DD144056A5 - Verfahren zur herstellung von als histamin h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden nitroverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von als histamin h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden nitroverbindungen Download PDF

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DD144056A5
DD144056A5 DD79213269A DD21326979A DD144056A5 DD 144056 A5 DD144056 A5 DD 144056A5 DD 79213269 A DD79213269 A DD 79213269A DD 21326979 A DD21326979 A DD 21326979A DD 144056 A5 DD144056 A5 DD 144056A5
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DD
German Democratic Republic
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group
methyl
het
nitro
lower alkyl
Prior art date
Application number
DD79213269A
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English (en)
Inventor
Michael L Roantree
Rodney C Young
Original Assignee
Smith Kline French Lab
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/42—Nitro radicals

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Description

213 26 9
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von als Histamin H~-Rezeptor-Antagonisten wirkenden Nitroverbindungen.
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Hemmung von biologischen Histaminwirkungen, die durch die sogenannten:"Antihistaminika" nicht gehemmt werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die biologische Wirkung zahlreicher physiologisch aktiver Substanzen beruht auf einer Wechselwirkung mit speziellen Stellen, die als Rezeptoren bezeichnet werden.
: - 2 - öl T 2 6
Histamin ist ein derartiger Wirkstoff, der eine vielfältige biologische Wirkungsweise aufweist. Bei den biologischen Histaminwirkungen, die durch sogenannte "Antihistaminika", wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, gehemmt werden, wirken Histamin H--Rezeptoren als Vermittler. Bei anderen biologischen Histaminwirkungen, die durch Antihistaminika nicht gehemmt werden, bei denen aber Burimamid als Hemmstoff wirkt, dienen Rezeptoren, die als Histamin H„-Rezeptoren bezeichnet werden, als Vermittler. Somit sind H^- Rezeptoren als Histaniin-Rezeptoren definiert, die durch Burimamid blockiert and durch Mepyramin nicht blockiert werden. Verbindungen mit blockierender Wirkung für Histamin H„-Rezeptoren werden als Histamin Hj-Rezeptor-
1^ Antagonisten bezeichnet.
Die Blockade von Histamin H„-Rezeptoren erweist sich bei der Hemmung von biologischen Histaminwirkungen, die durch Antihistaminika nicht gehemmt werden, als, wert-
2^ voll. Histamin H?-Rezeptor-Antagonisten sind deshalb wertvoll als Hemmstoffe der Magensäuresekretion, als entzündungshemmende Wirkstoffe und als Wirkstoffe, die das kardiovaskuläre System beeinflussen und zum Beispiel die Wirkung von Histamin auf den Blutdruck hemmen. . '
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue Arznei- ; ο»
stoffe bereitzustellen,, die als Histamin H„-Rezeptor-Antagonisten wirken.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, zusätzliche Arzneistoffe zur Blockade von Histamin K„-Rezeptoren bereitzustellen.
Γ - 3 - Α, - -· -1
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Nitropyrrolen der allgemeinen Formel I
in der
]q -Het einen 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten Heterocyclus mit mindestens einem Stickstoffatom, der gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder·Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert ist, oder einen vollständig ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als einzigem Heteroatom, der durch den
12 12
Eest R R N-A- substituiert ist, wobei R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, C-.-C^-Cycloalkyl-, niedere Alkenyl-, Aralkyl-, durch niedere Alkoxy-, (nieder-Alkyl)-amino- oder Di-(nieder-alkyl)-aminoreste substituierte niedere Alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden und A einen geradkettigen oder verzweigten C1-C-.-Alkandiylrest darstellt, bedeutet, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine Methy- -· lengruppe bedeutet, ' - - . '·.- >-. . ; . . '
.: m den Wert 0, 1, oder 2'und η den Wert- 2· oder 3 hat,' mit der Massgabe, dass die Summe von m + η den Wert 3 oder 4 hat, - ·--.;.- ' . ' - ; : · "B/ ein Wasserstoff atom , ' einen niederen Alkylrestt einen Aryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkyirest bedeutet und
R ein Vasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.
Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" und "niederer
Alkoxyrest" sind geradkettige und verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter dem Ausdruck "niederer Alkenylrest" geradkettige oder verzweigte Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Beispiele für stickstoffhaltige Heterocyclus im Rahmen von Het sind Imidazol, Pyridin, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Thiadiazol und 1,3,4-Thiadiazol. Der Rest (CH„) ist vorzugsweise an ein dem
to Stickstoffatom im HeteroCyclus Het benachbartes.Kohlenstoffatom gebunden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem HeteroCyclus Het um Imidazol. Insbesondere kann es sich bei Het um eine 2- oder 4-Imidazolylgruppe handeln, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, insbesondere die Methylgruppe, Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom, Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppen substituiert ist. Weitere Beispiele für Het sind die 2-Pyridylgruppe,' gegebenenfalls substituiert durch niedere Alkylreste,'insbesondere die Methylgruppe, niedere Alkoxyreste, insbesondere d:\e Methoxygruppe, Halogenatome, "insbesondere Chlor oder Brom, Amino- oder Hydroxylgrup-. pen/ die 2^-Thiazolylgruppe; die 3-Isothiazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Chlor oder Brom; die 3-(l,2,5)-Thiadiazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Chlor oder Brom; und die 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl)-gruppe. Spezielle Beispiele für Het sind die 5-Methyl-4-imidazolyl-, S-Brora^-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl- und 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe. .
Handelt es sich bei Het um einen 5-gliedrigen Heterocyclus mit einem Sauerstoffatom·als einzigem Heteroatom, ist der Rest (CH„) vorzugsweise an ein dem Heteroatom - - ·.
benachbartes Kohlenstoffatom des Heterocyclus gebunden.
12 ' '
Der Rest R R N-A ist vorzugsweise an das andere dem S .stoffatom im Heterocyclus benachbarte Kohlenstoffatom
Γ ..._ 5-
1 2
gebunden. R und R bedeuten vorzugsweise Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, insbesondere Methylgruppen, Phenyl-(nieder-alkyl)-reste, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogenatome substiuiert ist, oder Di-(niederalkyl) -amino- (nieder-alkyl) -reste. A bedeutet vorzugsweise einen CX1 Q -geradkettigen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylengruppe- Spezielle Beispiele für Het sind die 5-(4-(dimethylamino)-butyl)-2-furyl- und 5-((Dimethylamino)-methyl)-2-furylgruppe.
Z bedeutet vorzugsweise ein Schwefelatom, m hat vorzugsweise άάη Wert 1 und η den Wert 2.
. j .
R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen Aryl-, Arylmethylen- oder Heteroarylmethylenrest. Beispiele für Arylreste im Rahmen von R sind Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste. oder Halogenatome substituiert sind, insbesondere die 3-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- und 3-Chlorphenylgruppe, sowie die 5- öder 6-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl)- und 4- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe.
Beispiele für Heteroarylreste im Rahmen von R sind die 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-,'3-Pyridyl- und 4-Pyri-
. dylgruppe, die gegebenenfalls durch .einen oder mehrere ..
niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyreste substituiert sein körinen, insbesondere die 3-Pyridyl-, j6-Methyl-3-py-
30- ridyl- und 6-Methoxy-3-pyridylgruppe.
R bedeutet vorzugsweise die Methylgruppe und insbesondere ein Wasserstoffatom.
Spezielle Beispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche Verbindungen sind:
Γ - 6 -
2-Z. 2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-
3-nitropyrrol, '
2-/ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4-methylpyrrol, 2-/ 2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio) -äthylamino_/-
3-nitro-4-benzylpyrrol, .
2-/ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4-(2-phenyläthyl)-pyrrol, 2-/ 2- (Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4-pheny!pyrrol,
2-/ 2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino__/-3-nitro-4-n-butylpyrrol,
2-/ (3-Chlorpyrid-2-yl)-methylthio_/-äthylamino-3-nitropyrrol und 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin.
Erf'indungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Het-(CH_) Y, in der Y den Rest -Z(CH0) NH9 oder gegebenenfalls, wenn m den Wert"1
it Xl ^
oder 2 hat, eine durch ein Mercaptan ersetzbare, austretende Gruppe, beispielsweise ein Halogehatom, eine trisubstituierte Phosphoniumgruppe (wie die Triphenylphosphoniumgruppe) oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe (wie die p-Toluolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe) bedeutet, mit einer.Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt
Ak
in der X den Rest QSO- oder QSO2- bedeutet, wobei Q einen niederen Alkylrest, einen Aryl- oder Äralkylrest oder eine andere durch ein Amin ersetzbare, austretende
Gruppe darstellt, wenn Y der Rest -Z(CH ) NH ist, oder
^- Ii /L
X den Rest HS(CH0) NH darstellt, wenn Y eine durch ein
Z Tl
Mercaptan ersetzbare, austretende Gruppe ist.
^ Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, durchgeführt. Im allgemeinen werden erhöhte Temperaturen angewendet, beispielsweise wird die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. X bedeutet vorzugsweise den Rest QSO-, wobei Q vorzugs-
• /Weise eine Methyl- oder Benzylgruppe darstellt. Für den
1 2 ' ' '
Fall, dass R und R Wasserstoffatome oder durch (nieder-Alkyl)-aminoreste substituierte niedere Alkylreste bedeutet, kann es erforderlich sein, die Aminogruppen in
12
den R R N-A-Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel Het (CH0) Y zur Verhinderuna von Nebenreaktio-
Zm .
nen zu schützen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Zwi-
schenprodukte der allgemeinen Formel II, in denen "X den Rest QSC oder QSO9 bedeutet, lassen sich gemäss nachstehender Reaktionsgleichung
(IV):
2Q durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der E den Rest Het-(CH0) Z(CH0) NH- oder QS- und
1 /. XW 2. Ti
X den Rest QS- oder (wenn E den Rest QS- darstellt) QSO bedeutet, mit einem Aminoketon der allgemeinen For-
4 3
mel H3NCHR COR oder einem Aminoacetal oder Aminoketal der allgemeinen Formel H0NCHR CR (ORJ)O;in der R einen niederen Alkylrest darstellt, herstellen. Für den Fall, dass E den Rest Het(CH0) Z(CH0) NH- bedeutet und Het ei-
Λ m 2 η
nen Substituenten.mit "einer primären oder sekundären
Γ .
Aminogruppe bedeutet, sollten diese Aminogruppen während der Umsetzung geschützt werden. Bei Verwendung eines Aminoketons wird die Umsetzung im allgemeinen unter basischen Bedingungen, beispielsweise mit Natriumäthylat in Äthanol durchgeführt, wobei man direkt eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält. Bei Verwendung eines Aminoacetals oder.Aminoketals wird die Umsetzung vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, beispielswei- ' se in siedendem Äthanol, durchgeführt, wobei das erhaltene Produkt unter sauren Bedingungen, beispielsweise durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in einem Lösungsmittel (wie piäthyläther oder einem niederen Alkanol) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen For-. mel IV cyclisiert wird. Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E den Rest QS- bedeutet, lassen sich in Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X den Rest QSO- bedeutet, durch Umsetzung mit 1 Äquivalent Wasserstoffperoxid umwandeln. Dementsprechend lässt sich eine Umwandlung in Verbindungen der allgemeinen. Formel II, in der X den Rest QSOp- bedeutet, durch Umsetzung mit 2 oder mehr Äquivalenten Wasserstoffperoxid durch- ' führen.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der-X den Rest HS(CH0) NH- bedeutet, lassen sich durch Um-
λ η
Setzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X den Rest QS1O- oder QSO„- bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel HS (CH ) NH„ herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I .wirken blockierend : '. auf Histamin H -Rezeptoren, d.h. sie hemmen die biologischen Histaminwirkungen, die durch Antihistaminika, wie Mepyramin, nicht gehemmt, aber durch Burimamid. gehemmt werden. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bei intravenöser Verabfolgung an mit Urethan anästhetisierte Ratten in Dosen von 0,5Ms 256;iMol/ kg die durch Histamin stimulierte Ma-
gensäuresekretion aus den lumenperfundierten Mägen. Ihre Aktivität als Histamin H„-Rezeptor-Antagonisten lässt sich auch durch ihre Fähigkeit, andere Histaminwirkungen, bei denen Histamin H -Rezeptoren nicht als Vermittler
° auftreten, zu hemmen,.erläutern. Z.B. hemmen sie die Histaminwirkung am isolierten Meerschweinchenatrium und am isolierten Rattenuterus. Ferner hemmen sie die basa-Ie und die durch Pentagastrin oder durch Nahrungsaufnahme stimulierte Magensauresekretion. In einem herkömmlichen Test, beispielsweise bei der Blutdruckmessung
.an anästhetisierten Katzen/ hemmen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bei intravenöser Verabfolgung in Dosen von 0, 5 bis 256 ^uMoI pro kg die gef ässerweiternde Wirkung von Histamin. Die Wirksamkeit der
erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird durch eine wirksame Dosis (ED), die eine 50-prozentige Hemmung der Magensauresekretion bei der anästhetisierten Ratte und eine 50-prozentige Hemmung der durch Histamin induzierten Tachykärdie beim isolierten Meerschweinchenatrium hervorruft, von weniger als 10" m erläutert.
Für therapeutische Zwecke werden die Verbindungen der Erfindung im allgemeinen in Form von Arzneipräparaten verabfolgt, die mindestens eine Verbindung der allge-
meinen Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes.mit einer . ·..
.·· - Säure .zusammen mit. einem pharmakologisch -verträglichen : Verdünnungsmittel oder Tragerstoff enthalten. Entsprechende Salze leiten, sich beispielsweise von Salzsäure,
30" . .- ·-· ·· -
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure ab. Die Salze werden zweckmässigerweise nach an sich üblichen Verfahren aus den entsprechenden Basen hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung einer Base mit einer Säure in einem niederen
Alkanol. Die Salze lassen sich auch unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen entweder direkt aus der Base oder: aus. einem anderen Salz herstellen.. .
Γ - - ίο -
Es kommen feste oder flüssige Trägerstoffe in Frage. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose/ Kaolin, Saccharose, .Talcum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser.
Unter Verwendung von festen Trägerstoffen lassen sich Tabletten,. Kapseln oder Pastillen herstellen. Die Menge an festem Trägerstoff in einer Einheitsdosis beträgt im allgemeinen etwa 25 bis etwa 300 mg. Bei Verwendung eines flüssigen Träyerstoffs lassen sich Arzneipräparate in Form von Sirups, Emulsionen, Weichgelatinekapseln, sterilen Injektionsflüssigkeiten, beispielsweise in Ampullen, oder wässrigen oder nicht-wässrigen flüssigen Suspensionen herstellen. Die Arzneipräparate werden nach an sich üblichen Verfahren hergestellt, beispielsweise durch Vermischen, Granulieren und Verpressen oder Lösen der entsprechenden Bestandteile. Vorzugsweise werden die Arzneipräparate in Form von Dosiseinheiten zur Verfügung gestellt, die eine für die Blockade der Histamin EU-Rezeptoren ausreichende Wirkstoffmenge enthalten. Insbesondere sind pro Dosiseinheit etwa 50 bis etwa mg Wirkstoff enthalten.
Durch Verabfolgung von erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffen oder ,von diese Wirkstoffe enthaltenden Arzneipräparaten lassen sich Histamin H„-Rezeptoren blockieren
30
Die Wirkstoffe werden vorzugsweise 1- bis 6 mal täglich verabfolgt. Die tägliche Dosis beträgt im allgemeinen etwa 150 bis etwa 1500 mg. Die Verabfolgung kann auf
oralem oder parenteralem Weg erfolgen. 35
- 11 -
Ausführungsbeispiele:
Beispiel!
(a) (I) Eine Lösung von 8 g (O,06 Mol) Aminoacetaldehyddiäthylacetal und 10 g (0,06 Mol) l-Nitro-2,2-bis-methylthioäthylen in 100 ml Äthanol wird. Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Elution mit einem
• :.· ,Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform im Verhältnis von 7 : 3 chromatographiert- Das Produkt wird aus Propan-2-ol kristallisiert. Man erhält 8,7 g (58 Prozent d. Th.) l-Nitro-2-me-' thylthio-2-(2,2-diäthoxyäthylamino)-äthylen vom F. 73 bis 73,5°C.
(II) Eine Lösung von 11 g (0,08 .Mol) Aminoacetaldehyddiäthylacetal und 15 g (O,08 Mol) l-Nitro-2-methylthio-2-methylsulfinyläthylen in 200 ml Methanol wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur ge-• rührt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene gelbe, ölige Rückstand wird mit Propan-2-ol verrieben. Man "25 erhält 9,8 g (49 Prozent d.Th.) l-Nitro-2-
. - ..·.-.. . methylthio-2-(2,2-diäthoxyäthylamino)-äthylen · . ... vom F. 72 bis 74°C. . ; .· .' -"
(b) Durch eine Lösung von 9,7 g (0,04 Mol) l-Nitro-2-
methylthio-2-(2,2-diäthoxyäthylaminb)-äthylen in : ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter Rühren bei bis 10 C 3 Stunden wasserfreier Chlorwasserstoff geleitet. Das erhaltene Gemisch wird alkalisch gemacht, indem man es in 300 ml Kaiiumcarbonatlösung giesst. Nach dem Filtrieren des Gemisches erhält man einen gelben Feststoff. Die wässrige Phase des
Filtrats wird abgetrennt und 2 mal mit je 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand und der vorher abfiltrierte Feststoff werden aus einer Mischung von Aceton und Chloroform umkristallisiert. Man erhält 3,4 g (54 Prozent d.Th.) ^-Methylthio-S-nitropyrrol vom F. 212 bis 213°C.
C5H6N2O2S .38 C 3 H N 7 - s 1
gef. : 38 ,0 3 ,8 17, 7 20, 3
ber. ·: ,0 ,8 17, 20,
(c) Eine Lösung von 2,5 g (0,016 Mol) 2-Methylthio-3-nitropyrrol in 70 ml Eisessig und 2 ml HpOp (0,017 MoI5 100 vol) wird 4 1/2 Stunden auf. 600C erwärmt. Sodann wird nach Feststellung, dass kein Peroxid verblieben ist, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Propan-2-ol kristallisiert. Man erhält 2,3 g (85 Prozent·d.Th.) . 2-Methylsulfinyl-3-nitropyrrol vom F. 162 bis 164°C.·
C 45 3 H N 9 S 3
gef. : 34, 5 3 ,4 15, 1 18, 4
ber. : 34, ,5 16, 18,
(d) Eine Lösung von 2 g (0,01 Mol) 2~Methylsulfinyl-3-nitropyrrol und 2 g (0,01 Mol) 2-(5-Methyl~4-imidazolylmethylthio)-äthylamin in 50 ml Methanol wird 7 Tage unter Rückfluss erwärmt" und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Elution mit Essigsäureäthylester chromatographiert. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft und aus Propan-2-ol umkristallisiert. Man erhält 0,96 g (31 Prozent d.Th.).2-/~2-(5-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitropyrrol vom F. 161 bis 162°C.
C11H15N5°2S 46 C 5 H N 6 S O
gef. : 47 ,9 5 ,45 -24, 9 11, 4
• ber.: ,0 ,4 24, 11,
Beispiel 2
(a) 5,7 g (0,1 Mol) zerkleinertes Kaliumhydroxid werden portionsweise zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 9,3 g (0,05 Mol) l-Nitro-2-methylthio-2-methylsulfinyläthylen und 5,6 g (0,05 Mol) Amino- aceton-hydrochlorid in 100 ml Methanol gegeben. Das Erwärmen unter Rückfluss wird 5 Minuten fortgesetzt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der nach Versetzen des Rückstands mit Wasser gebildete Feststoff wird aus einer Mischung von Chloroform, Methanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1,45 g (16 Prozent d.Th.)" 2-Methylthio-3-nitro-4-methylpyrrol vom F. 216 bis 216,5°C.
S 41 C 4 H 16 N 18 S
gef. : 41 ,9 4 ,6 16 ,2 18 ,8
ber. : ,85 ,7 ,3 ,6
(b) Verwendet man im Verfahren von Beispiel -1 (c) anstel-• Ie von 2-Methylthio-3-n-itropyrrbl eine äquivalente
Menge an 2-Methylthio-3-nitro-4-methylpyrrol so er- hält man 2-Methylsulfinyl-3-nitro-4-methylpyrrol vom F. 161 bis 162°C (Essigsäureäthylester) in einer Ausbeute von 82 Prozent d.Th. '
C6H8N2°3S 3-8 C 4 H N 9 • S 9
gef. : 38 ,5 4 ,4 14, 9 16, O
ber. : ,3 . ,3 14, 17,
(c) Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 (d) anstelle von 2-Methylsulfinyl-3-nitropyrrol eine äquivalente Menge an 2-Methylsulfinyl-3-nitro-4-methylpyrrol, so erhält man 2-/ 2-(S-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4-methylpyrrol vom F. 172°C in einer Ausbeute von 25 Prozent d.Th.
C12H17N5°2S 48 C 6 H N 8 S 8
gef. : 48 ,95 5 ,0 23, 7 1O, 9
ber. : ,8 ,8 23, 10,
Beispiel 3
(a) Eine Lösung von Natriummethylat (1,9 g (0,084 Mol) . Natrium gelöst in 100 ml Methanol) und eine Lösung von 7,9 g (0,042 Mol) l-Amino-3-phenylpropan-2-onhydrochlorid in .1OO ml Methanol werden gleichzeitig unter Rühren zu einer Lösung von 7,7 g (O,O4 2 Mol) l-Nitro-2-methylthio-2-methylsulfinyläthylen in Me-' thanol getropft. Während der etwa 25-minütigen Zugabe wird eine Temperatur von etwa 60 C eingehalten. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende dunkelrote Öl wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule or Ghromatographiert. Nach Elution und Umkristallisation unter Verwendung eines Gemisches aus Petroläther und Essigsäureäthylester- im Verhältnis 7 : 3 erhält man 2,95 g (28,5 Prozent d.Th.) 2-Methyl-.. thio-3-nitro-4-benzylpyrrol vom F. 190 bis 192,5°C.
Cl 2H1 2N 2°2S 57 C 4 H N 35 S 6
gef. : 58 ,8 4 ,85 - 11, 3 12, 9 %
ber. : ,05 ,9 11, 12,
(b) Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 (c) anstelle von 2-Methylthio-3-nitropyrrol eine äquivalente Menge an 2-Methylthio-3-nitro-4-benzylpyrrol, so erhält man 1,7 g (58 Prozent d.Th.) 2-Methylsulf inyl-3-nitro-4-benzylpyrrol vom F. 189 bis 190°C (Essigsäureäthylester).
C12H12N2°3S 54 C 4 H N 7 11 S
gef. : 54 ,3 4 ,6 1O, 6. 12 ,9
ber. : ,5 ,6 io, ,1
(c) Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 (d) anstelle von 2-Methylsulfinyl-3-nitropyrrol eine äqui- valente Menge an 2-Methylsulfinyl-3-nitro-4-benzylpyrrol, so erhält man 1,08 g (52 Prozent d.Th.) 2- /_ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino__/-3-nitro-4-benzylpyrrol vom F. .192,5 bis 193°C.
58 C 5 H N 9 8 S
gef. : 58 ,6 5 ,7 18, 85 8 ,5
ber. : ,2 ,7 18, ,6
Beispiel 4
(a) 6,87 g (0,040 Mol) i^-Aminoacetophenon-hydrochlorid werden in 300 ml wasserfreiem Methanol mit 7,25 g (O,O40 Mol) l-Nitro-2-methylthio-2-methylsulfinyl- ' " ./: äthylen vermischt und auf 60 C erv.rärmt. Sodann wird innerhalb von 10 Minuteri unter Rühren Natriummethy-
30 .·.. · ,.- - . · . ·· - - , ·. · ·. - - · - - - -
lat (hergestellt aus O, 92 g (O4OSO Grammatom^atrituan-n ml Methanol) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 600C gerührt und sodann filtriert. Man erhält 5,66 g 2-Methylthio-3-nitro-4-
phenylpyrrol vom F. 259 bis 261°C (Zers.). ob
Γ - 16 -
N O S
C O 4 H N 85
gef. : 56, 4 4 ,3 11, O
ber. : 56, ,3 12,
(b) 3,00 g (0,013 Mol) ^-Methylthio-S-nitro^-phenylpyr-: rol werden in 200 ml Eisessig suspendiert und sodann mit 1,45 g (0,013 Mol) 30-prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 80 C gerührt und sodann zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2,52 g .' 2-Methylsulfinyl-3-nitro-4-phenylpyrrol vom F. 197°C (Zers.).
C11H1ON2°3S C 5 4 H N 3
gef:: 52, 8 4 ,05 11, 2
ber. : 52, ,0 11,
(c) 2,0 g (0,008 Mol) 2-Methylsulfinyl-3-nitro-4-phenylpyrrol werden in 150 ml Äthanol partiell gelöst. Sodann wird eine Lösung von 1,37 g (0,Ü08 Mol) 2-(5-'Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin in einer geringen Menge Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wird 7 Tage unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird
das Gemisch abgestreift und an einer mit Kieselgel gepackten Säule chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt mit Essigsäureäthylester eluiert wird. Der rohe Feststoff wird aus 2-Propanol um-
kristallisiert. Man erhält 0,46 g 2-/ 2-(5-Methyl-
: —
4-imidazolylmethylthio)-äthyl_/-amino-3-nitro-4-
phenylpyrrol vom F. 182 bis 184°C.
C17H19N5°2S C 8 5 H N ,8 8 S
gef .·: 56, 1 5 ,5 . 19 ,6 9 ,7
ber. : 57, ,4 19 ,0
Beispiel 5
(a) Verwendet man im Verfahren von Beispiel 3 (a) anstelle von l-Amino-S-phenylpropan^-on-hydrochlorid eine äquivalente·Menge an l~Amino-4-phenylbutan-2-on-hydrochlorid, so erhält man 2-Methylthio-3-nitro~ 4-(2-phenyläthyl)-pyrrol vom F. 198 bis 200°C.
(b) Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 (c) anstelle von 2-Methylthio-3-nitropyrrol. eine äquivalen-
^ te Menge an 2-Methylthio-3-nitro-4-(2-phenyläthyl)-pyrrol, so erhält man in einer Ausbeute von 75 Prozent d.Th. 2-Methylsulfinyl-3-nitro-4-(2-phenyläthyl)-pyrrol vom F. 171,5 bis 173°C.
(c) Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 (d) - anstelle von 2-Methylsulfinyl-3-nitropyrrol eine' äquivalente Menge an 2-Methylsulfinyl-3-nitro-4-(2-phenyläthyl) -pyrrol, so erhält man in einer Ausbeute von 31 Prozent d. Th. 2-/ 2-(5--Methyl~4-imidazolylmethylthio) -äthylamino__/-3-nitro-4- (2-phenyläthyl) pyrrol vom F. 186 bis 187°C.
Beispiele
(I) Natriumhydrid (50-prozentig in Öl, 39,6 g) wird por-
tionsweise unter Stickstoff zu einer Lösung von 107,5
g Acetoessigsäureäthylester in wasserfreiem Diäthyl— äther gegeben. In die Suspension werden innerhalb von 2 1/2 Stunden unter Rühren 100 g Valerylchlorid ein-,.' getropft. Anschliessend wird das Gemisch in 500. ml destilliertes Wasser gegössen. Die Ätherphase wird abgetrennt und getrocknet. Nach dem Entfernen des Äthers erhält man 142 g 2-Valerylacetoessigsäureäthyl ester in Form eines gelben.Öls.
(II) Eine Lösung von 41,3 g Natriumnitrit in Wasser wird
langsam zu einer gekühlten Lösung von 118,7 g 2-Vale- - - iryiaceto-essigsäureäthylester in lOO-ml Essigsäure ge-
Γ . - 18 -
geben, wobei die Temperatur unter 10 C gehalten wird. Nach Zugabe von 100 g Eis werden 1O5,O g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Sodann werden insgesamt 65j4- g Zinkstaub portionsweise zugegeben, wobei bis zur Beendigung der Umsetzung bei einer Temperatur unter 20°C gerührt wird. Das Gemisch wird über " Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann filtriert. Der Feststoff wird mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird saulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C und Essigsäureäthylester gereinigt. Man erhält 13,5 g 2-Acetamido-3-oxoheptansäureäthylester, der ohne weitere Reinigung verarbeitet wird..
(III) 10,4 g ^-Acetamido-B-oxoheptansäureäthylester werden 9 Stunden mit 80 ml 50-prozentiger Salzsäure unter Rückfluss hydrolysiert. Nach dem Eindampfen des Gemisches zur Trockne erhält man 5,8 g l-Amino-2-hexanon-hydrochlorid in Form eines dunkelroten Öls.
(IV) 5,8 g l-Amino-2-hexanon-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol .gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 6,8 g 1-Methylthio-1-methylsulfinyl-2-nitroäthylen in 1OO ml warmem Methanol vermischt.
Sodann wird eine aus 1,7 g Natrium hergestellte Natriummethylatlösung in Methanol innerhalb von 2 Stunden bei 60°C unter Rühren zugetropft. Der nach dem Eindampfen des Gemisches erhaltene Rückstand wird mit Wasser verrieben. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 3,9 g 2-Methyl.thio-3-nitro-4-n-butylpyrrol.
(V) 3,7 g 2-Methylthio-3-nitro-4-n-butylpyrrol werden
in 5O ml Eisessig suspendiert. Sodann werden 1,62 g . 30-prozentiges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Das
Gemisch wird 7 Stunden auf 80°C erwärmt und sodann zu einem braunen Öl eingedampft. Das Rohprodukt
wird sMulenchromatographisch an Kieselgel' unter EIution mit Benzol und Chloroform gereinigt. Man erhält ein Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert. Nach Umkristallisation aus 2-Propanol erhält man 1,6 g 2-Methylsulfinyl-3-nitro-4-n-butylpyrrol vom ^ F. 133 bis 134°C. .
(VI) 2,78 g 2-Methylsulfinyl-3-nitro-4-n-butylpyrrol werden in Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird ' mit e:.ner Lösung von 2,08 g 2-.(5-Methyl-4-imidazo-. lylmethylthio)-äthylamin in Äthanol (insgesamt 100
ml ) versetzt. Das Gemisch wird 9 Tage unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Eindampfen der Lösung erhaltene Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung von Chloroform und Essigsäureäthylester als Elutionsmittel chroma tographi er t. Man erhält 0,65 g Rohprodukt in Form eines braunen Öls. Dieses Rohprodukt wird in 30 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 0,5g Maleinsäure in 2-Propanol umgesetzt. Das Gemisch -...-., . ...· wird einige Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und
• ;- · ..-/. .sodann zum. Abkühlen stehengelassen. Man erhält 0,19
g 2-/ 2- (5-Methyl-4-imidazolylmethyltTiio)-äthyl_/-...... aminO-3-nitro-4-n-butylpyrrOl-maleat in Form von
30" hellgelben Kristallen vom F. 94 bis ' 950C-... ·..,.
Beispiel 7
1,22 g 2-(3-Chlor-2-Pyridylmethylthio)-äthylamindihydrobromid werden'durch Umsetzung mit wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert. Die freie Base wird in Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Lö-
Γ - _ PO - <?% 4 *% Λ.-y λ
sungsmittels wird die Base in Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 0,59 g 2-Methylsulfinyl-3-nitropyrrol in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 10 Tage unter Rückfluss erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Elution mit Chloroform chromatographiert. Das Rohprodukt wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 2-/_ 2-(3-ChIor-2-Pyridylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitropyrrol vom F. 144 bis 147°C (Zers.).
C12H13N4°2SC1
C 98 4 H 17 N
gef. : 45, 08 4 ,20 17 ,57
ber. : 46, ,19 ,91
{ Beispiele
Eine Lösung von 3 g (O,014 Mol) 2-(5-Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylamin und 2 g (0,011 Mol) 2-Methylsulfinyl-3-nitropyrrol in 50 ml Äthanol wird 7 Tage unter Rückfluss erwärmt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und .,_ Petroläther vom Siedebereich 6O bis 800C im Verhältnis 4:1 gereinigt. Man erhält 2-/ 2-(5~Dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio)-äthylarnino_/-3-nitropyrrol vom F. 67°C.
Beispiele 9 bis 31 Verwendet man im Verfahren von Beispiel 1 anstelle von 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyiamin die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
(a) 2- (2-~Imidazolylmethylthio)-äthylamin
(b) 2- (4-Imidazolylmethylthio)-äthylamin
(c) 2- (5-Brom-4-imidazolylmethyithio)-äthylamin
21 _ η « 1^ *·ι / U '
(d) 2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-
amin (e) 2- (S-Hydroxymethyl^-imidazolylmethylthio) -äthylamin
(f) 2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylamin (g) 2-(3-Methyl-2-pyridylmefhylthi'o)-äthylamin (h) 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (i) 2- (3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (j) 2- (3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (k) 2-(3-Isothiäzolylmethylthio)-äthylamin
.(1) 2- (^-Brom-S-isothiazolylmethylthio) -äthylanin (m) 2- (3-(1,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-äthylamin (η) 2-(4-Chlor-3-(l, 2,5)-thiadiazolylmethylthio)-
äthyljamin (ο) 2-(5-JAmino-2-(1, 3, 4)-thiadiazolylmethylthio)-
äthyiamin -
(ρ) 2-((5-Dimethylaminomethyl)-2-furyl)-methylthio)-äthylamin
(q) 2- ( (5-Methylaminomethyl)-2-furyl)-methylthio)-äthylamin ;
(r) 2- ((5-(1-Pyrrolidino)-methyl)-2-furyl)-methylthio)-
äthylamin (s) 2-((5-Methyläthylaminomethyl-2-furyl)-methylthio)-äthylamin (t) 2-((5-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl)-methylthio)-äthylamin
(uj 2—((5-Methylaminomethyi)-2-thienyl)-methylthio)- ' ' ' äthylamin '': ' "'." "" '" " ' "'. Vv -.: ' '"' .' "
(v) 2-((5-(1-Pyrrolidino)-methyl)-2-thienyl)-methyl- ; ' thio)-äthylamin . ~ , ·" \ :. .-.." _ "'' ... (w) 2-((S-Methyläthylaminomethyl-S-thienyl)-methylthio)-äthylamin so er"hält man die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
Beispiel Nr. —
9· 2-Z 2-(2-Imidazolylmethylthio)-äthylamino_7_
3-nitropyrrol
10. 2-j/ 2- (4-Imidazolylmethylthio) -äthylamino_/-3-nitropyrrol .
11. 2-/_ 2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-Bitropyrrol
12. 2-/ 2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitropyrrol
13. 2-/ 2-(5-Hydxoxymethyl~4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/~3-nitropyrrol
14. 2-/ 2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitropyrrol
15. 2-/~2-(3-Mefcliyl-2-pyridylmethylthio)-äthyl~ araino__/-3-nitropyrrol
16. 2-/ 2,- (3-Methoxy-2-pyridylrnethylthio)-äthylamino__/-3-nitropyrrol
17. 2-/ 2-(3-Arai"no-2-pyridylmethylthio)-äthylamino__/-3-nifcropyrrol .
18. 2-/ 2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthyl-
amino_/-3-nitropyrrol
19. 2-/ 2~(3-Isathiazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitropyrrol
20. 2-/ 2--(4-BroHi-3-isothiazolylmethylthio)-äthylamino__/-3-nitropyrrol
21. 2-/~2-(3-(1,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-äthylamino_y—3-nitropyrrol
22. 2-/~2-(4-Chlor-3-(l,2,5)-thiadiazolylmethylthio) -ä thy laxöino__/- 3-nitropyrrol
23. 2-/ 2- (5-ΑπιΙώο-2- (1,3, 4) -thiadiazolylmethylthio )-äthylamino_/-3-nitropyrrol
24. 2-/ 2-(5-Dimethylaminomethyl)-2-furylmethylthio)-athylamino_/-3-nitropyrrol
25.. 2-Z 2-(5-Metbylaminomethyl)-2-furylmethyl-
thio)-äthylamino_/-3-nitropyrrol ·
26. 2-/ 2-(5- (l-Pyx-rolidinomethyl)-2-furylmethylthio)-äthylamino__/-3-nitropyrrol
27. 2-Z 2-(5-Metbyläthylaminomethyl)-2-furylmethyl)-thio)-äthylamino_/-3-nitropyrrol
1 _23-
28. . 2-/ 2- (5- (Dimethylaminomethyl)-2-thienylme-
thylthio) -äthylamino__/-3-nitropyrrol
29. 2-/ 2-(5-(Methylaminomethyl)-2-thienylmethylthio)-äthylamino__/-3-nitropyrrol
30. ' 2-/ 2-(5-(l-Pyrrolidinomethyl)-2-thienyl-
methyl-thio)-äthylamino_/-3-nitropyrrol 31,, . 2-Z 2-(5-(Methyläthylaminomethyl)-2-thienylmethyl ) -thio) -äthylamino__/-2-nitropyrrol

Claims (8)

  1. Γ - 24 -
    Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von Nitropyrrolen der allgemeinen Formel I
    Het-CCH2 ^Z CCH2 )NH H RH (D ". · ; . :. . - '-" ··. in der Het einen 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten Hetercyclus mit mindestens einem Stickstoffatom, der gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert ist, oder einen vollständig ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus mit einem Sauerstoff- oder Schwefel-
    1 atom als einzigem Heteroatom,· der durch den Rest R R N-A
    1 7
    substituiert ist, wobei R und R gleich oder ver-
    schieden sind und jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, C-,-C--Cycloalkyl-, niedere Alkenyl-, Arylal-
    •5 6
    kyl-, durch niedere Alkoxy-, (nieder-Alkyl)-amino- oder Di-(nieder-alkyl)-aminoreste substituierte niedere Alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoff-
    atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden und A einen geradkettigen "oder verzweigten C1 -C-.-Alkandiylrest darstellt, bedeutet,
    Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine Methy-
    lengruppe bedeutet, . '
    m den Wert O, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat, mit der Massgabe, dass die Summe von m + η den Wert
    3 oder 4 hat,
    35
    R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylalkyirest bedeutet und
    R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest
    Γ .2.5- 213 269
    bedeutet, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Het(CH2)mY, in der Y den Rest -Z(CH9) NH9 oder gegebenenfalls, wenn m den Wert 1 oder 2 hat, eine durch ein Mercaptan ersetzbare, austretende Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, eine trisubstituierte Phosphoniumgruppe (wie die Triphenylphosphoniumgruppe) oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe .(wie die p-Toluolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe) bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II umöetzt
    (II)
    in der X den Rest QSO- oder QSOp- bedeutet (wobei Q 9f) einen niederen Alkylrest, einen Aryl- oder Arylalkylrest oder eine andere, durch ein Min ersetzbare, austretende Gruppe darstellt),wenn Y der Rest -Z(CH9) NH "* ist.und X den Rest HS(CH0) NH-darstellt, wenn Y eine
    α η
    durch ein Mercaptan ersetzbare, austretende Gruppe ist*
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass
    '. sich Het von -Imidazol, . Pyridin, Thiazpl, Ispthiazpl,
    .'· Oxazol, Isoxazol, 1, 2, 4-Triazol, 1, 2, 5-Thiadiazol oder
    3Q l,-3,4-Thiadiazol .ableitet. ;. J .-::..
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass der Rest (CH9) .an ein dem Stickstoffatom des Het rocyclus Het benachbartes Kohlenstoffatom gebunden ist-
    r . _ 26 _
  4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, dass Het eine 2- oder 4-Imidazolylgruppe, gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, insbesondere die Methylgruppe, Halogenatome, insbesondere Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppen substituiert; 2-Pyridylgruppe, gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, insbesondere die Methylgruppe, niedere Alkoxyreste, insbesondere die Methoxygruppe, Halogenatome, insbesondere Chlor- oder Bromatome, Aminogruppen oder . Hydroxylgruppen substituiert; 2-Thiazolylgruppe; 3-Isothiazolylgruppc, gegebenenfalls durch Chlor oder Brom substituiert; 3-(1,2,5)-Thiadiazolylgruppe, gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substitu-. iert; oder 2-(5-Amino-l,3,4-Thiadiazolylgruppe) bedeutet -
  5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, dass Het die 5-Methyl-4-imidazo-IyI-, 5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe bedeutet.
  6. 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichne
    deutet.
    4
    zeichnet dadurch, dass R die Methylgruppe be
  7. 7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, dass folgende Verbindungen hergestellt werden: ',· '.'.,·.'
    2-/2- ( 5-Methyl-4-imidazolylmetl3ylthio )-äthylamin.£7-3~nitropyrrol,
    2-/_ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/ 3-nitro-4-methylpyrrol,
    2-/ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_y 3-nitro-4-benzy!pyrrol,
    2-/ 2- (S-Methyl-'i-imidazolylmethylthio) -äthylamino_/-3-nitro-4-(2-phenyläthyl)-pyrrol, 2-/ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4-phenylpyrrol, . 2-/ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-.
    3-nitro-4-n-butylpyrrol oder
    2-/ (3-Chlorpyrid-2-yl)-methylthio_/-äthylamino-3-nitropyrrol.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen X nach ' Pun"kt 1, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III . .-. .·.
    (III)
    in der E den Rest Het(CH„) Z(CH0) NH- und X1 den Rest
    2 m Zn
    QS- bedeutet, mit einem Aminoketon der allgemeinen
    4 3
    Formel H„NCHR COR oder einem Aminoacetal oder Amino-
    4 ° 5 ketal der allgemeinen Formel H NCHR CR (OR ) , wobei R . "einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt.
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