CH620227A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH620227A5 CH620227A5 CH721774A CH721774A CH620227A5 CH 620227 A5 CH620227 A5 CH 620227A5 CH 721774 A CH721774 A CH 721774A CH 721774 A CH721774 A CH 721774A CH 620227 A5 CH620227 A5 CH 620227A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- organometallic
- lower alkyl
- above meaning
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- -1 benzyloxy, diphenyl-methoxy, trityloxy Chemical group 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 9
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 claims 1
- HIAJCGFYHIANNA-QIZZZRFXSA-N 3b-Hydroxy-5-cholenoic acid Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 HIAJCGFYHIANNA-QIZZZRFXSA-N 0.000 claims 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 claims 1
- DSBZSDSUGSYUHV-UHFFFAOYSA-N [17-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCCC(C)(C)O)C)C1(C)CC2 DSBZSDSUGSYUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001749 antrachitic effect Effects 0.000 claims 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 40
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- INBGSXNNRGWLJU-ZHHJOTBYSA-N 25-hydroxycholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)(C)O)C)[C@@]1(C)CC2 INBGSXNNRGWLJU-ZHHJOTBYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- INBGSXNNRGWLJU-UHFFFAOYSA-N 25epsilon-Hydroxycholesterin Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCCC(C)(C)O)C)C1(C)CC2 INBGSXNNRGWLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 6
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006886 vinylation reaction Methods 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INBGSXNNRGWLJU-XUBINDJISA-N OC(CCC[C@H]([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C)(C)C Chemical compound OC(CCC[C@H]([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C)(C)C INBGSXNNRGWLJU-XUBINDJISA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRDWHPVTMQUGZ-QYYVTAPASA-N 1-[(5r,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 RSRDWHPVTMQUGZ-QYYVTAPASA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRKVZVYZQXICQ-RJJCNJEVSA-N Pregnenolone acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 CRRKVZVYZQXICQ-RJJCNJEVSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003131 pregnenolone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N tripropoxyalumane Chemical compound [Al+3].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3ß,25-Dihydroxy-choleM-5-enen der Formel
R:
I
worin R Hydroxy, tertiär nieder Alkoxy, Benzyloxy, Dipehnyl- R4-0-C -O-methoxy, Trityloxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Acetace- I
toxy oder eine Gruppe der Formel R
620 227
8
darstellt, wobei R- Wasserstoff oder nieder Alkyl, R ' und R4 unabhängig voneinander nieder Alkyl und R3 und R4 zusammen C\ f, Alkylen bedeuten. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1. a) eine Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt,
c) zur Überführung der Verbindung der Formel III in eine Verbindung der Formel
CÎÎÎ
"V
worin W die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der ;> Formel III mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel darstellt, worin R dasselbe wie oben bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindunq zu einem Vinylcarbinol der Formel
II
worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt.
b) die Verbindung der Formel II mit Diketen, einem niederen Alkyl-acetacetat oder einem Isopropenyl-nieder-alkyläther, bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des eis- oder transisomeren oder in Form von Gemischen beider Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel
' ÇH,
worin W die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI mit einer metallorganischen Methylverbin-r,5 dung behandelt.
2. dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel Va, worin R Hydroxy oder Acetoxy ist,
a) eine Verbindung der Formel
9
620 227
worin W' die Gruppierung
PT^ - w; 1
darstellt, wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung zu einem Vinylcarbinol der Formel
C1I3 x ^C!,2
worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,
c) zur Überführung der Verbindung der Formel III' in eine Verbindung der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der Formel III' mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel
IV'
worin W' die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff (I1 behandelt oder die Verbindung der Formel III' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel
II'
worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,
b) die Verbindung der Formel II mit Diketen, einem niede- so ren Alkylacetacetat oder einem Isopropenyl-niederalkyläther, bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des cis-oder transisomeren oder in Form von Gemischen bei der Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel
55
so worin W' die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI' mit einer metallorganischen Methylverbindung behandelt,
d) die Verbindung der Formel V' mit Essigsäure oder Wasser in Gegenwart einer starken Säure einer retro-i-Umlage-65 rung unterwirft ;
3. dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel Va, worin R von Hydroxy verschieden ist,
a) eine Verbindung der Formel
620 227
10
worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,
c) zur Überführung der Verbindung der Formel III' in eine Verbindung der Formel worin W' die Gruppierung worin W' die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung :> der Formel III' mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel darstellt, wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung zu einem Vinylcarbinol der Formel
CH,
worin W' die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III' mit katalytisch 4„ aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel
II'
worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,
b) die Verbindung der Formel II' mit Diketen, einem niederen Alkylacetacetat oder einem Isopropenyl-niederalkyläther, yl bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des cis-oder transisomeren oder in Form von Gemischen bei der Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel
worin W' die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI' mit einer metallorganischen Methylverbin-dung behandelt,
d) die Verbindung der Formel V' mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure der retro-i-Umlagerung unterwirft und e) die Hydroxygruppe in 3-Stellung oder erhaltenen Verbindung entsprechend verestert oder veräthert.
Die Schlüsselschritte der erfindungsgemässen Synthese sind „s die Umwandlung der 17ß-Acetyl-Seitenkette von Pregnenolon in die 25-Hydroxycholesterin-Seitenkette durch Homologie-rung mit 2, 3 und 1 Kohlenstoffatom und Hydrierung der A20(22>-DOppelbindUng.
620 227
Der hier verwendete Ausdruck «Alkylgruppe» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-20 C-Atomen. Beispiele sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Hexyl und Octyl. Eine Alkylengruppe kann 1-20 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele ^ sind Methylen, Äthylen und Propylen. Beispiele von Alkoxy-gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy. Beispiele von tertiären Alkoxygruppen sind tert.-Butoxy und tert.-Amyloxy. Beispiele von Phenylalkoxygruppen sind Benzyloxy, 2-Phenyläthoxy und 4-Phenylbutoxy. Beispiele von m Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy. Ein substituiertes Phenylrest kann einen oder mehrere Alkyl-, Halogen- (Fluor, Chlor oder Jod) Nitro-, Cyan oderTrifluormethyl-Substituenten enthalten. Der Ausdruck «nieder» bezeichnet Gruppen mit 1-8, vorzugsweise mit 1-4 C- r Atomen.
Die Strukturformeln geben die Verbindungen in ihrer absoluten stereochemischen Konfiguration wieder, Da sowohl das Ausgangsmaterial, Pregnenolon, und das Endprodukt, 25-Hydroxycholesterin, von Naturstoffen abgeleitete Verbindun- 211 gen sind, existieren sie in einer einzigen hier angegebenen absoluten Konfiguration. Das erfindungsgemässe Verfahren soll jedoch gleichermassen auf die Synthese von Steroiden der unnatürlichen und racemischen Reihe, d.h. auf die Synthese von Enantiomeren der hier dargestellten Verbindungen und Gemi- J" sehen von beiden, Anwendung finden. Optisch aktives 25-Hydroxycholesterin kann durch Spaltung des Racemates oder eines racemischen Zwischenproduktes in an sich bekannter Weise gewonnen werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Salzen der betreffenden Verbindungen. m
Beispiele von Gruppen R im Ausgangsmaterial der Formel I die oben nicht spezifisch genannt sind, sind Acetoxy, Propionyl-oxy, tert.-Butoxy, Tetrahydropyran-2-yloxy, Tetrahydro-furan-2-yloxy, Methoxymethoxy und 2-(2-Methoxy)-isopropoxy. Bei- !S spiele von oben nicht speziell genannten R1-Gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Benzyloxy und Acetoxy.
Beispiele von Ausgangsstoffen der Formel I sind Pregnenolon, Pregnenolon-3-acetat, Pregnenolon-3-tetrahydropyranyl-äther und i-Pregnenolon-methyläther (6ß-Methoxy-3a, s-cyclo-10 5 a-pregnan-20-on).
Die Reaktionsschritte im erfindungsgemässen Verfahren sind die gleichen, unabhängig davon, ob man ein Pregnenolon-derivat einsetzt, in dem W die erste der beiden angegebenen Gruppierungen aufweist oder ob man vom entsprechenden i- 4S Steroid, in dem W die zweite angegebene Gruppierung darstellt, ausgeht. Der einzige Unterschied besteht darin, dass man im Falle der Verwendung eines i-Steroides am Schluss diese Gruppierung in ein 3-Hydroxy-A5-System oder ein Derivat davon überführen muss. Die i-Steroidfunktion dient zum Schutze der 511 A5-Doppelbindung. Es hat sich aber gezeigt, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren die A5-Doppelbindung nicht geschützt werden muss, auch nicht bei der Hydrierung der A20 '—'-Doppelbindung. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht somit in der Verwen- 55 dung von Steroiden, in denen W die erste der beiden dargestellten Formeln bedeutet, d.h. im Einsatz von Verbindungen mit einem 3-Substituenten und einer A5-Doppelbindung.
Pregnenolon und seine 3-Ester, wie das Acetat, sind wie M| oben schon gesagt, leicht erhältlich. Äther und kompliziertere Ester von Pregnenolon können aus letzterem nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Pregnenolon kann in an sich bekannter Weise durch eine Zweistufenreaktion in das entsprechende i-Steroid übergeführt ()5 werden. Zunächst wird Pregnenolon zweckmässig in ein 3ß-Sulfonyloxyderivat wie das Tosylat oder Mesylat übergeführt, was durch Umsetzung mit dem entsprechenden Sulfonylhaloge-
nid in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin bewerkstelligt werden kann.
Dieses Sulfonyloxyderivat wird anschliessend in das i-Ste-roid durch Behandlung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wiederum nach an sich bekannten Methoden, umgewandelt. Beispielsweise verwendet man zur Herstellung eines i-Steroids der Formel I, worin R, Methoxy ist, Methanol als Lösungsmittel. Als Basen können organische Amine wie Pyridin oderTriäthylamin erwähnt werden. Zur Herstellung von i-Pregnenolon selbst (Rj = Hydroxy) würde man im wässerigen Medium arbeiten. Zur Herstellung eines i-Steroids der Formel I worin R, eine Estergruppe darstellt, beispielsweise Acetoxy, würde man eine Alkancarbonsäure wie Essigsäure als Lösungsmittel verwenden. Geeignete Basen wären in diesem Falle Alkalimetallsalze der eingesetzten Säure beispielsweise Natriumacetat.
Im Schritt a) des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel I mit einer metallorganischen Vinylverbindung zum Vinylcarbinol II um. Beispiele von metallorganischen Vinylverbindungen sind Vinyl-Grignard-Verbindungen wie Vinylmagnesiumchlorid oder Vinylmagne-siumbromid und Vinyllithium. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugweise in einem Äther, wie DiäthylätheroderTetrahydrofuran, durchgeführt. Die Menge der metallorganischen Vinylverbindung beträgt mindestens 1 Äquivalent, vorzugweise setzt man zwischen 2 und 5 Äquivalenten ein. Wenn von Pregnenolon oder i-Pregnenolon ausgegangen wird, d.h. wenn eine freie Hydroxy-gruppe im Molekül vorhanden ist, ist es wichtig, einen grossen Überschuss der metallorganischen Vinylverbindung zu verwenden, um die Addition an die 20-Ketogruppe sicherzustellen.
Es ist ferner ratsam, einen wesentlichen Überschuss an metallorganischer Vinylverbindung einzusetzen, wenn eine 3-oder 6-Estergruppe anwesend ist, da diese Gruppe teilweise oder ganz zum entsprechenden Alkohol gespalten werden kann. Der Alkohol kann durch die weitere Reaktionssequenz geführt werden oder kann gewünschtenfalls nach bekannten Methoden verestert werden.
Es wurde gefunden, dass besonders günstige Resultate erzielt werden, wenn die Vinylierung in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 10 Äquivalenten von Hexamethylphosphorsäuretri-amid durchgeführt wird. Die Anwesenheit dieses Reagenzes im Lösungsmittel macht die metallorganische Vinylverbindung weniger basisch und mehr nukleophil. Damit wird die Addition an die 20-Ketogruppe gegenüber einer Reaktion mit einer freien Hydroxygruppe oder der Enolisierung der 20-Keto-gruppe begünstigt.
Die Vinylierung wird zweckmässig bei etwa — 20 bis + 100° C, insbesondere bei +40° bis +80° C; zweckmässig beim Siedepunkt des Reaktionsmediums durchgeführt.
Unter besonderen Bedingungen kann eine 3- oder 6-Ester-gruppe überraschenderweise so vinyliert werden, dass sie nicht angegriffen wird und das Produkt der Formel II nicht wieder verestert zu werden braucht.
Diese besonderen Bedingungen bestehen in der Anwendung niedriger Temperaturen und eines halogenierten Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel. Die Temperatur beträgt dabei zweckmässig — 100° bis 4-0° C, vorzugweise —50° bis —78° C, insbesondere etwa —10° C. Geeignete halogenierte Kohlenwasserstoffe sind beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan und Tetrachloräthylen. Dichlormethan ist besonders bevorzugt. Bei der Durchführung der Vinylierung unter den oben erwähnten Bedingungen wird nicht nur die Estergruppe nicht angegriffen, sondern die Reaktion verläuft auch in homogener Phase und es werden verhältnismässig kleine Mengen Lösungsmittel verwendet. Zusätzlich werden geringere Mengen der organometalli-
620 227
sehen Vinylverbindung gebraucht, beispielsweise etwa 1 bis 3 Mol pro Mol Verbindung I, vorzugsweise 2 bis 2,5 Mol.
Das Produkt der Vinylierung, das Vinylcarbinol der Formel II, kann in zwei isomeren Formen, nämlich einer 20(S) und einer 20(R)-Form, existieren. Normalerweise erhält man ein Gemisch der beiden Isomeren, in dem das 20(S)-Isomere überwiegt. Das Gemisch kann z.B. durch Umkristallisieren zur Gewinnung des reinen 20(S)-Isomeren gereinigt werden, oder wird vorzugsweise ohne Reinigung in die nächste Synthesestufe eingesetzt, da in deren Verlauf die Asymetrie in 20-Stellung aufgehoben wird.
In der nächsten Stufe (Stufe b) wird das Vinylcarbinol der Formel II um 3 C-Atome zum A211 l22,-25-on der Formel III homologisiert. Diese Reaktion wird durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit Diketen, einem niederen Alkylace-toacetat wie Acetessigsäureäthylester oder einem Isopropenyl-nieder-alkyläther wie Isopropenylmethyläther durchgeführt. Bevorzugte Reagenzien für diese Reaktion sind Diketen und Acetessigsäureäthylester, insbesondere Diketen.
Bei der Verwendung von Diketen wird vorzugweise ein Überschuss dieses Reagenzes eingesetzt, beispielsweise etwa 2 Äquivalente. Es ist weiterhin vorzuziehen, einen basischen Katalysator, beispielsweise ein organisches Amin wie Pyridin, s-Kollidin, Chinolin oder ein Aluminium-trisalkoxyd wie Alumi-niumsopropoxyd einzusetzen. Die Menge des basischen Katalysators kann bis etwa 0,5 Äquivalente betragen.
Bei der Verwendung von Acetoacetaten wie Acetessigsäu-reäthylestern verwendet man vorzugsweise einen geringen Überschuss, beispielsweise etwa 5 bis 30 Mol.% Überschuss dieses Reagenzes.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, zwischen etwa 150 und 250° C, ausgeführt. Ein bevorzugter Temperaturbereich ist 175 bis 225° C.
Geeignete Lösungsmittel sind für diese Reaktion inerte organische Lösungsmittel wie hochsiedende Kohlenwasserstoffe, z.B. Decalin, Naphthalin, Tetralin oder Cumol und hochsiedende Äther wie Diglym und Triglym.
Bei der Verwendung von Diketen ist das bevorzugte Lösungsmittel Decalin. Wenn ein Acetessigsäureester eingesetzt wird, ist es vorzuziehen, kein weiteres Lösungsmittel zuzusetzen, obwohl dies an sich möglich wäre. Die Reaktion wird in diesem Fall vorzugsweise in dem reinen Gemisch des Acetessig-esters und der Verbindung der Formel II ausgeführt.
Während der Reaktion kann eine Hydroxylgruppe in 3-oder 6-Stellung in den Acetoacetatester durch Reaktion mit überschüssigem Reagenz umgewandelt werden. Ein derartiger Ester kann entweder mit den normalen Mitteln verseift werden oder kann bis zur späteren Stufe der Reaktionssequenz mitgeführt werden.
Das Reaktionsprodukt der Formel III, das eine A20(22)-Doppelbindung aufweist, kann in einer eis- und einer transForm vorliegen. Gewöhnlich werden Gemische beider Formen erhalten mit einem leichten Überwiegen des trans-Isomeren. Das Verhältnis der Isomeren ist verhältnismässig unabhängig vom angewandten Reagenz.
Die cis-und trans-Isomeren können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, wie durch fraktionierte Kristallisation oder insbesondere Chromatographie z.B. Säulen- oder Dickschichtchromatographie, getrennt werden.
Es ist jedoch vorzuziehen, das Isomerengemisch nicht zu trennen, sondern in die nächste Stufe der Reaktion einzusetzen, da die Hydrierung des eis- und des trans-Isomeren oder der Gemische praktisch das gleiche Produkt liefert.
Eine Alternativreaktion im Schritt c) besteht darin, dass man die Verbindung der Formel III mit einer organometalli-schen Methylverbindung zu einer Verbindung der Formel IV
12
umsetzt, die alle Kohlenstoffatome und die Hydroxylgruppe der 25-Hydroxycholesterinseitenkette enthält.
Geeignete metallorganische Methylverbindungen für diesen Zweck sind Methyl-Grignard-Reagenzien, wie Methylmagne-? siumchlorid, Methylmagnesiumbromid und Methylmagnesium-iodid sowie Methyllithium. Besonders bevorzugt ist eine Methyl-Grignard-Verbindung wie Methylmagnesiumjodid. Man verwendet vorzugsweise einen Überschuss der metallorganischen Methylverbindung, beispielsweise einen 2- bis 10-!" fachen molaren Überschuss. Die Anwendung eines grossen molaren Überschusses ist besonders dann bevorzugt, wenn in 3-oder 6-Stellung eine freie Hydroxylgruppe oder eine Estergruppe vorliegt. Im letzteren Fall kann teilweise oder gänzliche Verseifung unter Bildung einer Hydroxygruppe eintreten, die 15 dann etwas metallorganisches Reagenz verbraucht. Wie oben bei der Addition der metallorganischen Vinylverbindung erwähnt, kann die durch Spaltung einer Estergruppe gebildete Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise gewünschtenfalls erneut verestert werden.
-11 Geeignete Lösungsmittel für die Addition der organometal-lischen Methylverbindung sind Äther wie Diäthyläther, Tetra-hydrofuran und Dioxan.
Die Reaktion wird zweckmässig bei —20 bis +50° C, insbesondere bei+10 bis +30° C durchgeführt.
-5 In der nächsten Reaktionsstufe wird die Verbindung der Formel IV katalytisch zur Verbindung der Formel V hydriert. Überraschenderweise kann die A2,l,22i-Verbindung ohne wesentliche Hydrierung einer A5-Doppelbindung hydriert werden. Somit können Verbindungen mit einer A5-Doppelbindung durch die gesamte Reaktionssequenz ohne die Notwendigkeit eines Schutzes geführt werden.
Die Hydrierung wird in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators ausgeführt. Geeignete Katalysatoren sind Edelmetalle wie Platin, Palladium und Rhodium sowie Nickel. Die Katalysatoren werden gewöhnlich in fein verteiltem Zustand eingesetzt und können auf einem geeigneten inerten Träger aufgebracht sein. Solche Träger sind beispielsweise Kohle, Asbest, Diatomeenerde, Bariumcarbonat, Calciumcarbonat, Strontiumcarbonat und Aluminiumoxyd.
411 Die Menge des Katalysators ist nicht eigentlich von kritischem Einfluss, sie kann (einschliesslich Träger) von etwa 1 bis 50 Gew. % bezogen auf die zu hydrierende Verbindung betragen. Im allgemeinen ist es vorzuziehen, etwa 5 bis 15 Gew.% Katalysator einzusetzen. Trägerkatalysatoren können etwa 2 bis 45 20 Gew. % Metall enthalten.
Die Hydrierung einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V liefert ein Stereoisomerengemisch des 20(R) und des 20(S)-Isomeren. Das Verhältnis der Isomeren ist relativ unabhängig von den Hydrierbedingungen und 50 vom Katalysator; das Produkt enthält gewöhnlich etwas mehr 20(R)-Isomeres.
Ein besonders bevorzugter Hydrierkatalysator ist Platin ohne Träger (hergestellt durch in situ Reduktion von Platinoxyd; Adams-Katalysator).
55 Als Lösungsmittel für die Hydrierung kommen Alkohole wie Methanol oder Äthanol ; Äther wie Diäthyläther, Tetrahy-drofuran, oder Dioxan, und Ester, wie Äthylacetat in Betracht. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel sind Alkohole wie Äthanol.
60
Die Temperatur und der Druck sind bei der Hydrierung nicht von kritischem Einfluss. Zweckmässig hydriert man bei Atmosphärendruck oder leicht erhöhtem Druck, obwohl die Reaktion auch bei wesentlich höherem Druck durchgeführt 65 werden kann. Die Temperatur kann zwischen 0 und 100° C variieren, jenachdem, welches Lösungsmittel und welcher Druck angewendet wird. Der Einfachheit halber ist es vorzuziehen, bei etwa Zimmertemperatur zu hydrieren.
13
620 227
Eine Alternativreaktion bei der Stufe c) besteht darin, dass man die Anlagerung der metallorganischen Verbindung und die Hydrierung umkehrt und die Verbindung der Formel III zuerst zu einer Verbindung der Formel
VI
worin W die obige Bedeutung hat, hydriert. Die Hydrierung wird in der gleichen Weise ausgeführt, wie für die Verbindung IV beschrieben. Man erhält wiederum ein Gemisch von 20(R) und 20(S) Isomeren, das verhältnismässig unabhängig von den Reaktionsbedingungen ist.
Im nächsten Schritt dieser Alternativreaktion wird die Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel V durch Umsetzung mit einer metallorganischen Methylverbindung überführt. Diese Reaktion wird in der gleichen Weise ausgeführt, wie oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV beschrieben.
Verbindungen der Formel V mit einer i-Gruppierung, d.h. Verbindungen der Formel worin R, die obige Bedeutung hat, werden im Schritt d) in Verbindungen der Forme Va durch retro-i-Umlagerung überführt.
Die retro-i-Umlagerung wird dadurch ausgeführt, dass man eine Verbindung der Formel Vb mit einer starken Säure in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Geeignete starke Säuren sind Mineralsäuren wie Salzsäure und Schwefelsäure, und organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure.
Das Lösungsmittel hängt von der Art der im Endprodukt gewünschten R-Gruppe ab. Wenn man z.B. 25-Hydroxychole-sterin (R = Hydroxy) herstellen will, führt man die Reaktion in einem wässerigen Lösungsmittel aus. Das wässrige Lösungsmittel kann Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Dioxan oder Aceton enthalten, um die Reaktionspartner in Lösung zu bringen.
Wenn 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat hergestellt werden soll, führt man die Reaktion in einem Essigsäure-Lösungsmittel durch. Insbesondere in Eisessig. In diesem Fall ist kein weiterer saurer Katalysator erforderlich, da die Säure selbst als Katalysator fungiert.
Die retro-i-Umlagerung wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, bei etwa 40 bis 120° C, insbesondere 60 bis 100° C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel Vb können in ihre 20-Isome-ren zerlegt werden. Diese Trennung kann durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie z.B. Säulen- oder Dickschichtchromatographie erfolgen. Wenn Verbindungen der Formel Vb hergestellt worden sind, ist es wünschenswert, die 20(R) und die 20(S)-Isomeren vor der retro-i-Umlagerung zu trennen. Gleichermassen können Verbindungen der Formel Va in ihre 20(R) und 20(S)-Isomeren getrennt werden. Man kann so das 20(R)-Isomere der Formel
620 227
14
worin R die obige Bedeutung hat, in reiner Form herstellen. Verbindungen der Formel Va-1 besitzen in 20-Stellung die richtige stereochemische Konfiguration, d.h. diejenige der natürlich vorkommenden Seitenkette.
Es kann auch das 20(S)-Isomere der Formel worin R die obige Bedeutung hat, erhalten werden.
Wie schon erwähnt sind die Verbindungen der Formel Va-1. insbesondere 25-Hydroxycholesterin und seine Ester, wie das 3-Acetat, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologischer aktiver Metaboliten von Vitamin D,.
Verbindungen der unnatürlichen 20(S)-Konfiguration der Formel Va-2 sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung ähnlicher Vitamin D,-Metaboliten, die jedoch die unnatürliche (S)-Konfiguration in 20-Stellung aufweisen.
Verbindungen der Formel Va-2 sind Enzyminhibitoren. Beispielsweise hemmen sie die Oxydation von Cholesterin zu Pregnenolon, welches ein Vorläufer für Progesteron ist. Sie können somit zur Kontrolle der Hormonbalance im Körper, beispielsweise als Kontraceptiva und Abortiva Verwendung finden.
Andere Variationen der oben beschriebenen Reaktionssequenz sei noch erwähnt, beispielsweise kann die retro-i-Umla-gerung vor der Endstufe mit den Verbindungen der Formel VI vor deren Reaktion mit der metallorganischen Methylverbindung ausgeführt werden.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 50 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on in 500 ml trochenem Pyridin wurden unter Stickstoff auf einmal unter kräftigem Rühren 90 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur weitere 27 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch wurde langsam im Verlauf von 15-20 Minuten unter kräftigem Rühren in 800 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegeben. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert, mit 5 Liter Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40e C 16 Stunden getrocknet. Man erhielt 73,4 g Pregn-5-en-3ß-oI-20-on-tosylat vom Schmelzpunkt 130-138 C.
Ein Analysenpräparat wurde durch mehrfache Umkristalli-sation aus Dichlormethan-Hexan erhalten, Schmelzpunkt 132-134 C;
i i 25
D
+ 7,68 (Chloroform, c= 1,1724).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 459,1 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on-tosy-lat in 3,5 Liter wasserfreiem Methanol wurden unter Stickstoff 237 g wasserfreies Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf 60-65" C erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden war (Nachweis durch Dünn-schichtchromatographie; etwa 4 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und ohne weiteres Rühren 24 Stunen stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit 125 ml trockenem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhielt 6ß-Methoxv-3«,5-cyclo-5a- pregnan-20-on vom Schmelzpunkt 122-124 C. Die Mutterlaugen wurden unter vermindertem Druck konzentriert und der Feststoff aus Hexan fraktioniert kristallisiert. Man erhielt weitere 144 g Produkt, so dass die Gesamtausbeute
250,1 gbetrug. [a] + 127,12 (Chloroform, c=0,9904).
Beispiel 3
Zu 224 ml Vinylmagnesiumchlorid in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise 800 ml einer Lösung von 100 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-pregnan-20-on in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 /4 Stunden gerührt, 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Grignard-Reagenz wurde durch Zusatz gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Filtration, Einengen und Umkristallisieren des Rohproduktes aus Petrolähter (30-60: C) lieferten 78,7 g Reaktionsprodukt. Mehrere weitere Kristallfraktionen lieferten insgesamt 93,1g 20 (S)-6ß-Methoxy-20-vinyl-3a,5-cyclo-5a-pregnan-20-ol. Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von
92,5-94° C; [a] +28,05 (Chloroform, c= 1,0376).
Beispiel 4
, Zu einer Suspension von 98,7 g 20(S)- 6ß-Methoxy-20-vinyl-3a,5-cyclo-5a-pregnan-20-ol in 300 ml Decalin wurden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 9,8 g s-Collidin und anschliessend 46,7 g Diketen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten auf 210 C erhitzt und das überschüssige Diketen wurde dann durch Vakuumdestillation ( 1-0,07 mm bei 100° C) abdestilliert. Der Rückstand wurde in 300 ml Toluol gelöst, mit 30 g Maleinsäure versetzt und das Ganze 3 Stunden auf 100e C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 155,4 g eines
, dunkelbraunen sirupösen Rückstandes, der in 3 Liter Äther gelöst und viermal mit 250 ml IN Natronlauge gewaschen wurde. Die Die alkalischen Extrakte wurden mit Äther gewaschen und die vereinigten ätherischen Lösungen über 500 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und
; Abdampfen des Lösungsmittels lieferten 109,7 g eines Sirups, der in 500 ml Benzol gelöst und über eine 2,5 X 10 cm Silicagel-bett filtriert wurde. Das Silicagel wurde mit 27: Liter Benzol gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
15
620 227
abgedampft. Man erhielt 94,95 g eines viskosen, orangen Sirups. Die gaschromatographische Analyse zeigte, dass das Rohprodukt zwei Hauptkomponenten im Verhältnis von etwa 2:1 enthielt. Analysenpräparate wurden durch präparative Dickschichtchromatographie auf Silicagel (11:1 Benzol-Äther) * erhalten: 6ß-Methoxy-3(x,5-cyclo-5cx-27-norcholest-20(22)
trans- cis-en-25-on, öl; [a] 2^ -3,46' (Chloroform, c = 0,98I5).
Beispiel 5
Ein Gemisch von 6,62 g 6ß-Methoxy-3«,5-eyclo-5«-27-norcholest-20(22) cis-en-25-on und 6ß-Methoxy-3a,5-cycIo-5(t-27-norcholest-20(22) trans-en-25-on wurde in 60 ml 95 rrigen Äthanol in Gegenwart von 0,66 g Platinoxydkatalysator bei Atmosphärendruck hydriert. Nach einer halben Stunde hörte die Wasserstoffaufnahme bei 676 ml auf. Man setzte dann Celite zu, filtrierte den Katalysator ab und dampfte das Lösungsmittel ab. Man erhielt 6,49 g eines strohfarbenen viskosen Öls, das gemäss Analyse zwei Hauptprodukte im Verhältnis 1,5:1 enthielt. Die Hauptkomponente war 20(R)-6ß-Methoxy-3«,5-cyclo-5cx-27-norcholestan-25-on,
Ö1;[«]*"q +47,97 (Chloroform, c= 1,0715).
Die Nebenkompoenete war 20(S)-6ß-Methoxy-3a,
5-cyclo-5a-27-norcholestan-25-on, Öl; [fx] +38,87' (Chloroform, C= 1,0650).
Beispiel ó
Ein Gemisch von 92,84 g der 20(R)- und 20(S)-I.someren von 6ß-Methoxy-3(x,5-cyclo-5«,27-norchoIestan-25-on. gelöst in 600 ml wasserfreiem Äther wurde bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise mit 89,6 ml einer 2,8 M ätherischen Methylmagnesium-iodidlösung, die mit 200 ml wasserfreiem Äther verdünnt war, versetzt. Nach 1 7 -stündigem Rühren bei Raumtemperatur war alles Ausgangsmaterial verschwunden (Dünnschichtchromatographie). Das überschüssige Grignard-Reagenz wurde durch tropfenweises Zugeben von 15 ml gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Dann wurden 300 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben, die Lösung 1 Stunde gerührt und über eine Schicht .lc, Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde viermal mit 500 ml Äther und viermal mit 250 ml Dichlormethan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bis auf ein Volumen von 1 Liter angedampft, danach wurde mit 500 ml lOOfiger Natrium-bisulfitlösung 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt eine halbfeste Masse, die aus 400 ml Hexan kristallisierte und 34 g rohes 6ß-Methoxy-3cx,5-cyclo-5a-cholestan-25-ol lieferte. Umkristallisation aus Hexan lieferte vier Fraktionen von insgesamt 27,3 g. Aus den Mutter-laugen der ersten Kristallisation wurden weitere 3,1 g Substanz erhalten. Das Analysenpräparat wurde nach mehreren Umkri-stallisationen aus Hexan erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von 155—157" ; [a] 2q +49,07° (Chloroform,
c = 0,9945).
Die Mutterlaugen der ersten, 34 g Substanz liefernden Kristallisation waren reich an 20(S)-lsomeren. Ein Analysenpräparat davon wurde durch Dickschichtchromatographie erhalten, Öl; [txj 2^ + 35,23° (Chloroform, c=0,5195). W1
Beispiel 7
Zu 10 ml Dioxan, die 1,5 ml Wasser enthielten, wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,5 g 6ß-Met ioxy-3(X,5-cyclo-5«-choIestan-25-ol gegeben. Das Reaktionsgc nisch wurde auf „s 80-85° C erwärmt, bis es homogen wurde. Danach wurden 0,06 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und es wurde weitere 6 Stunden auf 80" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, in
10 ml 2N Natriumearbonat gegossen und dreimal mit 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 0,45 g eines weissen kristallinen Feststoffes, der, aus Methanol umkristallisiert, 0,45 g 25-Hydroxy-cholesterin vom Schmelzpunkt 174-176 C lieferte. Ein Analysenpräparat wurde durch Dickschiehtehromatographie und Umkristallisation aus Methanol erhalten. Schmelzpunkt
179-181" C;[a|2p -38,39° (Chloroform, c= 1,0576).
Beispiel H
Zu einer Suspension von 0,5 g 25-Hydroxycholesterin in 5 ml trockenem Pyridin wurden unter Stickstoffatmosphäre 0,25 g Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit viermal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wurde in 50 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung zweimal mit 75 ml 2N Schwefelsäure und anschliessend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe kristalline Produkt aus Aceton kristallisiert. Man erhielt (drei Fraktionen) 0,444 g 25-Hydroxycholesterin-3ß-acetat. Das Analysenpräparat wurde durch mehrfaches Umkristallisieren aus Aceton erhalten: Schmelzpunkt 139-140' C (Literatur-Schmelzpunkt 138,5-140° C);
[cx] —42,37 (Chloroform, c= 1,0031 ).
Beispiel 0
Zu 100 ml Dioxan, die 15 ml Wasser enthielten, wurden 4,5 g 20(S)-6ß-Methoxy-3«, 5-cyclo-5«-cholestan-25-ol, anschliessend 0,54 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden auf 80° C erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und 36 Stunden stehengelassen. Der weisse kristalline Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet und lieferte 2,14 g 20(S)-25-Hydroxycholesterin vom Schmelzpunkt 180-185° C. Das Filtrat wurde in 100 ml Wasser gegossen, die 50 ml 2N Natriumcarbonatlösung enthielten und mit viermal 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Pentan gelöst und angeimpft. Man erhielt 0,20 g Produkt vom Schmelzpunkt 175-180 C. Das Analysenpräparat wurde durch mehrfaches Umkristallisieren aus Chloroform erhalten und schmolz bei 189,5—190,5" C; [a] "q —41,50 (Chloroform, c = 0.9278).
Beispiel 10
Eine Lösung von 1,2 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22) cis-en-25-on in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten zu 12 mMol Methylmagnesiumjodid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre gegeben. Es wurde dann 60 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch mit 500ml Äther verdünnt und das überschüssige Grignard-Reagenz mit gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Die ätherische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und lieferte 1,29 g rohes öliges Produkt. Reinigung durch Dickschichtchromatographie (Silicagel; Benzol-Äther 11:1) lieferte 0,87 g 6ß-Methoxy-3u,5-cyclo-5«-cholest-20(22) cis-en-25-ol, Öl;
[«] —8,0" (Chloroform, c = 0,84).
Beispiel 11
Zu 4 ml Methylmagnesiumiodid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumptemperatur unter Stickstoff trop-
620 227
16
fenweise 2 ml einer Lösung von 0,373 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyelo-5a-27-noreholest-20(22) trans- en-25-on gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in gesättigte Natriumsulfatlösung gegossen. Nach Extraktion mit Äther Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels wurden 0,34 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) trans-en-25-ol erhalten und das sich langsam verfestigte und aus Pentan umkristallisiert werden konnte. Schmelzpunkt 71-73° C; [a] + 35,5° (Chloroform, c=0,935).
Beispiel 12
Eine Lösung von 1,7 g 20(R)-6ß-Methoxy-3a, 5-cyclo-5a-27-norcholestan-25-on in 35 ml Eisessig wurde unter Stickstoff 16 Stunden auf 75° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, in 500 ml Wasser, das 50 g Natriumcarbonat enthielt, gegossen und fünfmal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 95 %igem Methanol umkristallisiert und lieferte 1,45 g20(R)-3ß-Acet-oxy-27-norcholest-5-en-25-on. Aus den Mutterlaugen wurden weitere 0,104 g Produkt erhalten. Ein Analysenpräparat wurde durch weitere Umkristallisation erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von 139-140° C;
[et] ^ -45,00° (Chloroform, c= 1,0910).
Beispiel 13
Eine Lösung von 1,35 g 20(S)-6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholestan-25-on in 30 ml Eisessig wurde 16 Stunden unter Stickstoff auf 75° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch .?» wurde gekühlt, in 500 ml Wasser, das 45 g Natriumcarbonat enthielt, gegossen und fünfmal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden wie im vorhergehenden Beispiel aufgearbeitet und lieferten 0,972 g 20(S)-3ß-Acetoxy-27-norcholest-5-en-25-on. Das Analysenpräparat zeigte einen 35
Schmelzpunkt von 88-90° C; [cx] —59,72° Chloroform, c=0,9940).
Beispiel 14 4n
Zu 2 g 20(S)-25-Hydroxycholesterin in 30 ml trockenem Pyridin wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,4 ml Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 300 ml Dichlormethan, 150 ml Wasser und 150 ml gesättigter Natriumbicarbo- 45 natlösung versetzt. Nach Extraktion wurde die wässerige Phase mit viermal 150 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 250 ml Wasser und anschliessend mit 400 ml IN Salzsäure und 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene viskose öl kristalli- 5(l sierte beim Stehen über Nacht. Durch Umkristallisation aus Pentan wurden 1,8 g 25-Hydroxycholesterin-3ß-acetat erhalten. Durch Dickschichtchromatographie auf Silicagel und Umkristallisation aus Pentan wurde ein Analysenpräparat erhalten, Schmelzpunkt 88-90° C; [a] 2q—51,04° (Chloro- 55 form, c= 1,0130).
Beispiel 15
Zu 0,5 g 20(S)-6ß-Methoxy-20-vinyl-3a,5-cyclo-5a-pre- 60 gnan-20-ol wurden unter Stickstoff 0,205 g Acetessigsäureäthylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,25 Stunden auf 180° C erwärmt, danach wurden alle flüchtigen Stoffe unter Hochvakuum entfernt und der ölige Rückstand auf Dickschichtplatten chromatographiert. Das Hauptprodukt war 0,224 g 6ß- ,lS Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22) trans-en-25-on. Daneben wurden 0,105 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-nor-cholest-20(22) cis-en-25-on erhalten.
Beispiel 16
Zu 13,3 g eines 2:1-Gemisches von 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22)-trans-en-25-ol und dessen 20(22)-cis-Isomeren in 250 ml 95 %igem Äthanol wurden 1,3 g Platinoxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Atmosphärendruck hydriert. Nach Aufnahme von Vi der theoretischen Wasserstoffmenge begann die Ausscheidung eines weissen Niederschlages. Nach dem die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte, wurde der Niederschlag in wenig Dichlormethan gelöst und die Lösung nach Zusatz von Celite filtriert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde eine halbfeste Masse erhaten, die aus Hexan kristallisierte. Man erhielt 7 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan-25-ol vom Schmelzpunkt 151-153° C. Eine zweite Kristallfraktion lieferte 0,62 g, so dass die Gesamtmenge 7,62 g betrug.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 34,6 g eines rohen Gemisches von 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norcholest-20(22) cis-en-25-on und 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-27-norchoIest-20(22) trans-en-25-on in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise 100 ml einer 2,5 molaren ätherischen Methylmagnesiumjodidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, sorgfältig in 500 ml gesättigte Natriumsulfatlösung gegossen und sechsmal mit je 1 Liter Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 24,3 g eines viskosen Öls, aus dem nach Chromatographie an 850 g Silicagel 13,3 g eines Gemisches von etwa 2:1 Teilen 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) trans-en-25-ol und dessen 20(22)-cis- Isomeren erhalten wurde.
Beispiel 18
0,3 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) cis-en-25 -ol in 10 ml Äthanol wurden über 100 mg 10%igem Kohlekatalysator bei Atmosphärendruck hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, der Niederschlag mit Chloroform gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 300 mg Rohprodukt, das beim Verreiben mit Petroläther (30-60° C) 138 mg 20(R)-6ß-Methoxy-3ct,5-cyclo-5a-cholestan-25-ol vom Schmelzpunkt 153-155° C lieferte.
Beispiel 19
0,3 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) trans-en-25-ol wurden in 10 ml Äthanol über 100 mg 10%igem Rhodium-Kohlekatalysator bei einer Atmosphäre hydriert. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 277 mg Rohprodukt erhalten, die nach Kristallisation aus Petroläther (30-60° C) 123 mg 20(R)-6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-chole-stan-25-ol vom Schmelzpunkt 149—152° C lieferten. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Hexan wurde ein Produkt vom Schmelzpunkt 155-157° C erhalten.
Beispiel 20
0,3 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) trans-en-25-ol wurden in 10 ml eines 1:1-Gemisches von trockenem Dioxan und Eisessig über 100 mg Platinoxyd bei einer Atmosphäre hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde in überschüssige 2N Kaliumcarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes lieferte 292 mg Rückstand der beim Verreiben mit heissem Hexan und Kühlen 150 mg 20(R)-6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan-25-ol vom Schmelzpunkt 151-153° C lieferte.
Beispiel 21
0,3 g 6ß-Methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholest-20(22) cis-en-25-ol wurden in 10 ml eines 1:1 -Gemisches von trockenem Dioxan
17
620 227
und Eisessig über 100 mg Platinoxyd bei einer Atmosphäre hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, aufgearbeitet und lieferte 294 mg Rohprodukt, aus dem 138 mg 20(R)-6ß-Methoxy-3a, 5-cyclo-5a-cholestan-25-ol vom Schmelzpunkt 151-154° C erhalten wurden.
Beispiel 22
Eine Lösung von 0,156 g 3ß-Acetoxy- 27-norcholest-5-en-25-on in 10 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,43 ml einer 3,35M Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran, das mit 10 ml Äther verdünnt war, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Grignard-Reagenz durch tropfenweise Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Nach Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat und Filtration der Salze und Eindampfen des Lösungsmittels wurden 0,174 g Rohprodukt erhalten. Umkristallisation aus 95%igem Äthanol lieferte 0,129 g 25-Hydroxy-cholesterin vom Schmelzpunkt 177-180° C.
Beispiel 23
60 ml einer 2,67 molaren Lösung von Vinylmagnesiumchlorid wurde auf ein Volumen von 260 ml mit trochenem Tetrahydrofuran verdünnt und bei 0° C tropfenweise mit 57,3 g Hexa-methylphosphorsäuretriamid versetzt. Danach wurde die Lösung auf Zimmertemperatur aufwärmen gelassen und mit einer Lösung von 17,9 g Pregn-5-en-20-on-3ß-acetat in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten versetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur hatte sich ein Niederschlag gebildet. Das überschüssige Grignard-Reagenz wurde durch Zusatz von 60 ml gesättigter Natriumsulfatlösung unter kräftigem Rühren neutralisiert. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Filterkuchen mit fünfmal 200 ml Äthylacetat gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 1 Liter Äther gelöst und fünfmal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Phasen unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 20,3 g Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung acetyliert wurde. 20,2 g dieses Rohproduktes wurden in 200 ml Pyridin unter Stickstoff gelöst und mit 18g Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in 300 ml Dichlormethan, die mit 300 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung überschichtet waren, gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase viermal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das restliche Pyridin wurde durch Lösen des Rückstandes in 300 ml Dichlormethan und Waschen mit fünfmal 100 ml 2N Schwefel- 50 säure entfernt. Die organische Schicht wurde mit 100 ml 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 20,3 g rohes kristallines 20(S)-Vinylpregn-5-en-3ß,20-diol-3-acetat. Das Analysenpräparat wurde durch mehrere Umkristallisationen aus Methanol erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von
163-164° C; [a] p -69,70° (Chloroform, c = 1,1142).
Beispiel 24 WJ
Zu einer Suspension von 5 g 20(S)-Vinylpregn-5- en-3ß,20-diol-3-acetat in 25 ml Decalin wurden unter Stickstoff 0,5 g s-Collidin und 2,18 g frisch destilliertes Diketen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten auf 80° C und 1 Stunde und 10 Minuten auf 200° C erhitzt. Nach Destillation (5 (>5 mm-0,1 mm bei 25-110° C) des überschüssigen Diketens und des Decalins wurden 5,88 g eines viskosen Rückstandes erhalten, der an 200 g Silicagel Chromatographien wurde. Nach
45
Elution mit 2500 ml Benzo, 1500 ml Benzol:Äther (50:1) wurden 3,96 g eines 2:1-Gemisches zweier isomerer Produkte erhalten, die durch präparative Dickschichtchromatographie vollständig getrennt werden konnten. Das Hauptprodukt war i 27-Norcholesteryl-20(22) trans-en-25-3ß-acetat. Ein Analysenpräparat wurde durch Umkristallisation aus 95%igem
Äthanol erhalten. Schmelzpunkt 120-121° C; [a] —53,06° (Chloroform, c= 1,0215).
In geringerer Menge wurde 27-Norcholesteryl-20(22) cis-1 en-25-on-3-acetat erhalten. Das Analysenpräparat wurde aus Pentan umkristallisiert. Schmelzpunkt 84-86° C;
[a]- 2j5 117,15° C (Chloroform, c=0,9654).
Beispiel 25
1,86 g eines Gemisches von 27-Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on-3ß-acetat und des 20(22) trans-Isomeren wurden in 80 ml 95 %igem Alkohol über 0,186 g vorreduzierten Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendi-i gung der Reaktion wurde etwas Dichlormethan zugesetzt, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,9 g Rohprodukt, daraus durch Umkristallisation 0,85 g 27-Norcholesteryl-25-on3ß-ace-tat vom Schmelzpunkt 138-140° C. Eine weitere Kristallfraktion lieferte 0,086 g Produkt vom Schmelzpunkt 129-132° C. Ein Analysenpräparat wurde durch Umkristallisation aus 95%igem Äthanol erhalten. Schmelzpunkt 139-140° C;
[a] ^ —42,26° (Chloroform, c= 1,0032).
Beispiel 26
0,152 g 27-Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on wurden in 8 ml 95 %igem Äthanol über 0,015 g vorreduziertem Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck und einer Raumtemperatur 1,25 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft. Man erhielt 0,146 g Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol zwei Fraktionen von 0,068 g 20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3ß-acetat lieferte. Schmelzpunkt 137-139° C.
Beispiel 27
0,3 g 27-Norcholesteryl-20(22) trans-en-25-on wurde in 25 ml 95 %igem Äthanol über 0.03 g vorreduziertem Platinoxyd bei einem Atmosphärendruck hydriert. Es wurden 14,4 ml Wasserstoff aufgenommen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Zusatz von Äthylacetat in Lösung gebracht, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 0,31 g Rohprodukt, daraus durch Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol 0,183 g 20(R)-27-NorchoIe-steryl-25-3ß-acetat vom Schmelzpunkt 137—138° C.
Beispiel 28
Zu 0,156 g 3ß-Acetoxy-27- norcholesten-25-on in 10 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise 10 ml einer ätherischen Methylmagnesiumchloridlösung (0,43 ml, 3,35M in Tetrahydrofuran, verdünnt auf 10 ml mit Äther) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Grignard-Reagenz durch tropfenweisen Zusatz gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Danach wurde wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt, filtriert und eingedampft. Man erhielt 0,174 g Rohprodukt aus dem durch Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol 0,129 g 25-Hydroxycholesterin, Schmelzpunkt 177-180 ° C erhalten wurden.
Beispiel 29
Zu einer Lösung von 50 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on in 500 ml trockenem Dichlormethan wurden 0,15 g p-Toluolsulfon-säure und anschliessend 14 g Dihydropyran gegeben. Das Reak-
620 227
18
tionsgemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Dichlormethanphase wurde mit 50 ml 6N Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte 63,6 g Rohprodukt. Umkristallisation aus Äther-Petrol-äther (30-60° C) lieferte 59,2 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on-3-tetrahydropyranyläther. Ein Analysenpräparat wurde durch weitere Umkristallisation erhalten. Schmelzpunkt 129-130° C; ■ 25
keine Abtrennung der in geringeren Umfang vorhandenen polareren Komponente erreicht werden. Säulenchromatographie lieferte 0,365g eines Materials, das zweimal durch präparative Dickschichtchromatographie an Silicagel gereinigt wurde. Man erhielt 41 mg 20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3ß-tetrahydro-pyranyläther, Schmelzpunkt 109-110° C;
[ci] p +18,78° (Chloroform, c=0,9960).
Beispiel 30
Zu 20,1 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on-tetrahydropyranyläther in 400 ml einem wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur tropfenweise 28,1 ml Vinylmagnesiumchloridlösung (2,67M, 75 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das '
Lösungsmittel wurde durch leichtes Erwärmen im Stickstoffstrom entfernt. Danach wurden 250 ml Äthylacetat, 20 ml gesättigte Natriumsulfatlösung und schliesslich 100 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels unter ver- "" mindertem Druck lieferte 22,3 g Rohprodukt. Umkristallisation aus Aceton gab 20,01 g 20(S)-Vinyl-pregn-5-en-3ß,20-diol-3-tetrahydropyranyläther, Schmelzpunkt 163-167° C. Das Analysenpräparat zeigte einen Schmelzpunkt von 167-171° C;
[a] ^ -32,96° (Chloroform, c=0,9466).
Beispiel 31
Zu einer Suspension von 9,78 g 20(S)-Vinylpregn-5-en-3ß,20-diol-3-tetrahydropyranyläther in 50 ml Decalin wurden m unter Stickstoff bei Raumtemperatur 0,98 g s-Collidin und 2,36 g frisch destilliertes Diketen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7; Stunde unter Rühren im Ölbad auf 80° C und dann 1 Stunde und 40 Minuten auf 200° C erwärmt. Weitere 1,4 g Diketen wurden zugesetzt und es wurde noch 1 Stunde auf ss 200° C erwärmt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden durch Vakuum-Destillation entfernt. Der Rückstand (12,2 g) wurde an 500 g Silicagel chromatographiert. Elution lieferte 5,5 g eines 1:2-Gemisches von 27-Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on-3ß-tetrahydropyranyläther und dem 20(22) trans-Isomeren. Aus 4» diesem Gemisch kristallisierte eine kleine Menge des trans-Isomeren. Umkristallisation aus Äther-Petroläther (30-60° C) lieferte einen Stoff vom Schmelzpunkt 94-97° C;
M2d
M
25
-33,35° (Chloroform, c= 1,0345).
D 1 • .15
Weitere Elution lieferte 3,5 g Substanz, die ein 1:2-Gemisch von 27-Norcholesterin-20(22) cis-en-25-on und dessen 20(22) trans-Isomeren darstellte. Acetylierung von 0,25 g dieses Stoffes mit 0,33 g Acetanhydrid in 5 ml Pyridin lieferte nach üblicher Aufarbeitung 0,25 g eines 1:2-Gemisches von 27- ?» Norcholesteryl-20(22) cis-en-25-on-3ß-acetat und dessen 20(22) trans-Isomeren.
Beispiel 32
Zu 0,6 g eines 1:2-Gemisches von 27-Norcholesteryl -20(22) cis-en-25-on-3ß-tetrahydropyranyläther und dessen 20(22) trans-Isomeren in 10 ml trockenem Dioxan wurden 0,06 g Platinoxyd gegeben Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur hydriert. Es wurden 42 ml Wasserstoff aufgenommen. Danach wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 0,628 g eines öligen Pro-duktes. Ein Teil davon (0,476 g) wurde auf 65 g Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Es konnte
-25,86° (Chloroform, c=0,5105).
Beispiel 33
Zu 0,490 g des gemäss Beispiel 32 erhaltenen den 20(R)-27-Norcholesteryl-25-on-3ß-tetrahydropyranyläther enthaltenden Produktes in 20 ml wasserfreiem Äther wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise eine ätherische Methylmagnesiumchloridlösung (0,9 ml, 3,1 mMol verdünnt mit Äther auf 10 ml) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 5 ml gesättigte Natriumsulfatlösung und 20 g festes Natriumsulfat zugegeben. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 0,49 g Rohprodukte, das an 40 g Merck Silicagel 60 chromatographiert wurde. Elution mit Benzol und anschliessend mit Äthylacetat-Benzol (9:1) lieferte 257 mg Material, das durch Umkristallisieren 105 mg 25-Hydroxy-cholesterin-3ß-tetrahydropyranyläther vom Schmelzpunkt 155-156° C lieferte.
Beispiel 34
Zu 40 g 25-Hydroxycholesterin, suspendiert in 350 ml trockenem Dichlormethan, wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,1 g p-Toluolsulfonsäure und anschliessend tropfenweise 8,8 g Dihydropyran gegeben. Danach wurden weitere 0,84 g Dihydropyran zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde über Celite abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an 2 kg Silicagel chromatographiert. Zunächst wurden 7,2 g 25-Hydroxycholesterin-3ß-25-ditetrahydropyranyläther eluiert. Umkristallisation aus Pentan lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 102-104 °C;[a] p —26,00° C (Chloroform, c=0,9423).
Weitere Elution lieferte 36,5 g 25-Hydroxycholesterin-3ß-tetrahydropyranyläther. Ein Analysenpräparat: Schmelzpunkt 155-158° C;
[a]2^ -31,93° (Chloroform, c= 1,0397).
Beispiel 35
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 75 g Pregn-5-en-3ß-ol-20-on-acetat in 400 ml trockenem Dichlormethan wurden unter Stickstoff bei — 78° C tropfenweise im Verlauf von 3,75 Stunden 460 ml einer Vinylmagnesiumchloridlösung gegeben, die durch Verdünnen mit 250 ml 2,05M Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran mit 250 ml trockenem Dichlormethan erhalten worden war. Nach dem alles Ausgangsmaterial verschwunden war (Dünnschichtchromatographie) wurde das Kühlbad entfernt und 90 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Nach 7 -stündi-gem Rühren bei Raumtemperatur wurde über Natriumsulfat getrocknet, über ein Filterhilfsmittel filtriert und eingedampft. Man erhielt 82 g rohes 20(S)-Vinyl-pregn-5-en-3ß,20-diol-3-acetat.
Mehrfaches Umkristallisieren aus Methanol lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 163-164° C;
[a]2^ -69,70° (Chloroform,c= 1,1142).
C
Claims (10)
- 620 227Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 3ß,25-Dihydroxy-cholest-5-enen der Formel worin R Hydroxy. tertiär nieder Alkoxy, Benzyloxy, Diphenyl-methoxy, Trityloxy, nieder Alkanoxyloxy, Benzoyloxy, Acet-acetoxy oder eine Gruppe der FormelR2IR'-O-C -O-IR'darstellt,wobei R" Wasserstoff oder nieder Alkyl, R-1 und R4 unabhängig voneinander nieder Alkyl und R' und R4 zusammen C,-h Alkylen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt,b) die Verbindung der Formel II mit Diketen, einem niederen Alkyl-acetacetat oder einem Isopropenyl-nieder-alkyläther, 4II bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des eis- oder transisomeren oder in Form von Gemischen beider Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt,c) zur Überführung der Verbindung der Formel III in eine ho Verbindung der Formel65darstellt, worin R dasselbe wie oben bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung zu einem Vinylcarbinol der Formel
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel31'Va'worin R' Hydroxy oder Acetoxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel worin W' die Gruppierung darstellt,„s wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung zu einem Vinylcarbi-nol der Formel\620 227
- 3620 227worin W die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der Formel III mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI mit einer metallorganischen Methylverbindung behandelt.
- 4. Verfahren zur Herstellung von 3ß,25-Dihydroxy-cholest-5-enen der Formelworin W' die GruppierungII'worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,b) die Verbindung der Formel II' mit Diketen, einem niederen Alkylacetacetat oder einem Isopropenyl-niederalkyläther. bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des cis-odertrans-" Isomeren oder in Form von Gemischen bei der Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel worin R'" nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der FormelIII'worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,c)zur Überführung der Verbindung der Formel III' in eine Verbindung der FormelCHworin W' die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der Formel III' mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel darstellt,wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nie-der Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindungzu einem Vinylcarbi-nol der Formel4worin W' die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der Formel III' mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,b) die Verbindung der Formel II' mit Diketen, einem niederen Alkylacetacetat oder einem Isopropenyl-niederalkyläther, bei erhöhrter Temperatur zu einer in Form des cis-oder trans-Isomeren oder in Form von Gemischen bei der Isomeren vorliegenden Verbindung der Formelworin W' die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel worin W die obige Bedeutung hat, umsetzt, , pj c) zur Überführung der Verbindung der Formel III' in eine yj * Verbindung der FormelHVI'worin W' die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI' mit einer metallorganischen Methylverbin-45 dung behandelt,d) die Verbindung der Formel V' mit Essigsäure oder Wasser in Gegenwart einer starken Säure einer retro-i-Umlage-rung unterwirft.so 3. Verfahren zur Herstellung von 3ß,25-Dihydroxy-cholest-5-enen der Formel
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe b) die Reaktionstemperatur 150 bis 250r C. insbesondere 175 bis 225° C, beträgt, und dass man die Verbindung der Formel II entweder mit Diketen in Decalin, in Gegenwart eines basischen Katalysators, insbesondere s-Collidin, oder mit Aeetessigsäureiithylester umsetzt.f>. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe e) in äthanolischer Lösung bei Raumtemperatur hydriert und dass der Katalysator Platin ist.5620 227worin R" tertiär nieder Alkoxy, Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Trityloxy,oder eine Gruppe der FormelR:IR4-0-C -O-IR3 darstellt,wobei R: Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 und R4 unabhängig voneinander nieder Alkyl und R3 und R4 zusammen CWl Alky-len bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel worin W' die Gruppierung i* worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,c) zur Überführung der Verbindung der Formel III' in eine Verbindung der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, entweder die Verbindung der Formel III' mit einer metallorganischen Methylverbindung in eine Verbindung der Formel darstellt,wobei R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-Alkoxy, nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung zu einem Vinylcarbi-nol der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, umsetzt,b) die Verbindung der Formel II' mit Diketen, einem niederen Alkylacetacetat oder einem Isopropenyl-niederalkyläther, bei erhöhter Temperatur zu einer in Form des cis-oder transisomeren oder in Form von Gemischen bei der Isomeren vorliegenden Verbindung der Formel620 227
- 6worin W' die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI' mit einer metallorganischen Methyl Verbindung behandelt,d) die Verbindung der Form V' mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure der retro-i-Umlagerung unterwirft und e) die Hydroxygruppe in 3-Stellung der erhaltenen Verbindung entsprechend veräthert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensstufe a) in dem halogenierten Kohlenwasserstoff Dichlormethan durchführt und die Reaktionstempe-ii ratur —50 bis 78 C, insbesondere —70" C, beträgt.7620 227worin W' diu obige Bedeutung hat, überführt und die Verbindung der Formel IV' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt oder die Verbindung der Formel III' mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu einer Verbindung der Formel worin W' die obige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel VI mit einer metallorganischen Methylverbindung behandelt,d) die Verbindung der Formel V' mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure der retro-i-Umlagerung unterwirft und e ) die Hydroxygruppe in 3-Stellung der erhaltenen Verbindung entsprechend verestert.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe a) eine Verbindung der Formel I, Worin R nieder Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung, insbesondere i- Vinylmagnesiumchlorid, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff bei— 100 bis 0 C umsetzt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, falls R: Wasserstoff darstellt, R! und R4 zusammen Tetramethylen oder Pentamethylen bedeuten.
- :<> 10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe a) eine Verbindung der Formel I', worin R1 nieder-Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder Acetacetoxy bedeutet, mit einer metallorganischen Vinylverbindung, insbesondere Vinylmagnesiumchlorid, in einem halogenierten Kohlenwasser-stoff bei — 100 bist) C umsetzt.Unlängst ist gefunden worden, dass ein Metabolit von Vita-min D,, 25-Hydroxycholecalciferol, eine signifikant bessere anti-rachitische Wirkung als Vitamin D, selbst besitzt. Diese Verbindung wurde aus 25-Hydroxycholesterin-3-acetat und letzteres wiederum aus 3ß-Hydroxy-5-cholensäure hergestellt. Da die letztgenannte Verbindung kein ohne weiteres verfügba-' res Ausgangsmaterial darstellt, war es wünschenswert, einen Weg zum 25-Hydroxyeholesterin zu finden, bei dem ein billiges und leicht erhältliches Ausgangsmaterial eingesetzt wir.'.Das erfindungsgemässe Verfahren fusst auf der Verwendung des leicht zugänglichen und billigen Pregner.'ions, welches 1,1 technisch durch Abbau des Naturstoffes Diosgc;nn hergestellt wird und auch aus dem Naturstoff Stigmaste: :n hergestellt werden kann.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37109173A | 1973-06-18 | 1973-06-18 | |
| US00408788A US3856780A (en) | 1973-06-18 | 1973-10-23 | Synthesis of 25-hydroxycholesterol and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH620227A5 true CH620227A5 (de) | 1980-11-14 |
Family
ID=27005234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH721774A CH620227A5 (de) | 1973-06-18 | 1974-05-27 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3856780A (de) |
| JP (1) | JPS5614680B2 (de) |
| AT (1) | AT340612B (de) |
| CH (1) | CH620227A5 (de) |
| DE (1) | DE2426528C3 (de) |
| FR (1) | FR2233335B1 (de) |
| GB (2) | GB1476993A (de) |
| NL (1) | NL172066C (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5371056A (en) * | 1976-12-08 | 1978-06-24 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Steroid derivs. |
| US4230625A (en) * | 1979-04-12 | 1980-10-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for chenodeoxycholic acid and intermediates therefore |
| EP0019059B1 (de) * | 1979-05-18 | 1982-12-29 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Cholestenderivaten und neue Zwischenprodukte in deren Herstellung |
| IL60270A0 (en) * | 1979-06-14 | 1980-09-16 | Diamond Shamrock Corp | Preparation of 25-ydroxycholesterol |
| JPS61227592A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ２７−ノル−２５−オキソコレステロ−ル類 |
| US5182393A (en) * | 1991-08-09 | 1993-01-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for precursors to calcitriol and related compounds |
| US5225569A (en) * | 1991-08-09 | 1993-07-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for precursors to calcitriol and related compounds |
| US5547868A (en) * | 1993-06-09 | 1996-08-20 | Regents Of The University Of California | Cholesterol disposal fusion enzymes |
| CA2586679A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| CN115010781B (zh) * | 2022-07-15 | 2022-10-25 | 中节能万润股份有限公司 | 一种高纯度胆固醇的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1052283B (it) * | 1968-07-01 | 1981-06-20 | Wisconsin Alumni Res Found | Processo per preparare composti del calciferolo e relativi composti |
-
1973
- 1973-10-23 US US00408788A patent/US3856780A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-05-27 CH CH721774A patent/CH620227A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-31 DE DE2426528A patent/DE2426528C3/de not_active Expired
- 1974-06-14 JP JP6725074A patent/JPS5614680B2/ja not_active Expired
- 1974-06-17 GB GB4746676A patent/GB1476993A/en not_active Expired
- 1974-06-17 FR FR7420960A patent/FR2233335B1/fr not_active Expired
- 1974-06-17 AT AT497374A patent/AT340612B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-17 GB GB2671874A patent/GB1476992A/en not_active Expired
- 1974-06-18 NL NLAANVRAGE7408128,A patent/NL172066C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5614680B2 (de) | 1981-04-06 |
| GB1476992A (en) | 1977-06-16 |
| DE2426528B2 (de) | 1980-06-26 |
| FR2233335A1 (de) | 1975-01-10 |
| NL172066C (nl) | 1983-07-01 |
| US3856780A (en) | 1974-12-24 |
| DE2426528C3 (de) | 1981-04-09 |
| GB1476993A (en) | 1977-06-16 |
| DE2426528A1 (de) | 1975-01-09 |
| FR2233335B1 (de) | 1977-10-07 |
| JPS5035152A (de) | 1975-04-03 |
| AT340612B (de) | 1977-12-27 |
| NL172066B (nl) | 1983-02-01 |
| ATA497374A (de) | 1977-04-15 |
| NL7408128A (de) | 1974-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1618830C3 (de) | In 3-und 17-Stellung sauerstoffhaltige 11 beta-OB-13beta-C-gona-1,3,5(10)-triene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH617442A5 (de) | ||
| DE2426528C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin, sowie 20(S)-25-Hydroxycholesterin und dessen Derivate | |
| EP0372665A1 (de) | 14alpha, 17alpha-Ethano-estratriene | |
| DE2257533A1 (de) | Gesamtsynthese von prostaglandin e tief 1 | |
| DE1793633C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Gona 4(5),9(10)dien3 onen Ausscheidung aus 1468642 | |
| DE2403985C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von racemischem 13&beta;-Äthyl-3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),8-tetraen-17&beta;-ol-14-on | |
| EP0039893B1 (de) | Verfahren zum Abbau der C-20-Carboxylgruppe in delta-4- und gegebenenfalls weitere Doppelbindungen enthaltenden BNC-Verbindungen sowie neue C-21-Steroide | |
| DE2246867A1 (de) | Tetrahydroxy-bicyclo- eckige klammer auf 3.3.0 eckige klammer zu -octane | |
| DE4018828C2 (de) | Verfahren zur Herstellung C7-alpha-substituierter 8alpha- und 8ß-Estra-1,3,5(10)-triene und C8-alpha-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
| CH498819A (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidketonen mit 17- oder 17a-Halogenalkinylgruppen | |
| DE1264441B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-AEthinyl-delta 5(10-19-nor-androsten-17beta-ol-3-on und 17alpha-AEthynil-19-nor-testosteron sowie dessen Estern | |
| DE69305659T2 (de) | 17-Phenyl-substituierte Steroide mit cardiotonischer Wirksamkeit | |
| DE2212589B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13 beta-R-4,9,11-gonatrienen und 13 beta-R-4,5-seco-9,l 1-gonadiene als Zwischenprodukte | |
| AT224822B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, in 16-Stellung durch mindestens eine Alkylgruppe substituierten 3α, 17α-Dihydroxy-11, 20-pregnandionen | |
| CH623338A5 (de) | ||
| CH421954A (de) | Verfahren zur Herstellung von 7a-Methylsteroiden | |
| DE1049855B (de) | Verfahren zur Herstellung von Methylenhydrophenanthrenen | |
| CH390910A (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Nor- 5-androsten-3B,17B-diolen | |
| EP1056769A1 (de) | 15-methyl-cyclopropanosteroide und verfharen zu ihrer herstellung | |
| DE1149714B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17ª‰-Formylsteroiden der OEstran- und Androstanreihe bzw. von 20-Formyl-steroiden der Pregnanreihe | |
| CH328901A (de) | Verfahren zur Herstellung von 11,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on | |
| DE2162800A1 (de) | Phenolische Verbindungen und deren Herstellung | |
| DE1668679A1 (de) | Neue Steroide und deren Herstellung | |
| DE1010964B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Oestren-3, 17-diolen und deren Estern |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |