DD143908A5 - Verfahren zur spaltung von verbindungen - Google Patents

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Äthern, deren organische Reste Chiralatome tragen und ihre Anwendung bei der Spaltung der Alkohole, der Phenole oder bestimmter Zusammensetzungen mit laktonischer Struktur,

Das erfindungsgemäße Verfahren wird insbesondere angewandt bei der Herstellung von gespaltenen Alkoholen« Diese sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit bemerkenswerten pestiziden Eigenschaften.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben über Verfahren für die Herstellung von Äthern mit Chiral-Resten bekannt»

Es sind auch keine Angaben darüber bekannt, daß Äther mit Chiral-Resten für die Spaltung von Alkoholen, Phenolen oder Laktonverbindungen angewandt worden sind«

Einige allgemeine Verfahren zur Spaltung von Alkoholen mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen waren bereits bekannt« Bekannt war zum Beispiels, daß bestimmte razemische Alkohole (RjS) gespalten werden, wenn sie mit einer optisch aktiven organischen Säure kombiniert werden und mittels einer ange~ rnessenen physikalischen Behandlung der dabei entstehende Alkoholester (S) und der Alkoholester (R) getrennt werden*, dann

21 ί KA Λ I 1 -JO U _2~ 31.7.1979

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diese beiden Ester getrennt hydrolisiert werden, um die Alkohole der Struktur (R) oder der Struktur (S) zu gewinnen·

Bekannt war auch ein komplizierteres Verfahren, das darin besteht, razemische Alkohole (RS) zu spalten, indem sie mit einer organischen zweibasigen Säure kombiniert v/erden, der entstehende Hemiester mit einer optisch aktiven Base in Reaktion gebracht wird, um die entsprechenden Diastereoisomersalze zu gewinnen, zu säuern, um die Alkohol- (S) und (R)-hemiester freizusetzen, dann diese Hemiester getrennt zu hydrolysieren, um den Alkohol der Struktur (S) und den Alkohol der Struktur (R) zu gewinnen«

Dieser Spaltungstyp findet ohne Schwierigkeiten nur auf die Alkohole Anwendung, die hinreichend stabil und den Bildungs- und Hydrolysebedingungen für die Ester oder Zwischenherniester gegenüber unempfindlich oder wenig empfindlich sind_o

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen, die für die Spaltung von Alkoholen., Phenolen oder Laktonverbindungen geeignet sind, c:

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde Verbindungen ausfindig zu machen, die für die Spaltung von Alkoholen, Phenolen oder Laktonverbindungen geeignet sind, sowie entsprechende Ausgangsverbindungen und Reaktionsbedingungen für ihre Herstellung a.uf zufinden«,

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Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I.

ZO ,

^NC-H C=O (I)

hergestellt, in der das Symbol A eine Kohlenwasserstoffkette darstellt, die 1 bis 10 Kettenglieder umfaßt, wobei diese Kette ein oder mehrere Heteroatome und ein oder mehrere Unsattigungen einschließen kann, der Komplex aus den die Kette bildenden Gliedern ein mono~ oder polyzyklisches System, einschließlich ein System vom Typ Spiro oder Endo, darstellen kann, die Kette A ein oder mehrere chirale Atome umfassen kann, oder die Laktonkupplung eine Chiralität aufweisen kann, die auf die asymmetrische räumliche Konfiguration des gesamten Moleküls zurückzuführen ist und das Symbol Z entweder einen Rest primären, sekundären oder tertiären Alkohols mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, einen substituierten Phenolrest mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom oder einen substituierten

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Alkohol- oder Phenolrest, dessen Ghiralität auf die asymmetrische räumliche Konfiguration des gesamten Moleküls zurückzuführen ist, darstellt, wobei natürlich Z nur ein (R) oder (S) 06-Zyan-3-phenoxybenzylradikal darstellen kann, wenn A eine Kohlenwasserstoffkette der Struktur darstellt:

CH₀ >CH₃

H s °\ H

(S) I ί (R)

Von den Verbindungen der Formel. (I) können die angeführt werden, bei denen die Kette A ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff atome enthält und deren chemische Struktur dem Hydroxyl eine eindeutige räumliche Anordnung auferlegt. Bei diesem Verbindungstyp werden die beiden unterschiedlichen Atome oder Radikale, die die Kohlenstoffatome der Kette ersetzen, aus der einen oder der anderen der folgenden Gruppen gewählt:

a) der Gruppe, die gebildet wird aus dem Wasserstoff, den Halogenatomen, der rlitrogruppe, den Alkylradikalen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Zykloalkyiradikalen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, dem Phenylradikal, den Phenylradikalen, die von mindestens einem Element aus der Gruppe der Halogena-tome, den Alkylradikalen mit 1 bis 6 Kohlenstoff-= atomen, der Karboxy!gruppe, der litrilgruppe, der -CHO-Gruppe, den AzylgrupiDen, dc-r -C~CFo~gruOpe, den S~alc und

Il J

O-alc-Gruppen, in denen alc 0 eine Alk'ylgruppe mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt

C.

b) der Gruppe j die gebildet wird aus den Radikalen:

in denen R^ Wasserstoff, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das Radikal:

das Radikal:

-C-CF

das Radikal:

das Radikal:

ΪΓΊΙ HU

-C-CH₂Cl

oder ein Radikal -C-alc, in dem alc ein Alkylradikal mit 1

bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt darstellt

c) der Gruppe, die gebildet wird aus den Radikalen:

-N

.R,

"R-

iri der R_? und R^j die identisch oder unterschiedlich sind, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder aber in der R_? und R-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heteroring mit 6 Atomen darstellen, oder R₂ eine Carboxylgruppe und R-, ein Benzylradikal darstellen»

Als besonders interessante Familie der Verbindungen I kann genannt werden:

- die, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Kette A eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist;

- die, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Kette A eine τοπ einem Heteroatom unterbrochene aliphatische Kohlenv/asserstoffkette ist;

- die, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Kette A eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit einer Doppelbindung ist;

- die, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Kette A eine mono zyklische Kohlenwasserstoffkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und möglicherweise einer Unsättigung ist;

- die, die dadurch gekennzeichnet ist ,,.daß die Kette A eine bizyklische Kohlenwasserstoffkette mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen und möglicherweise einer Unsättigung ist«

Als besonders interessante Verbindung I kann angeführt werden:

- die, die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Kette A die Struktur hat:

H₃C CH₃

- die, die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Kette A die

Struktur hat:

ψ γι

ϊ Γ

I 1 b ο 6 -ν-

Y und Y', die identisch oder unterschiedlich sind, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein Alkylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, oder aber Y und Y' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen kohlenstoffhaltigen Homoring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können,

die, die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Kette A-die Struktur hat:

"f

wobei R ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH oder NR'-Gruppe darstellt und R' ein Alkylradikal mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen ist

die, die dadurch gekennzeichnet sind, daß das Symbol Z die Struktur hat:

die, die dadurch gekennzeichnet sind, daß das Symbol Z die Struktur hat:

wobei R" ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkeny!radikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkynylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Zyanradikal darstellt.

In den Verbindungen der erfindiüigsgernäßen Formel I kann der Rest Z ein Alkoholrest sein* In diesem Fall kann dieser Al-

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kohol primär, sekundär oder tertiär, aliphatisch, zykloaliphatisch oder aromatisch oder mono- oder polyzyklisch sein_o Von diesen Alkoholen seien vor allem die Zyanhydrine genannt. Der Rest Z kann auch ein substituierter Phenylrest sein, in dem die substituierende Gruppe oder die substituierenden Gruppen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom einschließen_e.

Von den Verbindungen der Formel I v/erden insbesondere die aufgeführt, die in den Beispielen beschrieben werden, speziell die Verbindungen oder Verbindungsgemische der allgemeinen Formel I mit folgenden Namen:

- Gemisch aus (1R,5S)~6, 6~Dimethyl-4(R)-/1--(S)-2-methyl-4-oxo 3-(2~propen-1-yl)~zyklopent-2-enyloxy/3-oxabizyklo(3e1·0) hexan-2-on und (1R,5S)-6,6~Dimethyl-4(R)-/1 (R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl) zyklopent^-enyloxy/O-oxabizyklo-(3.1.0)-hexan-2-on

- Gemisch aus (1S,.5R)-6,6-Dimethyl-4(R)/1-(S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enylox'y/3-oxabizyklo-(3»1*0) hexan-2-on und (1S,5R)-6,6~Dimethyl-4(R)/1(R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/3-oxabizyklo- (3.1.0)-hexan-2-on

- (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/3-oxabizyklo~(3.1.0)hexan-2-on

~ (1S,5R)-6,6-Dimethyl-4(R)/1 (R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/3~oxabizyklo-(3.1_O0)hexan~2-on

- (1R_J5S)-6,6-Mmethyl-4(R)/3',3^I-dimethylbutyrolakton-2^l-(S) oxy/3-oxabizyklo(3.1_e0)hexan-2-on

- (1R,5S)-6,6-Dime-t!hyl-4(R)/3^f ,3 '-dimethylbutyrolakton-2'-(R) oxy/3-oxabizyklo(3o1.0)hexan-2-on,. sowie das Gemisch aus diesen beiden letzten Verbindungen

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- (3R) (3aR) (4S) (7R) (7aS)~3-/(1¹R) (2-'-S) (5^fR)-2'-iso-

propyl-5^f-methylzyklohexanoxy/~tetrahydro-4,7-niethanisobenzofuran-1-on

- (3R) (3aR) (4S) (7R) (7aS)-3-/(1¹S) (2¹R) (5'S)-2^{-iso-

propyl-5^I-methylzyklohexanoxy/-tetrahydro-4s7-methaniso~ benzofuran-1-on, sowie das Gemisch aus diesen beiden letzten Verbindungen

- (1R,5S)-6,6~Dimethyl-4(R)-/(1'R) (2¹S) (5^!R)-2'isopropyl-5'-methylzyklohexanoxy/3-oxabizyklo(3«1«0)hexan-2-on

- (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-/(1¹S) (2¹R) (5'S)-2'-isopropyl

5^l~methylzyklohexanoxy/3-oxabizyklo(3«1.0)hexan-2-on, sowie das Gemisch aus diesen beiden letzten Verbindungenο

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Laktonverbindung der allgemeinen Formel II:

-A.

(II)

in der X ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und A die vorstehenden Bedeutungen beibehält, in Anwesenheit einer Säure in Reaktion gebracht wird mit einem Alkohol oder einem substituierten Phenol der

allgemeinen Formel III:

ZOH (III)

in der Z die vorstehenden Bedeutungen beibehält, um zu gewinnen :

- eine Verbindung der Formel (I), bezeichnet mit (L), in der die chiralen Atome eine genau festgelegte Konfiguration besitzen

J H -0

2 4 i f θ £ _-tO- Ή 7 1Q7Q

ι ι j ο %5 ^β *

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wenn das Lakton und der Alkohol oder das Phenol ein oder mehrere chirale Atome genau festgelegter Konfiguration besitzen,

- ein Diastereoisomergemisch, bezeichnet mit (Ιχ>)> wenn das Lakton ein genau festgelegtes optisches Isomer ist und die chiralen Zentren des Alkohols oder des Phenols nicht alle eindeutiger Konfiguration sind

- oder ein Diastereoisomergemisch, bezeichnet mit (Ι_Λ), wenn der Alkohol oder das Phenol ein genau festgelegtes opti- sches Isomer sind und die chiralen Atome des Laktons nicht alle eindeutiger Konfiguration sind,

dann die entweder in den Gemischen vom Typ I-n oder aber in den Gemischen vom Typ I~ enthaltenen Diastereoisomeräther, insbesondere der mit I. bezeichnete Äther, deren chirale Zentren alle eindeutiger Konfiguration sind, mit einem physikalischen Verfahren abgetrennt werden«,

Das Säureagens, in dessen Anwesenheit Alkohol oder Phenol in Reaktion gebracht wird mit der Laktonverbindung,-wird zum Beispiel aus der Gruppe gewählt, die von den Sulfonsäuren, der Perchlorsäure und der Salizyl-5-sulfonsäure gebildet wird*

Die Reaktion des Alkohols oder des Phenols mit der Laktonverbindung erfolgt vorzugsweise, indem das Wasser oder der gebildete Alkohol mittels Azeotropdekantieren unter Rückfluß eines Lösungsmittels abgeführt wira, das aus der Gruppe gewählt wird, die von den chlorhaltigen Lösungsmitteln, den aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen und den Äthern gebildet wird«

Diese Reaktion läßt sich günstigerweise auch führen, wenn mit vermindertem Druck und ohne Lösungsmittel ge-arbeitet wird· Die Abspaltung der Diastereoisomeräther (I) erfolgt günstigerweise mittels Kristallisation oder Chromatografie«

Sind das oder die chiralen Atome der Laktonkupplung (ll) jeweils von einer bestimmten sterischen Konfiguration (R) oder (S), wenn das oder die asymmetrischen Kohlenstoffatό'me des Alkohols oder des substituierten Phenols (III) jeweils auch von einer bestimmten sterischen Konfiguration (R) oder (S) sind, werden direkt mit Konfigurationsretention entsprechende, mit (Iy₁) bezeichnete Verbindungen I gewonnen»

Besitzt bei diesem Verfahren der Alkohol oder das substituierte Phenol (III) ein oder mehrere ungelöste asymmetrische Kohlenstoffatome, wird ein mit (I₁₅) bezeichnetes Gemisch aus Diastereoisomeräthern (i) gewonnen, das dann durch physikalische Behandlung, insbesondere durch Chromatografie oder Kristallisation, in einem Lösungsmittel (Schema I) abgespalten werden kann*

Letzterer Fall ist besonders interessant.

Nach Abspaltung der (!·□) bildenden Diastereoisomeräther, zum Beispiel nach Abspaltung von (Ia) können, wie nachstehend angegeben, mit einfacher Hydrolyse oder AikohoIyse die Alkohole oder substituierten Phenole gewonnen werden, die in Höhe der razemischen asymmetrischen Kohlenstoffatome, die sie anfänglich einschlossen, gespalten sind.

Besitzen der Alkohol oder das substituierte Phenol m ungelöste chirale Zentren, bilden sich 2 m Diastereoisomere, ähnlich wie I., die gegebenenfalls in Einzelteile wie I. abgespalten werden können.

Die in Einsatz gekommene Laktonverbindung (ll), deren chirales Zentrum oder chirale Zentren von bestimmter sterischer Konfiguration (R) oder (S) sind, wie sie zu Beginn in den Verbindungen (ll) vorhanden war, wird übrigens zurückgewonnen,

Analog de.su werden in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 1_} wenn das oder die asymmetrischen Kohlenstoffatom^ )

der Alkohole oder substituierten Phenole (III) von bestimmter sterischer Konfiguration (R) oder (S) sind und wenn das oder die chirale(n) Atom(e) der La!ktonkupplung ebenfalls von bestimmter sterischer Konfiguration '(R) oder (s) sind, direkt mit Konfigurationsretention entsprechende Verbindungen gewonnen, die mit (L) bezeichnet sind (Schema. II).

Ist bei diesem Verfahren die Laktonkupplung aufgrund eines oder mehrerer ungelöster chiraler Zentren von razemisclier Konfiguration (RS)₅ wird ein Gemisch aus mit (Iq) bezeichneten Diastereoisomer (I)-Atherη gewonnen, das dann durch eine physikalische Behandlung, insbesondere durch Chromatografie oder Kristallisation in einem Lösungsmittel abgetrennt werden kann.

Dieser letzte Fall ist besonders interessant.

Nach Abspaltung der gebildeten Diastereoisomeräther (I_n), zum Beispiel nach Abspaltung von (Ι_Δ), kann mit einer einfachen Hydrolyse oder Alkoholyse, wie nachstehend angegeben, die Laktonverbindung gewonnen werden, die in Höhe des oder der chiralen Atome von razemischer Konfiguration (RS) ist, die sie anfänglich einschlo 13, gespalten ist. Besitzt die Laktonkupplung η ungelöste chirale Zentren, bilden sich 2 η Diastereoisomere ähnlich wie I., die gegebenenfalls in Einzelteile wie (l_Ä) &^e~ spalten werden können.

Übrigens werden der in Einsatz gekommene Alkohol oder das substituierte Phenol (III), deren asymmetrisches oder asymmetrische Kohlenstoffatome von bestimmter sterischer Konfiguration (R) oder (S) sind, so wie sie zu Beginn in der Verbindung ZOH vorhanden war, zurückgewonnen.

Wie aus dem Vorhergehenden zu ersehen ist, schließt die Anwesenheit eines oder mehrerer gespaltener oder nicht gespaltener chiraler Zentren in den Verbindungen (II) oder (III) die folgenden verschiedenen Möglichkeiten ein:

£ ! I 3 Oö - 13-

- entweder hat keines der chiralen Zentren eine eindeutige (R) oder (S) Konfiguration und das Molekül ist dann ein Ra,zematgemisch, das Enantiomere zusammenfaßt

- oder ein Teil der chiralen Zentren hat eine eindeutige (R) oder (S) Konfiguration und das Molekül ist dann ein Diastereoisoriiergemisch

- oder aber alle chiralen Zentren haben eine eindeutige (R) oder (S) Konfiguration und das Molekül wird dann als ein genau festgelegtes optisches Isomer betrachtet.

Die Moleküle der Verbindungen (il) oder (ill) können neben der Asymmetrie, die auf die Anwesenheit von chiralen Zentren in ihnen zurückzuführen ist, eine geometrische Isomerie, die auf das Vorhandensein einer oder mehrerer Doppelbindungen (E) oder (Z) zurückzuführen ist, sowie eine zusätzliche Chiralität aufweisen, die auf die räumliche Konformation des gesamten Moleküls zurückzuführen ist, dessen einzelne Atome sich zum Beispiel in zwei orthogonalen Ebenen verteilen können. Das erfindungsgemäße Verfahren findet auch in diesem Fall Anwendung und auch hier wieder kann ein Spalten eines oder mehrerer razemischer asymmetrischer Kohlenstoffatome vorgenommen werden, die in einer der Kupplungen des Äthers (i) vorhanden sind, und zwar dank der Chiralität des anderen Teils der Äthers (i)«

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie vorstehend definiert wurden, und ist dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II das Lakton einer razemischen oder optisch aktiven eis 2,2-Dimethyl-3~(dihydroxymethyl)zyklopropan-1-karboxylsäure und die Verbindung der Formel III das razemische oder optisch aktive 1-Hydroxy-2~methyl~-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-en-4-on ist und dadurch gekennzeichnet, daß die mögliche Abspaltung der Diastereoisomer-l~Verbindungen durch Kristallisation in einem organischen Lösungsmittel erfolgt, und ein .'^erfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I₅ wie sie vorstehend definiert wurden, das

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dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der Formel II das Lakton einer razemischen oder optisch aktiven eis 2,2-Di~ methyl-3~(dihydroxyraethyl)zyklopropan-1-karboxylsäure und die Verbindung der Formel III razemisches oder optisch aktives 2-Hydroxy-3»3-dimethylbutyrolakton (oder Pantolakton) ist und die mögliche Abspaltung der Diastereoisomerverbindungen durch Chromatografie erfolgt, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, der allgemeinen Formel I, wie sie vorstehend definiert wurden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der Formel II razemisches oder optisch aktives 3-Hydroxy~ tetrahydxO-4»7-methanisibenzofuran-i-on, die Verbindung der Formel III razemisches oder optisch aktives Menthol ist und die mögliche Abspaltung der Diastereoisomerverbindungen mittels Chromatografie erfolgt, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie vorstehend definiert sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der Formel II das Lakton einer razemischen oder optisch aktiven cis-2,2-Dimethyl-3-(dihydroxymethyl) zykloprapan-1-karboxylsäure, die Verbindung der Formel III razemisches oder optisch aktives Menthol ist und die mögliche Abspaltung der Diastereoisomerverbindungen durch Chromatografie erfolgt.

Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei der Spaltung der Verbindungen der Formel (II) oder (III), wobei die Anwendung darin besteht, daß eine Laktonverbindung der allgemeinen Formel (II)

in der X ein Y/asserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4'Kohlenstoffatomen darstellt und A die vorstehenden Bedeutungen beibehält, in Anwesenheit einer Säure in Reaktion gebracht wird mit einem Alkohol oder einem substituierten Phenol der allgemeinen Formel (III)

ZOH : (III)

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in der Z die vorstehenden Bedeutungen beibehält, um zu gewinnen, entweder ein mit (I-d) bezeichnetes Gemisch aus Diastereoisoineren, wenn das Lakton ein genau festgelegtes optisches Isomer ist und die chiralen Zentren des Alkohols oder des Phenols nicht alle eindeutiger Konfiguration sind, oder ein Gemisch aus mit (Ip) bezeichneten Diastereoisoineren, wenn der Alkohol oder das Phenol ein genau festgelegtes optisches Isomer sind und die chiralen Atome des Laktons nicht alle eindeutiger Konfiguration sind, die entweder in den Gemischen vom Typ (I-n) oder in den Gemischen vom Typ (I«) enthaltenen Diastereoisomeräther, insbesondere der mit (I.) bezeichnete Äther, deren chirale Zentren alle eindeutiger Konfiguration sind, mit einem physikalischen Verfahren abgespalten werden, und dadurch gekennzeichnet ist, daß ein jeder der so abgespaltenen Diastereoisomeräther in saurem Medium einer Hydrolyse oder einer Alkoholyse unterworfen wird, um entweder eine Verbindung vom Typ II und die anderen Diastereoisomere, die möglicherweise von dem Vorhandensein mehrerer asymmetrischer Zentren herrühren, oder eine Verbindung vom Typ III und die anderen Diastereoisomere, die möglicherweise von dem Vorhandensein von mehreren asymmetrischen Zentren herrühren, zu gewinnen, wobei diese Verbindungen II und III und die verschiedenen entsprechenden Diastereoisomere chirale Zentren eindeutiger Konfiguration einschließen, anders ausgedrückt, chirale Zentren, die im Verhältnis zu den entsprechenden chiralen Zentren der Ausgangsalkohole oder -phenole oder im Verhältnis zu den chiralen Zentren der Ausgangslaktonverbindungen gespalten sind»

Mit der Säuresolvolyse der Verbindungen vom Typ I,(Diastereoisomer eindeutiger Konfiguration), ob sie nun aus dem Diastereoisomergemisch (I₁₃) oder (I_n) hervorgegangen sind, können der Alkohol oder das Phenol ZOH (III) sowie da,s Lakxon (II) sämtlichst in Form eines optischen Isorners gewonnen werden, das heißt j deren sämtliche Konfigurationen der chiralen Zentren vollkommen festgelegt und entweder (R) oder (S) sind» Durch An-

O O O -1b- _o 31.7.1979

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wendung der im Schema (III) beschriebenen Methode, in dem der Alkohol, der zu Beginn nur ein einziges chirales Zentrum umfaßt, ein aus 2 Antipoden (R) und (S) gebildetes Razemat ist, können, wenn ihm ein genau festgelegtes optisches Isomer des Laktons (II) gegenübergestellt wird, zwei Äther vom Typ (I«), die jeweils mit (L₀) und (Lg) bezeichnet sind, gewonnen und durch physikalische Behandlung, insbesondere mittels Kristallisation oder Chromatografie getrennt werden. In diesen bei·? den Verbindungen (LrJ und (Ig) hat der Alkoholrest Antipodenkonfiguration, Mit Säuresolvolyse entweder von (Ip) oder (Ig) wird somit der Alkohol ZOH (III) zurückgewonnen, der jeweils in seine Antipoden (R) und (S) gespalten wird (vgl_eSchema III)· Durch Anwendung der in Schema (IV) beschriebenen Methode lassen sich, wenn zu Beginn ein Lakton verwandt wird, dessen chirale Zentren Konfigurationen aufweisen, die einem Razemat entsprechend und dem ein vollkommen festgelegtes optisches Isomer eines Alkohols oder eines Phenols (III) gegenübergestellt wird, ebenfalls 2 Äther vom Typ (L) gewinnen, die jeweils mit (Ip) und (Ig) bezeichnet sind, die mittels einem physikalischen Verfahren, speziell mittels Chromatografie oder Kristallisation abgetrennt werden können©

In diesen beiden Verbindungen (Ij₁) und (Ig) weist der Laktonrest eine Antipodenkonfiguration auf* Durch Säuresolvolyse von entweder (I-nJ oder (I«) wird somit das in seine Antipoden gespaltene Lakton (II) zurückgewonnen (vgl. Schema IV).

Die Erfindung betrifft insbesondere die vorstehend definierte Anwendung, die darin besteht, daß das Lakton der cis-2,2-Dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)zyklopropan-1R-karboxylsäure in Anwesenheit eines Säureagens in Reaktion gebracht wird mit 1(RS)-Hydroxy-2~methyl-3-(2-propen-1 -yl)zyklopent~2-en-4-on, mittels Kristallisation im Isopropanol das (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)~ /1 (R)-2-methy1-4-0X0-3-(2-propen-i-yl)zyklopent-2-enyloxy)/3-oxabizyklo-(3o1»0)hexan-2-on vom (IR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/1 (S)~2-methyl"-4~oxo~3~ (2-propen~1 -yl) zyklopent-2-enyloxy)/3-

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oxabizyklo~(3.1,0)hexan-2-on abgespalten wird und dadurch gekennzeichnet ist, daß dieses letzte Isomer "IS" in saurem Medium einer Solvolyse unterworfen wird, um 1 (S)-I-Iydroxy-2-methyl-3-(2~propen-1-yl)zyklopent-2-en-4-on zu gewinnen, Natürlich kann mit der Solvolyse des Isoraers "IR" 1 (R)-Hydroxy~2-methyl-3-(2-propen-1 ~yl)zyklopent-2-en-4-on gewonnen werden« Bei dieser Anwendung erfolgt die Solvolyse vorteilhafterweise in wässrigem Medium in Anwesenheit von Salzsäure oder aber in Methanol in Anwesenheit von Paratoluolsulfonsäure«, Die Erfindung betrifft auch die vorstehend definierte Anwendung, die darin besteht, daß das Lakton der d1-cis~2,2~Dime~ thy1-3S-(dihydroxymethyl)zyklopropan-1-karboxylsäure in Anwesenheit eines Säureagens in Reaktion gebracht wird mit 1(S)-Hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-en-4-on, durch Kristallisation in Isopropyläther (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(S)/1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/3-oxa-. bizyklo(3.1.0)hexan~2~oii von CiR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/1(S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl) zyklopent~2-en3'-loxy/3-oxabizy^ klo-(3.1oO)-hexan~2-on abgetrennt wird und dadurch gekenn-. zeichnet ist, daß letzteres Isomer "4S" in saurem Medium einer Solvolyse unterworfen wird, um das Lakton der cis-2_s2~ Dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)zyklopropan~1R-karboxylsäure zu gewinnen«

Bei dieser Anwendung ist das in Einsatz kommende Säureagens vor allem Salzsäure«

Die Erfindung betrifft auch die vorstehend definierte Anwendung _? die darin besteht, daß das Lakton der cis-2j2~Dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)zyklopropan-1R-karboxylsäure in Anwesenheit eines Säureagens in Reaktion gebracht wird mit 2 (R,S)~Hydroxy-3,3-dimethyibutyrolakton, mittels Chromatografie (1R_i5S)~6,6-Dimethyl-4(R)/3^!,3'-.dimethylbut3'-rolakton~2'-_s· (S)-oxy/3-oxabizyklo(3»1_e0)hexan-2-on vom (1R,5S)~6,6-Dimethyl "-4(R)-5*3' »3' «dimethylbutyrolakton-2¹ (R)oxy/3-oxabisyklo(3»1 *0) hexan-2-on abgetrennt wird und dadurch gekennzeichnet ist_?' daß das eine oder andere dieser Isomere in saurem Medium einer Solvolyse unterworfen wird, um je nach dem gewählten Isomer 2(S)-Hydroxy-3,3-dimethylbutyrolakton oder 2(R) .

Natürlich führt das Isomer "2¹R" des Äthers 2(R)-Hydroxy-3,3-dimethylbutyrolakton und das Isomer "2'S" zu 2(S)-Hydroxy-3,3-dimethylDutyrolakton. . ·

Bei dieser.Anwendung kann die Solvolyse zum Beispiel mit Paratoluolsulfonsäure in wässrigem Medium oder in Methanol erfolgen.

Die Erfindung betrifft auch die vorstehend definierte Anwendung, die darin besteht, daß (3R)' (3aR) (4S) (7R) (7aS)-3-Hydroxytetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on in Anwesenheit eines Säureagens in Reaktion gebracht wird mit (R,S)Menthol, mittels Chromatografie (3R) (3aR) (4S) (7R) (7aS)-3-/O¹R) (2^!S) (5'R) 2^f-Isopropyl-5'methylzyklohexanoxy/tetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on abgespalten wird von (3R) (3aR) (4S) '(7R) (7aS)-3-/(i'S) (2¹R) (5¹S) 2'isopropyl-5'methyl-zykiohexanoxy/-tetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1 -on, und dadurch gekennzeichnet ist, daß das eine oder andere dieser Isomere in saurem Medium einer Solvolyse unterworfen wird, um (R) oder (S)-Menthol zu gewinnen.

Die Erfindung betrifft auch die vorstehend definierte Anwendung, die darin besteht, daß das Lakton der cis-2,2-Dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)-zyklopropan-iR-karboxylsäure in Anwesenheit eines Säureagens in Reaktion gebracht wird mit (R,S)Menthol, mittels Chromatografie (.;R,5S)-6,6-Dimethy 1-(4R)/(1 ¹R) (2¹S) (5'R)-2'isopropal-5'-methylzyklohexa.noxy/3-oxabizyklo/ 3.-1 .O/hexan-2-on von (1R,5S)_6,6-Dimethyl-4R(1 ^!S) (2¹R) (5¹S) 2'-isopropyl-5 'methylzyklohexanoxy/3-oxabizyklo/3.'l .O/hexan-2-on abgespalten wird und dadurch gekennzeichnet ist, daß das eine oder andere dieser Isomere in saurem Medium einer Solvolyse unterworfen wird, um (R) oder (S)-Menthol zu-gewinnen.

Bei dieser und der vorhergehenden'Anwendung-kann die Solvolyse zum Beispiel mit Paratoluolsulfonsäure in wässrigem Medium erfolgen·

b C? »19- 31.7.1979

AP C 07 D/211 (55 060/12)

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein neues sehr allgemeines Verfahren, mit dem Alkohole oder substituierte ZOH (III) Phenole mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen gespalten werden können, und das die Nachteile der bekannten Verfahren nicht aufweist*

Dieses neue Verfahren, dessen einzelne Etappen vorstehend beschrieben wurden, besteht darin, daß in Anwesenheit eines Säureagens Alkohol oder substituiertes Phenol ZOH der Formel (III) mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom raaemischer Konfiguration (R,S) in Reaktion gebracht· wird mit einem optischen Isomer eines Laktons (II), das ein oder mehrere chirale

21158 6 - ίο-

Atome vollkommen festgelegter sterischer Konfiguration besitzt, entweder (R) oder (S), um ein gleichmolekula,res Gemisch aus Diastereoisomeren vom Typ (i.) zu gewinnen, in denen jeweils der Rest (Z) in Höhe eines jeden chiralen Zentrums eine eindeutige Stereochemie aufweist. Dann werden die Diastereoisomere vom Typ (L·. ) mit physikalischen Mitteln, wie Chromatografie oder Kristallisation in einem Lösungsmittel, abgetrennt, diese Diastereoisomerverbindungen vom Typ (I_rt)

einzeln einer Solvolyse im sauren Medium unterworfen, um jeweils Alkohol oder substituiertes Phenol ZOH (Hl) eindeutiger Stereochemie zu gewinnen. Dieses Verfahren hat gegenüber den bereits vorhandenen Spaltungsmethoden insbesondere den Vorteil, äußerst einfach zu sein, da, es nur die folgenden Etappen einschließt: · ·

Kombination der Alkohole oder der Phenole ZOH (Hl) mit der Verbindung (il), wobei diese in Form eines optischen Isomer bestimmter Stereochemie angenommen wird, um die entsprechenden. Diastereo isomeräther (Ig) zu gewinnen, Abspaltung mit Hilfe eines physikalischen Mittels der in den Verbindungen vom Typ I. enthaltenen Diastereoisomere, die eine genau definierte Stereochemie einschließen, dann Solvolyse für jede Verbindung vom Typ (Ia)₅ um die gespaltenen Verbindungen ZOH (III) zu gewinnen. Die erfindungsgemäße Spaltungsmethode weist übrigens eine große Anwendungsallgemeinheit auf. Bei der Kombination der Verbindung ZOH (III) mit einem optischen Isomer (il) wird eine gute Ausbeute erzielt. Die daraus resultierenden Äther haben im allgemeinen eine solche Struktur, daß die Abspaltung von Stereoisomeren vom Typ I. auf physikalischem Wege leicht wird. Diese Abspaltung läßt sich mitunter mittels Kristallisation in einem angemessenen Lösungsmittel vornehmen. Die Solvolyse der Diastereoisomere vom Typ (I_n) in saurem Medium führt ohne Schwierigkeit und mit guten Ausbeuten zu den erwarteten gespaltenen Alkoholen oder Phenolen.

Bei dieser Endsolvolyse läßt sich keine bemerkenswerte Veränderung der Verbindungen ZOH (ill) nachweisen. Die Stereochemie der Verbindungen (II) wird während der Solvolyse nur aufrecht-

58 6 ~²¹~ 31.7.1979

AP C 07 D/211 586 (55 060/12)

erhalten, wenn die Struktur des Moleküls (II) dem Hydroxyl eine eindeutige Anordnung aufzwingt* Daher findet die erfindungsgemäße Spaltungsmethode insbesondere auf diese besonders brüchigen Alkohole, wie die Zyanhydrine, Anwendung,

Eine solche Spaltungsmethode für die Alkohole oder substituierten Phenole, die von allgemeiner Tragweite ist, hat sehr großen Nutzen, denn mit ihr können in der Mehrzahl der Fälle und unter vorteilhaften Bedingungen auf der Grundlage der durch chemische Synthese erzielten razemischen Verbindungen die gespaltenen optischen Isomere gewonnen v/erden, von denen eines von ihnen im allgemeinen praktisch die gesamte Aktivität des betreffenden Moleküls innehat (Pail der natürlichen Verbindungen, die optisch aktiv sind)·

Die Erfindung beinhaltet auch ein neues Verfahren zur Spaltung von Laktonverbindungen (II), die ein oder mehrere chirale Atome einschließen« Dieses neue Verfahren besteht darin, daß in Anwesenheit eines Säureagens die Laktonverbindung mit mindestens einem chiralen Atom razemischer Konfiguration (RS) in Reaktion gebracht wird mit einem optischen Isomer eines Alkohols oder eines substituierten Phenols der · Formel (III) und bestimmter sterischer Konfiguration (R) oder (S) j um ein mit (Ip) bezeichnetes Gemisch aus Diastereoisomeräthern zu gewinnen, dieses Gemisch einer physikalischen Bearbeitung, wie einer Chromatografie^ oder einer Kristallisation zu unterwerfen, um-die in diesem Gemisch enthaltenen Diastereoisomerverbindungen vom Typ (Ia) abzuspalten} wobei jedes Diastereoisomer in seinem Laktonteil eine genau festgelegte Stereochemie aufweist₉ dann diese Verbindungen in saurem Medium su hydrolysieren, um die Verbindung (II) in gespaltener Porm zu erzielen«

21 1 5 8 © .-21- 31.7.1979 " AP C 07 D/211 586

(55 060/12)

Ein solches Verfahren ist bisher noch nicht in der Literatur beschrieben worden· .

Es weist, ganz allgemein, die gleichen Vorteile und die gleiche Einfachheit auf wie das Spaltungsverfahren für die vorstehend beschriebenen Alkohole oder Phenole.

Ausführungsbeispiel ' ·

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläuterte Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken«,

Beispiel 1 : Gemisch aus (1R,5S)-6_t6-Dimethyl-4(R)/1(S)-2-methyl~4~oxo-3-(2-propen-1-yl)zykloOent~2-enylosy/3-oxabizyklo-(3*1o0)hexan-2-on und (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/1 (R)-2-m-eth-

~1 -yl) zyklopent-2-enyloxy/3-oxabiz7/-klo~

(3.1 .0)hexan-2-on ausgehend von 1-(R)-Hydroxy-2--methyl--3~ (2' -propen-1 -yl) zyklopent-2-»en-4-ori«_i

In 1000 cn? Benzol werden 152 g 1 (RS)-Hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-en-4-on, 152 g Lakton der cis-2,2-Dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)zyklopropan-1-R-karboxylsäure und 3»5 g Parat.oluolsulfonsäure gegeben, das Reaktionsgemisch wird in Rückfluß gebracht, der Rückfluß wird 4 Stunden lang aufrechterhalten und dabei das gebildete Y/asser mittels Azeotropdekantieren abgetrennt, auf 20 C abgekühlt, durch Zugabe von Triethylamin auf einen pH 7-8 geführt, durch Destillation unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft und ein Gemisch aus (1R,5S)-6,6-Dimethy1-4(R)/1(S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)'zyklopent-2-enyloxy/3~O3cabizyklo-(3_eUO)hexan-2"On und (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/1(RJ-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1 -yl)zyklopent-2~enyloxy/3~oxabiay-

2 4 *f t S fe --2.^- "31 7 1 Q7Q

AP C 07 D/211 536 (55 060/12)

klo-(3o1 .0)hexan-2-on gev/onnen₀

Beispiel 2: (IR, 5S)~6, 6-Dimethyl-4 (R)/1 (S)"2-me,thyl~_4j-pxo-3

(3.1o0)hexan~

.2-on_?_ _;ausgehend ^yQn_-1 ^einein Gemisch, aus (1R, 5S)-6_>i6~DJünet_-hyJL-4

3"Oxabizyklo-(3.1oO)hexan-2~on und (1R₉5S)~6,6-Dimethyl-4(R) /1 (R) -2 ~m e tjay;!- 4^.Q ^p_--3^.(_2 -propen-1»-yl)zyklope nt ^ 2 - .eny_lox^;/J3.^ oxabi zyklo (3«1 « O) -h.exan-2-on

Das in Beispiel 1 gewonnene Gemisch aus (1R,5S)-6,6~Dimethyl~ 4(R)/1(S)-2-methyl-4-oxo-3~(2-propen-i-yl)zyklopent-2-enyloxy /3-oxabizyklo-(3_e1_e0)hexan-2-on ujid (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)

21 15 8 6 ~^ζιϊ- 31.7,1979

55 060/12

/1 (R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy-3~

3 -

oxabizyklo-(3«1.0)hexan-2-on wird in 300 cm isopropanol kristallisiert, auf 0 ⁰G abgekühlt, gerührt, der gebildete Niederschlag wird durch Trockenschleudern abgesondert, gewaschen, getrocknet und es werden 82,6 g (IR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/1(S) -2-raethyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zykiopent-2-enyloxy/3-oxabizyklo-(3.1.0)hexan-2-on gewonnen, P = 104 °C

( oG ) £υ =	- 66,5°	(c = 1,1 %9	Benzol)
Analyse: C,	: 6H20°4	(276)
		C %	H_
Berechnet		69,54	7,
Gefunden		69,3	7.
Zirkulardichroismus	: (Dioxan)
j
,3
»4

= - 26,4 bei 222 nm (max); &£ = + 2,80 bei 321 nm (max); = + 2,50 bei 332 nm (max)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuterochloroform) Peak bei 1,33 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs der gekuppelten Iviethyle, Peak von 1,97 bis· 2,33 ppm, Chaxakteristika der Wasserstoffe des Zyklopropanringes; Peak bei 2,1 ppm, Charakteristikum der Wasserstoffe des Methyls in Stellung 2 des Allethrolon.

Peak bei 2,92 - 3»02 ppm, Charakteristika des Methylen in Stellung 1 der Ally!kette des Allethrolon; Peak bei 4,63 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 1 des Allethrolon; Peaks, von 4_S75 - 5,17 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Endmethyls in Stellung 3 der Allylkette des Allethrolon; Peak bei 5»33 ppnij Charakteristikum des Wasserstoffs, der vom Kohlenstoff in φ des endozyklischen Sauerstoffs getragen wird; Peaks bei 5,47 - 6,16 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in Stellung 2 der Allylkette des Allethrolon.

Beispiel 3: CiR, 5S)-6 ,6-Dimeth,yl-4(R)/i CR V2-me thyl-4-oxorJ^ (2~propen-1-yl)zyklopent-2-enylox_fy/3-oxabiz,yklo--C3.i . COhexan -2—on a/us gehend von (1R ")~H.ydroy.y-2--me thyl-3—C2-pro"pen—1 —yl) zyklo-pent-2~en-4-on/ oder (R)AlIethrolon

In 75 cm Benzol werden 7,5 g Lakton der cis-2,2-Dimethyl~38 ~(dihydroxymethyl)zyklopropan-1R-karboxylsäure, 7,5 g 1 (R)-Hydroxy-2~rnetaö/l-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-en-4-on und 0,100 g Paratoluolsulfonsäure gegeben, das Reaktionsgemisch wird in Rückfluß gebracht, der Rückfluß wird 4 Stunden lang aufrechterhalten und dabei das gebildete V/asser mittels Azeotropdekantieren abgetrennt, durch Destillation unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft und 15g (1R,5S)-6,6-Dimethyl 4(R)/1 (R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/3-oxabizyklo-(3.1 .0)hexan-2-on gewonnen.

Zirkulardichroismus (Dioxan)

Δζ= - 2,56 bei 330 nm (max); Αζ = - ²,8 bei 316 nm (max); Ag= + 14,6 bei 225 nm (max)

Kernma.gnetisohes Resonanzspektrum (Deuterochloroform)

PeaJcs bei 1,22 - 1,23 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der gekuppelten Methyle; Peak bei 2,07 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methyls in Stellung 2 des Allethrolon; Peaks bei 2,92 - 3,02 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methylen in Stellung 1 der Allylkette des Allethrolon; Peaks bei 4,83-5,08 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methylen in Stellung 3 der Allylkette des Allethrolon; Peak bei 4,87 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 1 .des Allethrolon; Peak bei 5,26 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs, der vom Kohlenstoff in o( des endozyklischen Sauerstoffs getragen wird; Peaks bei 5,47 τ 6,33 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 2 der Allylkette des Allethrolon.

~²⁶~ 31.7.1979

55 060/12

Beispiel 4: (IR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/1 (S)-2-methyl~4-oxo-

yk 1Q -)

h.exan-2-on, ausgehend von 1 (S) _--HyUroxy~2-methy_l--3._i-'(propen-1 -yl)zyklopent-g-en-^-on/ oder (S)-Alleth.rolon In ein Gemisch aus 30 cm Petroläther (Siedep. -- 35 - 75 ⁰C) und 3 cm Benzol werden 5 g Lakton der cis~2,2-Dimethyl-3S-(dihydroxy~methyl)zyklopropan-1R-karboxylsäure, 5 g 1 (S) Hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)-zyklöpent-2-en-4-on und Oj 05 g Paratoluolsulfonsäure gegeben, das Reaktionsgernisch. wird unter Rühren in Rückfluß gebracht, 4 Stunden lang wird bei Rückfluß gerührt, das gebildete Wasser wird mittels Azeotropdekantieren abgesondert, es wird auf 0 ⁰C abgekühlt, gerührt, der gebildete Niederschlag mittels Trockenschleudern abgetrennt, gewaschen, getrocknet und 8,7 g (1R,5S)-6,6-Dime~ thyl-4(R)/1(S)~2-methyl-4-oxo-3~(2-propen-1-yl)zyklopent-2~ enyloxy/3~oxabizyklo-(3o1 c0)hexan-2-on gewonnen, F = 104 C, Die Mutterlaugen werden in die Trockene eingedampft, der Rückstand wird in Isopropanol kristallisiert und es werden 0,12 g Zweitprodukt gewonnen,

Beispiel 5: (1R,5S)-6,6-Dimcthyl-4(R)/1(S)~2-methyl-4-oxo-3- ^(2-propen-i-yl)zyklopent-2-enyloxy)-3-oxabizyklo~(3 e1«0)hexan -2-on ausgehend-vom Lakton der dl

xymethyl)zyklopropan-1-karboxy!säure

In einen Behälter, über den ein Azeotropdekantiersystem montiert ist, werden 25»2 g 1 (S)-Hydroxy~2-methyl-3-(2-propen-1-yl)zyklopent~2-en-4-on oder (S) Allethrolen, 250 cm Benzol, 23j5 g Lakton der d1 cis-2.2-Dimethyl-3™(dihydroxymethyl) zyklopropan-1-karboxylsäure und 0,25 g Paratoluolsulfonsäure gegeben^ das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in Rückfluß gebracht, wobei mittels Azeotropdekantieren das gebildete Wasser eliminiert wird, es wird so vier Stunden lang gerührt, gekühlt, durch Zusatz von Triäthylamin neutralisiert, unter Vakuum in die Trockene eingedampft, dem Rückstand werden 5 GUI' Isopropyläther zugegeben, eine Stunde lang wird bei 0 C gerührt , der . . . .

5 Ud ~^Zf~

gebildete Miederschlag wird durch Trockenschleudern abgesondert, gewaschen,,getrocknet und 15,1 g (iR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/1(S)~2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1~yl)zyklopent-2-enyloxy-3-oxabizyklo-(3.1 .0)hexa,n-2-on gewonnen. F = 104 ⁰C.

Beispiel 6: _i1_i(S)-H,ydi"_ioxy-2-methyl-3-_i(2-propen-1 -; 2-en-4-on/, oder (S) Allethrolon, ausgehend von methy1-4(H)/1(Q)-2._T_methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-en,yloxy/3-oxabizyklo-(3.1 .0)hexan-2-on

Es werd.en 82,6 g des in Beispiel 4 gewonnenen (iR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/i(S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2~ enyloxy/3-oxabizyklo-(3.1 .0)hexan-2-on, 826 cm Wasser, und 8,2 cm wässriger Salzsäurelösung mit 22 Be" gemischt, 72 Stunden lang bei 20 C gerührt, die durch Zugabe einer wässrigen n-L^Tatronlösung gewonnene Lösung auf pH 10,5 gebracht, es wird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, durch Destillation unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft und es v/erden 42,9 g 1(S)-Hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl) zyklopent-2-en~4-on/ oder (S) Allethrolon. (o/ ) ^⁰= + 14° (c = 1,2 %_} Chloroform) gewonnen.

Zirkulardichroismus (Dioxan)

Ä£= - 20 bei 230 nm (max)j Αζ = + 3,36 bei 321 nm (max) = + 3,0 bei 331 nm (max)

Beispiel 1'. 1 (R;)-H,ydrox.y-2-meth,yl-3-(2-proT?en-1-yl)zyklopen_t-2-en-4-on/..,.oder (R)AlIe throlon ausgehend von (1R, ^S)-O, 6-Dimethyl-4(R)/i CR)-2-Meth.yl-4-oxo-3-:.C2_rpropen-1--.Yl)ziyklo-peDt-2-enyloxy/3"-oxabizyklo-(3.1 .0)hexan-2-on

82,4 g des in Beispiel 3 gewonnenen (iR,5S)-6,6-Dimethyl-4 (R)/1(R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-prοpen«1-yl)zyklopent-2-enyloxy/ 3-oxabizyklo-(3.1.O)hexan~2-on v/erden gemischt mit 824 cm Wasser und 8,2 cm^ wässriger Salzsäurelösung mit 22° Be, 72 Stunden lang -wird bei 20° G gerührt, die durch Zugabe von wässriger n-Natronlösung gewonnene Lösung wird auf pH 1O₅5

SB 6 "²^"" 31.7.1979

.' ·. 55 060/12

gebracht, es v/ird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, durch Destillation unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft und es v/erden 42,7 g 1-(R)-Hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)-zyklopent-2-en-4~on oder (R) Allethrolon gewonnen, (cO)_D = - H,5°, (c = 1,2 %, Chloroform) Zirkulardichrοismus (Dioxan)

te = + 20 bei 230 nm (max);$£ = - 3,36 bei 321 nm (max) & = - 3,0 bei 331 nm (max)

Beispiel 8: 1(S)-Hydroxy-2-methy1-3-(2-proρen-1-yl)zyklopent- ' 2-en-4-on/ oder (S) Allethrolon ausgehend vqn_(1R_r5S)-6__l6-Dimethy1-4(R)/1 (S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/3-oxabizyklo_i-(3_i.1 .0)hexan-2"On In 42 cm Methanol v/erden 0,83 g Paratoluolsulfonsäure und 8,3 g des in Beispiel 3 gewonnenen (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/1(S)« 2-methyl-4~oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2~enyloxy/3-oxabizyklo -(3«1o0)-hexan»2-on gegeben, zwei Stunden lang bei 20 ⁰C gerührt, das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von Natriumkarbonat auf pH 7 gebracht, gefiltert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand (10g) über Kieselgel chromatografiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylazetat (7:3) eluiert und es v/erden 4,4 g 1 (S)-Hydroxy-2~methyl 3~(2«propen~1-yl)zyklopent-2-en-4~on/ oder (S) Allethrolon gewonnen ( Ok )^⁰ _ ₊ 14,5°' (c_ = 1,2 %, Chloroform)

Z irkulardichro i sinus (Dioxan)

= - 20,4 bei 229 nm (max); ^g = + 3,36 bei 321 nm (max); Ag = + 3,08 bei 331 urn (max)

Beispiel S; Lakt_qn...der eis-2,2-Dimethyl~3S- (dihydroxymethyl) zyklopropan-1-R-karboxy1säure aus^ehend^ von^(1B,5S)-6,6-Dime- -y.l~4 ._ (R)./ 1 (S)_-2-methyl-4-oxQ"3- (2-propen-1 ~yl) zyklopent-2-

21 1586 ~²⁹~ -31.7.1979.

55 060/12

3 3

In ein Gemisch aus 100 cm Wasser und 1 cm wässriger Salzsäurelösung mit 22 Be werden 2,76 g des in Beispiel 5 gewonnenen (1R,5S)-6,6~Dimethyl-4(R)/1(S)~2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl) zyklopent-2-enyloxy/3~oxabizyklo~(3o1 «0)hexan-2-on, P =. 104 Cj gegeben, die Reaktionssuspension wird 72 Stunden lang gerührt, das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von wässriger n-1'Jatronlösung auf pH 10 gebracht, die basische wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase in Wasser gewaschen, getrocknet ,-!-unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft und es werden 1,39 g (S) Allethrolon gewonnen. Die wässrige Phase wird mit Ammoniumsulfat gesättigt, mit einer wässrigen Salzsäurelösung gesäuert, eine Stunde lang gerührt, das unlöslich gemachte gummiartige Produkt wird durch 'Trockenschleudern abgetrennt, in Äthyiazetat gelöst j gefiltert, das Filtrat wird in die Trockene eingedampft und es werden 1,32 g Lakton der cis-2,2-Dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)zyklopropan-1R"karboxylsäure gewonnen«

Beispiel 10: QR, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-/(.1R)-2-Methyl-4-oxo-3" .( 2 -pr ο ρ en- I_--V_-I)_ ζ y k Io p_e nt - 2 - e n_y Io xy /1 e t r ahy dr ο - 4 ,_7-me t hani so -

benzo furan-1 - on ...

In 50 cm wasserfreies Benzol werden 4,3 g des nachstehend in Beispiel 24 beschriebenen (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-Hydroxytetrahydro-4»7-methanisobenzofui*an-1 -on, 3, 9 g 1 (R), S-Hydroxy-2-methyl~3~(2-propen-1-yl)zyklopent-2~en-4-on und 40 mg Paratoluolsulfonsäui-e gegeben« Das Reaktionsgemisch wird in Rückfluß gebracht, der Rückfluß wird 18 Stunden alng aufrechterhält ten, dann wird durch Destillation unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampfte Der Rückstand wird über Kieselgel chromatografiert, wobei mit einem Chl-oroform-Azeton-Gemiscli (1OO:2,5)eluiert wird. Ss werden 2,4 g des erwarteten Produkts in Form eines dickflüssigen Öles gewonnen«

5 3 6 "~⁵⁰~ 31.7.1973

55 060/12

Beispiel 11; QR, 3aR_T 4S, 7R, 7aS)-3-/(1S)-2-Methyl-4-oxo ^3-(2-propen~1-yl)2iyklqpent_-2~enylox,y/tetrahydro-4y7-nietharL· isobenzofuran~1 -on

Wird die in Beispiel 10 beschriebene Chromatografie fortgesetzt·, werden 2,7 g des erwarteten Produkts in-Form weißer Kristalle gewonnen, P = 148 ⁰C.

Beispiel 12: QR, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-/(1 S)-2-Iv'iethyl-4~oxo

isgbenzofuran-1-on (Isomer A) und QS, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-/ · (1S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-i-yl)zyklopent-2-enyloxy/ ^etra,hydro-4_? 7-methanisobenzofuran-1-on (Isomer B) . In 200 cm Benzol werden 33 g razemisches 3-Hydroxytetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on, 30 g 1 (S) Hydroxy-2-methy1-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-en-4-on (oder (S) Allethrolon) und 0,18 g Paratoluolsulfonsäure gegeben. Im Rückfluß wird vier Stunden lang erhitzt, dann durch Destillation unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft« Die 60,3 g des gev/onnenen Rückstandes werden über Kieselerde chromatografiert und mit einem Chloroform-Azeton-Gemisch (100:5) eluiert. Es werden 17,4 g. (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-/(1S)~2~Methyl-4-oxo~3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2«enyloxy/tetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on (Isomer A) und 13,6 g (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) -3-/(1S)-2-Methyl-4~oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/ tetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on (Isomer B)gewonnen* Das Isomer A weist die folgenden Merkmale auf P = 148 °C

( φ )2° = _ 8° (C =1,5 % Benzol) Analyse: ^18^20^4- ^: 300,36

% G % E

% berechnet . 71,98 6,71 % gefunden 72,0 6,8

Infraro^spektrum (Chloroform) "

Absorption bei 1775 cm™ , Charakteristikum des Laktons Absorption bei 1.700:cm"', Charakteristikum des Karbonyls.

—1 ~1

Absorption bei 1657 cm , 1640 cm , Charakteristikum der

konjugierten Ath.ylendoppelbiridi.uig

_Ί Absorption bei 981-918 cm , Charakteristikum des Vinyls Zirkulardichroismus (Dioxan)

A ζ = - 18,3 bei 225 nm (max) A<f = + 2,29 bei 321 nm (max) Ap = + 2,59 bei 332 nm (max)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD Cl,)

Peaks bei 6,25-6,28 ppm, Charakteristika der Athylenwasser— stoffe des Laktons (in 5,6)

Peak bei 5,1 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 3 des Laktons

Peaks τοη 1,33 bis 1,75 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des CH₀ des Laktons (in 8)

Peak bei 4,58 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 1 des Allethrolonringes

Peak bei 2,07 ppm, Charakteristikum der Wasserstoffe des Methyls in Stellung 2 des Allethrolonringes

Peaks τοη 5,17 bis 6,33 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe in 2' des Propenyls

Pe.aks von 4,83 bis 5,13 ppm, Charakteristika der Wasserstof-•fe in 3^! des Propenyls

Das Isomer B weist die folgenden Merkmale auf: /oi/p⁰ = + 42,5° (C = 1 #, Benzol)

Z 1 1 .D Cf ö -

Analyse: C₁₈H₂₀O₄: 300,36 % berechnet C ⁰Io 71,98 H % 6,71 % gefunden 71,8 6,7

Infrarotspektrum (Chloroform)

_Ί Absorption hei 1770 cm , Charakteristikum des !Carbonyls

—1 Absorption bei 1706 crn , Charakteristikum des konjugierten. Karbonyls

—1

Absorption bei 1656-1640 cm , Charakteristikum der konjugierten Äthylendoppelbindung Absorption bei 982-918 cm , Charakteristikum der Vinylgruppe

Zirkulardichroismus (Dioxan)

&£= - 18,4 bei 226 nm (m.ax Af= + 2,9 bei 319 nm (max) Af= + 2,63 bei 331 nm (max)

Ke r nm ag ne t i s c he s R e s 0 na η ζ s ρ e k t r ,um (CDCl.,)

Peaks bei 6,25-6,28 ppm, Charakteristika der Äthylenwasserstoffe des Laktons (in 5-6)

Peak bei 5,0 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 3 des Laktons

Peaks von 1,33 bis 1,75 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des CHp des Laktons (in 8)

Peak bei 4,73 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 1 des Allethrolonringes.

Peak bei 2,03 ppm, Charakteristikum der Wasserstoffe des Methyls in 2 an Allethrolon*.

Peaks bei 5,33-6,33 ppm., Charakteristika des Wasserstoffs in 2^! des Propenyls

Z ϊ Ι 09.0 - 33-

Peaks τοπ 4,83 bis 5,13 ppm-, Charakteristika der Wasserstoffe in 3' des Propenyls

Das zu Beginn des Beispiels in Einsatz gebrachte 3-Hydroxy~ tetrahyd.ro.~4 ,7-methanisobenzofuran--1-on wurde folgendermaßen hergestellt.

Bei 20 ⁰C werden unter inerter Atmosphäre 30 g 5-Hydroxy-2 (5H)-furanon.₃ 150 cm Chloroform, 50 mg Hydrochinon und 35 cm frisch destilliertes Zyklopentadien gerührt. 17 Stunden lang wird gerührt, wobei die Temperatur bei 20 bis 45 ⁰C aufrechterhalten wird. Dann wird unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Isopropyläther-Petroläther-Gemisch kristallisiert.

Es werden 46_?6 g Produkt gewonnen, F^ 103 ⁰C.

Analyse: C₉H₁₀O : 166,17

Berechnet: C % 65,05 H ⁰Jo 6,06 Gefunden: 65,3 6,2

InfrarotSpektrum (CHCl,)

OH :' 3580 cm"¹ C=O 1770 cm"¹

Kernmagnet!sehes. Resonanzspektrum (CDCl-,)

Peaks bei 6,2-6,22 ppm, Charakteristika der Äthylenwasserstofie-

Peaks bei 5,18-5,27 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in

Peaks bei 4,87-4,95 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs des Hydroxyls in 1

Peaks τοπ 1,33 bis 1,75 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Methylene.

Beispiel 13: (3S. 3aS, 4R, 7S. 7s.R) 3-/CiR)-2-i/lethyl-4-oxo-3—(2-pror)en—1 -yl)zykloi3ent-2-enyloy.y/tetrahydro—4 ,7—me than— isobenzofuran-1-on (Isomer D) und (3R. 3aR, 4S. 7R. 7aS)~3-/(iR)-2-lVlethyl-4-oxo-3-(2-proOen-1-yl)zyklopent-2-enylox.y/ tetrahydro-4 .^-methanisobenzofuran-i-on (isomer C)

In 100 cm wasserfreies Benzol werden 18,4 g razemisch.es Lind wie in Beispiel 12 hergestelltes 3-Hydroxytetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on, 16 g 1 (R)-Kydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-en-4-on (oder R Allethrolon) und 0,10 g Monohydratparatoluolsulfonsäure gegeben. 18 Stunden lang wird Rückfluß aufrechterhalten, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ausgetrieben. Es werden 31,4 g Rohprodukt gewonnen, die über Kieselerde chromatografiert werden, wobei mit einem Chloroform-Azeton-Gemisch (100:5) eluiert wird. Es ergeben sich 9,4 g (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-/(iR)-2-Methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/tetrahydro-4,7-methanisoberizofuran-1-on (Isomer D) in Form y/eißer Kristalle, F= + 148 ⁰C und 11,7 g (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-/(iR)-2-methy1-4-0X0-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enylox-y/tetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on (isomer C) in Form gummiartiger Kristalle.

Das Isomer D v/eist die folgenden Merkmale auf: /oC/2° = + 11,5° + 1° (C = 1 # Benzol) Kernmagnet!sehes Resonanzspektrum (CDClv)

Peak bei. 6,23 ppm, Charakteristikum der iithylenwasserstoffe des Laktons (in 5-6)

Peaks bei 1,33-1,75 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des CHp des Laktons in 8

Peak bei 5,0 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 3 der Laktonkupplung

Peaks bei 4,5-4,58 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in Stellung 1 des Ringes des Allethrolon

Peak "bei 2,06 ppm, Charakter is tikum der Y/ass er stoffe des CEL des Allethrolon.

Infrarot-Spektrum- (CHCl₃)

C=O Lakton 1775 cm"¹ C=O konjugiert 1700 cm"¹ C=C + konj. 1657-1640 cm"¹

Zirkulardichroismus (Dioxan)

Übereinstimmung mit dem R Allethrolon-Äther Kurre praktisch antipodal zu der des in Beispiel 16 gewonnenen 1somers A

max 225 nm Aß+ 23,0 max 320 nm Λ ζ- 3,0 max 332 nm άζ - 2,69

Das Isomer C weist die folgenden Merlanale auf: μ/²^ = _ 51° + 1° (c = 1 Io Benzol) Zirkulardich.ro Ismus (Dioxan)

Übereinstimmung mit dem R Allethrolon-Äther Kurve antipodal zu der des in Beispiel 12 gewonnenen Isomers B

max 224

max 318 nm &£= - 2,88 max 330 nm Af= - 2_?59

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-,)

Peak bei 6,26 ppm, Charakteristikum der Ä'thylenwasse.rstoffe der Laktonkupplung

Peaks bei 1,33-1,75 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des CH₂ der Laktonkupplung

Peak bei 5,0 ppm, Charakteristikum.des Wasserstoffs in Stellung 1 der Laktonkupplung

Peak bei 4,7 ppm, Charakteristikum des'Wasserstoffs in Stellung 1 des Allethrolonringes

Peak bei 2,0 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs des CH, des Allethrolon

Peaks bei 5,33-6,33 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in Stellung 2' des Propenyls

Peaks bei 4,83-5,1 ppm, Charakteristika des "Wasserstoffs in Stellung 3' des Propenyls

Infrarot-Spektrum (CHCl₃)

C=O Lakton 1770 cm"¹

C=O konjugiert 1706 cm"¹

C=C + konjugiert 1656-1640 cm~¹

Beispiel 14: (1R.?S)-6.6-Dimethyl~4(R)-/3' .3'-Dimethylbutyrolakton-2^e-(S)oxy/3-oxabizyklo/3.1.O.hexan-2-on (Verbindung A) und. CiR, 5S)-6,6-Dime thy 1-4 (10-/3* ,3 '-Dimethylbutyrolakton 2' (R)-ox,y/3-o^''abiz,yklo/3.1 .0./hexan-2-on (Verbindung: B)

Unter inerter Atmosphäre werden 7 g Pantolakton, 7₅1 g Lakton der 2 ,2~Dimethyl-3~S(dihydro>r3vmethyl)zyklopropan--1R~karbo2rylsäure, 140 mg Paratoluolsulfonsäure und 50 cm Benzol gerührt.

7 Stunden und 15 Minuten lang wird in Rückfluß erhitzt. Das Benzol wird "bei 40 C unter vermindertem Druck destilliert

Der Rückstand wird über Kieselerde.chromatografiert, mit einem Benzol-Äthylazetat-Gemisch (85:15) eluiert. Es werden 2,956 g (iR,5S)-6,6-Dimethyl-4-(R)-/3^!,3'-dimethylbutyrolakton-2'(S)-oxy/3-oxabizyklo/3.1 .O/hexan-2-on, F = 102-104 ⁰C (Verbindung A), das 547 mg (iR,5S)-6,6-Dimethyl-4-(S)/3',3'-dirnethylbutyrolakton-2 '-(R) oxy/3-oxabizyklo/3.1 .O./hexan-2-on, F = 134 ⁰C und schließlich 1,654 g (iR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/3',3'-dimethylbutyrolakton-2¹(R)-oxy/3-oxabizyklo/3.1.0/ hexan-2-on, F= 120 ⁰C (Verbindung B) gewonnen.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,,) Verbindung A

Peak bei 4,0 ppm, Charakteristikum der Wasserstoffe in Stellung 4' des Pantolaktons

Peak bei 4,2 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 2' des Pantolaktons

Peak bei es· 5,7 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 4 des Bizyklo/3.1 .O/hexanons

Peaks bei 2-2₃1 und 2,22-2,31 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe in den Stellungen 1 und 3 des Zyklopropyls

Peaks bei 1,1-1,22 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Methyle

Verbindung B

Peak bei 4,0 ppm, Charakteristikum der Wasserstoffe in Stellung 4' des Pantolaktons

Peak bei 4_S23 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 2* des Pantolaktons

Peak bei 5,47 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 4 des Bizyklo/3.1 .0/hexanons

Peaks bei 2,06-2,15 und 2,36-2,45 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe in 1 und 3 des Zyklopropyls

Peaks bei.1,12-1,2-1,24 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Methyle

Beispiel 15: (3S,'3aR. 4S. 7R. 7aS)-3-/(iS)-2-Meth.yl-4-oxo-3-(2-propen—1 -yl)zyklopent-2-en,vlox.y/tetrahydro-4 ,7 methanisobenzofuran-1-on und C3R. 3aS, 4R, 7S. 7aR)-3-/CiS)-2-methyl-4-oxo-3-C2-T3ropen-1-yl)zyklopent-2-en.vlo>r,y/tetrahydrp_r-4..,7-m_ethanisobenzofuran-1-on, in Form eines razemischen Gemischs

3 Stunden lang werden 66 g des wie in Beispiel 12 hergestellten razemischen 3-Hydroxytetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-ion, 60 g (1(S)-Hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-en-4-on, 600 cm Benzol und 300 mg Paratoluolsulfonsäure in .Rückfluß erhitzt. Es wird mit 4 cm Triäthylamin neutralisiert, dann in die Trockene eingedampft. Es wird mit Ithyläther versetzt und 23 g eines kristallisierten Produktes ausgeschleudert, F = 148 ⁰C, das dem '(3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-/(iS)-2-Methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zykiopent-2-enyloxy/tetrahydro-4,7 -methaniaobenzofuran-1-on (die in Beispiel 12 gewonnene Verbindung A). Die Mutterlaugen werden über Kieselerde chromatografiert und mit einem Chloroform-Azeton-Gemisch (100:5) eluiert. Nacheinander werden 28,8 g (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-/(iS)-2-Methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/tetrahydro-4,7-methsjiisobenzofuran-1~on (die in Beispiel 12 gewonnene Verbindung B), dann 26 g der Verbindung A und schließlich 16g eines ange.strebten endo-Diastereoisomergemisches abgesondert.

Infrarot-Spektrum (CHCl₃)

Y—1 Lakton -- Absorption bei 1764 cm

! cn -1

Allethrolon = Absorptionen bei 1708 cm

1655 cm 1639 cm"¹

;._Ä ϊ .ι 5 8 6. "^- 31.7.1979

55 060/12

Skelettregion, die sich sehr von den Produkten A und B unterscheidet*

Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDCI^)

Peak bei 6,17 ppm, Charakteristikum der Äthylenwasserstoffe in den Stellungen 5 und 6

Peaks von 2,92 bis 3,42 ppm- Charakteristika der Wasserstoffe in den Stellungen 3a, 4, 7 und 7a

Peaks bei 1,33-1,48 und 1,55-1,7 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe in Stellung 8

Peaks von 5,58 bis 5,75 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in Stellung 3

Peaks von 4,5 bis 4,83 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in 1 ^! im Allethrolon

Peak bei 2,07 ppm, Charakteristikum der Wasserstoffe des Methyls in 2' des Allethrolons

Peaks von 5_S52 bis 6,17 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in 2 des Propenyls

Peaks von 4,83 bis 5,17 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe in 3 des Propenyls

Von den Produkten A und B unterschiedliche Verbindungen

Beispiel 16: (1R,5S)-6,6-Dimethyl~4-(R)/(R)äthynyl-(3'."__ phenoxyphenyl)methoxy/3-oxabiz:y;klq(3_i8i_ioO_i)hexan-2-on (Isomer R\

Eine Stunde lang werden unter Rühren im Rückflui3, wobei das gebildete Wasser mittels Azeotrope abgeführt wird, 20 g Lakton der cis-2_s2-Dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)zyklopropan~1R-karboxylsäure, 200 cm Benzol, 30 g razemischer Methyläthynyl (3'-phenoxy-

21 158 6 ~^~ 31.7.1979

55 060/12

.phenyl)-alkohol'und 200 mg Paratoluolsulfonsäure erhitzt. Es wird auf 20 C abgekühlt, dann durch Zugabe von Triäthylamin neutralisiert. Unter vermindertem Druck wird in die Trockene eingedampft und es werden 51 g eines braunen Öles gewonnen. Mittels Chromatografie unter Druck und anschließendem Herausspülen mit einem Benzol-Äthylazetat-Gemisch (95:5) v/erden 10,7 g des Isomers R in Form eines Öls abgesondert. Merkmale des Isomers R:

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^)

Peaks bei 1,16-1,25 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der gekuppelten Methyle

Peak bei 5,65 ppm» Charakter!stikum des Wasserstoffs in 4

Peaks bei 2,68-2,7 ppm» Charakteristika des Wasserstoffs des Äthynyls

Peaks bei 5,50-5j 52 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs, der von dem gleichen Kohlenstoff wie das Äthynyl getragen wird

Peaks von 6,83 bis 7,50 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der aromatischen Kerne

Peaks bei 1,95-2,03 und 2,1-2,18 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Zyklopropyls

Beispiel 17: (IR,5S)-6,6-Dimethyl~4~(R)/(S)-äthynyl-(3'-phenoxypnenyl) inethoxy/3-oxabizyklo (3,1.0)hexan-2-qn (Isomer S)₁₁

Wird die in Beispiel 16 beschriebene Chromatografie unter Druck fortgesetzt, v/erden 10,4 g Isomer S in Form eines Öles und dann 8,4 g eines Gemisches aus Isomeren R und S abgesondert«

Merkmale des Isomers S:

15 8 6 -^ 31.7.1979

55 060/12

Kernmagnet isches Resonanzspektrum (CDCIo

Peak bei 1,11 ppm, Charakteristikum der Wasserstoffe der gekuppelten Methyle

Peak bei 5»05 ppm» Charakteristikum des Wasserstoffs in 4

Peaks bei 2,65-2 _} 68 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs des Äthynyls

Peaks bei 5>41-5,45 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs, der von dem gleichen Kohlenstoff wie das Athynyl getragen wird

Peak bei 2,05 ppm, Charakteristikum der Wasserstoffe des Zyklopropyls

Beispiel 18; (IR,5S)-6,6-Dimethyl 4(R)-/3'-methyl-2¹(R) butoxy/3-pxabizyklo (3.1 «,Q)hexan-2-on

Zwei Stunden lang werden unter Rühren in Rückfluß 28 g Lakton der eis 2,2-Dimethyl~3S-(dihydromethyl)z;yklopropan-1R-kar-

3 boxylsäure, 100 cm Benzol, 100 mg Paratoluolsulfonsäure und 25 cm razemisches 3-Methyl-2-butanol erwärmte Das im Laufe . der Reaktion gebildete Wasser wird mittels Azeotropie abgeführte Es wird auf 20 C abgekühlt, dann mit Triäthylamin neutralisiert« Unter vermindertem Druck wird in die Trockene eingedampft und es werden 44 g öl gewonnen« Durch Chromatografie dieses Öls über Kieselerde werden 33 g eines Gemisches aus den beiden Diastereoisorneren gewonnene Unter Druck wird über Kieselerde chromatografiert, 360 mg davon mit Methylenchlorid mit 2 % Azetonitril eluiert und es ergeben sich 160 mg des Diastereoisomers R, P = 19-21 ⁰C.

(φ )20₌ _ _U3o _{± 3j5}o _{(c = Oj5 % Benzol)}

Kernmagnet 1 sehes Resonanzspektrum (CDC1 ~,) Peaks bei 1,15-117 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der gekuppelten Ivlethyle

2115 8 6 -ta- 31.7.1979

55 060/12

Peak bei 5,25 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in 4

Peaks bei 1,07-1»17 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methyls in 1¹ des Propyloxys

Peaks von 3,45 bis 3,87 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in 1' des Propyloxys

Peaks von 0,83-0,93 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Methyls in 2^!, 3¹ des Propyloxys

Beispiel 19: (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/3'-methyl-2'(S) , -

butoxy/3-oxabizyklo (3*1 .0)hexan-2-qn

Nachdem das Isomer A in Beispiel 18 gewonnen wurde, wird das Herausspülen fortgesetzt, um 57 mg des Isomers S zu erzielen, P % 35 °G (oGO £° = - 121° + 3,5° (G = 0,5 % Benzol)

Kernma^ne ti sehe s Resonanz spekt rum (C DC1 ->)

Peaks bei 1,17-1,19 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der gekuppelten Methyle

Peak bei 5,2 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in 4

Peaks von 3»-38 bis 3,46 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in 1' des Propyloxys

Peaks bei Oj83-O,95 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Methyle in 2¹ und 3' des Propyloxys

Peaks bei 1,15-1,25 Ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methyls in 1'

Beispiel 20; .(3.S, 3aS,..4R_? ?.S, TaR) 3-/1 (R) ~3 '-(phenoxy- . ;

21 1 58 6

Eineinhalb Stunden lang v/erden 300 mg des in nachstehendem Beispiel 25 gewonnenen (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-Hydroxytetrahydro-4,7-metiianisobenzofuran-1-on, 30 cm Benzol, 400 mg 1 (R) (3'-phenoxyphenyl) -methylmetha.no 1 und 30 mg Paratoluolsulionsäure in Rückfluß erhig.tzt. Nachdem auf 20 C abgekühlt wurde, wird mit Triäthylamin neutralisiert und unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft. Das gewonnene öl wird über Kieselerde chromatografiert, dann mit einem Benzol-iithylazetat-Gemisoh (9:1) eluiert. Es werden 400 mg Produkt gewonnen, F = 146 ⁰C

Kernmagnet is c he s_u Resonanzspektrum ( CDCl.,)

Peaks bei 1,3-1,65 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des CH₂ in 8

Peaks bei 5,83-6,25 ppm, Charakteristika der Äthylenwasserstoffe

Peak bei 4,7 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 3

Peaks bei 1,37-1,48 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methyls in o(

Peaks bei 4,58-4,7-4,82-4,93 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in 1' der Alkoholkupplung

Peaks bei 6,83-7,5 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der aromatischen Kerne

.Ζ ir kular d i c hr ο is raus (Dioxan)

max 235 um Λ ζ= + 1,9

Beugung (Infl.) 257 am Af= + 0,58

max 263 nm4<f = + 0,77

max 276 mn 4^ = - 1 ,67

max 281 nm A ? = - 2,00

~**^Η~ 31.7.1979

55 060/12

Struktur R bei -O-CH-O- .

CH₃

Beispiel 21 : (3.S,._ 3aS, 4R, 7S, 7aR) -3/1 (S) (3'-phenoxyphenyl) P^-methylmethoxy/tetrahydro-4,7 methanisgpejizofuran- _r 1-on . . ' .

1 Stunde und 30 Minuten lang werden 300 mg des in nachstehendem Beispiel 25 gev/onnenen (3'S, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-Hydroxy-

3 tetrahydro-4,7-methanisoTDenzofuran-1-on, 15 cm Benzol und 400 mg 1 (S) (3 '-phenoxypiienyl) c£-methy!methanol und 30 mg Paratoluolsulfonsäure unter Rühren in Rückfluß erhitzt, Nach dem Abkühlen wird unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft und es werden 900 mg eines dickflüssigen Öls gewonnen.. Dieses-wird chromatografiert und mit einem Benzol-Äthylazetat-Gemisch (95:5) eluierto Es werden 400 mg Produkt gewonnen, das kristallisiert, Έ = 78-79 °C

Infrarotspektrum (CHCl₃)

Absorption C=O O^ -Lakton bei 1769' cm"¹

•«ti

Absorption der aromatischen Kerne bei 1587-1490 cm Absorption C-O-C bei 1250 cm"¹

Absorption ^"V- 694 cm"¹

Zirkulardichroismus (D.ioxan)

max 281 nm /X^ + 0,8

max 275 nm & r + 0,6

max ^ 225 nm'Aö - 2,5 bis - Z

vereinbar mit der Konfiguration S beim Alkoholteil

K ejmmagnejt i se he s Res onanz s ρ ek t rum

Peak bei 6,2 ppm, Charakteristikum der Äthylenwasserstoffe

Peaks bei 1,33-1,75 Ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des CIi₂ in 8

Peak "bei 5,07 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 3

Peaks bei 1,4-1,5 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Λ-MethyIs

Peaks' "bei 4,6-4,7-4,8 ppm, Charakter is tika des Wasserstoffs, der Tom gleichen Kohlenstoff wie .<=£-Methyl getragen wird

Peaks bei 6,7-7,5 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der aromatischen Kerne

Peaks von 2,67 bis 3,5 ppm, Charakteristika der anderen Protone

Beispiel 22: 1 (S)-Hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)z.yklo-pent-2-en-4--on Coder S Allethrolon)

In 20 cm Dioxan werden 2,7 g des in Beispiel 12 gewonnenen (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-/(iS)-2-methyl-4-oxo-3-(2-_Propen-1-yl) zyklopent-2~enyloxy/tetrahydro--4,7-methanisobenzofuran-1--on, 30 cm Wasser und 0,25 g Monohydratparatoluolsulfonsäure gegeben, 24 Stunden lang im Rückfluß erhitzt. Wach Absonderung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird mit Triäthylamin auf einen pH 7 neutralisiert, dann unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft. Es werden 2,8 g Rohprodukt gewonnen« Dieses wird über Kieselerde chromatografiert und mit einem Benzol-Äthylasetat-Gemisch (1:1) mit einem Promille Triäthylamin eluiert.'Es werden 1 g Allethrolon der Konfiguration S, 0,4 g Lakton und 0,7 g eines Lakton-Allethrolon-Gemisches gewonnen. /<'/2^ο _{= +} 6,5° + 1° (C = 1,5 Benzol)

Z Irkular di ehr ο j.smus (Dioxan)

max 228 nm 4^ : - 15,7 max 318-319 nm Λ ζ : + 2,46 max 330 run. . A ζ : + 2.26

5 8 6 "^k- 31.7.1979

55 060/12

Beispiel 23: 1 (R) -Hydroxy-^-methyl-Q-(2-propen-1 -yl) zyklopent -2-en-4"On (oder R Allethrolon)

Wird in der gleichen Weise wie im vorhergehenden Beispiel, aber ausgehend von dem in Beispiel 17 gewonnenen (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-/(1R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/tetrahydro-4,7~methanisobenzofuran-1-on verfahren, wird R Allethrolon mit der gleichen Ausbeute gewonnen· (06)^°= - 6,5° + 1° (C = 0,8 % Benzol) Zirkulardichroismus (Dioxan) . max 228 nm Ä£ + 17,3 max 318 nmüg - 2,92 max 330 nm hc - 2,68

Beispiel 24: QR, 3aR,- 4S, 7R» 1:aS)-3-hydroxytetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1 -on

3 In 60 cm Dioxan werden 12,8 g des in Beispiel 12 gev/onnenen (3R, 3aR, 4S, 7R, 7aS)-3-/(1S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent"2-enyloxy/tetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-

3 on, 120 cm Wasser und 1,2 g Monohydratparatoluolsulfonsäure gegeben. 2 Stunden lang wird im Rückfluß erhitzt· Mit Triäthylamin wird auf einen pH 7 neutralisiert und unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird über Kieselerde chromatografiert, wobei mit einem Benzol-Äthylazetat-Gemisch.· (1 :1), das 1 Promille Triethylamin enthält, eluiert wird. Es werden 5,3 g des erwarteten Produkts in Form weißer Kristalle gewonnen, die bei 120 ⁰C schmelzen,

166,17

Berechnet: C % 65,05 H % 6_sO7 Gefunden: 65,0 6,1

Zirkularα ic hrοisrnus (Dioxan)

max 218 nm ά£ = + 2,57

max 292 nm .4 ^ = - 0,01 5

max 233 nm /if= + 0,01.1

max 345 nm & £= + 0,00 6

/cJ/ß° = + 49,5° (C = 1 %, Chloroform)

Infrarotspektrum (CHCl,)

Absorption bei 3580 cm , Charakteristikum des HyaroxyIs

—1

Absorption bei 1769-1740 cm , Charakteristikum des Karbonyls

Kernmaffnetisch.es Resonanzspektrum

Peak bei 6,2 ppm, Charakteristikum der Äthylenwasserstoffe

Peaks bei 5,22-5,23 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in Stellung 3

Peak bei 4,75 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs des Hydroxyls

Peaks bei 1,33-1,73 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des CH₂ in 8

Peaks bei 2,75-3,52 ppm, Charakteristika der anderen Protone

Beispiel 25: (33 _? 3aS, 4R. 7S. 7eJR) ^-Eydroyytetrahydro-f.?- methanisobenzofuran-i-on ' ^:

In 20 cm Dioxan werden 1,9 g des in Beispiel 13 gewonnenen (3S, 3aS, 4R, 7S, 7aR) - 3/(1R)-2-methy1-4-0X0-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/te tr ahydr 0-4,7-met hauls oben2iofura,n ~1-on, 20 cm Wasser und 0,2 g Monohydratparatoluolsulfonsäure gegeben. 6 Stunden lang wird bei Rückfluß erhitzt. Mit ϊτϊ-athylarain wird bis auf einen pH 7 neutralisiert und unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft. Der Rückstand

wird über Kieselerde chromatografiert und mit einem Benzol Äthylazetat-Gemisch (1:1) mit 1 Promille Triäthylamin eluiert. Es werden 650 mg Produkt gewonnen, das bei 120 C schmilzt und die folgenden Merkmale aufweist: 2° ₌ _ 47,5° + 2,5° (C = 1 %, Chloroform)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)

Peak "bei 6,23 ppm, Charakteristikum der Äthylenwasserstoffe

Peak bei 5,25 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 3 .

Peak bei 4,9 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs des OH

Peaks bei 1,35-1,5 und 1,6-1,75 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des CHp in Stellung 8

Peaks τοη 2,83 bis 3,58 ppm, Charakteristika der anderen Protone

Beispiel 26: C3S, 3aR, 4S_T 7R. 7aS)-3-H,ydroy,vtetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on und (3R, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-H.vdroy,ytetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-i-on in Form eines razemisohen Gemischs

2 Stunden lang werden 15g des in Beispiel 15 gewonnenen Gemisches aus 15 (33, 3aR₅ 4S, 7R, 7aS)-3-/(iS)-2-rnethyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-zyklopent-2-enyloxy/tetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on und (3R, 3aS, 4R, 7S, 7aR)-3-/(iS)-2-methyl -4-oxo~3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxy/tetrahydro-4,7-metha,nisobenzofuran-1-on), 75 cm Dioxan, 150 cm Wasser und 1,5 g Paratoluolsulfonsäure in Rückflui3 erhitzt. Es wird abgekühlt,· der pH wird mit Triäthylamin auf 7-8 reguliert und unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft. Das gewonnene Öl wird unter Druck über Kieselerde chromatografiert, mit einem Benzol-Äthylazetatgemisch (1:1) mit einem Promille Triäthylamin eluiert. Es werden 4,85 g Produkt gewonnen, F = 103 ⁰C.

&SS

158 6 -49-

Ke r nmaffne t i se lie s Res onanz spektr um (CDCl.,)

Peak 6,2 ppm, Charakter is tikurn der iithylenwasserstoffe

Peak 5,22 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 3

Peaks t>ei 1,33-1,48 und 1,55-1,7 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des CH₂ in 8

Peak "bei 4,67 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs des OH

Peaks "bei 2,75 bis 3,5 ppm, Charakteristika der anderen Protone

Kein Dichroismus "bei 218 nm beim Laktonchromophor, somit razemisches Produkt.

Beispiel 27: (S)-1-(3-l3henox.yphen,yl)-pro-p-2-.yn-1-ol

In ein Gemisch aus 80 cm Dioxan und 80 cm Wasser werden 10,4 g des in Beispiel 17 gewonnenen (1R, 5S)-6,6-Dimethyl-4 (R)/(S)-Äthynyl(3 '-plienoxypb.enyl-methoxy/3-oxabizyklo/3.1 .0./ hexan-2-on, und 1 g Paratoluolsulfonsäure gegeben, das Reaktionsgemisch wird in Rückfluß gebracht, der Rückfluß wird 2 Stunden lang aufrechterhalten, dann wird mittels Destillation unter vermindertem Druck fast bis zur Trockene eingedampft, Wasser zugegeben, gerührt, mit Isopropyläther extrahiert, es erfolgen die üblichen Behandlungen, durch Destillati.on unter vermindertem Druck wird in die Trockene eingedampft, der Rückstand (6 g) über Kieselgel chromatografiert und mit einem Benzo 1-Athyla seta t-Ge mi sch (7:3) eluiert und es v/erden 5,1 g (S)-1-(3~phenpxyphenyl)prop-2.-yn--1-ol gewonnen. U/^⁰ = + 10,5° (C = 0,63 fo, Benzol)

Ke r nm.?. nne t i s ehe s Re so n-an ζ so e ktri.im (Deuterochloroform)

Peak bei 2,30 ppm, Charakteristikum des·Wasserstoffs des Hydroxyls

Peaks bei 2,61-2,66 ppm, Charakteristika des Äthylenwasserstoffs

Peaks 5,44-5,50 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs, der von dem gleichen Kohlenstoff getragen wird wie die Athynylgruppe

Peaks bei 6,91-7,0 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der aromatischen Kerne

Zirkulardichr ο isrnus: (Dioxan)

Af= + 1,9 bei 215 nm (max)

0£ = + 0,02 bei 272 nm (max)

Αζ = - 0,01 bei 276 nm (max)

= + 0,04 bei 278 nm (max)

= - 0,03 bei 283 nm (max)

Beispiel 28: (R) 1-(3-Phenoxyphen.yl)'proT)-2-yn-1-ol

Wird analog zu Beispiel 27, aber ausgehend von 10,6 g des in Beispiel 16 gewonnenen (iR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/(R)-äthynyl-(3^fphenoxyphenyl)methoxy/3-oxabizyklo/3.1.O/hexan-2-on, verfahren, v/erden 5,6 g (R) 1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-yn-1-ol gewonnen.

M/^° = - 16° (C = 1 %, Benzol)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuterochloroform)

Peaks bei 2,58-2,62 ppm, Charakteristika des Azetylenwasserstoffs

Peak bei 2,66 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs des Hydroxyls

Peaks bei 5₅36-5,40 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs, der vom gleichen Kohlenstoff wie die Xthyny!gruppe getragen wird

Peaks bei 6,83-7,50 ppm, Charakteristikum der Wasserstoffe der arorua.tischen Kerne

Ä I ι <j %t %* -Si-

Beispiel 29; 3-Methyl-2~(S>butanol

16 'Stunden lang werden 16,9 g des in Beispiel 19 gewonnenen (iR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/3-methyl-2(S)-butoxy/3-oxabizyklo /3.1.G/hexan-2~on, 70 cm 2N-Salzsäure und 8,5 cm Azeton auf 50 ⁰C erhitzt. Es wird auf 20 ⁰C abgekühlt,"dann mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden zusammengetragen, mit a,2N-Ammoniak und dann mit V/asser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet, dann unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft. Es wird ein Öl gewonnen, das mittels Destillation gereinigt wird, das heißt, 1,7 g Produkt, Siedepunkt/y₆₀ = 108 ⁰C

M/ψ = + 3° + 1° (C = 1 % Äthanol) Kernmagnetisches ResonanzsOektrum (CDCl.,)

Peak bei 1,5 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs des HydroxyIs

Peaks bei 1,08-1,2 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methyls in 1

Peak bei 3,58 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in 2 Peak bei 1,58 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in 3

Peaks bei 0,85-0,95 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Methyle in 3 und 4

Beispiel 30: 3-Methyl-2-(R)butanol

16 Stunden lang werden 16 g des in Beispiel 18 gewonnenen (iRj5S)-6,6-Dimethyl-4(R)/3'-methyl-2·(R)butoxy/3-oxabizykio/ 3.1.O/hexan-2-on, 70 cm 2N-Salzsäure,und 10 cm^ Azeton unter Rühren auf 50 ⁰C erhitzt. Es wird auf 20 ⁰C abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden zusammengetragen und mit.-- 2N-Ammoniak, dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck in die

21 1 '5 8 6 -SL- - 31.7.1979

55 060/12

Trockene eingedampft« Es werden 7 g Rohprodukt gewonnen, die destilliert v/erden, um 1,5 g Öl zu erzielen, Siedepunkt/,,/-q = 110 ⁰C

ioL )l° = - 4,5° ± 1° (G = 1,3 % Äthanol) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (GDCIo) Peaks bei 1,1-1,2 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methyls in 1

Peak bei 1,67 ppm» Charakteristikum des Wasserstoffs des OH Peak bei 3,58 ppm» Charakteristikum des Wasserstoffs .in 2 Peak bei 1,67 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in 3

Peaks bei 0,85-0,97 PP^, Charakteristika der Wasserstoffe der Methyle in 3 und 4

Beispiele 31 : 2^-(S)-Hydroxy-3,3-dimethylbutyrolakton oder (S) Pantolakton

2 Stunden lang werden unter Rühren und im Rückfluß 20 g des in Beispiel 14 gewonnenen .(lR,5S)-6,.6-Dimeth.yl-4-(R)-/3'-dimethylbutyrolakton-2'-(S)-oxy/3-oxabizyklo(3.1.0)hexan-2~on,

3 3

100 cm Wasser, 100 cm Dioxan und 1 g Monohydratparatoluolsulfonsäure erhitzt» Es v»^rird auf Umgebungstemperatur abge-

kühlt, es werden 100 cm Wasser zugegeben und mittels Destillation unter vermindertem Druck auf ungefähr 50 cm eingedampft ο Es wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert» Die getrockneten organischen Phasen v/erden bei 40 ⁰C unter vermindertem Druck eingedampft« Es wird ein weißes Produkt zurückgewonnen, das ein Gemisch aus (1R,5S)~6,6-Dimethyl-4 (R)-hydroxy-3-oxabisyklo(3.1«0) hexan-2-on (oder Produkt A) und dem erwarteten Produkt ist«

Es wird im Rückfluß in 40 cm Wasser aufgelöst» Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wird die Kristallisation des Produkts A mit einigen Kristallen eingeleitet und'16 Stunden

21 1 58 6 "⁵^- 31.7.1979

55 060/12

lang gerührt. Das Piltrat wird trockengeschleudert, mit Wasser gewaschen, in die Trockene eingedampft und wie vorstehend behandelt, wobei 2 Stunden lang auf 0 + 5 C abgekühlt wird, um noch Produkt A zurückzugewinnen«, Das letzte, in die Trockene eingedampfte Filtrat wird über-Kieselerde chromatografiert und mit einem Toluol-Äthylazetat-Gemisch (6:4) eluiert.

Es werden 7 g weißer Kristalle zurückgewonnen, die ebenfalls noch Produkt A enthalten» Davon v/erden 6 g wieder aufgenommen,

3 3 -

die in 50 cm Wasser und 2 cm Äthanol gelöst werden, es wer-

den 25 cm Natriumbisulfitlösung zugegeben und 2 Stunden lang wird bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt«, Es wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylazetat extrahiert«, Die getrockneten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck bei 40 ⁰C in die Trockene eingedampfte Die 4,5 g des erzielten Produktes werden bei 90 C unter 0,1 mm Quecksilber sublimiert« Es werden 2,7 g des erwarteten Produkts gewonnen«, P ft*. 90 °C_e

(oC/)^° = + 47,5° + 1° (C = 2 % - Wasser) Jj . —

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCIo) Peaks bei 1,08-1,22 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der gekuppelten Iviethyle

Peak bei/v3»77 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs des Hydroxyls

Peak bei 3,98 ppm, Charakteristikum der Wasserstoffe des Methylens in 4 des Zyklopentyls

Peak bei 4,18 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in Stellung 2 des Zyklopentyls

Beispiel 32: 2~(R)-Hydroxy-3>3~dimethylbutyrolakton oder (R)_ Pantolaktp_n

2 Stunden lang werden unter Rühren und im Rückfluß 9 g des in Beispiel H gewonnenen (1R* 5S)~6, 6~Dimethyl-4(R)/3 ^! ,3—-diine-

3 6 - sH-

thylbutyrola,kton-2'-(R)oxy/3-oxabizyklo/3.1.O/hexan-2-on, 90 cm Methanol und 85 mg Monohydratparatoluolsulfonsäure erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft, dann über Kieselerde chromatografiert und mit einem Toluol-Athylazetat-Gernisch (6:4) eruiert. Es werden'1 ,3 g gelber Kristalle gewonnen,· die bei 90° - 100 ⁰C unter 0,1 mm Quecksilber sublimiert werden. Es wird 1 g weißer hygroskopischer Kristalle des erwarteten Produkts gewonnen, F = 89 ⁰C.

= - 50° + 1° (C = 1,96 %, Wasser)

Beispiel 33: (3R> (3aR) (4S) (7R) (7aS)-3-/(i ¹R) 2'S) (5'R) 2 '-isopropyl-5'-methylzyklohexanoxy/tetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on

Eineinhalb Stunden lang werden 1,66 g (3R) (3aR) (4S) (7R) (7aS)-3-Hydroxytetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on, 2,34 g Menthol, 50 mg Paratoluolsulfonsäure und 42 cm Benzol unter Rühren im Rückfluß erhitzt. Nach Rückkehr zur Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft. Es werden 4,41 g Öl gewonnen. das über Kieselerde chromatografiert wird, und es wird mit einem Benzol-Äthylazetat-Gemisch (95:5) eluiert. Es werden 2,76 g des erwarteten Produkts (F = 54 ⁰C) und 92 mg des Diastereoisomers S (F = 100 ⁰C) gewonnen.

Infrarotspektrum (CHCl,)

Γ—1 - Lakton Absorption 1769 cm max

-1

1760 cm ¹ Schulter

gekuppelte Methyle 1390 cm _ C. - 0 - C (Äther) 1117 cm"¹

Ke.rnmagne t is ehe s Re s onanz spektrum (CBCl.,)

Peaks bei 0,68-0,8-0₅92 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Methyle des Isopropyls

15 8 6. -SS- 31.7.1979

55 060/12

Peaks bei 0,88-0,97 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methyls des Menthols

Peaks bei 2,67-3»67 ppm, Charakteristika des "Wasserstoffs in 1' des Menthols und der Wasserstoffe in 3a, 4, 7 und 7a des Laktons

Peaks bei 5,03-5,06 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in 3 des Laktons

Peak bei 6,22 ppm, Charakteristikum der Äthylenwasserstoffe

Z irkulardi ehrρ i smus (Dioxan)

kax bei 217 nm ä g = + 2,3

(Φ )ß⁰⁼ - 120,5° + 2° (C = 1 % Benzol) Beispiel 34: (3R), QaR), (4S),(7R) (7aS)-3-/(1'R), "(2'S) (5'R) * 2'-Isopropyl-5'~methylzyklohexanpxy/tetrahydro-4,7~methanisobenzp_furan-1-on (Produkt R) und (3R) (3aR) (4S) (7R) (7aS)-3-/(1 'S) (2¹R) (5^f S)-2'-Isopropyl- __ 5 ^f-methylzyklohexanoxy/tetrahydro-4_>7-methanisobenzofuran-1 '-on (Produkt)S

2 Stunden lang werden im Rückfluß 6,65 g (3R) (3aR)(4S)(7R) (7aS)-3-Hydroxytetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-1-on, 9»37 g razemisches Menthol, 200 mg Mono.hydratparatoluolsulfonsäure

3 und 170 cm Benzol erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei 40 -C in die Trockene eingedampft und es werden 16,17 g braunes Öl gewonnene

Um die Bestandteile dieses Rohprodukts abzusondern, werden eine Chromatografie unter Druck und eine Chromatografie bei atmosphärischem Druck vorgenommen« Es wird mit einem Benzol-Äthylazetat-Geraisch eluiert, das bei ersterer ein Verhältnis von 95:5 und bei der zweiten von 98:2 hat. Es werden 3j58 g weißes Produkt, F = 53 C, die dem Produkt S entsprechen, 4,25 g eines

2115 8 6 - 56-

dickflüssigen Öls, das dem Produkt S entspricht und 0,57 g eines weißen Wachses gewonnen, das von einem Gemisch aus den Produkten R und S gebildet wird«

Diastereoisorner R:

Kernmagnetisches Resona.nzspektrum (CDCl,)

Peaks "bei 0,7-0,82-0,93 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Me thy Ie des Isopropyls

Peaks hei 0,88-0,97 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methyls '

Peaks hei 5,05-5,07 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in 3 des Laktons

Peak bei 6,23 ppm, Charakteristikum der Äthylenwasserstoffe

Peaks bei 2,67-3,67 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in 1 des Menthols und der Wasserstoffe in 4, 3a, 7 und 7a des Laktons -

/οι/Q° = - 113,5° + 3° (C = 0,66 Io Benzol) Diastereoisomer S:

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)

Peaks bei 0,75-0,87-0,98 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Ivlethyle des Isopropyls

Peaks bei-0,92-0,87 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methyls

Peaks- bei 4,92-4,95 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs in 3 des Laktons

Peak bei 6,23 ppm, Charakteristikum der Äthylenwasserstoffe

6 -fff- 31.7.1979

55 ΟβΟ/12

ψ = - 74° ± 3° (C = 0,3 % Benzol)

Beispiel 35: (1R) (2S)(5R)2-IsoproOyl-5-methylzyklohexanol 1 Stunde lang werden unter Rühren im Rückfluß 1,78 g (3R) (3aR) (4S) (7R) (7aS)~3-/(1'R) (2'S) (5'R)-2'-Isopropyl-5'~ methylzyklohexanoxy/tetrahydro~4»7-methanisobenzofuran-1 -on,

25 cm V/asser, 300 mg Monohydratparatoluolsulfonsäure und

3 3

40 cm Dioxan erhitzt. Es werden 100 cm V/asser zugegeben und bei 40 C unter vermindertem Druck die Höchstmenge Dioxan destilliert. Es wird mit Äthyläther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft, um 1,12 g Öl zu gewinnen₀ Das Rohprodukt wird über Kieselerde chromatografiert und mit einem Benzol-Äthylazetat~Gemisch (95:5) eluiert. Es werden 750 mg des erwarteten Produkts abgesondert F 4 50 C.

Infrarotspektrum (CHCl^)

gekuppelte Methyle; Absorption bei 1370 cm"

-1

Alkoholfunktion: Absorption bei 3595 cm

3610 cm""¹

₌ _ 49° + 2,5° (G = 0,7 % Äthanol)

Beispiel 36: (1R,5S)-6,6-Dimethyl (4R)-/(1'R) (2¹S) (5'R)-2-isοprοpy 1 -5 ' -methyIζyk1ohexanoxy/3-oxabiζyklo (3 Q_-I₁.0_-)hexan-2~ _ on (Diaster-eoisomer R) und

(IR, 5S)-6, 6-Dirnethyl-4R-/(1 ' S) (2 'R) (5 'S)-2 '-isopropyl-5 '-me- ' thylzylclohexanoxy^^-oxabizyklo (3«1 qO ) hexa,n-2-o_n (Diastereo is Q₁-mer S)

1 Stunde und 30 Minuten lang v/erden 7,3 g (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)"hydroxy~3~oxabizyklo(3.1.0)hexan-2-on_? 100 cm Benzol, 7,8g razemisches Menthol und 100 mg Paratoluolsulfonsäuxe unter Rühren im Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf

3 Umgebungstemperatur abgekühlt, durch Zugabe von 2 cm Triäthylamin neutralisiert, dann unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft_& Es v/erden 15»1 g farbloses Öl gewonnen₆ Dieses

wird unter Druck und über Kieselerde chromatografiert, wobei mit einem Methylenchlorid-Äzetonitril-Gernisch (98:2) eluiert wird.

Ss werden 5,74 g eines kristallisierten Produkts, F = 83 ⁰C, das dem Diastereoisomer R entspricht, und 5,87 g eines Öls gewonnen, das dem Diastereoisomer S entspricht.

Das Diastereoisomer R v/eist die folgenden Merkmale auf: Infrarotspektrum ( CHCl^,)

OH nicht vorhanden

C=O f-Lakton 1795 cm"¹ max

1748 cm"¹ Schulter

—1 gekuppelte Methyle 1385 cm

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-,)

Peak bei 2,0 ppm, Cliarakteristikum der Wasserstoffe in 1 und 5 der Laktonkupplung

Peaks bei 1,15-1,18 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Methyle der Laktonkupplung

Peak bei 5,35 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffes in 4 der Laktonkupplung

Peak bei 3,58 ppm, Charakter is tikum des Wasserstoffs in 1 des, Menthols ^:v

Peaks bei 0,82-0,99 ppm, Charakteristika des Wasserstoffs des Menthyls in 5 des Menthols

Peaks bei 0,75-0,99 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Methyle des Isopropyls

2t 1 58

Z ir lcul ar die b.r ο Ismus

- 53-

Max 224 nm Δ ζ= - 3,65 /k/^⁰ = - 180° + 2,5° (C = 1,1 % Benzol) Das Diastereoisomer S weist die folgenden Merkmale auf: Infrarotspektrum (CHCl,)

OH fehlt

C=O r-Lakton'1795 cm"¹

1748 cm"¹ gekuppelte Methyle 1385 cm"

Kernma,p;netische s Re sonanzspektrum (CDCl,)

Peak bei 2,0 ppm, Charakteristikum der Wasserstoffe in 1 und 5 der Laktonkupplung

Peaks bei 1,17-1,18 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der Methyle der Laktonkupplung

Peak bei 5,18 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in 4 der Lak t ο nk up ρ 1 ung

Peak bei 3,43 ppm, Charakteristikum des Wasserstoffs in 1 des Menthols

Peaks bei .0,75-0,98 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe des Methyls in 5 des Menthols

Peaks bei 0,75-0,82 ppm, Charakteristika der Wasserstoffe der lie thy Ie des Isopropyls

Zirkulardichroismus

max bei 224-225 nm Air= - 3,20 D

= - 53° + 2,5° (C - 0,42 % Benzol)

-60- 31.7.1979

55 060/12

Beispiel 37: (1R) (2S) (5R)-2-Isopropyl-5-methylzyklohexanol Zv/ei Stunden lang werden 1 g (1R,5S)-6,6-Dimethyl-(4R)/(1'R) (2¹S) (5'R)-2'-Isopropyl-5 '-methylzyklohexanoxy/3-oxabizyklo (3.1.0)hexan-2-on, 10 cnr Wasser, 10 cm Dioxan und 100 mg Paratoluolsulfonsäure unter Rühren im Rückfluß erhitzt· Es wird eingedampft, mit Wasser verdünnt, durch Destillation unter vermindertem Druck wird das Maximum an Dioxan ausgetrieben· Es wird mit Isopropyläther extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck in die Trockene eingedampft·

Es werden 430 mg Öl gewonnen. Es wird über Kieselerde chromatografiert, mit einem Zyklohexan-Äthylazetat-Gemisch (7:3) eluierte

Es v/erden 350 mg Produkt abgesondert, das mit dem natürlichen Menthol identisch ist. P <50 ⁰C

(sMß⁰ = - 54,5° + 1° (G = 2 % Äthanol) Beispiel 38: (1S) (2R) (5S)2-Isopropyl-5-methylzyklohexanol

2 Stunden lang werden 5 g (1R,5S)-6,6~Dimethyl-4R-7 (1 'S) (2'R) (5'S)-2'-isopropyl-5'-methylzyklohexanoxy/3-oxabizyklo(3·1.0)

3 3

hexan-2-on, 25 cm Dioxan, 25 cm Wasser und 100 mg Paratoluolsulfonsäure unter Rühren im Rückfluß erhitzt. Es wird unter vermindertem Druck das Maximum an Dioxan destilliert, mit Wasser verdünnt, mit Isopropyläther extrahiert« Die organische Phase wird getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockene . eingedampft, um 4,8 g Öl zu gegeben. lach Chromatografie über Kieselerde werden 1,7g des erwarteten Produkts erzielt_s

P < 50 ⁰C c ,20

)£ = + 46,5° + 2,5° (C = 0,35 % Äthanol)

21 1

31.7.1979 55 ΟβΟ/12

Tafel ίν-1 Schema

(H)

Optisches Isomer eines Laktons mit einem oder mehreren ch.iral.en Zentren eindeutiger Konfiguration (R) oder (S)

Optisches Isomer eines Alkohols oder Phenols ZOH (III) mit einem oder mehreren chiralen Zentren eindeutiger Konfiguration (R) oder (S)

Rezemat eines Alkohols oder Phenols ZOH (III) mit einem oder mehreren unaufgelösten chiralen Zentren

mit Konfigurationsretention der Reste des Laktons und dej Moleküls ZOH

^XB

Gemisch aus ^i!n"

Diastereoisonieren,

darunter (L\

m - 2 bei einem in ZOH nicht gelösten chiralen Zentrum

m = 2² bei 2 in ZOH nicht gelösten chiralen_Ze:itreri__i___

ίη~=~2^~ρΘ:Ι~^Ηχ.'! in"'ZöH7~ nicht gelosten chiralen Zentren

-62- 31.7.1979

55 060/12

Physiakalische Behandlung wie Chroraatografie oder Kristallisation I. und m-1 andere \y Diastereoisomere

115 8 6 31.7.1979 55 060/12

Tafeln IV-2 Schema II

ZOH (III)

Optisches Isomer eines Alkohols oder eines Phenols mit einem oder mehreren chiralen Zentren eindeutiger Konfiguration _:(-R) oder (S)

Optisches Isomer eines Laktons Il mit einem oder mehreren chiralen Zentren eindeutiger Konfiguration (R) oder (S)

mit Konfigurationsretention der Reste des Laktons und des Moleküls ZOH

Razemat eines Laktons II mit einem oder mehreren unaufgelösten chiralen Zentren

Gemisch aus η Diastereoisomeren, darunter (I.) η = 2

k'

bei einem im Lakton nicht gelösten

chiralen Zentrum 2 η = 2 bei 2 im Lakton

nicht gelösten chira-

"χ" im Lakton

η -- 2 " bei

nicht gelösten chira len Zentren

Physikalische Behandlung wie Chromatografie oder Kristallisation

1. und n~l andere Dia» stc-reoisomere

31.7.1979 55 060/12

Tafeln IV-3 Schema III

ZOH

mit einem nicht aufgespaltenen asymmetrischen Zentrum

~A

Ijj(enthält eines der "beiden Enantiomere des ZO-Restes

-I Säuresolvolyse Enantiomer von ZOH (sum Beispiel (S) )

XP

Lh Lo

(II)

Optisches Laktonisomer (II) mit einem oder mehreren chiralen Zentren genau festgelegter Konfiguration, entweder (R) oder (S).

Gemisch aus 2 Diastereoisomeräthern (I₁-. + Lp) vom Typ I.

Abspaltung durch physikalische Behandlung wie Chromatografie oder Kristallisation I-g (enthält das andere Enantiomer vom ZO-Rest

I Sätiresolvolyse das andere Enantiomer von ZOH (zum Beispiel (R) )

31.7.1979 55 060/12

Tafeln IV-4

Schema IV

Säuresolvolyse Enantiomer des Laktons

Lakton mit einem oder mehreren chiralen Zentren und des aufgrund der' Konfiguration dieser Zentren razemische Form aufweist

ZOH (III)

Optisches Isomer mit einer Struktur III mit einem oder mehreren chiralen Zentren eindeutiger Konfigurationen (R) oder (S)

Gemisch aus 2 Diastereo-' isomeräthern (L_n und I_n)

vom Typ I A

Abspaltung durch physikalische Behandlung (wie Chromatografie oder Kristallisation)

I_n enthält das andere Enantiomer des Laktonrestes

Säuresolvolyse das andere Enantiomer des Laktons

Ip enthält eines der beiden Enantiomere des Laktonrestes

Claims (23)

Berlin, den 29.2,1-980 AP C 07 D/211 586 55 060/12/32

1 1 58 6 -V)- 29.2.1980

AP C 07 D/211 55 060/12/32

XC

1 ι

"wobei Y und Y^!, die identisch oder unterschiedlich sind, Wasserstoff-, Fluor, Chlor- oder Bromatome oder ein Alky!radikal mit 2 "bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder Y und Y¹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen kohlenstoffhaltigen Homoring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können, und der Kette der Struktur:

I I '

wo R ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine -HH oder -HR¹-Gruppe darstellt und R¹ ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt? '

- I

- tr

worin R₂ und R«,» die identisch oder verschieden sind, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen«, oder in dem R₉ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom» an das sie gebunden sind, einen Heteroring.

AP C 07 D/211 586 55 060/12/32

mit β Atomen darstellen oder Rp eine !Carboxylgruppe darstellt und R^ ein Benzylradikal darstellt.

1 158 6 -^fe8" 29·2.1980

AP C 07 D/211 586 55 060/12/32

^Z0

Vh

/ A

zu gewinnen, wobei diese mit I^ bezeichnet werden, wenn der Alkohol oder das Phenol der Formel III ein genau festgelegtes optisches Isomer sind und die chiralen Atome des Laktons der Formel II nicht alle eindeutiger Konfiguration sind, wobei dann anschließend mit Hilfe eines physikalischen Verfahrens die entweder in den Gemischen vom Typ (Ln) oder in den Gemischen vom Typ (Iq) enthaltenen Diastereoisomeräther abgetrennt werden, wobei jedes der Diastereoisomeräther so durch eine Hydrolyse oder Alkoholyse im Säuremilieu abgetrennt werden zur Gewinnung entweder einer Verbindung vom Typ II und die anderen Diastereoisomere eventuell aus der Existenz mehrerer asymmetrischer Zentren entstehen, wobei diese Verbindungen II und III und die verschiedenen Diastereoisomere chirale Zentren mit eindeutiger Konfiguration aufweisen, anders gesagt, chirale gespaltene Zentren in Bezug auf die entsprechenden chiralen Zentren der Ausgangsalkohole oder -phenole, oder in Bezug auf die chiralen Zentren der Ausgangslaktonverbindungen·

2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Säureagens aus der Gruppe gewählt wird, die sich zusammensetzt aus Sulfonsäuren, Perchlorsäure und Salizyl-5-sulfonsäure.

3. Verfahren nach einem der Punkte 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß das bei der Kondensation des Alkohols, des Phenols III und der Laktonverbindung gebildete Wasser durch Äzeotropdekantieren unter Rückfluß eines Lösungsmittels, das aus der Gruppe der chlorhaltigen Lösungsmittel, der aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffe oder den A'thern ausgewählt wird, abgeführt wird.

4. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensation des Alkohols oder des Phenols III und der Laktonverbindung II unter vermindertem Druck und ohne Lösungsmittel erfolgt.

5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4» gekennzeichnet dadurch, daß die Abtrennung der Diastereoisomer-I-Verbindung durch Kristallisation oder Chromatografie erfolgt.

-6,6-Dimethyl-4(R)- [3¹,3^f-Dimethyrbutyrolakton-2·(R) -oxyJ 3-oxabizyklo (3·1·0_ο) hexan-2-on abgespalten wird und das eine oder das andere dieser Isomere in saurem Medium einer Solvolyse unterworfen wird, um 2 (S)-Hydroxy-3)3-dimethylbutyrolakton oder 2(R)-Hydroxy-3,3-dimethylbutyrolakton gemäß dem ausgewähltem Isomeren zu gewinnen»

6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Unsattigung besitzt;

- einer bizyklischen Kohlenwasserstoffkette mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Unsättigung besitzt;

- der Kette der Struktur

HO ΠΪ4

V V

I \

- der Kette der Struktur

6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß in der Ausgangs verb indung der !Formel II die Kette A mindestens 1 asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält und die beiden verschiedenen Atome oder Radikale, die das oder die asymmetrischen Kohlenstoffatome ersetzen, unterschiedlos aus der einen oder der anderen folgenden Gruppe ausgewählt werden:

a) der Gruppe, die gebildet v/ird aus Wasserstoff, den Halogenatomen, der litrogruppe, den Alkylradikalen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Zykloalky!radikalen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, dem Pheny!radikal, den Phenylradikalen, die durch mindestens eines der Elemente aus der sich aus den Halogenatomen zusammensetzenden Gruppe ersetzt werden, den Alkylradikalen mit 1 bis β Kohlenstoffatomen,· !Carboxylgruppe, der ilitrilgruppe, der -CIIO-Gruppe, den Azylgruppen,

-6?-- 29.2,1980

AP C 07 D/211 55 060/12/32

gekennzeichnet dadurch, daß eine Laktonverbindung der Formel II in Anwesenheit einer Säure zur Reaktion gebracht wird mit einem Alkohol oder einem Phenol der Formel III, mit Ausnahme der Laktonverbindung der Formel II, in der A eine Kohlenwasserstoffkette, der Struktur

ELO OH-,

(S) ' (R)

darstellt mit einem Alkohol der Formel III, in der Z ein (R) oder (S) 00 -Cyano-3-phenoxybenzylradikal darstellt, um enty/eder eine Mischung von Diastoreoisomeren der Formel I-

(I)

zu gewinnen, wobei diese mit Xg bezeichnet werden, wenn das Lakton der Formel II ein genau festgelegtes optisches Isomer ist und die chiralen Zentren des Alkohols oder des Phenols III nicht alle eindeutiger Konfiguration sind, oder um ein Gemisch aus Diastereoisomeren der Formel Is

7. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der Formel II die Kette A aus der Gruppe ausgewählt wird, die gebildet wird von:

- einer aliphatischen Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen;

- einer von einem Heteroatom unterbrochenen aliphatischen Kohlenwasserstoffkette;

- einer eine Doppelbindung enthaltenden aliphatischen

Kohlenwasserstoffkette;

- einer monozyklischen Kohlenwasserstoffkette mit 3 bis

8« Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß in der Ausgangsverbindung der Formel III das Symbol Z folgende Struktu r hat:

9· Verfahren nach, einem der Punkte 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß in der Ausgangsverbindung der Formel III das Symbol Z folgende Struktur hat:

wobei R" ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkinylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Zyanradikal darstellte

10«, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsverbindung der Formel II das Lakton einer razemischen oder optisch aktiven cis-2,2-Dimethyl-3-(dihydroxymethyl)syklopropan-1 -karbonsäure ist und die Verbindung der Formel III razeinisch.es oder optisch aktives 1-Hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1 -yl) 2syklopent-2-en-4-on ist und dadurch, daß die mögliche Abtrennung der Mastereoisomer-!-Verbindungen durch Kristallisation in einem organischen Lösungsmittel erfolgt«

ο Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5* gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsverbindung der Formel II das ." Lakton-einer rasemischen oder optisch aktiven cis-2,2-Dimethyl™3-(dihydroxymethyl)zyklopropan-1 -karbonsäure ist, die Verbindung der Formel III razemisches oder optisch aktives 2-Hydroxy~3»3-dimethylbutyrolakton (oder Pantolakton) ist und die mögliche Trennung der Diastereoisoiiierverbindungen I durch Chromatografie

11 5 8 6 ~^?I~ 29.2.1980

AP C 07 D/211 55 0.60/12/32

^H\/

12. Verfahren nach einem der Punkte 1 "bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß die ·.Ausgangsverbindung der Formel II razemisches oder optisch aktives 3-Hydroxytetrahydro-4,7~methanisobenzofuran-1-on und die Verbindung der Formel III razemisches oder optisch aktives Menthol ist und die mögliche Trennung der Diastereoisomerverbindungen I durch Chromatografie erfolgt,

13· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5» gekennzeichnet •dadurch, daß die Ausgangsverbindung der Formel II das Lakton einer razemischen oder optisch aktiven cis-2,2-Dimethyl-3-(dihydrozymethyl)zyklopropan-1-karbonsäure und die Verbindung der Formel III razemisches oder optisch aktives Menthol ist und die mögliche Trennung der Diastereoisomerverbindungen I durch Chromatografie erfolgt,

14· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Lakton der eis 2,2-Mmethyl-3S~(dihydroxymethyl)zyklopropan-1 R-karbonsäure in Anwesenheit eines Säureagens zur Reaktion gebracht wird mit 1 (RS)-Hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-en-4-on, und das (1R,5S)-6, 6-Dimethyl-4(R)-[i .(R)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2~enyloxyJ3-oxabizyklo(3«1 »0.) hexan-2-on durch Kristallisation in Isopropanol von (1R,5S) 6,6-Dimethyl-4(R)/1(S)-2-methyl-4-oxo-3 (2~propen-1~yl)zyklopent-2-enyloxy/3-oxabizyklo (3·1·0. liexan-2-one abgespalten wird und daß letztere Isomer "1S^!1 in saurem Medium einer Solvolyse unterworfen wird_s um 1 (S)-Hydroxy-2-methyl~3-(2-propen-1-yl)~syklopent=- 2-en~4-on zu gewinnen·

l i ,j U O ^^ 29.2.1980

AP G 07 D/211 586 55 060/12/32

15« Verfahren nach Punkt 14» gekennzeichnet dadurch, daß die Solvolyse in wässrigem Medium in Anwesenheit von Salzsäure erfolgt,

16. Verfahren nach Punkt 14» gekennzeichnet dadurch, daß die Solvolyse in Methanol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure erfolgt»

17· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Lakton der dl-cis 2,2-Dimethyl-3S-(diphydroxyinethyl) zyklopropan-1-karbonsäure in Anwesenheit eines Säureagens mit 1(S) -Hydroxy-2-methyl-3-(2-propen-1-yl) zyklopent-2-en-4-on in Reaktion gebracht wird und (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(S) [ 1 (S)~2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)-zyklopent-2-enyloxyJ 3-oxabizyklo (3·1·0·) hexan-2-on durch Kristallisation in Isopropyläther von (R1,5S)-6,6-Dimethyl~4(R) [i(S)-2-methyl-4-oxo-3-(2-propen-1-yl)zyklopent-2-enyloxyj 3-oxabizyklo (3*1oO_e)hexan-2-on abgespalten wird und das letztere Isomer "4S" in saurem Medium einer Solvolyse unterworfen wird, um das Lakton der cis~2,2-Dimethyl-3S-(dihydroxymethy1)zyklopropan-1 R-karbonsäure zu gewinnen·

18, Verfahren nach Punkt 17, gekennzeichnet dadurch, daß das verwendete Säureagens Salzsäure ist·

19« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Lakton der cis-2,2-Dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)zyklopropan-1 R-karbonsäure in Anwesenheit eines Säureagens zur Reaktion gebracht wird mit 2(R,S)Hydroxy-3»3-dimethylbutyrolakton, das (IR,5S)6,6-Dimethy.1-4(R) Γ 3's3 ^ä-dimethylbutyrolakton~2'-(S)-oxy | 3~oxabizyklo (3»1•0_e)hexan-2-on durch Chromatografie von (1R,5S)

21158 6 -^" 29.2.1980'

AP C 07 D/2 11 55 060/12/32

20· Verfahren nach Punkt 19» gekennzeichnet dadurch, daß die Solvolyse in wässrigem oder methanolischem Medium in An-. Wesenheit von p-Toluolsulfonsäure erfolgte

21· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß (3aR) (4S) (7R) (7aS)-3-Hydroxytetrahydro-4,7-methanisobenzofuran-T-on in Anwesenheit eines Säureagens mit . (R,S)Menthol zur Reaktion gebracht und (3R) (3aR) (4S) (7R) (7aS)-3 [(1¹R) (2¹S) (5¹R) 2'-isopropyl~5^fmethylzyklohexanoxyJ tetrahydro-4,7-methanisobenzofuran» 1-on durch Chromatografie von (3R) (3aR) (4S) (7R) (7aS)-3 [(1¹S) (2¹R) (5^fS) 2'isopropyl-5^t-methylzyklohexanoxyj tetrahydro-4»7-niethanisobenzofuran-1-on abgespalten wird und daß das eine oder andere dieser Isomere in saurem Medium einer Solvolyse unterworfen wird, um (R)- oder (S)-Menthol zu gewinnen·

21 158 6 ->H- 29.2.1980

AP G 07 D/211 55 060/12/32

21 158 6 ^¹⁰" 29.2.1980

AP C 07 D/211 55 060/12/32

der C-CP-,- Gruppe, den S-alc und O-alc-Gruppen,

in denen alc eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen darstellt;

b) der Gruppe, die'gebildet' wird aus den Radikalen:

in der R- Wasserstoff darstellt, einem Alkylradikal mit 1 bis 6 Wasserstoffatomen,

dem Radikal: -C

ti

dem Radikal: -C-CF-

ti ->

dem Radikal: -C-CH₉-HH₉, dem Radikal -(J-CH₉Cl,

tt c. <- "c.

O

dem Radikal: -C-alc, in dem alc ein Alkylradikal mit O

21 Ί 58 6 ~69~ . -.29.2.1980

AP C 07 D/211 586 55 060/12/32

21 15

Brfindungsanspruch 1. Verfahren zur Spaltung der Verbindungen der Formel'II

C-H C= 0 .(II),

in der X ein Wasserstoffatom oder ein Alkoylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A eine aus 1 bis 10 Kettengliedern bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt, wobei diese Kette ein oder mehrere Heteroatome und ein oder mehrere Unsättigungen enthalten kann, der Komplex der die Kette bildenden Glieder ein mono- oder polyzyklisches System, einschließlich eines Systems vom Typ Spiro oder Endo darstellen kann, die Kette A ein oder mehrere chirale Atome enthalten oder aber die Laktonkupplung eine Chiralität aufweisen kann, die auf die symmetrische räumliche Konfiguration des gesamten Moleküls zurückzuführen ist, sowie der Verbindungen der Formel III:

Z-OH (III),

in der Z entweder einen Rest primären, sekundären oder tertiären Alkohols mit zumindest einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, einem substituierten Phenolrest mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom oder einem substituierten Alkohol- oder Phenolrest, dessen Chiralität auf die asymmetrische räumliche Konfiguration des gesamten Moleküls zurückzuführen ist₉ darstellt,

22· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Lakton der cis-2,2~Dimethyl«3S-(dihydroxymethyl)-zyklopropan-1R-karbonsäure in Anwesenheit eines Säureagens zur Reaktion gebracht wird mit (R,S)-Menthol, das (1R,5S)-6,6-Dimethyl-(4R)L(I¹R) (2¹S) (5^rR) 2^f-isopropyl-5^!- Methylzyklohexanöxyj 3-oxabizyklo (3*1.0.) hexan-2-on durch Chromatografie von (1R, 5S)-6,6-D±methyl-4R-"[(1 ¹R) (2 ⁵R) (5^f S)-2 ^f-isopropyl-5'-methylzyklohexanöxy |3-oxabizy™ klo (3*1*0«) hexan-2-on abgespalten wird und das eine oder

29.2,1980

AP C 07 D/211

55 060/12/32

das andere der Isomere einer Solvolyse in saurem Medium unterworfen wird, um (R)- oder (S)-Menthol ' zu gewinnen,,

23. Verfaiiren nach Punkt 21 oder 22, gekennzeichnet dadurch, daß die Solvolyse in wäßrigem Medium in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure erfolgt«