ml ace¬ tonu mieszajac traktuje sie odczynnikiem Jones'a (t ml) i miesza dalej w ciagu 18 godzin, po czym dodaje w nadmiarze metanol w celu rozlozenia nad¬ miaru odczynnika. Mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie do sucha, myje woda, suszy (MgSOO i od¬ parowuje do suchosci. Po krystalizacji z octanu etylu otraymuje sie w 68°/o wydajnosci zadany zwiazek o temperaturze topnienia 171—172°C.P r z yklad LVIII. l-Acetylo-9-metylo-l,2,a,4,5- - 0,9,10- osmiowodQToiF*d$lo{3,4 - gh]izochinolin - 7<8H)- -ton. * 100 mg l-acetylo-8-metylo-2,3,4,5,8,9-szesciowo- - doK-lH-inrioIoI3^4-fg]indan-7(6H)-onu w 5 ml kwa¬ su, joesowego lodowatego mieszajac ogrzewa sie do ltffeperafeiry 50°C. Nastepnie dodaje sie 40 mg azydku rodowego, a potem 0,1 ml stezonego kwasu -siarkowego i miesza dalej w temperaturze 50—55°C az do ustania wywiazywania sie gazu. Nastepnie ponownie dodaje sie azydek sodu i kwas siarkowy w celu zakonczenia calkowitej konwersji produktu wyjsciowego. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do nasycanego roztworu wodoroweglanu sodu z lodem, ^aakstreihttje chdocofarmem, myje woda, suszy (MgS04 i odparowuje do suchosci. Po krystalizacji .' ztoctenu etylu otrzymuje sie zadany produkt o tem¬ peraturze topnienia 224—226°C.P rzy kl a d LIX.. 9-Metylo-1,4,5,6,9,10 - szescio- wodoroindolo[3,4-gh]izochinolin~7(8H)-on. 100 mg l^acetylb^metylo -1,2,3,4,5,6,9,10 - osmioWodoroindo- J6B^ghlizodamolin-7(8H)-onu w 10 ml etanolu miesza sie w .temperaturze pokojowej i dodaje ml 50% rottworu NaOH do mieszanej mieszaniny i miesza dalej w ciagu 18 godzin. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna wlewa do lodowej wody, ek¬ strahuje chloroformem, myje woda, suszy (MgSO«) i odparowuje do suchosci uzyskujac zwiazek okres- lony w tytule, którego budowe potwierdzono wid¬ mem NMR i analizy masowej.Przyklad LX. l-Acetylo-8,9-dwumetylo-l,2,3- 4,5,9,10 - osmiowodoroindolo[3,4-gh]izochinolm-7(3H)- -on. 100 mg roztworu l-acetylo-9-metylo-i,2,3,4,5,- 9,10 - osmiowodoroindolo[3,4-gh] - izochinolin - 7(3H) - -onu i 20 mg wodorku sodu w 20 ml suchego dwu- metyloformamidu miesza sie w atmosferze azotu i ogrzewa do temperatury 60°C w ciagu 30 minut.Mieszanine oziebia sie do temperatury 10°C i dc- daje 0,1 ml jodku metylu, po czym miesza w ciag i minut i rozciencza woda. Produkt ekstrahuje si? chloroformem, myje ekstrakt woda, suszy (MgSG4) i odparowuje do suchosci, po czym krystalizuje po¬ zostalosc z octanu etylu otrzymujac produkt o tem- peraturze topnienia 184—l86°C.P rzyklad LXI. 8,9 -Dwumetylo - 1,4,5,6,9,10- -szesciowodoroindolo [3,4 - gh]izochinolin - 7(8H) - on. 0,3 g l-acetylo-8,9-dwumetylo-l,2,3,4,5,6,9,10-osmio- wodoroindoló[3,4-gh]izochinolin-7(8H)-onu w 10 mi kwasu octowego i 10 ml stezonego 'kwasu chloro¬ wodorowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do lodowej wody, alkalizuje wodorotlenkiem sodu, ekstrahuje chloroformem, myje, suszy (MgSOi) i odparowuje do suchosci.Bialy osad rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i zadaje 3 g Mn02/C i miesza w ciagu 10 godzin. Katalizator odsacza sie z przesaczu, odparowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem i po krystalizacji z octa- nu etylu otrzymuje sie zadany zwiazek o tempera¬ turze topnienia 250—252°C.Przyklad LXII. 8,9-Dwumetylo-1,4,5,6,7,8,9,10- -osmiowodoroindolo[3,4-gh]-izochinolina. 50 mg 8,9 - dwumetylo - 1,4,5,6,9,10 -szesciowodoroindolo[3,4- -gh]izochinolin-7(8H)-onu rozpuszcza sie w 10 ml suchego benzenu i miesza w temperaturze pokojo¬ wej i dodaje 0,1 ml ,,Red-Al". Roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin, wlewa do zimnej wody, ekstra¬ huje chloroformem, myje woda, suszy (MgS04) i odparowuje do suchosci otrzymujac zwiazek wy¬ mieniony w tytule, którego budowe potwierdzono widmem NMR i analizy masowej.Przyklad LXIII. 700 mg 7,9-dwumetylo-l,4,- 50 5,6,7,8-szesciowodoroindolo[4,3-fg3izochinoliny roz¬ puszcza sie w 50 ml tetrahydrofuranu i dodaje 1,1 g. bromku fenylotrójmetyloamoniowego. Miesza¬ nine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, rozciencza woda, alkalizuje roztworem wodorotlenku sodu, ekstrahuje octanem etylu, myje, suszy i odparowuje do suchosci. Surowy pro¬ dukt chromatografuje sie na zasadowym tlenku glinu chloroformem otrzymujac po odparowaniu 500 mg bialego stalego produktu. Produkt ten roz¬ puszcza sie w etanolu i zadaje 0,3 g kwasu malei¬ nowego. Roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia az do pojawienia sie krysztalów. Sól maleinianowa 2-bromo-7,9- dwumetylo-1,4,5,6,7,8 - szesciowodoroin- dolo[4,3-fgjizochinoliny topnieje w temperaturze w 194^196°q. ^121 298 17 18 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym ugrupo¬ wanie A—B oznacza reszte o wzorze -CH2-NR8- lub o wzorze -NR8-CH2-, w których to wzorach R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, cykloalkiloalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej i.3—6 atomach wegla w czesci cykloalki- lowej ewentualnie podstawiona grupe benzylowa, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla lub alka- r oilowa o 1—4 atomach wegla, R oznacza atom wodoru grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub ewen¬ tualnie podstawiona grupe benzylowa, kazdy R1 i R* oznacza atom wodoru lub R1 i R2 oznaczaja razem wiazanie a X oznacza atom chloru, i soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym ugrupowanie D-E oznacza reszte o wzorze 8 lub o wzorze 8a, w których to wzorach R8 ma wyzej podane znaczenie, podaje sie redukcji i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom wo¬ doru, poddaje sie chlorowcowaniu srodkiem chlo¬ rowcujacym i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym lub acylujacym i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w sól addycyjna z kwa¬ sem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy stosuje sie chloro- lub bromozwiazek. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 7, w którym ugrupowanie D—E oznacza reszte o wzorze 8 lub o wzorze 8a, w których to wzorach Ra oznacza grupe metylowa, R we wzorze 7 oznacza grupe metylowa a R1 i R2 maja znaczenie podane w zastrzezeniu 1. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym ugrupo¬ wanie A—B oznacza reszte o wzorze -CH2-NR8- lub o wzorze -NR8-CH2-, w których to wzorach R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, cykloalkiloalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej i 3—6 atomach wegla w czesci cykloal- kilowej, ewentualnie podstawiona grupe benzylowa, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla lub alka- noilowa o 1—4 atomach wegla, R oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, cyklo¬ alkilowa o 3—6 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe benzylowa, kazdy R1 i R2 ozna¬ cza atom wodoru lub R1 i R2 oznaczaja razem wia- zanie a X oznacza atom wodoru, i soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym ugrupowanie D—E oznacza reszte o wzorze 8 lub o wzorze 8a, w któ¬ rych to wzorach R8 ma wyzej podane znaczenie, u poddaje sie redukcji i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym lub acylujacym i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 prze¬ ksztalca sie w sól addycyjna z kwasem. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 7, w któ¬ rym ugrupowanie D—E oznacza reszte o wzorze 8 lub o wzorze 8a, w których to wzorach R* oznacza grupe metylowa, R we wzorze 7 oznacza grupe metylowa a R1 i R2 maja znaczenie podane w za¬ strzezeniu 4. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym ugrupo¬ wanie A—B oznacza reszte o wzorze -CH2-NR8- lub o wzorze -NR8-CH2-, w których to wzorach R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, cykloalkiloalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej i 3—6 atomach wegla w czesci cykloalki- lowej, ewentualnie podstawiona grupe benzylowa, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla lub alka- noilowa o 1—4 atomach wegla, R oznacza atom wo¬ doru grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, cyklo¬ alkilowa o 3—6 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe benzylowa, kazdy R1 i R2 ozna¬ cza atom wodoru lub R1 i R2 oznaczaja razem wia¬ zanie a X oznacza atom wodoru, i soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym ugrupowanie D—E 40 oznacza reszte o wzorze 8 lub o wzorze 8a, w któ¬ rych to wzorach R8 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w sól addycyj¬ na z lcwasem. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 7, w którym ugrupowanie D—E oznacza reszte o wzorze 8 lub o wzorze 8a, w których to wzorach R8 oznacza grupe metylowa, R we wzorze 7 oznacza grupe me¬ tylowa a R1 i R2 maja znaczenie podane w zastrze- 45 50 zeniu 6.121 293 &Ab Hzor Ib o Ph-C=0 wzór f n wzór 3 r!anh 0 /R no l o CH5pV^N , CH3C3° «R1 /R BTN R3 Schemol121 298 ^ nzot £ Schemat 1 cd 707 S wzór 7 P3 wzór 6 o C~NR3~ wzór 8 o NR - C - wzór da LiN(iPr)2 Ph-CO Ph-CO Ph-CO Schemat 2 PL PL PL PL PL PL PL