DD233374A5 - Verfahren zur herstellung von 2-(n-subst.-guanidino)-4-heteroarylthiazole - Google Patents

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Abstract

2,4-disubst.-Thiazol-Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Saeureadditionssalz hiervon, worin X NH und Y CH oder N ist oder X S und Y CH ist, R1 bestimmte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, (R3)2C6H3 oder (R3)2Ar(CH2)n ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R3 H oder bestimmte Substituentengruppen und Ar Phenylen, Naphthalin oder der Rest bestimmter heteroaromatischer Gruppen ist, R2 H oder (C1-C4)Alkyl ist oder R1 und R2 zusammgenommen mit dem Stickstoffatom, an dem sie haengen, bestimmte heterocyclische Gruppen bilden und R4 H, (C1-C5)Alkyl, NH2 oder CH2OH ist, ein Verfahren zu ihrer Verwendung bei der Behandlung von Magengeschwueren in Saeugern und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Description

oder, wenn R1 und R2 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, sie Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder 4-Methylpiperazino bilden und
R4HJCH1-C5)AIkYl1NH2OdOrCH2OHiSt, gekennzeichnet dadurch, daß
(a) wenn Y CH und X S oder NH ist, eine Verbindung der Formel NH S
R1R2NCNHCNH2 (IV)
mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel O
Hal CH2C.
N .R4
worin R1, R2, R4 wie oben definiert sind, X S oder NH ist und Hal Cl oder Br, vorzugsweise Br, ist, in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 20 bis 12O0C umgesetzt wird oder (b) wenn Y N und X NH ist, eine Säurehydrazid-Verbindung der Formel
R1 R2N
— (II)
CONHNH2
mit wenigstens einem Moläquivalent eines Thioamids der Formel R4CSNH2, worin R4 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 50 bis 150°C umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, Teil (a), worin das Lösungsmittel Aceton oder Dimethylformamid ist.
3. Verfahren nach Punkt 1, Teil (a), worin die Reaktion bei einer Temperatur von 50 bis 600C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 1, Teil (a), worin R2 H ist, R4 CH3 ist und R1 n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyi, 2-Octyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenyl butyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Chlorphenylethyl, 4-Chlorphenylpropyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenylethyl, Furylmethyl,Thienylmethyl, Pyridylmethyl, 1-Naphthylmethyl oder2-Naphthylmethyl ist.
5. Verfahren nach Punkt 4, worin N-[4-(2-Methylimidazol-4-yl)thiazol-2-yl]-N'-n-hexylguanidin, N-[4-(2-Methylimidazol-4-yl)thiazol-2-yl]-N'-2-octylguanidin, N-[4-(2-Methylimidazol-4-yl)thiazol-2-yl]-N'-benzylguanidin, N-[4-(2-Methylimidazol-4-yl)thiazol-?-yl]-N'-(2-furylmethyl)guenidinoder N-[4-(2-Meu,vlimidazol-4-yl)thiazol-2-yl]-N'-(2-thienylmethyl)guanidin hergestellt wird.
6. Verfahren nach Punkt 1, Teil (b), worin das Lösungsmittel Butanol ist.
7. Verfahren nach Punkt 1, Teil (b) oder Punkt 6, worin die Reaktion bei Rückflußtemperaturdes Lösungsmittels durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Punkt 1, Teil (b), worin R1 n-Hexyl, 2-Octyl oder Benzyl, R2 H und R4H, CH3 oder NH2 ist.
9. Verfahren nach Punkt 1, worin die hergestellte Verbindung in Form eines Hydrobromids isoliert wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2-(N-subst.-Guanidino)-4-heteroarylthiazole, worin die Guanidinogruppe mono-, di-odertrisubstituiert und der HGidroaryl-Substituent eine Imidazol—4-yl-, Thiazol-4—yl oder 1,2,4-Triazol-5—yl-Gruppe ist. Diese Verbindungen haben Aktivität als antisekretorische Mittel, Histamin-H^Rezeptor-Antagonisten und/oder als Inhibitoren der Ethanol-induzierten. Magengeschwürbildung, brauchbar zur Hemmung (d. h. Verhinderung und Behandlung) von Verdauungsgeschwüren in Säugern, Menschen eingeschlossen.
Chronische Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, zusammen bekannt als Verdauungsgeschwüre, sind ein übliches Leiden geworden, für das eine Vielzahl von Behandlungen, einschließlich diätetischer Maßnahmen, Wirkstofftherapie und Operation, angewandt werden können, je nach der Schwere des Zustande. Besonders wertvolle therapeutische Mittel, die zur Behandlung /on Magenübersäuerung und Verdauungsgeschwüren brauchbar sind, sind die Histamin-H^Rezeptor-Antagonisten, die, die Wirkung der physiologisch aktiven Verbindung Histamin an den H^Rezeptor-Stellen im Tierkörper blockierend und dadurch die Sekretion von Magensäure hemmend, wirken. Die Feststellung, daß viele der erfindungsgemäßen Verbindungen auch Ethanolnduzierte Geschwüre in Ratten hemmen, spiegelt weiter den klinischen Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Hemmung von Magengeschwüren wider.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
.aMattinaund üpinski haben in der am 22. Februar 1983 ausgegebenen US-PS 4374843 eine Klasse von 2-Guanidino-4-leteroarylthiazol-Verbindungen offenbart, die zur Behandlung von Magenübersäuerung und Verdauungsgeschwüren brauchbar sind, die Verbindungen haben die Formel
(XII)
vorin X S oder NH ist, Y CH, CCH3 oder N ist und R H, CH2OH, (C1-C6)AIIc/!, Ph(CH2Ix oder NH2 ist, die gegebenenfalls alkyliert oder icyliert sein können, Ph ist Penhyi oder monosubstituiertes Phenyl und χ ist eine ganze Zahl von 2 bis 4. η der am 6. März 1984 ausgegebenen US-PS 4435396 der obigen Erfinder sind 2-Guanidino-4-(2-subst.-amino-4-midazolyDthiazole offenbart, die von der Formel (XII) sind, worin X N, Y CH und R NH2 ist, gegebenenfalls monosubstituiert oder !!substituiert durch bestimmte Alkyl- oder Phenylalkyl-Gruppen, brauchbar zur Behandlung von Verdauungsgeschwüren.
'AeI und Darlegung des Wesens der Erfindung
)ie vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2-(N-subst.-Guanidino)-4-heteroarylthiazole der Formel
s·
^ Il
ider eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, worin entweder X NH und Y CH oder N ist, oder X S und
' CH ist;
R1 (C4-C10)Alkyl ist, das eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein kann, oder R1 (R3I2CeH3 oder (R3)2Ar(CH2)n ist, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, die Gruppen R3 gleich oder verschieden und H, F, Cl, Br, J, CH3, CH3O, NO2, NH2, OH, CN, COOR5 oder OCOR5 sind und R6 (C1-C3)AIkYl ist und Ar der Rest einer Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl- oder Imidazolyl-Gruppe ist;
R2 H oder (C1-C4)AIkYl ist oder, wenn R1 und R2 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, sie eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Methylpiperazino-Gruppe bilden und R4 H, (C1-C5)AIkYl, NH2 oder CH2OH ist.
ι jedem obigen Falle bezieht sich der in Klammern gesetzte Bereich der Kohlenstoffatome auf die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in der Gruppe. Die Kohlenstoff kette kann gerade oder verzweigt sein.
'harmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze sind die mit 1 bis 3 Äquivalenten der Säure und insbesondere mit einem oder Äquivalenten. Geeignete Säuren umfassen, ohne aber hierauf beschränkt zu sein, HCI, HBr, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, i-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Zu einer aktuellen Liste solcher Salze siehe
. B. Berge et al., J. Pharm. Sei., 66,1-19 (1977).
aufgrund ihrer leichten Herstellung und ihres hohen Maßes an antisekretorischer Aktivität, Histamin-H2-Antagonisten-Aktivität nd/oder cytoprotektiver Aktivität, wie sie in Tests zur Hemmung Ethanol-induzierter Geschwüre in Erscheinung tritt, sind
evorzugte Verbindungen der Formel (I) (1) der Formel
— (IX) :
/orin R1, R2 und R4 wie zuvor definiert sind. Besonders bevorzugte derartige Verbindungen sind solche, worin R1 das Alkyl, 1S3J2C6H3 oder (R3)2Ar(CH2)n ist, worin ein R3 H und das andere H, CH3O oder Cl ist und Ar Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl oder laphthyl ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (IX) sind solche, worin R1 n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, -Octyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Chlorphenylethyl, 4-Chlorphenylpropyl, -Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenylethyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 1-Naohthvlmethvl oder 2-
CX
^Ν·^\ 4
(VIII
worin R1 das Alkyl, (R3J2C6H3 oder (R3J2Ar(CH2),, ist, worin Ar der Rest einer Phenylgruppe ist; insbesondere bevorzugte R1 sind n-Hexyl, 2-Octyl oder Benzyl, R2 ist H und R4 ist H, CH3 oder NH2; (3) der Formel
(VIII)
worin R1, R2 und R4 wie für obige Verbindungen (VII) definiert sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Magengeschwüren in einem Säuger, den Menschen eingeschlossen, die einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünner oder Träger und eine Magengeschwür-hemmende Menge einer Verbindung der Formel (I) umfaßt. Außerdem bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Hemmung von Magengeschwüren in einem Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, da das Verabreichen einer Magengeschwür-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Patienten umfaßt.
Die ganz besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind: N—[4—(2—Methylimidazol—4—yDthiazol—2—yl]—IM'—n—hexyl—guanidin;
IM—[4—(2—Methylimidazol—4—yDthiazol—2—ylj—N'—2—octyl—guanidin;
N-[4— (2—Methylimidazol—2—yDthiazol—2—ylj—IM'—benzyl—guanidin;
N—[4—(2-Methylimidazol—4—yDthiazol—2—ylj— IM'—(2— furylmethyD-guanidin;
|\|_[4_(2—Methylimidazol—4—yDthiazol—2—ylj— N'—(2—thienyl—methyDguanidin oder ein Säureadditionssalz irgend einer
der obigen Verbindungen.
Die 2-(N-subst.-Guanidino)-4-(imidazol-4-yl)-thiazol- und die 2-(N-subst.-Guanidino)-4-(thiazol-4-yl)thiazol-Verbindungen der Erfindung der Formel (Vl) werden z. B. nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
Schema 1
R1R2NH + NH(CN)2
NH > R1R2N-C-NHCN
H2S
(V)
HaICH2CO
NH S R1R2N-C-NHCNH.
2 (X, X=S oderNH) ' (IV) HaI=Cl oderBr
R1R2N^NH
Die 2-{N-subst.-Guanidino)-4-(1,2,4-triazol-5-yl)-thiazol-Verbindungen der Erfindung der Formel (VII) werden z. B. nach der nachfolgend gezeigten Methode hergestellt:
Schema 2
NH , S
12" " ITRN-C-NHCNH,
crv)
BrCH2COCO2C2H5
R1R2N' NH
CO2C2H5
R1R2N' "NH
CONHNH.
(IHl
(II)
(VII)
π der ersten Stufe von Schema 1, der Herstellung der N-Cyanoguanidin-Verbindungen (V), werden diese durch Umsetzen des jeeigneten Amins und von Dicyanimid in etwa äquimolaren Mengen nach zuvor von Curd et al., J. Chem. Soc. 1630 (1948), und 'on Redmon und Nagy in der US-PS 2455807 beschriebenen Methoden hergestellt. Typischerweise werden die ieaktionskomponenten in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, z. B. eines (Ci-Ct)AIkanols, von Wasser oder Bemischen hiervon, vorzugsweise n-Butanol, bei einer Temperatur von 40 bis 12O0C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des .ösungsmittels, erhitzt. Das N-Cyanoguanidin-Produkt wird dann isoliert, z. B. durch Kühlen, Filtrieren zum Entfernen lusgefallener Salze und Eindampfen des Filtrats.
)ie Guanylthiohamstoff-Zwischenstufen (IV) werden durch Umsetzen des geeigneten N-Cyanoguanidins mit Schwefelwasserstoff erhalten. Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie ines (Ci-C4)A!kanols, Aceton, Ethylacetat oder Dimethylsulfoxid, ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methanol. Typischerweise rfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge eines sekundären Amins, vorzugsweise Diethylamin. Die leaktion kann bei atmosphärischem Druck oder einem höheren Druck, z. B. bei 3 bis 10 bar (3 bis 10at) und bei einer Temperatur on etwa 10 bis 1000C, vorzugsweise 25 bis 800C, durchgeführt werden. Wenn natürlich die Reaktion bei höherer Temperatur inerhalbdes bevorzugten Bereichs durchgeführt wird, wird die Reaktionszeit kürzer sein. Umgekehrt wird bei tieferer emperatur die erforderliche Reaktionszeit langer sein. Das Produkt wird gewöhnlich einfach durch Abdampfen des ösungsmittels isoliert. In vielen Fällen ist das so erhaltene Rohprodukt von genügender Reinheit zur Verwendung in der ächsten Reaktionsstufe. Alternativ kann das Rohprodukt gereinigt werden, z. B. durch Säulenchromatographie, ι der dritten Stufe von Schema 1 wird eine N-subst.-Guanyl-thioharnstoff-Verbindung (IV) mit einem Moläquivalent einer -(R4-subst.)-4-Halogenacetylimidazol-oder 2-(R4-subst.)-4-Halogenacetyithiazol-Zwischenstufe der Formel (X) umgesetzt. Während das Halogenatom in den obigen Verbindungen Chlor oder Brom sein kann, ist letzteres gewöhnlich bevorzugt. Die leaktion folgt in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Niederalkanol, wie lethanol. Ethanol oder Isopropanol, eines Niederalkylketons, wie Aceton oder Methylethylketon, Dimethylsulfoxid oder •imethylformamid. Bevorzugte Lösungsmittel sind Aceton und Dimethylformamid. Eine bevorzugte Temperatur zur Herstellung er erfindungsgemäßen Verbindungen (Vl) nach der obigen Reaktion ist von etwa 20 bis 1200C und insbesondere von etwa 50 bis 00C. Die Verbindung (Vl) wird dann nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden isoliert, z. B. durch Kühlen zur Bildung ines Niederschlags, Abdampfen von Lösungsmittel oder durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels, wie Ethylether, um das rodukt als Hyarobromid zu ernten. Das Hydrobromid wird nach Neutralisations/E^traktions-Standardmethcden leicht in die eie Base umgewandelt. Um andere pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze zu erhalten, wird die freie Base in einem rganischen Lösungsmittel aufgenommen, und entweder wird ein Äquivalent oder wenigstens zwei Äquivalente der dem ewünschten Salz entsprechenden Säure zugesetzt. Das Salz wird dann durch Filtrieren, Einengen oder Zugabe eines lichtlösungsmittels oder durch eine Kombination dieser Schritte gewonnen.
i/ie im obigen Schema 2 gezeigt, werden die Triazolylthiazol-Verbindungen der Formel (VII) in drei Stufen erhalten, ausgehend on der (N-subst.-GuanylJthiohamstoff-Zwischenstufe der Formel (IV). Die geeignete Verbindung (IV) wird mit einer quimolaren Menge eines Alkylhalogenpyruvatesters, vorzugsweise des leicht erhältlichen Ethylbrompyruvats, in Gegenwart ines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels zur Bildung des entsprechenden 2-(subst.-Guanidino)thiazol-4-arboxylatesters der Formel (III) kondensiert. Diese Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 40 bis 1200C und orzugsweise bei 60-800C. Beispiele für reaktionsinerte Lösungsmittel sind die (^-QJ-Alkanole, Aceton, Ethylacetat, cetonitril, Benzol oder Toluol, und bevorzugte Lösungsmittel sind die Alkenole, insbesondere Ethanol, worin die Umsetzung ewöhnlich bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird. Das Produkt der Formel (III) wird nach Standardmethoden, wie indampfen/Extrahieren, isoliert und wird, wenn gewünscht, auch nach Standardmethoden gereinigt, wie durch mkristallisieren oder Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel.
In der nächsten Stufe von Schema 2 wird die Verbindung der Formel (IM) mit Hydrazin oder einem Salz oder Hydrat von diesem umgesetzt. Das letztere Reagens wird gewöhnlich in einem molaren Überschuß, z.B. einem 10-bis40molaren Überschuß, eingesetzt. Das anfallende Produkt ist das entsprechende Säurehydrazid der Formel (II). Diese Stufe wird auch in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt, wie z. B. der oben für die vorhergehende Reaktionsstufe erwähnten. Ein solches bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Wirksamkeit. Eine bevorzugte Temperatur zur Durchführung dieser Stufe ist von etwa 40 bis 1200C und insbesondere 60 bis 800C. Wenn das bevorzugte Lösungsmittel, Ethanol, verwendet wird, wird die Reaktion am bequemsten bei Rückflußtemperatur des Gemischs durchgeführt. Wie in der vorhergehenden Stufe erfolgt die Isolierung der Säurehydrazid-Zwischenstufe nach Verdampfungs/Extraktions-Standardtechniken.
In der letzten Stufe von Schema 2 wird das Säurehydrazid mit einem Thioamid der Formel R4CSNH2 zusammengebracht, worin R4wie zuvor definiert ist. Diese Stufe erfolgt in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, z. B. den oben für die erste Stufe dieses Schemas offenbarten, und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 15O0C. Bei einer bevorzugten solchen Methode erfolgt diese Stufe in Gegenwart eines molaren Überschusses, bis zu einem 10fachen Überschuß, des Thioamids in n-Butanol bei Rückflußtemperatur. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion gewöhnlich in 1 bis 4 Tagen beendet, worauf die 2-(N-subst.-Guanidino)—4-(1,2,4-triazol-5-yl)thiazol-Verbindung der Formel (VII) nach Standardtechniken isoliertwird, wie durch Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rohprodukts, wenn gewünscht, z.B. durch Kristallisations- oder Säulenchromatographie-Methoden.
Das 2-(R4-subst.-)-4-Bromacetylimidazol und entsprechende 4-Bromacetylthiazol-Zwischenstufen der Formel (X) werden durch Umsetzen der entsprechenden 4-Acetyl-Verbindung
(XI)
mit elementarem Brom in Gegenwart von Bromwasserstoff nach für die Halogenierung von Methylketonen gut bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Typischerweise werden etwa äquimolare Mengen des Ketons (Xl), gelöst in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure, und Brom bei oder um Raumtemperatur zusammengebracht, dann 2 bis 6h auf 60 bis 800C erwärmt, um die Reaktion zu beenden. Die Bromacetylverbindung (X) wird dann nach Standardmethoden isoliert, z. B. durch Eindampfen des Reaktionsgemische, und die Reinigung des Rohprodukts erfolgt nach Standardtechniken der Extraktion und Kristallisation. Die entsprechenden 4-Chloracetylimidazol- und 4-Chloracetyl-thiazol-Zwischenstufen der Formel (X), worin Hai Chlor ist, werden auch aus der geeigneten Verbindung der Formel (Xl), typischerweise durch Reaktion mit Sulfurylchlorid, hergestellt. Die Verbindung (Xl) wird in Ethylenchlorid gelöst, trockener Chlorwasserstoff, gegebenenfalls gefolgt von Methanol, zugegeben, um das ausgefallene Hydrochlorid zu lösen. Eine äquimolare Menge Sulfurylchlorid wird dann bei Raumtemperatur zugesetzt und das Chlorketon nach Standardmethoden isoliert.
Die Acetylthiazol-Ausgangsverbindungen der Formel (Xl), worin X S ist, werden z. B. durch Umsetzen von 1-Brom-2,3-butandion mit Thioharnstoff oder einem Thioamid der Formel R4CSNH2 in äquimolaren Mengen erhalten. Typischerweise erfolgt die Umsetzung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur von 20 bis 800C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Produkt der Formel (Xl) wird nach auf dem Fachgebiet bekannten Standardmethoden isoliert.
Die Ausgangs-Acetylimidazole der Formel (Xl), worin X NH ist, werden z. B. nach von LaMattina und Lipinski in der US-PS 4374843 und nach in der USSN 445787 vom 1.12.1982 und 483787 vom 11.4.1983 der selben Anmelderin wie vorliegender Anmeldung offenbarten Methoden hergestellt.
Die Ausgangs-Alkylamine der Formel R1R2NH sind im Handel erhältlich. Die erforderlichen Ausgangs-Anilinverbindungen, (R3J2C6H3NH2 und Aralkylamine, (R3)2Ar(CH2)nNH2 sind entweder im Handel erhältlich oder werden nach dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannten Methoden hergestellt. Die Aralkylamine, worin η 1 ist, werden z. B. durch Reduktion des entsprechenden Nitrils mit Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator oder durch Reduktion mit einem Alkalimetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, nach gut bekannten Methoden hergestellt. Die entsprechenden Aralkylamine, (R3J2ArCH2CH2NH2, können nach einer Reihe bekannter Methoden hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der entsprechenden Halogenmethylverbindung, (R3J2ArCH2CI(Br), mit Natriumcyanid zu einer Arylacetonitri!-Zwischenstufe, die dann zu dem gewünschten 2-Arylethylamin nach den oben beschriebenen Methoden hydriert wird.
Umsetzung des geeigneten Aldehyds, (R3J2ArCHO, oder seines Acetals mit einem 2-Cyanoacetatester, gefolgt von einer Hydrolyse und Decarboxylierung liefert eine S-Arylacrylnitril-Zwischenstufe, die stufenweise zu dem entsprechenden Amin, (R3J2Ar(CH2J3NH2, reduziert werden kann.
Die 4-Arylbutylamine werden z. B. aus dem geeigneten Aldehyd, (R3VjArCHO, durch Umsetzen mit einem Wittig-Reagens, hergestellt aus 3-Brompropionsäure, zur entsprechenden 4-Aryl-3-butensäure, die zur entsprechenden 4-Arylbuttersäure reduziert wird, hergestellt. Diese wird dann in das Amid übergeführt, das, z. B. durch ein Metallhydrid, zum gewünschten 4-Arylbutylamin hydriert wird.
Die sekundären Amine der Formel (R3)2Ar(CH2)nNHR2, worin R2 (C1-C4) Alkyl ist, werden durch Alkylieren des entsprechenden primären Amins nach gut bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzen mit (Ci-C4)AIkylhalogeniden oder Alkylsulfaten oder durch katalytische Hydrierung der geeigneten Schiff-Base, z.B. (R3J2Ar(CH2JnNH=CH(CH)2CH3, hergestellt.
Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formel I werden auch von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Die Salze werden leicht durch Zusammenbringen der freien Base mit einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure in entweder wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt. Das feste Salz kann dann durch Fällung oder durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Besonders bevorzugte Salze sind das Hydrochlorid und Dihydrochlorid.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel (I) gegen Geschwüre in Säugern, den Menschen eingeschlossen, spiegelt sich in ihrerantisekretorische^Histamin-H^Antagonisten-und/oderEthanol-induzierten Geschwürhemmung in Ratten weder, wie in den folgenden Beispielen im einzelnen angegeben. Zur Hemmung (Verhinderung oder Behandlung) von Magengeschwüren in einem Säuger werden die erfindungsgemäßen Produkte nach einer Vielzahl herkömmlicher Verabreichungswege, einschließlich oral und parenteral, verabreicht. Vorzugsweise werden die Verbindungen oral verabreicht. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral in Dosen zwischen etwa 0,1 und 20mg/kg Körpergewicht des zu Behandelnden pro Tag, vorzugsweise etwa 0,2 bis 2,5mg/kg pro Tag, in Einzel-oder unterteilten Dosen, verabreicht. Wenn parenterale Verabreichung gewünscht wird, dann können diese Verbindungen in täglichen Gesamtdosen zwischen etwa 0,1 und 1,0mg/kg Körpergewicht des zu Behandelnden gegeben werden. Doch wird nach eigenem Gutdünken des behandelnden Arztes eine gewisse Schwankung in der Dosierung notwendigerweise eintreten, in Abhängigkeit vom Zustand des zu Behandelnden und der speziell verwendeten Verbindung.
Die Verbindung wird alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnern entweder in Einzeloder mehrfachen Dosen verabreicht Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte Verdünner oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Salze und pharmazeutisch akzeptabler Träger gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulvern, Kapseln, Rautenpastillen, Sirups und dergleichen verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, weitere Bestandteile enthalten, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Exzipientien und dergleichen. So werden für orale Verabreichung Tabletten mit verschiedenen Exzipientien, wie Natriumeitrat, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazienharz, verwendet. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke nützlich. Feste Zusammensetzungen ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien dafür umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wäßrige Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der essentielle aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbenden Materialien oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnern, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin oder Kombinationen hiervon kombiniert werden.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Produkte oral in Einheitsdosierungsform verabreicht, d. h. als einzelne, körperlich diskrete Dosierungseinheit, die eine geeignete Menge der aktiven Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünner enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln, die etwa 5 bis 1000 mg des aktiven Bestandteils enthalten, wobei die Verbindung der Formel (I) etwa 10 bis 90% des Gesamtgewichts der Dosierungseinheit ausmacht.
Für parenterale Verabreichung werden Lösungen oder Suspensionen der Verbindung der Formel (I) in sterilen wäßrigen Lösungen, z. B. wäßriges Propylenglykol, Natriumchlorid, Dextrose oder Natriumbicarbonat-Lösungen, verwendet. Solche Dosierungsformen sind, wenn gewünscht, geeignet gepuffert. Die Herstellung geeigneter steriler flüssiger Medien für Darenterale Verabreichung ist dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt.
<Vusführungsbeispiele
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Kernmagnetische ^esonanzspektren (NMR) wurden für Lösungen in deuteriertem Chloroform (CDCI3), deuteriertem Methanol (CD3OD) oder deuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO-d6) gemessen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan angegeben. Die folgenden Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: bs = breites Singulett; 3 = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruple«; m = Multiple«.
Seispiel 1 Ethyl-2-(l-n-hexyl-3-guanidino)-thiazoM-carboxylat
Ein Gemisch aus 1-(n-Hexylguanyl)-thioharnstoff (4,05g, 2OmMoI), Ethyl-brompyruvat (4,09g, 21 mMol) und 200ml Ethanol /vurde4h auf Rückfluß erwärmt und gekühlt. Das Gemisch wurde im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt, der mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Chloroform extrahiert wurde. Die getrockneten Extrakte wurden im /akuum zu einem orangefarbenen Öl eingeengt, das nach Verreiben mit Hexan fest wurde. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Ethylacetat wurden 3,72g (62%) gelber Kristalle erhalten. Aufarbeiten der Mutterlaugen ergab weitere 1,20g (20%) des 3rodukts. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Hexan/Ethylacetat, Schmp. 118-119°C, erhalten.
vlassenspektrum (m/e): 298 (M+); 1H-NMR (CDCI3)ppm(8): 0,6-1,8 (m, 14H), 3,2 (m, 2H), 4,3 (q, J = 7Hz, 2H), 7,03 (s, br., 3H),
Analyse für C13H22N4O2S, %:
Der.: C 52,32 H 7,43 N 18,78
gef.: C 52,41 H 7,55 N 18,36
3eispiel 2
2-(1-n-Hexyl-3-guanidino)thiazol—4—carbonsäure-hydrazid
Ein Gemisch aus 3,36g (11,3mMol) Ethyl-2-(1-n-hexyl-3-guanidino)thiazol-4-carboxylat und 6,5ml (11OmMoI) 85%igen Hydrazinhydrats in 110ml Ethanol wurde 24h auf Rückfluß erwärmt. Weitere 6,5ml Hydrazinhydrat wurden zugegeben, und es Λ/urde 24h weiter erwärmt. Das anfallende Gemisch wurde gekühlt, und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der :urückbleibende farblose Feststoff wurde mit Isopropanol verrieben und filtriert, um 2,52g (78%) farbloses Pulver zu ergeben. Mach Umkristallisieren aus Isopropanol wurde eine Analysenprobe erhalten, Schmp. 136-137°C. Massenspektrum (m/e): 284 M+); 1H-NMR(DMSO-d6/CD3OD)ppm (δ): 0,7-1,7 (m, 11 H), 3,2 (m, 2H), 7,31 (s, 1H). Analyse für C11H20N6OS, %: Der.: C46,45 H 7,09 , N 29,55 gef.: C 46,16 H 7,18 N 29,93
Beispiele
2_(1-n-Hexyl-3-guanidino)-4-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thiazol (VII, R1= n-C6Hi3, R2= H, R4= CH3) Ein Gemisch aus 568mg (2,OmMoI) 2-(1-n-Hexyl-3-guanidino)thiazol-4-carbonsäurehydrazid, 751 mg (1OmMoI) Thioacetamid in 20 ml n-Butanol wurde 48h auf Rückfluß erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Siliciumdioxidgel-Säule Chromatographien, um 241 mg (39%) des reinen Triazols als gelben Schaum zu ergeben, Schmp. 207-2090C. Massenspektrum (m/e): 307 (M+); 1H-NMR (CD30D)ppm(S): 0,7-1,8 (m, 11 H), 2,43 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 7,22 (s, 1H)
Analyse für C13H21N7S · 0,5 H2O, %: ber.: C 49,34 H 7,01 N 30,99 gef.: C 49,42 H 6,73 N 30,82
Beispiel 4
2-(1-n-Hexyl-3-guanidino)-4-(3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thiazol (VII, R1 = n-C6Hi3, R2= H, R4= NH2) Ein Gemisch aus852mg (3,0mMol)2-(1-n-Hexyl-3-guanidino)-thiazol-4-carbonsäurehydrazid, 835mg (3,0mMolJS-Methylisothiuroniumsulfat und 492mg (6,OmMoI) Natriumacetat in 30ml n-Butanol wurde 4h auf Rückfluß erwärmt und gekühlt. Das anfallende Gemisch wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand zweimal an Siliciumdioxidgel-Säulen chromatographiert, zuerst unter Elution mit 85:15 Chloroform/Methanol, dann mit Aceton, um 491 mg (53%) der Titelverbindung alsgelben Schaum zu liefern, Schmp. 210-211 °C. Massenspektrum (m/e): 308 (M+); 1H-NMR (CD3OD)ppm(ö): 0,7-1,9 (m, 11 H), 3,2 (m, 2H), 7,13 (s, 1H)
Analyse für C12H20N3S, %: ber.: C 46,73 H 6,54 N 36,34 gef. C 46,63 H 6,42 N 36,03
Beispiel 5
2-(N-Hexyl-N'-guanidinoM-(2-methylimidazol-4-yl)-thiazol-Dihydrochlorid
A. Zu einer Lösung von 13,08g (46,05mMol) 2-Brom-1-(2-methylimidazol-4-yl)ethanon-Hydrobromid in 150ml Aceton wurde eine Lösung von 10,25g (50,66mMol) 1-(n-Hexylguanyl)thiohamstoff in 50ml Aceton gegeben, das Gemisch 6h rückflußgekocht und 16h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde auf Rückfluß erwärmt, gekühlt und das Produkt gesammelt, um 19,44g (90%) gelben Feststoff (Dihydrobromid) zu ergeben. Dieser wurde in 300 ml Wasser gelöst und zu einer Lösung von 20,59g (166mMol) Natriumcarbonat-Monohydrat in 200 ml Wasser gegeben. Nach 15 min Stehen wurde der Feststoff filtriert und mit Wasser gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde in 400 ml Aceton gelöst, filtriert, um unlösliches Material zu entfernen, und das Filtrat mit 8ml 37(Gew./Vol.-)%iger konzentrierter Salzsäure behandelt. Das angesäuerte Gemisch wurde 1,5 h gerührt, filtriert und der gesammelte Feststoff getrocknet, um 16,31 g hellgelben Feststoffs zu ergeben. Dieser wurde in 50 ml Methanol gelöst, mit Kohle behandelt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit Isopropylether verdünnt und der feste Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 11,5Og (66%) des gewünschten Produkts als hellgelbes Pulverzu liefern, Schmp. 303-3050C. Massenspektrum (m/e): 306(M+); 1H-NMR(DMSO-d6)ppm(6): 0,7-1,8 <m, 11 H), 2,70 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 7,83 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,6 (m, 3H). Analyse für C14H22N6S · 2HCI, %: ber.: C 44,32 H 6,38 N 22,15 gef.: C 43,83 H 6,29 N 21,89
B. Wenn die obige Arbeitsweise wiederholt wurde, aber mit 114mg (0,71 mMol)4-Chloracetyl-2-methylimidazol, 144mg (0,71 mMol) 1-(n-Hexylguanyl)thioharnstoff und 8mMol Chlorwasserstoff in 7ml Aceton und 65h Erwärmen auf Rückfluß, wurde eine 36%ige Ausbeute des gewünschten Produkts als gelbbraunes Pulver erhalten.
Beispiel 6
Unter Verwendung des geeigneten N-subst.-Guanylthioharnstoffs anstelle von 1-(n-Hexylguanyl(thioharnstoff in der Arbeitsweise von Beispiel 5 werden die folgenden Verbindungen der nachstehenden Formel als Säureadditionssalze erhalten.
Salz*
Schmp.°C Massenspektrum Elementaranalyse, % (M+) ber. gef.
a. C6H5CH2 2HCI (81% Ausbeute) 306-307° weißer Feststoff
b. CH3(CH2), -CH 2HCI 3| (68% Ausbeute) 62-64° ausTHF
C. CH3(CH2J4 2HBr-H2O 274-276°
d. CH3(CH2J3 2HBr-H2O 254-256°
e. CH3(CH2J5 2HBr 282-284°
f. CH3(CH2J6 2HBr 280-282°
3· CH3(CH2J7 2HBr 284-286°
n. CH3(CH2J8 2HBr 290-292°
• CH3(CH2J4CH 2HBr CH-,
CH3 (CH2) 5CH 2HBrH2O
CH
t. C6H5
C6H5CH2
τι. C6H5(CH2J2
i. C6H6(CH2J3
2HBr-1-5H2O
2HBr
2HBr
2HBr-H2O
208-209°
174-176°
70°
273-275°
290-292°
264-266°
C 46,75 C 46,48
H 4,71 H 4,82
N 21,81 N 21,94
Cl 18,40 Cl 18,04
C 47,16 C 46,76
H 6,93 H 6,89
N 20,63 N 20,51
C 33,06 C 33,47
H 5,12 H 5,40
N 17,80 N 17,83
C 31,45 C 31,57
H 4,84 H 5,15
N 18,34 N 18,11
C 35,91 C 35,79
H 5,16 H 5,24
N 17,94 N 17,93
C 37,35 C 37,07
H 5,43 H 5,42
N 17,43 N 17,03
C 38,72 C 38,30
H 5,69 H 5,70
N 16,93 N 16,75
C 40,01 C 39,99
H 5,93 H 6,03
N 16,47 N 16,49
C 37,35 C 37,06
H 5,43 H 5,26
N 17,43 N 17,26
C 37,36 C 37,73
H 5,88 H 5,98
N 16,34 N 16,59
C 34,51 C 34,72
H 3,93 H 4,05
N 17,25 N 17,18
C 37,99 C 37,62
H 3,83 ' H 3,84
N 17,72 N 17,48
C 39,36 C 39,07
H 4,13 H 4,20
N 17,21 N 17,04
C 39,24 C 39,49
H 4,65 H 4,59
N 16,15 N 16,28
Salz*
Schmp.°C
Massenspektrum Elementaranalyse, % (M+) ber. gef.
o. C6H5(CH2U
p. 4-CIC6H4CH2
q. 4-CIC6H4(CH2)2
r. 4-CIC6H4(CH2J3
s. 4-CH3OC6H4CH2
t. 4-CH3OC6H4(CH2J2
u FIL
2HBr
2HBr
2HBr
2HBr
2HBr
2HBr
2HBr
2HCI
3HCI
χ. 1-Naphthylmethyl 2HBr
H-CH.
y. 2-Naphthylmethyl
2HBr
259-261°
297-298°
268-270°
243-245°
264-266°
249-251c
226-228°
>325°
>325°
298-299°
287-289°
C 41,87 C 41,45
H 4,69 H 4,81
N 16,28 N 16,15
C 35,41 C 35,21
H 3,37 H 3,64
N 16,52 N 16,29
C 36,76 C 36,52
H 3,66 H 3,96
N 16,08 N 15,83
C 38,04 C 38,01
H 3,94 H 3,94
N 15,66 N 15,60
C 38,11 C 37,75
H 4,00 H 4,07
N 16,67 N 16,56
C 39,39 C 39,05
H 4,28 H 4,38
N 16,22 N 16,01
C 32,51 C 32,13
H 3,36 H 3,42
N 17,50 N 17,03
C 41.60 C 41.51
H 4.30 H 4.51
N 22.40 N 22.25
Cl 18.89 Cl 18.74
C 39.77 C 39.39
H 4.29 H 4.58
N 23.19 N 21.94
Cl 25.16 Cl 24.80
C 43.52 C 43.56
H 3.85 H 3.92
N 16.03 N 15.93
C 43.52 C 43.64
H 3.85 H 3.99
N 16.03 N 16.06
Die Hydrobromide wurden unter Verwendung 48%iger Bromwasserstoffsäure anstelle von Salzsäure hergestellt.
Beispiel 7
2-(N-n-Hexyl-N'-guanidino)-4-(imidazoM-yl)thiazoWJihydrobromid (Vl, R1= M-C6H13, R2, R4= H) Eine Lösung von 511 mg (4,64mMol) 4-Acetylimidazol in 6ml Essigsäure wurde mit 1 ml OmMoI) 48%iger Bromwasserstoffsäure und dann mit 741 mg (4,64mMol) Brom in 4ml Essigsäure behandelt. Das Gemisch wurde 4h bei 50°C gerührt, 938mg (4,64mMol) 1-(n-Hexylguanyl)-thioharnstoff wurden zugesetzt und es wurde 20 h bei 50°C weiter gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Aceton verdünnt und filtriert, um 735 mg (35%) Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten, Schmp. 254-2550C. Massenspektrum (m/e): 292 (M+); 1H-NMR(DMSOd6) ppm (δ): 0,7-1,9 (m, 11 H), 3,5 (m, 2H),7,87 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,6 (s, br, 3H), 9,28 (s, 1 H)
Analyse für C13H2ON6S · 2HBr, %: ber.: C 34,37 H 4,88 N 18,50 gef.: C 34,24 H 5,01 N 18,48
Beispiel 8
a-tN-n-Hexy^N'-gusnidinoJ^te-ethylimidszol^yO-thiezol-Dihydrochlorid (Vl, R1 = n-C6H13, R2 = H, R4 = C2H5) Die Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels wurde wiederholt, aber ausgehend von 1,45g (10,5mMol) 4-Acetyl-2-ethylimidazol, wobei 6 h bei 50°C gerührt wurde, bevor eine äquimolare Menge 1-(n-Hexylguanyl)thioharnstoff zugegeben und nach seiner Zugabe 20h bei 500C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zu einem Sirup eingeengt, in Aceton aufgenommen und gekühlt, um 1,58g (31 %) rosafarbenen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt, mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Produktfraktionen wurden vereinigt, zu einem Öl eingeengt, in 100 ml Ethanol gelöst und mit 2 ml 37%iger Salzsäure behandelt. Nach Eindampfen im Vakuum wurde ein gelber Feststoff erhalten, der mit Aceton verrieben und filtriert wurde, um 776 mg (19%) gelbbraunes Pulver, Schmp. 285-2870C, zu ergeben. Massenspektrum (m/e): 320 (M+); 1H-NMR(DMSO-Ki6) ppm (δ): 0,7-2,0 (m, 14H), 3,05 (q, J = 7Hz, 2H), 3,5 (m, 2H),7,88) (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,7 (m,3H).
Analyse für C15H24N6S · 2HCI, %: ber.: C45,80 H 6,66 N 21,37 gef.: C 45,42 H 6,61 N 21,10
Beispiel 9 '
4-(2-Aminothiazol^yl)-2-<1-ri-hexYl-a-guanidino)thiazol (VIII, R1 = n-C6H13, R2 = H, R4NH2)
A. 2-Amino—4—bromacetylthiazol-Hydrobromid
Zu einer Aufschlämmung von 1,11 g (5,OmMoI) 2-Amino—4-acetylthiazol-Hydrobromid, hergestellt aus 1-Brom-2,3-butandion und Thioharnstoff nach der Methode von Masaki et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 39,2745 (1966) in 50ml Essigsäure wurden 5 Tropfen 48%ige Bromwasserstoffsäure und 799mg (5,OmMoI) Brom gegeben und das Gemisch 1 h auf 600C erwärmt. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Essigsäure und Aceton gewaschen, um 1,32 g (88%) hellgelbbraunes Pulver zu liefern, Schmp. 1980C (Zers. ohne Schmelzen). Massenspektrum (m/e): 220 (M+), 222 (M+ +2);; 1H-NMR(DMSO^6) (δ): 4,83 (s, 2H), 8,27 (s, 1 H)
Analyse für C5H6N2OSBr HBr, %: ber.: C 19,88 H 2,00 N 9,28 gef.: C 20,33 H 2,04 N 9,28
B. Ein Gemisch aus 1,316g (4,35mMol) 2-Amino-4-bromacetylthiazol-Hydrobromid und 880mg (4,35mMol) 1—(n-HexylguanyDthioharnstoff in 44ml Dimethylformamid wurde 4h auf 600C erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das durch Zugabe von 10% Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der getrocknete Extrakt wurde filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand 2x an Kieselgelsäulen unter Elution mit 9:1 Chloroform/Methanol chromatographiert. Das gereinigte Produkt wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen, in Ethylacetat aufgenommen und mit überschüssigem Chlorwasserstoffgas behandelt. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, um 640 mg (37%) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver zu ergeben, Schmp. 205 207°C (Zers.). Massenspektrum (m/e): 324 (M+); 1H-NMR-(DMSO-d6) ppm (δ): 0,89 (m, 3H), 1,32 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 7,36 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,63 (s, br, 2H), 8,92 (s, br, 1 H).
Analyse für C13H20N6S2 · 2HCI, %
ber.: C 39,29 H 5,58 N 21,15
gef.: C 38,89 H 5,56 N 21,09
Beispiel 10
2-(1-n-Hexyl-3-gu3nidino)-4-(2-methylthi3zol-4-yl)thi3zol (VIII, R1 = n-C6H13, R2 = H, R4 = CH3)
A. 2-Acetyl-2-methylthiazol-Hydrobromid
Eine Isopropanollösung von 1,13g (15,OmMoI) Thioacetamid und 2,47g (15,OmMoI) 1-Brom-2,3-butandion wurde 10 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Isopropanol gewaschen, um 0,619g (18%) farbloses Pulver zu ergeben. Eindampfen des Filtrats und Verreiben des zurückbleibenden Feststoffs mit Aceton lieferte 2,329g (70%) gelbliches Pulver, Schmp. 200°C (sublimiert). Massenspektrum (m/e): 141 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) ppm (δ): 2,60 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 8,42 (s, 1 H).
Analyse für C6H7NOS · HBr, %:
ber.: C32,44 H 3,63 N 6,31
gef.: C 32,41 H 3,71 N 6,29
B. 4-Bromacetyl-2-inethylthiazol-Hydrobroinid
Eine Aufschlämmung von 828 mg (3,73mMol)4-Acetyl—2-methylthiazol-Hydrobromidin37ml Essigsäure wurde mit 4Tropfen 48%iger Bromwasserstoffsäure und 596mg (3,73mMol) Brom behandelt und das Gemisch auf 60°C erwärmt. Nach 3 h bei dieser Temperatur konnte sich das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, ein Impfkristall wurde hinzugesetzt und es wurde über Nacht stehengelassen. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet, um 1,01 g (90 %) braune Kristalle, Schmp. 187-189CC, zu liefern. Massenspektrum (m/e): 219 (M+), 221 (M+ +2); 1H-NMR (DMSO-de ppm (δ): 2,77 (s, 3 H), 4,82 (s, 2 H), 8,30 (s, 1 H)
Analyse für C6H6NOSBR · HBr, % ber.: C 23,94 H 2,34 N 4,65 gef.: C 23,71 H 2,30 N 4,51
C. Ein Gemisch aus 960mg (3,19mMol) ^Brom-acetyl^-methylthiazol-Hydrobromid, 645mg (3,19mMol) 1-(n-HexylguanyOthiohamstoff und 32ml Dimethylformamid wurde 4h auf 600C erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ethylether verdünnt und der Niederschlag gesammelt, um 801 mg (52%) nahezu weißes Pulver zu ergeben. Umkristallisieren ergab332mg (21 %), Schmp. 160-1620C, Massenspektrum (m/e): 323 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) ppm (δ): 0,7-2,0 (m, 11 H),2,75 (s, 3H), 3,43 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,55 (s, br, 2H), 8,90 (s, br, 1 H).
Analyse für Ci4H2iN5S2 · 2HBr, %: ber.: C 34,64 H 4,78 N 14,43 gef.: C 34,26 H 4,68 N 14,28
Beispiel 11 Magensäure-antisekretorische Aktivität
Die Magensäure-antisekretorische Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in über Nacht nüchtern gehaltenen, bei Bewußtsein befindlichen Heidenhain-Beutelhunden bestimmt. Pentagastrin (Pentavolon-Ayerst) wurde verwendet, um die Säureabgabe durch kontinuierliche Infusion in eine Oberflächen-Beinvene in Dosen zu stimulieren, die früher für die Stimulierung nahezu maximaler Säureabgabe aus dem Magensack ermittelt wurden. Magensaft wurde in 30 min-lntervallen nach Beginn der Pentagastrin-Infusion gesammelt und auf die nächsten 0,1 ml gemessen. 10 Sammelmengen wurden während eines Versuchs für jeden Hund genommen. Die Säurekonzentration wurde durch Titrieren von 1,0 ml Magensaft auf pH 7,4 mit 0,1 η Natriumhydroxid mit Hilfe einer Autoburette und einem Glaselektroden-pH-Meter (Radiometer) bestimmt. Wirkstoff oder Träger wurde intravenös oder oral 90 min nach Beginn der Pentagastrin-Infusion in einer Dosis von 2 mg/kg oder weniger gegeben. Magensäure-antisekretorische Wirkungen wurden durch Vergleich der niedrigsten Säureabgabe nach Wirkstoffverabreichung mit der mittleren Säureabgabe unmittelbar vor dem Wirkstoff errechnet.
Die Produkte f, g, η und ο von Beispiel 6 hemmten bei einer oralen Dosis von 2 mg/kg die Magensekretion um mindestens 24%. Bevorzugte Produkte von Beispiel 5* und Beispiel 6 a*, b*, c, j, I und m hemmten die Magensekretion um mindestens 64% bei der gleichen oder einer geringeren Dosis. Bei einer Dosis von 0,1 mg/kg (i.v.) ergab die Verbindung von Beispiel 5* 58% Hemmung.
* Getestet als Dihydrobromid
Beispiel 12 Histamin-H2-Antagonisten-Aktivität
Die Histamin-H2-Antagonisten-Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der folgenden Arbeitsweise bestimmt:
Meerschweinchen wurden mit einem Schlag auf den Kopf rasch getötet, das Herz entnommen und die rechten Atria freigeschnitten. Atria wurden isometrisch in einem temperaturgesteuerten (32° + 2°C) Gewebebad (10ml) suspendiert, das mit Sauerstoff angereicherten (95% O2; 5% CO2) Krebs-Henseleit-Puffer (pH7,4) enthielt, und konnten sich etwa 1 h stabilisieren, währenddessen das Gewebebad mehrmals gespült wurde. Atrium-Einzelkontraktionen wurden mit einem mit einem Kardiotachometer und Grass-Polygraph-Rekorder verbundenen Kraftübertragungs-Transducer verfolgt. Nach Erlangung einer Dosis-Reaktionskurve auf Histamin wird das jedes Atrium enthaltende Bad mehrmals mit frischem Puffer gespült und die Atria wieder auf die Grundraten equilibriert. Nach der Rückkehr auf die Grundrate werden Testverbindungen zu ausgewählten Endkonzentrationen zugesetzt und die Histamin-Dosisreaktionskurve wiederum in Gegenwart von Antagonist bestimmt. Die Ergebnisse sind als Dosisverhältnisse ausgedrückt, das Verhältnis von Histamin-Konzentrationen, die nötig sind, um halbmaximale Stimulierung in Gegenwart und Abwesenheit von Antagonist hervorzurufen, und die scheinbare Dissoziationskonstante des H2-Rezeptor-Antagonisten, pA2, wird bestimmt. ~ Die Verbindung von Beispiel 5* und die Produkte a*, b*, c, f, g, j und I bis ο von Beispiel 6 ergaben alle pA2-Werte von wenigstens 6,9. Bevorzugte Verbindungen von Beispiel 5 und Produkte a*, b*, f, j, I, m und η von Beispiel 6 ergaben pA2-Werte von wenigstens 7,2.
* Getestetals Dihydrobromid.
Beispiel 13 Hemmung der Ethanol-induzierten Geschwürbildung in Ratten
Die Antigeschwüraktivität der erfindungsgemäßen Produkte wurde auch durch einen Ethanol-induzierten Ratten-Geschwürtest bestimmt. Bei diesem Test erhalten über Nacht nüchtern gehaltene männliche Ratten Wirkstoff (30 oder 3 mg/kg) oder Wasser oral 15 min vor einer oral verabreichten Dosis absoluten Ethanols (1,0 ml). Eine Stunde nach der Ethanol-Belastung werden die Tiere (8/Gruppe) getötet und die Mägen auf das Vorhandensein von Verletzungen geprüft. Nach der Opferung wird der Unterleib geöffnet und eine absperrende Klemme am Pylorus angebracht. 6ml einer 4%igen Formaldehyd-Lösung wurde in den Magen mit einem Mageneinleitungsrohr injiziert, und eine zweite Klemme wurde verwendet, um den Esophagus abzusperren. Der Magen wurde entfernt, entlang einer größeren Kurve geöffnet und auf Geschwürbildung geprüft. Das zur quantitativen Bestimmung der Ethanol-induzierten Verletzungen angewandte Bewertungssystem ist nachfolgend wiedergegeben.
Geschwürbewertungs-Tabelle Bewertung Definition
1 normal erscheinender Magen
2 Verletzungen von Nadelpunktgröße
3 Verletzungen, 2 oder weniger; Nadelpunkt-Verletzungen können vorhanden sein i Verletzungen, mehr als 2; Nadelpunktverletzungen können vorhanden sein
5 Verletzungen mit Blutung
Für jede Gruppe von Tieren wird ein Geschwürindex wie folgt berechnet:
Seschwürbiidungsindex = (Summe der Werte für die Gruppe) χ (Summe der Anzahl der Geschwüre in der Gruppe) χ (Bruchteil jer Gruppe mit irgendeinem Anzeichen von Geschwürbildung).
Der Prozentsatz der Geschwürhemmung wird wie folgt berechnet:
Vo Hemmung = 100 χ [(Geschwürindex-Kontrollen) — (Geschwürindex-wirkstoffbehandelt^fGeschwürindex-Kontrollen).
3ei einer oralen Dosis von 30 mg/kg zeigten die Verbindung von Beispiel 5 und die Produkte a bis c, f, j, I, m undo von Beispiel 6 wenigstens 77% Hemmung Ethanol-induzierter Geschwürbildung. Bei der gleichen Dosierung zeigten die Verbindungen c, fund 3 von Beispiel 6 90% oder besseren Zellschutz. Bei einer oralen Dosis von 3mg/kg zeigten die Verbindung von Beispiel 5* und die Produkte a*, b*,f, j und I von Beispiel 6 mindestens 40% Hemmung, und die von Beispiel 5* und 6f ergaben wenigstens 48% Hemmung.
* Getestet als Dihydrobromid.
Herstellung A
Mlgemeine Methode zur Herstellung von N-substituierten 3-Cyanoguanidinen (V).
R1R2NH + HN(CN)2
R1R2NC=NCN
(V)
i) i-n-Hexyl-3-cyanoguanidin, (V, R1=n-C6Hi3, R2=H) :in Gemisch aus 13,8g (0,10 Mol) n-Hexylamin-Hydrochlorid, 8,9g (0,125 Mol) Dicyanimid und 75ml n-Butanol wurde gerührt, vährend 3 h auf Rückfluß erwärmt wurde. Das Gemisch wurde dann gekühlt, filtriert, um ausgefallenes Salz zu entfernen, und las Filtratzu einem Sirup eingedampft und aus Dioxan kristallisiert. Massenspektrum (m/e): 169 Molekularion, ii) Die folgenden N-substituierten 3-Cyanoguanidine der folgenden Formel werden aus dem geeigneten Amin, R1R2NH, nach ler obigen Arbeitsweise hergestellt.
R1R2C=NCN NHn
(V)
Massenspektrum, Molekularion (m/e)
i-Butyl
i-Pentyl
i-Heptyl
i-Octyl
i-Nonyl
!-Heptyl
!-Octyl
-CIC6H4CH2
-CICeH4(CH2J2
-CIC6H4(CH2J3
-CH3OC6H4CH2
-CH3OC6H4(CH2I2
-Thienylmethyl
i-Hexyl
-(CH2Jr- Naphthylmethyl -Naphthylmethyl -Furylmethyl -Pyridylmethyl
H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3
H H H H
141 155 183 197 211 183 197 160 175 188 201 217 208 222 237 204 218 180 183 152 224 224 164 175
ii) Verwendung des geeigneten Amins, R1R2NH und von Dicyanimid, HN(CN)2, in der obigen Arbeitsweise liefert die ntsprechenden Verbindungen * 2
R1R
'NC=NCN. NHn
Herstellung A ° CH2 R2
(Fortsetzung) H
R1 H
CH3(CH2J9 CH3
(CH3J2CH(CH2J7 C2H5
(CH3J2CH(CH2J5 1-C3H7
CH3(CH2)BC(CH3)2- n-C4Hg
(CH3J2CH(CH2J2 H
CH3CH(CH3)(CH2J3 CH3
2-BrC6H4 CH3
3-BrC6H4CH2 C2H5
4-IC6H4(CH2J2 n-C3H7
2-CH3C6H4(CH2J3 H
3-NO2C6H4(CH2J4 CH3
4-NH2C6H5 SeC-C4H9
3-HOC6H4CH2 CH3
4-FC6H4 H
4-CNC6H4 CH3
4-(COOCH3)H4
C2H5
n-C3H7
Herstellung B
Allgemeine Methode zur Herstellung von N-substituierten Guanylthioharnstoffen (IV).
1 2 H9S 12»
RR N-C=NCN-^R R NC=NCNH2(IV)
NH9 NH0
(i) 1-(n-Hexylguanyl)thioharnstoff(IV,R1=n-C6H13,R2=H)
Die Arbeitsweise ist eine Abwandlung der von Kurzer, Org. Syn. Coll. Bd.IV, S.502 für die Stammverbindung (R1 = R2=H).
In ein Gemisch aus 4,5g (0,027 Mol) 1-n-Hexyl-3-cyanoguanidin,75ml Methanol und 0,5ml Diethylamin wird Schwefelwasserstoffgas geleitet und 8 h durch das Gemisch geperlt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wird H2S wieder 6 h durchgeleitet und wieder über Nacht gerührt. Nun zeigte Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemischs das Vorliegen von Ausgangsmaterial an. Das Gemisch wurde auf Rückfluß erwärmt, während H2S weitere 6h durchgeperlt und über Nacht weiter rückflußgekocht wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Kieselgel-Blitzchromatographie unter Elution mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt, um 4,49g Produkt zu liefern. Massenspektrum (m/e): 202 (M+).
(ii) Alternativ können die Verbindungen (IV) nach der Methode von Cutler und Shalit, US-PS 4009163 (Beispiel 17) hergestellt werden, wie nachfolgend für 1-(Benzylguanyl)-thioharnstoff veranschaulicht.
Zu einer Lösung von 6,73g (38,6mMol) (1-Benzyl-3-cyanoguanidin in 100ml Meth^.-ol werden 2ml Diethylamin gegeben, das Gemisch auf 0cC gekühlt und mit Schwefelwasserstoffgas gesättigt. Die kalte Lösung wurde in eine Bombe aus rostfreiem Stahl übergeführt, eingeschlossen und die Bombe 48h auf 8O0C erwärmt. Das Gemisch wurde dann in einen Kolben übergeführt, mit Stickstoff gespült, um den überschüssigen Schwefelwasserstoff auszutreiben, und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
Das anfallende zurückbleibende Öl wurde durch Blitzchromatographie (Kieselgel) unter Elution mit 20:1 Chloroform/Methanol gereinigt, um 3,06g Produkt als hellgelbes Öl zu erhalten. Massenspektrum (m/e): 209 (M + ).
(iii) Die verbleibenden 1-substituierten 3-Cyanoguanidine, zur Verfügung gestellt nach Herstellung A, Teil (ii), werden in N-subst.-Guanylthioharnstoffe der Formel (IV) nach den obigen Methoden umgewandelt.
S R1R2C=NCNH0 (IV)
Herstellung B (Fortsetzung) R2 Massenspektrum
H Molekular-Ion (m/e)
R1 H 174
n-Butyl H 188
n-Pentyl H 216
n-Heptyl H 230
n-Octyl H 244
n-Nonyl H 216
2-Heptyl H 230
2-Octyl H 194
C6H5 H 222
C6H5(CH2J2 H 236
C6H6(CH2J3 H 250
C6Hs(CH2U H 243
4-CIC6H4CH2 H 256
4-CIC6H4(CH2J2 H 270
4-CIC6H4(CH2J3 H 238
4-CH3OC6H4CH2 H 252
4-CH3OC6H4(CH2J2 CH3 214
2-Thienylmethyl 216
n-Hexyl -
-(CH2J5-
Herstellung C
2-Hydroxymethyl-4-brom-acetylimidazol-Hydrobrornid (ij 3-3rom-4-ethoxy-3-buten-2-on
Ein Gemisch aus 400 ml absolutem Ethanol und 60 ml Toluol wurde auf Rückfluß erwärmt, und 20 ml Azeotrop wurde über eine Dean-Stark-Falle entfernt. Zu der Ethanol-Toluol-Lösung wurden 33,0g (0,2 Mol) 3-Brom—4—hydroxy-3-buten-2-on gegeben und der Rückfluß 2h fortgesetzt, währenddessen 3 Teilmengen von 20 ml Ethanol-Toluol über die Falle entfernt wurden. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, um 38,6g (100%) 3-Brom-4-ethoxy-3-buten-2-on als bewegliches Öl zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6)ppm(8): 8,21 (s, 1H), 4,23 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
(ii) 2-Hydroxymethyt—4—acetylimidazol
9,7g (0,05 Mol) 3-Brom-4-ethoxy-3-buten-2-on wurden mit 5,53g (0,05 Mol) Hydroxyacetamidin-Hydrochlorid in 100ml Aceton zusammengebracht, um eine Aufschlämmung zu bilden. Zu der Aufschlämmung bei 250C wurden 11,5 (0,1 Mol) 1,1,3,3-Tetramethylguanidin über 5 min gegeben. Nach 48 h Rühren wurde die Aufschlämmung filtriert und die Mutterlaugen wurden im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das an Kieselgel 60 (E. Merck) mit Chloroform als Elutionsmittel Chromatographien wurde, um 1,48g (21 %) 2-Hydroxymethyl-^-acetylimidazol, Schmp. 147-148°C,zu ergeben. 1H-NMR(DMSO^6JpPm(S): 7,73 (s, 1H), 5,46 (sehr breites s, 1 H), 4,5 (breites s, 2H), 2,4 (s, 3H).
(iii) 1,826g (0,013 Mol) 2-Hydroxymethyl-4-acetylimidazol wurden in 40ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst, und 2,1 g (0,013 Mol) Brom wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 h auf 80°C erwärmt und dann im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Dieses Material wurde mit Isopropylether verrieben und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit Ether gewaschen und getrocknet, um 2,2g (56%) 2-HydroxymethyM-brom-acetylimidazol-Hydrobromid, Schmp. 183°C, unter Zersetzung,zuergeben. 1H-NMR(DMSO-d6)ppm(5):8,8(s, 1H),4,8(s,2 χ 2Η).
Herstellung D
4—Acetyl-2-methylimidazol
(i) 1,2-Dichlor-1-buten-3-on
(CH-COC=CHCl) •J ι
Cl
Ein Gemisch aus392g (5,0 Mol) Acetylchlorid und 1817g (18,75 Mol) cis,trans-1,2-Dichlorethylen unterwasserfreien Bedingungen wird auf 0°C gekühlt (Aceton/Trockeneis-Bad). Hierzu werden portionsweise 734g (5,5 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben, wobei das Gemisch unter 25°C gehalten wird; das Aluminiumchlorid mit weiteren 606g (6,25 Mol) 1,2-Dichlorethylen eingespült wird. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch über Nacht auf Rückfluß (50-600C) erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 χ 500ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden kräftig gerührt, 450g Natriumchlorid zugesetzt, und eine kleine Menge Wasser, die sich abscheidet, wird entfernt. Die organische Schicht wird durch Diatomeenerde (Celite) filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen, dann zu einer Lösung von 748g (6 Mol) Natriumcarbonat-Monohydrat in genügend Wasser gegeben, um 2,51 Lösung herzustellen. Das anfallende Gemisch wird 1,5 h gerührt, der ausgefallene Feststoff durch Filtrieren entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, der wäßrige Teil mit 2 χ 200 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten (über Na2SO4) getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Abdampfen im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl destilliert, um 517,5g (74,5%) Produkt als blaßgelbe Flüssigkeit zu liefern, Sdp. 40-52°C/8mm. 1H-NMR(CDCI3)PPm(O): 2,50 (s, 3H), 7,55 (s, 1 H).
(ii) 2-Chlor-1,1-dimethoxy-3-butanon
/CH3COCHCH(OCH3) Cl
Zu einer Lösung von 297g (5,5 Mol) Natriummethylat in 51 Methanol bei O0C werden in einem langsamen Strom 695g (5,0 Mol) 1,2-Dichlor-1-buten-3-on gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 h bei O0C gerührt, weitere 54g (1,0 Mol) Natriummethylat zugegeben und eine Stunde bei 00C weiter gerührt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, ein weiteres g-Mol Natriummethylat wird zugesetzt und eine Stunde weiter gerührt. Das Gemisch wird filtriert (Filterhilfsmittel), um Salze zu entfernen, wobei mit frischem Methanol gewaschen wird. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Brei eingeengt, der in Isopropylether aufgenommen und wiederum mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Der Extrakt wird im Vakuum eingeengt, um ein zurückbleibendes Öl zu liefern, das im Vakuum destilliert wird, um eine Hauptfraktion von 628g (75%) Produkt, Sdp. 66-750C/ 8mm, zu liefern. 1H-NMR(CDCI3)ppm(5): 2,33 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,23 (d, 1 H), 4,63 (d, 1 H). (iiia) In 500ml Dioxan werden 83,5g (0,50 Mol) 2-Chlor-1,1-dimethoxy-3-butanon, 94,5g (1,0 Mol) Acetamidin-Hydrochlorid und 123g (1,5 Mol) Natriumacetat gegeben und das Gemisch über Nacht auf Rückfluß erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird durch Kieselgelpolster auf einem Glasfrittenfilter filtriert, wobei mit 3500ml Dioxan gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um ein Rückstandsöl zu liefern, das durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (600g) unter Elution mit Ethylacetat gereinigt wird. Fraktionen von jeweils 200 ml werden aufgefangen. Nach 16 Fraktionen erfolgt die Elution mit 95:5 Ethylacetat/Methanol. Die Fraktionen 18-35 werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um 28,82g (46,4%) des gewünschten Produkts zu liefern. Umkristallisieren aus 1:1 Ethylacetat/Isopropylether liefert 19,27g (31 %) Kristalle, Schmp. 132-133°C. Weitere 4,24g (6,8%) wurden durch Aufarbeiten der Mutterlauge erhalten. 1H-NMR(CD3OD)ppm(6): 2,40 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 7,68 (s, 1 H). (iiib) Ein Gemisch aus 1,66g (10 mMol) 2-Chlor-1,1-dimethoxy-3-butanon, 1,43g (15 mMol) Acetamidin-Hydrochlorid und 2,05g (25 mMol) Natriumacetat in 50ml Dioxan wird 24h auf Rückfluß erwärmt. Das Dioxan wird im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Öl an Kieselgel (40:60 Ethylacetat/Hexan^Ommlblitzchromatographiert, um 3 Fraktionen zu erhalten. Die dritte Fraktion, ein weißer Feststoff (1,121 g) wurde erneut Chromatographien (40 mm, Aceton), um 933 mg (75,1 %) Produkt als weißen Feststoff zu liefern, der nach Beurteilung seines NMR-Spektrums in CDCI3 und nach DC an Kieselgel (ein Fleck, 1:9 Methanol/Chloroform) rein war.
Herstellung E
4—Acetyl-2-methylimidazol (i) 1-Benzyl-2-methylimidazol
Zu einer Aufschlämmung von 2,4g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurden unter Rühren 8,2 g (0,1 Mol) 2-Methylimidazol gegeben. Es trat eine langsame exotherme Reaktion ein, wobei die Temperatur 430C erreichte. Wenn die exotherme Wärmeentwicklung versiegte, wurde die Reaktion auf einem Dampfbad auf 70-75°Cfür eine halbe Stunde und dann auf 95°Cfür 15 min erwärmt, um die Reaktion zu beenden, wie durch das Aufhören von Gasentwicklung festgestellt. Dann wurde auf 68°C gekühlt, und 12,7 g (0,1 Mol) Benzylchlorid wurden zugetropft. Estrat eine exotherme Reaktion ein, wobei die Temperatur 95°C erreichte. Nach halbstündigem Rühren nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch in 600ml gegossen und das Produkt mit Ethylacetat (2 χ 200ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (1 χ 400ml), gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (1 χ 100ml),dann mit6n HCI (1 χ 50ml) gewaschen. Die HCI-Waschlösung wurde mit Ether (1 χ 25 ml) extrahiert und dann durch Zugabe von Natriumhydroxid basisch gemacht. Das gelbe Öl, das sich abschied, wurde in Ether extrahiert, der Extrakt (über MgSO4) getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um ein blaßgelbes Öl zu ergeben. Ausbeute 11,5g (60,5%). NMR zeigt an, daß die Verbindung als Monohydrat erhalten wurde. Sie wurde so, wie sie war, in der Hydroxymethylierungsreaktion eingesetzt.
(ii) 1-Benzyl-4—hydroxymethyl-2-methylimidazol
Ein Gemisch von 8,5g (0,05 Mol) i-Benzyl-2-methyl-imidazol-Monohydrat, 50 ml 36%igen Formaldehyds, 6 ml Essigsäure und 8,0g (0,098 Mol) Natriumacetat wird 26h gerührt und auf Rückfluß erwärmt. Es wurde dann über ein Wochenende (etwa 65 h) bei Raumtemperatur gerührt und mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Die neutrale Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt (über MgSO4) getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Wasser (10 ml) und Isopropanol (50 ml) wurden zu dem Öl gegeben, die Lösung über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und die Lösung durch Zugabe von festem Natriumhydroxid stark basisch gemacht. Er wurde tiefgekühlt, mit Diethylether überschichtet, und der weiße Feststoff, der sich bildete, abfiltriert und luftgetrocknet. Ausbeute = 1,8g (18%), Schmp. 140-1460C. Er wurde durch Lösen in 30ml heißem (5O0C) Ethylacetat und Filtrieren gereinigt. Einengen des Filtrats auf etwa 2Iz Volumen und Tiefkühlen lieferte 1,3g weißen Feststoff, Schmp. 147-151 °C. Dünnschichtchromatographie im System Ethylacetat/Methanol/Diethylamin (80:10:10) ergab einen einzigen Fleck.
(iii) 1-Benzyl-2-methylimidazol-4-carboxaldehyd
Eine Aufschlämmung von 9,0g (0,446 Mol) 1-Benzyl-4-hydroxy-methyl-2-methylimidazol, 750ml Methylenchlorid und 50,0g (0,575 Mol) Mangandioxid wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Sie wu'de dann filtriert, der Filterkuchen mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Filtrat- und Waschlosungen unter vermindertem Druck eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in 100ml Diethylether aufgenommen, 100ml Hexan zugegeben und die Lösung mit einigen wenigen Kristallen der Titelverbindung beimpft. Einengen der Lösung unter einem Stickstoffstrom mit periodischem Ersatz des Hexans lieferte ein kristallines Produkt, das durch Filtrieren isoliert wurde: 7,2g, 81 % Ausbeute, Schmp. 57-6O0C. Eine zweite Ausbeute (0,75g) wurde durch Einengen des Filtrats erhalten. Schmp. 57-59,50C. Gesamtausbeute = 89,4%.
(iv) 1-Benzyl-4-(1-hydroxyethyl)-2-methylimidazol
Zu einer Lösung von 7,2g (0,306 Mol) i-Benzyl-2-methylimidazol—4~-carboxaldehyd in 100ml Tetrahydrofuran wurden 15ml 2,9 m Methylmagnesiumchlorid (0,044 Mol) in Tetrahydrofuran gegeben. Sofort bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde 30min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml 2%iger wäßriger Ammoniumchloridlösung erwärmt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und luftgetrocknet. Filtrat und Waschlosungen wurden nach ihrer Vereinigung (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml siedenden Ethylacetats gelöst, (über Na2SO4) getrocknet und unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Der Feststoff, der sich nach dem Kühlen abschied, wurde abfiltriert und luftgetrocknet. Gesamtausbeute = 7,1 g (90%), Schmp. 162,5-167,50C.
(ν) 4-(1-Hydroxyethyl)-2-methylimidazol
Ein Parr-Rüttler wurde mit 10,Og (46,23mMol) 1-Benzyl-4-(1-hydroxyethyl)-2-methylimidazol, 60ml Methanol und 2,0g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (50% Wasser) beschickt. Wasserstoffgas wurde unter 2 bar (30 psi) eingeleitet, das Gemisch auf 500C erwärmt und 16h geschüttelt. Es wurde auf 30 °C gekühlt, durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit 10 ml Methanol gewaschen. Eindampfen von Filtrat und Waschflüssigkeit nach ihrer Vereinigung unter vermindertem Druck ergab 6,44g (97% Ausbeute) des Titelprodukts als Öl. Das Produkt kann durch Zugabe von genügend Tetrahydrofuran zum Lösen des Öls und Rühren der Lösung bei Raumtemperatur für 2 h kristallisiert werden. Der weiße, kristalline Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und luftgetrocknet, Schmp. 107-1110C.
(vi) Zu einem rückflußkochenden Gemisch aus 1240g (9,989MoI) 4(5)-(1-Hydroxyethyl)-2-methylimidazol in 101 Tetrahydrofuran wurden 2200g (25,293MoI) Mangandioxid über 10min gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht (18h) rückflußgekocht, dann heiß durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit4l Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten aus zwei solchen Reaktionen wurden gerührt und bei Atmosphärendruck auf etwa 61 Volumen eingeengt, wobei das Gemisch fest wurde. Ethylacetat (2I) wurden zugesetzt, das Gemisch erwärmt, um eine Lösung zu bilden, und weiteres Tetrahydrofuran entfernen zu lassen. Wenn das Gemisch fest wurde, wurden weitere 21 Ethylacetat zugesetzt und erneut erhitzt. Wenn das Gemisch fest wurde, wurde das Erwärmen und Rühren abgebrochen und das Gemisch über Nacht gekühlt. Ethylacetat (3,81) wurden zugesetzt und die feste Masse mit Hilfe einer Spatel aufgebrochen. Wenn sie rührbar wurde, wurde die Aufschlämmung 3 h bei 50°C erwärmt, dann auf 50C 1 h gekühlt und abgenutscht. Der gelbe Filterkuchen wurde mit 1,51 Ethylacetat bei 50C gewaschen und dann luftgetrocknet. Ausbeute = 1887g (76,08%), Schmp. 128-13O0C.
Herstellung F
4-Chloracetyl-2-methylimidazol und sein Hydrochlorid
In eine Lösung von 248mg (2,0mMol) 4-Acetyl-2-methylimidazol in 20ml Methylenchlorid wurde 5min trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, dann wurden 192mg (6mMol) trockenes Methanol zugesetzt. Zu der anfallenden Lösung wurden 297mg (2,2mMol) Sulfurylchlorid gegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zwei weitere Portionen von je 155mg Sulfurylchlorid wurden dann in 10-min-Abständen zugegeben, um vollständige Reaktion zu gewährleisten. Einige wenige ml Methanol wurden zugesetzt und das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das anfallende farblose Öl wurde mit festem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 167 mg (53%) feinen, weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR(DMSO-d6)ppm(5): 2,25 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,8 (s, 1H). Massenspektrum (m/e): 158 (M+), 109 (M-CH2CI).
Wenn die obige Arbeitsweise im gleichen Maßstab wiederholt wurde, aber ohne Methanol und anschließende Zugaben von Sulfurylchlorid und unter 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur, wurden 395mg (100%) des Hydrochlorids erhalten, Schmp. 159-166°C,Zers.
Herstellung G 2-Aminomethylnaphthalin
Ein Gemisch aus 10,0g (65,3mMol) 2-Cyanonaphthalin,2,0g Raney-Nickel, 100ml Ethanol und 9ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde bei 2,5 bar (36 psi) 4,5 Tage hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde im Vakuum destilliert, um das gewünschte Amin als farblose Flüssigkeit zu erhalten, die beim Stehen fest wurde. Ausbeute 2,02g. DC an Kieselgelplatten zeigte einen Fleck bei Rf 0,1 nach Entwickeln mit 19:1 Chloroform/Methanol.
Herstellung H
2-(3-TrifluormethyiphenyOethylamin
(i) 2-(3-Trifluormethylphenyl)acetonitril
Ein Gemisch aus 12,0g (61,5mMol) m-Trifluormethylbenzylchlorid, 9,56g (195mMol) Natriumcyanid und 60ml Dimethylsulfoxid wurde 4h auf 50 bis 800C erwärmt und in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 12,2g gelbes Öl zu ergeben, das in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 1H-NMR(CDCI3)ppm(5): 3,80 (s, 2H), 7,6 (s, 4H).
(ii) Ein Gemisch aus 7,20g (38,9mMol) 2-(3-Trifluormethylphenyl)acetonitril, 0,75g Raney-Nickel, 30ml Ethanol und 4,0ml konzentriertes Ammoniumhydroxid wurde mit Stickstoff gespült, dann bei 3,5 bar (3,5kg/cm2) 18h hydriert. Der Katalysator wurde unter Stickstoff abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, um 6,86g (93%) des Titel-Amins als rotes Öl zu liefern. 1H-NMR(CDCI3)PPm(O): 0,65-1,40 (bs, 2H), 2,65-3,40 (m, 4H), 7,30-7,60 (m, 4H).
Herstellung I
Eine allgemeine Methode zur Herstellung von 3-Arylpropylaminen der Formel (R3J2Ar(CH2JaNH2 wird nachfolgend veranschaulicht.
3-(4-n-Propylphenyl)propylamin
(i) Ethyl-2-cyano-3-(4-n-propylphenyl)acrylat
Ein Gemisch aus 20,0g (9OmMoI) 4-n-Propylbenzaldehyd-diethylacetal, 20,4g (18OmMoI) Ethylcyanoacetat, 7,2g (93,4mMol) Ammoniumacetat und 60 ml Toluol wurden 6 h auf Rückfluß erwärmt, gekühlt und in Wasser gegossen. Das anfallende Gemisch wurde mit Ethylether extrahiert, (über MgSOJ getrocknet und die flüchtigen Anteile im Vakuum abgezogen, um 23,0g rohes, gelbes Öl zu liefern, das durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Eluieren mit 2:1 Methylenchiorid/Hexan gereinigt wurde, um 20,58g (94%) des gewünschten Produkts zu ergeben. 1H-NMR(CDCI3)PPm(O): 0,85-1,95 (m, 8H), 2,45-2,70 (t, 2H), 4,15-4,60 (q, 2H), 7,15-8,05 (q, 4H), 8,25 (s, 1 H).
(i!) 3-(4-n-Propylphenyl)propionitril
Ein Gemisch aus 20,50g (84,3 mMol) des Produkts von Teil (i), 8,75g Magnesiumdrehspänen und 200 ml Methanol wurde 6 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter periodischem Kühlen gerührt, um eine Temperatur von etwa 300C zu halten. Das Gemisch wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Ethylether extrahiert, die Extrakte mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser, Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 23,8g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid gereinigt wurde, um 11,55 g (59%) gereinigtes Methy I-2-cyano-3-(4-n-propylphenyl)propionatzu ergeben. Dieses wurde mit 4,17 g Natriumchlorid, 175 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Wasser unter Stickstoff versetzt und das Gemisch 5 h auf 1500C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in 700 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 12,5g des gewünschten Nitrilszu ergeben, das durch Destillation gereinigt wurde, Sdp.124-128°C (1,0mm). 1H-NMR(CDCI3)PPm(O)IOJB-1,15 (t, 3H), 1,30-2,00 (m,2H),2,40-3,10(m, 6H), 7,15 (s, 4H).
(iii) Ein Gemisch aus 14,13g (81,6 mMol) des obigen Nitrils (destilliert), 1,5g Raney-Nickel,60ml Ethanol und 8 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde 18 h bei 3,5 bar (3,5kg/cm2) hydriert. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gespült, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 12,3g (84,8%) klares Öl zu ergeben. Das Öl wurde destilliert, um 8,60g (59%) reinesAminalsfarblosesÖIzu liefern. 1H-NMR(CDCI3)PPm(O): 0,75-1,05(t,3H), 1,05(s,3H), 1,15-1,75(m,4H),2,30-2,85(m,6H), 6,95-7,10 (m, 4H).
Herstellung J 4-(4-Chlorphenyl)butylamin
Eine allgemeine Methode zur Herstellung von 4-Arylbutylaminen der Formel (R3J2Ar(CH2UNH2 wird nachfolgend veranschaulicht.
(i) 4-(4—Chlorphenyl)-3-butensäure
Ein Gemisch aus4-Chlorbenzaldehyd (10,0g, 68,2mMol), 34,0g (81,9mMol) 3-(Triphenylphosphonium)propionsäurebromid (hergestellt durch Umsetzen von Triphenylphosphin und 3-Brompropionsäure in Xylol), 12,5g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) und 200 ml Dimethylsulfoxid wurde 5 h auf 12O0C erwärmt, gekühlt und in Eiswassergegossen. Das Gemisch wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, mit Ethylether extrahiert und die Extrakte verworfen. Die wäßrige Phase wurde angesäuert, wieder mit Ethylether extrahiert, (über MgSO4) getrocknet und der Ether im Vakuum abgezogen, um 6,9 g (51 %) der gewünschten Säure zu liefern. 1H-NMR(CDCI3)ppm(5): 3,10-3,30 (d, 2H), 6,10-6,35 (m, 2H), 7,20 (s, 4H), 11,55-11,75 (bs, 1 H).
(ii) 4-(4-Chlorphenyi)butansäure
Ein Gemisch aus 19,5g (98,2 mMol) der ungesättigten Säure aus obigem Teil (i), 1,95g Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator und 200ml Ethylacetat wurde bei 3,5 bar (3,5 kg/cm2) hydriert und in der üblichen Weise aufgearbeitet, um die gewünschte gesättigte Säure in 91 % Ausbeute zu ergeben. 1H-NMR(CDCI3)ppm(5): 1,75-2,80 (m, 6H), 6,95-7,40 (q, 4H), 9,15-10,25 (bs, 1 H).
(iii) 4-(4-Chiorphenyl)buttersäureamid
Ein Gemisch aus 8,8g (44,3mMol) der gesättigten Säure aus Teil (ii) und 45ml Thionylchlorid wurde 3h auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und überschüssiges Thionylchlorid durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Das rohe Säurechlorid wurde in 20 ml Ethylether gelöst und die Lösung zu 67 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid bei 00C über 20min getropft. Sofort bildete sich ein gelbbrauner Feststoff. Das Gemisch wurde 1 h bei 00C gerührt, 80 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch mit 3 x 100 ml Ethylether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit Salzlösung gewaschen (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 8,70g (97%) Amid zu ergeben. 1H-NMR(CDCI3)ppm(ö): 1,60-2,40 (m,4H), 2,45-2,85 (t, 2H), 5,25-6,10 (bs, 2H), 6,90-7,30 (q, 4H).
(iv) Ein Gemisch aus 8,70g (44mMol) Amid aus dem obigen Teil (iii) und 71 ml 1,0m Borhydrid/Tetrahydrofuran in 60ml Tetrahydrofuran wurde 4h gerührt und die Reaktion mit 6n Salzsäure (36ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Ethylether extrahiert, die Extrakte (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde mit Isopropylether gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zu 2,08g eingedampft. Weitere 2,4g wurden durch Extraktion der Flüssigkeiten mit Ethylacetat erhalten. 1H-NMR(CDCI3)ppm(5): 1,15(s,2H), 1,30-1,90 (m, 4H), 2,40-2,90 (q, 4H), 6,90-7,35 (q, 4H).

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    s-
    Υ'
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, worin Y CH und X S oder NH oder Y N und X NH ist,
    R1 geradkettiges oder verzweigtes (C^CiolAlkyl,
    (R3I2C6H3 oder (R3I2Ar(CH2Jn ist, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, die R3-Gruppen gleich oder verschieden und H, F, Cl, Br, J, CH3, CH3O, NO2, NH2, OH, CN, COOR5 oder OCOR5 ist und R5 (C1-C3)AIkVl ist, und Ar der Rest einer Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl- oder Imidazolyl-Gruppe ist,
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