DD146179A5 - Verfahren zur herstellung von neuen(dl)-16-phenoxy-9-keto-prostatriensaeuren und deren derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen, insbesondere von (dl)-16-Phenoxy-9-keto-prostatriensaeuren fuer die Anwendung als Arzneimittel, beispielsweise zur Bekaempfung von Asthmaanfaellen, von Hypertension von Magen- und Duodenalulcera sowie als Sedativa. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt, in welcher R fuer Wasserstoff, eine niedrige C&ind1-4! Alkylgruppe oder die pharmazeutisch annahmbaren, nicht-toxischen Salze der Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, steht; und X fuer Wasserstoff, o-, m- oder p-Halogen (Fluar, Chlor oder Brom), o-, m- oder p-Methyl oder o-, m- oder p-Methoxy steht.
Description
10.1.1980 APC07C/214 202 55 872/18
Verfahren zur Herstellung von neuen (dl)-i6-Phenoxy-9-keto-prostatriensäuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Prostaglandinanaloge und auf das Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf 16-Phenoxy- und i6-(o-, -m- oder ~p)-substituierte Phenoxyderivate der (dl)-9-Keto-11oc ,15^x-dihydroxy-17,18,19, 20-tetranorprosta-4,5,13~trans-triensäure sowie auf die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen, niedrigen Alkylester und Salze derselben sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben wertvolle pharmakologische, beispielsweise bronchodilatorische, vasodilatorische und antiallergische Eigenschaften. Sie werden als Arzneimittel angewandt, beispielsweise zur Bekämpfung von Asthmaanfällen, zur Erleichterung von Hypertension sowie als Sedativa.
Prostaglandine sind als chemisch verwendbare Hydroxyfettsäure mit einer Kette von 20 C-Atomen und dem Grundskelett der Prostansäure beschrieben worden:
)
L:
3.Ä1988*8373oö
214202
10.1.1980 APC07C/214 202 55 872/18
1 σοοΗ
1>15 17 ' 19
Die' Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe in der C-11 Stellung und einer Ketogruppe in der C-9 Stellung sind als die PGE-Reihe bekannt, Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe anstelle der Ketogruppe sind als PGP-Reihe bekannt und werden weiter durch ein <x - oder ß-Suffix gekennzeichnet, um die Konfiguration der Hydroxylgruppe in dieser Stellung anzuzeigen. Die natürlichen Verbindungen sind die oC -hydroxysubstituierten Verbindungen. Sie können ein unterschiedliches Maß ungesättigter Bindungen im Molekül, insbesondere am C-5, C-13 und C-17, enthalten, wobei die Ungesättigtheit ebenfalls durch ein Suffix angezeigt wird.
So beziehen sich z. B. die PGP1- und PGE1-Reihe auf Proetansäuren mit einer trans-Olefinbindung in der C-13 Stellung, während sich die PGP2- und PGE3- Reihe auf Prostadiensäuren mit einer cis-Olefinbindung in der C-5 Stellung und einer trans-Olefinbindung in der C-13 Stellung beziehen. Bezüglich eines Überblicks über Prostaglandine und die Definition der primären Prostaglandine wird z. B. auf S. Bergstrom, "Recent Progress in Hormone Research" 22, Seite 153-175 (1966) und "Science" 157, Seite 382 (1967) desselben Autors verwiesen«
Die Herstellung von Derivaten der Prostansäure ist wichtig geworden, seit sich ein äußerst interessanter Bereich biologischer und pharmakologischer Wirksamkeiten der natürlichen Prostaglandine gezeigt hat·
214202
10.1·1980 APC07C/214 202 55 872/18
Der wesentliche Teil der Untersuchungen richtete sich auf die Modifikation der beiden Seitenlcetten oder auf die Modifikation der an den Cyclopentanteil gebundenen Substituenten (vgl.-'z. B. U. Axen et al "Synthesis", Bd. 1, John Wiley & Sons Inc., New York, N. Y. 1973, und P. H. Bently, Chem. Soc. Reviews, 2, 29 (1973))· Die Synthese von Prostaglandinanalogen mit diäthylenischer (alienischer) Ungesättigtheit in der Carbonsäurekette ist u. a. in der US-PS 3 879 438 beschrieben worden. Die Synthese verschiedener Prostaglandinanalοge, in welchen die in den natürlichen Verbindungen an C-15 gebundene Alkylkette durch eine Aryloxymethylengruppe ersetzt ist, ist z. B. in der US-PS 3 864 387, 3 954 881 (9-Keto-i6-phenoxy-5,13-prostadiensäureverbindungen), 3 985 791 (9 c* -Hydroxy-16-phenoxy-4,5,13-prostatriensäureverbindungen) und der BE-PS 806 995 beschrieben.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von neuen Prostaglandinhomologen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die beiden Seitenketten oder die an den Cyclopentanteil gebundenen Substituenten zu modifizieren.
10.1.1980 APC.P7C/2.14 55 872/18
Erfindungsgemäß wurden nun bestimmte neue 16-Phenoxy- und 16-substituierte Phenoxy-9-leeto-prostaglaninanaloge der folgenden Formel hergestellt:
(dl)
OH
OH
COOR
in welcher R für Wasserstoff, eine niedrige C. . Alkylgruppe oder die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze der Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, steht;
und X bedeutet Wasserstoff, ο-, m- oder p-Halogen (Fluor, Chlor oder Brom), o-, m- oder p-Methyl oder o-, m- oder p-Methoxy.
Die in der obigen Formel und in den folgenden Formeln als mi um gezeigten Linien zeigen, daß die Substituenten in cv-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes, stehen
10
Die Doppelbindung am C-13 in den erfindungsgemäßen Verbindungen hat dieselbe Konfiguration wie in natürlichen Prosta· glandinen der PGE und PGF Reihe, d.h. die trans-Konfiguration.
Diese neuen Verbindungen besitzen asymmetrische Zentren und können so als racemische "(dl)" Mischungen oder als einzelne 8R-Antimere hergestellt werden. Die racemischen Mischungen können gegebenenfalls in den entsprechenden Stadien durch bekannte Verfahren zur Erzielung einer jeweiligen einzelnen Antimeren aufgetrennt werden.
Falls nicht anders ausgeführt, bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" auf gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu k C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl usw.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf die aus pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Basen einschließlicn anorganischer und organischer Basen hergestellten Salze. Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salzen umfassen Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalze usw., wobei die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium-, und Magnesiumsalze besonders bevorzugt werden. Die von pharmazeutisch annehmbaren, organischen, nicht-toxischen Basen hergeleiteten Salze umfassen solche primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substi-
6 - £. I 4 ^O 2
tuierter Amine einschließlich natürlich vorkommender, substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauscherharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, N-Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw. Besonders bevorzugte organische, nichttoxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.
Die erfindungsgemäße neue 9-Ketoverbindung kann nach einem wie folgt dargestellten Verfahren erhalten werden:
COOR,
OH
CH3-Si-t-butyl
CH-
(2)
COOR,
OH
• (4)
, ^x ν butyl
CH3- CH3-Si-t-butyl
CH
3 .
(3)
(5)
- « - 214202
(4)
10
OH
COOH
In den obigen Reaktionen hat X die oben angegebene Bedeutung und R1 steht für eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (1) können nach den Verfahren der US PS 3 985 791 hergestellt werden, die hiermit in die vorliegende Anmeldung mitaufgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel (1), vorzugsweise diejenigen, in welchen R1 für Methyl steht, werden mit t-Butyldimethylsilylhalogenid, vorzugsweise t-Butyldimethylsilylchlorid, in Anwesenheit von Imidazol, N-Methylimidazol usw., vorzugsweise Imidazol, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin usw., vorzugsweise Dimethylformamid, oder Mischungen derselben bei einer Temperatur von etwa -400C bis etwa -100C, vorzugsweise etwa -300C bis etwa -200C, für etwa 5 bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 20 Stunden,
35
- % - 214202
zur Bildung der 9-Keto-11oi,15^-bis-"t-butyldimethylsilyloxyverbindungen der Formel (2) umgesetzt. Die sich bildenden Mono- und/oder Trisilyloxyverbindungen können in der unten näher beschriebenen Weise zu Verbindungen der Formel (1) hydrolysiert werden, um als Ausgangsmaterialien zurückgeführt zu werden.
Die Verbindungen der Formel (2) werden dann mit einem Oxida-j tionsmittel, wie Chromtrioxid, Pyridindichromat usw., vorzugsweise Chromtrioxid, in Anwesenheit von Pyridin, Hexamethylphosphortriamid, 3,5-Dimethylpyrazol usw., vorzugsweise Pyridin, oder Pyridiniumchlorchromat mit Natrium-Bcetat und einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichloräthan usw., vorzugsweise Dichlormethan, oder Mischungen desselben bei einer Temperatur von etwa -100C bis etwa 300C, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 250C, für etwa 30 Minuten bis etwa'2 Stunden, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 45 Minuten, zur Bildung der 9-Keto-1 V,15o(~ bist-butyldimethylsilyloxyverbindungen der Formel (3) behandelt« Zv/eckmäßig erfolgt diese Reaktion unter wasserfreien Bedingungen in einer inerten Atmosphäre, wie gasförmigem Stickstoff.
Die Verbindungen der Formel (4) erhält man durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel (3), vorzugsweise Säurehydrolysej mit einer organischen oder Mineralsäure, wie Essigsäure, Monochloressigsäure, Propionsäure usw., oder Mischungen derselben, vorzugsweise Essigsäure, bei etwa 0 bis etwa 350C, vorzugsweise etwa 15 bis 250C, für etwa 10 bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 20 Stunden.
Die weitere Hydrolyse der Verbindungen von Formel (4) zur Bildung der freien Säureverbindungen von Formel (5), näm- · lieh den freien 9-Keto-11ö/,15</-dihydroxysäuren, erfolgt biologisch, vorzugsweise enzymatisch, unter Verwendung einer pankreatischen Lipasepräparation zur Abspaltung der Estergruppe (vorzugsweise der Methylestergruppe) unter Bildung
• der freien Säure.
Die Verbindungen der Formel (5) können auch durch bekannte Verfahren, z.B. Behandlung der freien Säure mit einem Überschuß eines Diazoalkans, wie Diazomethan, Diazoäthan oder Diazopropan, in Äther-oder Methylenchloridlösung in üblicher Weise in ihre entsprechenden Alkylester umgewandelt werden.
Die Salzderivate der freien 9-Keto-prostatriensäuren der vorliegenden Erfindung (Formel (5)) können hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit etwa einem molaren Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Base einschließlich anorganischer und organischer Basen pro molarem Äquivalent freie Säure behandelt. Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salze umfassen das Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri- und Manganisalz usw, wobei das Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- | und Magnesiumsalz besonders bevorzugt wird. Salze, die von j pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen, organischen j Basen hergeleitet werden, umfassen solche primärer, sekun- j därer und tertiärer Amine, substitu-ierter Amine einschließ-j lieh natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer! Amine und basischer Ionenaustauscherharze, wie Isopropyl- ί amin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropyl- | amin, Äthanolamin, 2-Dimethylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiaminj Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw. Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.
Die Reaktion erfolgt in Wasser allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser/mischbaren, organischen Lösungs mittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 1000C,
vorzugsweise Zimmertemperatur. Inerte, mit Wasser mischbare], organische Lösungsmittel umfassen z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. > Das molare Verhältnis der freien Säure zur verwendeten Base wird so gewählt, daß sich das für irgendein besonderes Salz gewünschtes Verhältnis ergibt. Bei der Herstellung z.B. des Calcium- oder Magnesiumsalzes kann die freie Säure als Ausgangsmaterial mit mindestens 0,5 molarem Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base zur Bildung eines neutralen Salzes behandelt werden. Bei der Herstellun von Aluminiumsalzen wird mindestens ein drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet, wenn ein neutrales Salz als Produkt gewünscht wird.
Im bevorzugten Verfahren können die Calcium- und Magnesiumsalze der erfindungsgemäßen Prostatriensäureverbindungen hergestellt werden, indem man das entsprechende Natriumoder Kaliumsalz mit mindestens 0,5 molarem Äquivalent Calcium- oder Magnesiumchlorid in einer wässrigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei etwa 20 bis etwa 1000C behandelt. Die Aluminiumsalze der erfindungsgemäßen Prostatriensäuren werden zweckmäßig hergestellt, indem man die-'hergestellten freien Säuren mit mindestens einem drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie Aluminiumtriäthoxid, -tripropoxid usw., in einem Kohlenwasserstoff lösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Oyclohexan usw., bei 20 bis etwa 800C behandelt. Ähnliche Verfahren können zur Herstellung von Salzen anorganischer Basen angewendet werden, die für eine leichte Reaktion nicht genügend löslich sind.
Die Salzprodukte werden in üblicher Weise isoliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen prostaglandinartige, biologische Wirksamkeiten und. werden daher bei Mensch und Tier in Fällen verwendet, wo die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist. Die erfindungsgemäßen Ver-
• bindungen sind zur Bekämpfung von Asthmaanfällen geeignet, da sie Bronchodilatoren sind und weiterhin antiallergische Eigenschaften durch Inhibierung der Mediatorfreisetzung zeigen. Weiterhin sind sie bei Mensch und Tier zur Behandlung von Bronchialspasmen oder wann immer Bronchodilatoren angezeigt sind, geeignet. Außerdem zeigen sie Vasodilatoreigenschaften und sind wertvoll bei der Bekämpfung oder Erleichterung von Hypertension bei Mensch und Tier. Ferner zeigen sie bei Mensch und Tier eine wirksame Depression des zentralen Nervensystems und sind als Sedativa geeignet.
Insbesondere und überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die 9-Keto-i6-phenoxy-4,5,13-prostatrienverbindungen der Formel (1) wirksamere Inhibitoren einer Magensekretion und Ulcusinduktion als die entsprechenden 9-Keto-i6-phenoxy-5,13-prostadienverbindungen sind. Somit sind die Verbindungen der Formel (1) äußerst wertvoll bei der Behandlung und Verhütung von Magen- und Duodenalulcera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer großen Vielzahl von Dosierungsformen allein oder in Kombination mit anderen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimitteln in Form pharmazeutischer Präparate verabreicht werden, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder Inhalation im Fall von Bronchodilatoren geeignet sind. Sie v/erden gewöhnlich als pharmazeutische Präparate verabreicht, die im wesentlichen aus der erfindungsgemäßen freien Säure, dem Salz oder Ester und einem pharmazeutischen Träger bestehen. Der pharmazeutische Träger kann ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Aerosol sein, in dem die Verbindung (freie Säure, Salz oder Es'ter) gelöst, dispergiert oder suspendiert ist und wahlweise geringe Mengen an Konservierungsmitteln und/oder pH-Puffermitteln enthalten. Geeignete Konservierungsmittel umfassen z.B. Benzylalkohol usw.
Geeignete Puffermittel sind z.B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphatsalze usw.
10,1*1980 APC07C/214 202 55 872/18
Die flüssigen Präparate können ζ. Β· die Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren annehmen. Feste Präparate können als Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen usw«, vorzugsweise in Einzeldosisform zur einfachen Verabreichung oder genauen Dosierung vorliegen. Geeignete feste Träger sind z. B* pharmazeutische Arten von Stärke, lactose, Natriumsaccharin, Talkum, Natriumbisulfit usw«
Zur Inhalation können die freie ,Säure, das Salz oder der Ester ζ» B. als Aerosol der Verbindungen oder Salze in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Kolösungsmittel, wie Methanol, sowie wahlweise mit Konservierungs- und Puffermitteln verabreicht v/erden« Weitere allgemeine Informationen bezüglich der Verabreichung von Aerosolen durch Inhalation finden sind z, B, in der US-PS 2 868 691 und 3 095 355.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden gewöhnlich in Dosen von etwa 1 /ug bis etwa. 100 ug pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosis variiert selbstverständlich in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise, der zu behandelnden Erkrankung und dem Patienten« Zur Erzielung einer Bronchodilation werden z. B. etwa 1 bis etwa 10^ug/kg Körpergewicht durch Aerosol und zur Inhibierung der Magensekretion etwa 1 bis etwa 50/ug/kg Körpergewicht oral verabreicht.
Ausführungsbeispiel
Der folgende Versuch und die Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung:
A'h
10.1.1980 APC07C/214 202 55 872/18
Selbstverständlich kann die Isolierung der hier beschriebenen Verbindungen durch jedes geeignete Abtrennungsoder Reinigungsverfahren, wie z. B. Extraktion, Filtration, Verdampfung, Destillation, Kristallisation, Dünnschichtchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie oder Kolonnenchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren erfolgen. Geeignete Abirenn- und Isolierungsverfahren finden sich u. aβ in den folgenden -Beispielen, wobei selbstverständlich auch andere äquivalente Verfahren '
— 1S2 —
angewendet werden können
Versuch 1 Dieser Versuch zeigt die Verfahren zur Herstellung einer pankreatischen Lipasepräparation, die zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (4) in Verbindungen der Formel (5) verwendet werden kann.
10 g rohe pankreatische Lipase (vgl. Biochem.Biophysics Acta, Bd 23, Seite 264 (1957)) wurden in 65 ecm Wasser bei 00C suspendiert, die Suspension 1 Stunde bei O0C gerührt und dann 20 Minuten bei 10 000 χ g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abgetrennt und zur späteren Ver- j Wendung bei O0C gehalten. Der Niederschlag wurde erneut in | 65 ecm Wasser bei O0C suspendiert und wie vorher zentrifu- giert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit der vorher erhaltenen, überstehenden Flüssigkeit kombiniert, dann zu 130 ecm einer gesätügten v/ässrigen Ammoniumsulfatlösung bei 00C unter Rühren zugefügt und 5 Minuten stehen gelassen. Dann wurde die erhaltene Mischung 20 Minuten bei 10 000 χ g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde j dekantiert und der Niederschlag gesammelt, in ausreichend )
Wasser zur Bildung von 125 ecm Lösung gelöst, und zur Wasser-; lösung wurden 15 ecm gesättigter wässriger Ammoniumsulfat- ! lösung zugefügt; die erhaltene Suspension wurde dann 20 Minu-I ten bei 10 000 χ g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde gesammelt und mit 100 ecm gesättigtem Ammoniumsulfat behandelt', was eine zweite Suspension lieferte, die in zwei gleiche Anteile geteilt wurde. Jeder Anteil wurde erneut 20 Minuten bei 10 000 χ g zentrifugiert, und in jedem Fall wurde die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren verworfen und der Niederschlag gesammelt. Jeder Niederschlag wurde vor der Verwendung bei 4°C gelagert.
Das pankreatische Lipaseesterspaltpräparat wurde dann unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, indem man einen der obigen Niederschläge in 25 ecm einer wässrigen 0,1M Natriumchloridlösung und 0,05'M Calciumchloridlösung löste und dann durch sorgfältige Zugabe (d.h. Titration) einer 0,1M wässri-
gen Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 einstellte. Beispiel 1
Zu einer Lösung aus 0,50 g (dl)-9of, 11of, 15°(-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure- methylester (1) mit den folgenden physikalischen Konstanten:
ϋ·ν· λ mtvE 220' 265' 211< 278 nm (1°9 ε 3.99, 3,11, 3,23> 3,16) (ε 9792, 1284, 1710, 1437); N.M.R. δ CDCi3 3j62 (S/ 3Ef 3 3,89 (m, IH, H-Il) 3,92 (d, 2H, H-16, J=6) 4,20 (m, IH, H-9) 4,46 (m, IH, H-15) 5,11 (m, 2H, H-4,6)
5,62 (m, 2H, H-13, 14) 6,8-7,0 (m, 3H, aromat... -H) •7,15 - 7,25 (m, 2H, aromat. -H);
C-13 N.M.R. δ (ppm) 23,83, 24,06 (C-3), 27,15 (C-7), 33,22 (C-2), 42,59, 42,72 (C-IO), 49,51, 49,77 (C-8), 51,72 (OCH3), 55,79 (C-12), 71,07 (C-15), 71,85 (C-16), 72,40, 72,53 (C-9), 77,70 (C-Il), 89,92, 90,15 (C-6), 90,96 (C-4), 114,82 (C-18), 121,33 (C-20), 129,68 (C-19) , 130,36 (C-14), 135,14 (C-13), 158,71 (C-17), 173,80, 173,89 (C-I), 204,32 (C-5); und M.S. m/e 402 (M+), "und 0,45 g Imidazol in 19 ecm trockenem Dimethylformamid wurde unter Rühren bei -250C 0,50 g t-Butyldimethylsilylchlorid zugefügt. Die Reaktionslösung wurde 16 Stunden bei -30° bis -200C gerührt, es wurden 250 ecm Diäthylather zugefügt und die Diäthylätherlösung 2 Mal mit je 50 ecm Wasser gewaschen. Die Diäthylätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und lieferte (dl)-9o<-Hydroxy-11c<,15c)<-bis-t-butyldimethylsilyl-· oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trien-
entsprechenden säuremethylester (2; und eine geringe Menge der/Tri- und Mono-t-butyldimethylsilyloxyanalogen.
Die rohe Reaktionsmischung wurde auf einer 100 g Kieselsäuregel enthaltenden Kolonne chromatographfert und mit 15:85 Äthylacetat : Hexan eluiert, wodurch man (dl)-9ß(-Hydroxy-11oi,15c<5bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (2) mit den folgenden physikalischen Konstanten erhielt;
N.M.R. δ ~"%X3 0,85 (s, 9H, OSiC (CH3) 2Jb-Bu) 0,89 (s, 9H, OSiC(CH3) 2t-Bu)
3,62 (s, 3H, OCH3)
3,81 (d, 2H, H-16, J=16)
3,95 (m, IH, H-Il)
4,17 (m, IH, H-9)
4,47 (m, IH, H-15)
5.14 (m, 2H, H-4,6)
6,78 - 7,0 (m, 3H, aromatic -H)
7.15 - 7j35 (in, 2H, aromat. -H); und M.S. m/e 645 (M+ - C4 H9).
Die stärker polaren, monoslylierten und weniger polaren, trisilylierten chromatographischen Fraktionen können z.B. nach dem folgenden Hydrolyseverfahren in die Ausgangstriole der Formel (1) zur anschließenden Umwandlung in Verbindungen
süder Formel (2) zurückgewandelt werden: eine Lösung aus 0,2
bis 1,0 g der Mono- und Trisily!derivate, die ansonsten j den oben beschriebenen Verbindung^en) entsprechen, in ; ecm einer 65:35 Vol.-Mischung aus Essigsäure und Wasser wurde 15 bis 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die
30Essigsäure/Wasser-Mischung wurde unter vermindertem Druck entfernt, worauf sich eine azeotrope Vakuumdestillation mittels 100 ecm Toluol anschloß. Das so erhaltene, regenerierte Triol (1) kann dann direkt in sein 1 icx,15o(-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-derivat (2) in oben beschriebener Weise
35umgewandelt werden.
Durch Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge der Methylester von:
( dl) -9d, 11<χ , 15<rt-Trihydroxy-16—o-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-tcans-triensäure (dl) -9o<, 1V , 15(A-Trihydroxy-16 —m-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl) -9*, 11 cK, 15<*-Trihydr oxy-16-p-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl )-9<X, 11 ο, 15o(-Trihydroxy-16—o-chlorphenoxy-17,18,19,20-
tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure ίο (dl)-9o^, 11<*, 15^-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-i7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9w?11c/,i 5 oi-Tr ihydr oxy-16-p-chlorphenoxy-i 7,18,19,20- ]
tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure j
(dl)-9of,11c<,15oo-Trihydroxy-i6-o-bromphenoxy-17,18,19t)20- j is tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure J
• (dl)-9o^,11o<,150(-Trihydroxy-i6-m-bromphenoxy-17,18,19,20- |
tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure j
(dl)-9o<, 11 u, 15oc-Trihydroxy-16-p-bromphenoxy-17,18,19,20-
tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure j
(dl)-9ο^,11«,I5o(-Trihydroxy-16-o-methylphenoxy-i7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl) -9c*, 11 οί, 15cx-Trihydroxy-16-m-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9 o(, 11 c*, 15oi-Trihydroxy-16-p-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9«, 11 of, 15c(~Trihydroxy-16-o-methoxyphenoxy-i 7,18,19,20-tetranorp'rosta-4i ,5,13-trans-triensäure (dl)-9tf,11 ti,15oi-Trihydroxy-16-m-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und (dl)-9*, 11 tf> 15ot-Trihydroxy-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
anstelle des Methylesters der (dl)-9o<,I1o(,15i)(-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure 35erhielt man in ähnlicher Weise die Methylester von:
(dl)-9o(-Hydroxy-11<x,154-bis-t-butyldimethylsilyloxy-i6-ofluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure (dl)--9c<--Hydroxy-11ο<, 15<K-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-mfluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13~trans- triensäure (dl)-9^-Hydroxy-11c*,15^-bis-t-butyldimethylsilyloxy-i6-pf luorphenoxy-17,18,19,20~tetranorprosta-4, 5 ,, 13-transtriensäure (dl)-9W-Hydroxy-11oif15o<-bis-t-butyldimethylsilyloxy-.i6-ochlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorpros.ta-4,5*13-trans- triensäure (dl )-9^-Hydroxy-11o(, 15cx'-bis-t-butyldimethylsilyloxy~16-mchlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5^13-trans- trlensäure (dl)-9(^-Hydroxy-11o(,15o<-bis-t-butyldimethylsilyloxy-i6-p~ chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,transtriensäure (dl)-9o(-Hydroxy-11 cc, 15o(-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-obromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure (dl)-9o<-Hydroxy-11o(,15o<~bis-t~butyldimethylsilyloxy-i6-m~ bromphenoxy~17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-· triensäure (dl )-9c<-Hydroxy-11oi, 15c*-bis~t-butyldimethylsilyloxy~16-pbromphenoxy-17,18,19,20~tetranorprosta-4,5,13-^trans- triensäure
(dl)-9o<-Hydroxy~11o(, 15c<-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-3omethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure (dl)-9ok-Hydroxy-11 <x, 15o(-bis-t~butyldimethylsilyloxy-16-mmethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure (dl)-9e(-Hydroxy-11 c<, 15c<-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-pmethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
- 17 -
(dl )-9ot.-Hydroxy-11 o<, 15<^-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-
methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-
triensäure (dl)-9oi-Hydroxy-11o<, 15o<-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-
methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-
triensäure und
(dl)~9e(-Hydroxy-11o<, 15<K-bis-t-butyldimethylsilyloxy~16-p-
methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transtriensäure.
In ähnlicher V/eise können andere, ansonsten den obigen Verbindungen entsprechende Ester in die entsprechenden 11t*,15©<-Bis~t-butyldimethylsilyloxyiester umgewandelt ! werden. j
0,77 g wasserfreies Chromtrioxid wurde zu einer Lösung aus \
1,5 ecm trockenem Pyridin in 20 ecm trockenem Dichlormethan I
unter Rühren zugefügt und unter einer trockenen Stickstoff- j
atmosphäre bei 20°C 15 Minuten gerührt, worauf eine. Lösung ι
aus 305 mg (dl)-9o(-Hydroxy-11c<,15e<-bis-t~butyldimethylsilyl- j
oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- j triensäuremethylester (2) in 10 ecm trockenem Dichlormethan
zugefügt und die Reaktionmischung 30 Minuten bei 200C ;
gerührt wurde. Die Lösung wurde vom Rückstand dekantiert i
und letzterer 2 Mal mit je 200 ecm Diäthyläther gewaschen. j
Die organischen Lösungen wurden kombiniert, nacheinander ;
3 Mal mit je 50 ecm Wasser gewaschen und über wasserfreiem ;
Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen unter vermindertem \
Druck erhielt man einen öligen Rückstand, der nach Chroma- \
tographie auf einer Kieselsäuregelkolonne mit Eluieren mit !
15:85 Äthylacetat:Hexan den, (dl)-9-Keto-11tf ,15oi-bis-t-butyl- ί
dimethylsilyloxy-ie-phenoxy-^iiSj^^O-tetranorprosta- j
4,5,13-trans-triensäuremethylester (3) mit den folgenden j
physikalischen Konstanten lieferte:
U.V. λ ^°H 220, 245, 263, 270, 277 nm
Iu α Χ ·
(log ε 4,04, 3,34, 3,30, 3,33, 3,21) (ε 11089, 2191, 1997, 2116, 1639);
N.M. R. «S^MS1·3 °'86 {s' 9H, OSi (CH3) 2t-Bu)
0,89 (s, 9H, OSi(CH3)2t-Bu )
3,62 (s, 3H, OCH3)
3,83 (d, 2H, H-16, J=6)
4.08 (q, IH, H-Il, J=8) ' 4,54 (m, IH, H-15)
5.09 (m, 2H, H-4,6) 5,71 (m, 2H, H-13, 14)
6,78 - 7,0 (m, 3H, aromat, -H)
7,15 - 7,35 (m 2H, aromat» -H); und M.S. m/e 628 (M+). j
In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung einer stöchio-*
mgtrisch äquivalenten Menge des Methylesters der I
(dl)-^-Hydroxy-11<ä, 15<x-bis-t-butyldimethylsilyloxy-i6-o- j
fluorphenoxy-17,18,19» 20-tetranorprosta-4,5,13~trans- \
triensäure | (dl)-9c^~Hydroxy-11 et, 15o(-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-
j 25f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorpros ta-4,5,13-trans- |
triensäure j
(dl)-9o(-Hydroxy-11 et, 15^-bis-t-butyldimethylsilyloxy-i 6-p- |
fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- i
triensäure \
3o(dl )-9^-Hydroxy-11 <^, 15ot-bis-t-butyldimethylsilyloxy»16-o- S
chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- j
triensäure " j (dl)~9ii-Hydroxy-1 lot, 15o(rbis-t-butyldiiDethylsilyloxy-i6-mchlorphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13-trans-35triensäure
(dl)-9oi-Hydroxy-11o<f15o(-bis-t-butyldimethylsIlyloxy-i6-pchlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5v13-transtriensäure
(dl) -9oi-Hydroxy-11 <x, 15o(-bis-t-butyldime thylsilyloxy-16-obromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transtriensäure (dl)-94-Hydroxy-11c*,15c<'-bis-t~butyldimethylsilyloxy-i6~mbromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-94-Hydroxy-11 o<, 15*-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-pbromphenoxy-17,18,19-20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9«-Hydroxy-11o£,15^-bis-t~butyldimethylsilyloxy~i6-omethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9o(-Hydroxy-11 #, 15o(-bis-t-butyldime thylsilyloxy-16-mmethylphenoxy~17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9oT-Hydroxy-11oi,15o(-bis-t-butyldimethylsilyloxy-i6-pmethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transtriensäure
(dl )-9o<~Hydroxy-11 o(, 15<*-bis-t-butyldlmethylsilyloxy-16-omethoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transtriensäure
(dl)-9oi-Hydroxy-11U1 15o<-bis-t-butyldlmethylsilyloxy-16~mmethoxyphenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13~trans- triensäure und
(dl)-9tf-Hydroxy-11«(, 15d,~bis-t-butyldime thylsilyloxy-16-pmethoxyprienoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transt riensäure anstelle des Methylesters der (dl)-9oi-Hydroxy-11o(,15ol-bis-tbutyldimethylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 4,5,13-trans-triensäure die Methylester der (dl)-9-Keto-11«,15c^-bis-t-butyldimethylsilyloxy-i6-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11c(,15£»(-bis-t-butyldimethylsilyloxy-i6-in-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11o<, 15o(-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11d,15c<-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
. (dl)-9-Keto-11^,15o(-'bis-t-butyldimethylsilyloxy~i6-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl )-9-Keto-11 ot, 15<>(-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto~11o*,15<*-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-bromphenoxy-17,18,19,29-tetranorprosta-4,5,13-tens-triensäure (dl)~9-Keto-11&<, 15t<-bis-t~butyldimethylsilyloxy-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4 1 5,13-trans-triensäure
ίο (dl)-9-Keto-11o<, 15<*-bis-t-butyldimethylsilyloxy~16-p-broraphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto~11 *, 15o<-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,29-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11d,15c<-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl )-9-Keto-11 oe, 15<x-bis-t-butlydlmethylsilyloxy-16-p-me thylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11oi,15c/-bis-t-butyldiinethylsilyloxy-i6-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl )-9-Keto-11o<, 15<ji-bis-t~butyldimethylsilyloxy-16-m-methoxy-! phenoxy-17,18,19·, 20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäür© j bzw. ι
(dl)-9-Keto-11e/,15«i-bis-t-butyldimethylsilyloxy-i6-p-methoxy-: phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure j
In derselben Weise können andere, ansonsten den obigen Ausgangsverb'indungen entsprechende Ester in die entsprechenden Ester-9-keto-11ö<r, 15<*f-bis-t-butyldimethylsilyloxyverbindungen umgewandelt werden.
an Beispiel 3
Eine Lösung aus 230 mg (dlJ-g-Keto-He^^oC-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-phenoxy-1"7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (3) in 260 ecm Essigsäure, die 140 ecm Wasser enthielt, wurde bei 20 bis 250C 15 bis 20 Stunden « gerührt.
U~—_ —
- 24 ' - 21
Die Essigsäure/Wasser-Mischung wurde unter vermindertem Druck und anschließende azeotrope Destillation bei vermindertem Druck unter Verwendung von 100 ecm Toluol entfernt. Der ölige Rückstand wurde auf einer Kieselsäuregelkolonne chromatographiert und mit 25/75:100/0 Äthylacetat/Hexan eluiert und lieferte den (dl)-9-Keto-11tf,15ß(-dihydroxy--i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta~4,5,13-trans-triensäuremethylester (4) mit den folgenden physikalischen Konstanten:
u.V. λ Me0H 220, 265, 271, 277 nm (log ε 4,01,
max.
3,14, 3,24 3,16) (ε 10 218, 1388, 1732, 1440); N.M.R. δ ^s3"3 3'63 (S' 3H' 0CH3)
3,85-4,2 (m, 3H, H-Il, 16) 4,55 (m, IH, H-15)
5.07 (m, 2H, H-13,14)
6.8 - 7,05 (m, 3H, aromat, -H)
7,15 - 7,38 (m, 3H, aromatt; — H); -und M.S. m/e 400 (M+) .
Durch Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge des Methylesters der (dl)-9-Keto-11o(,15o(-bis-t~butyldimethylsilyloxy-i6-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9~Keto-11cA, 15c(-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-fluorphenoxy-i'7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11 o<, 15o(-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11o<, 15c<-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11 ot, 15o<-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-chlorp henoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triens äure (dl)-9-Keto-11U,15^-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trlensäure (dl)-9-Keto-11of,15oi-bis-t-butyldimethylsilyloxy-i6-o-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
; IH
- 22 - 9 14 2Ö 2 !
(dl)-9-Ke to-11c<, ^©(-bis-t-butyldimethylsilyloxy-io-m-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11o(,15D(:-bis-t-butyldimethylsilyloxy-i6-p-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11OC, 15tt-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11«,15^-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-methy1-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dlJ-g-Keto-HoCj^cK-bis-t-butyldimethylsilyloxy-ie-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11 <*, 15 o(-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-me thoxy-
15P henoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und
(dl )-9-Keto-11 ö(, 15c*-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-me thoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure anstelle des Methylesters der 9-Keto-11oi,15tf-bis-t-butyldimethyIsilyloxy-^ 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure erhielt man den Methylester der (dl)-9-Keto-11q< ,15*-dihydroxy-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl )-9-Keto-11 ex, 15o(-dihydroxy-16-m-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl )-9-Keto-11 ex, 15c^-dihydroxy-16-p-f luorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11«, 15«(-dihydroxy-16-m-chlorphenoxy-i7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl) -9-Ke to-11sa, 15«{-dihydröxy-16-p-chlorphenoxy-i 7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11«,15 «(-dihydroxy-16-o-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl) -9-Ke to-11 <*, 15dv-dihydr oxy-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
-Tg——
(dl) -9-Keto-11tf, 15<*-dihydroxy-16-p-bromphenoxy~17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11 cc,15*-dihydroxy-16-o-methylphenoxy-i7,18,19,204 tetranorprosta-4,5,13-trans-ti'iensäure (dl)-9-Keto-11«f15<*-dihydroxy-16-m-methylphenoxy-17,18,19,2θ4
tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure \
(dl )-9-Keto-11<x, 15<X-dihydroxy-16-p-methylphenoxy-17,18,19,20-j
tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure j
ίο (dl)-9-Keto-11 or, 15oc-dihydroxy-16-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11 (X, 15ctf-dihydroxy-16-m-me thoxyphenoxy-17,18,19, 2Q tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure bzw.
(dl )~9-Keto-11cx, 15oc-dihydroxy-16-p-me thoxyphenoxy-17,18,19, 2Q is tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
In ähnlicher Weise können andere, ansosten den obigen Ausgangsverbindungen entsprechende Ester in die entsprechenden Ester-9-keto-11o(,i5o(-hydroxyverbindungen umgewandelt werden. Beispiel 4
50 mg (dl)-9-Keto-11a,15e<-dihydroxy-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (4) wurden mit 20 ccia einer pankreatischen Lipasepräparation, herge-,, stellt gemäß Versuch 1, bei Zimmertemperatur gemischt, die |i25 Mischung durch 5 Minuten lange Schallbehandlung emulgiert ;! und dann bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Anschlie- ! ßend wurde die Mischung in 125 ecm Aceton gegossen, filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand 4 Mal mit Je 25 ecm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und durch Vakuumverdampfung konzentriert. Das Konzentrat wurde auf Kieselsäuregel-Dünnschichtplatten chromatographiert, wobei 1:1 (Vol.) Chloroform: Methanol verwendet wurde. Das Produkt wurde aus dem Kieselsäuregel mit 3:1 (Vol.) Äthylacetat:Methanol entfernt. Nach Filtrieren und Vakuumverdampfung des Lösungsmittels erhielt man die (dl)-9-Keto-11&<,i5ei-dihydroxy-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (5) als Öl.
Durch Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge des Methylesters der
(dl)-9-Keto-11 tv,15tf-dihydroxy-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-5tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11w,15o(-dihydroxy-i6-m-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11 <x,154-dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11 of,,15ß(-dihydroxy-16-o-chlorphenoxy-i7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)~9-Keto-11«,15tf-dihydroxy-16-m-chlorphenoxy-i7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11o(, 15c<-dihydroxy-16-p-chlorphenoxy-i 7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Ke to-11c/, 15o<-dihydroxy-16-o-bromphenoxy-i 7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl) -9-Ke to-11 oi, 15ok /-dihydroxy-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11 tf, 15o6-dihydroxy-16-p-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11g(,15^-dihydroxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetramorprosta~4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11^,15rt-dihydroxy-16-m-methylphenoxy-17,18,19,20-| 25tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure |
t etranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl )-9-Keto-11«, 15o<-dihydroxy-16-o-e-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11«, 15c<-dihydroxy-16-m-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und (dl)-9-Keto-11 o<, 15c<-dihydroxy-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-*trlensäure anstelle des Methylesters der (dl)-9-Keto-11<x,15o(-dihydroxy-
35I6—-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure erhielt man die Jeweilige freie Säure.
-#-.21
In derselben Weise können andere, ansonsten den obigen Ausgangsmaterialien entsprechende Ester in die entsprechende freie 9-Keto-11c<,150^dihydroxysäureverbindung umgewandelt
5werden.
Zu einer Lösung aus 92 mg (dl)-9-Keto-11c*,15<^-dihydroxy-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure in 10 ecm Methanol wurde 1,0 molares Äquivalent einer 0,1N
ioLösung von Natriumbicarbonat zugefügt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsj mischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte das Natriumsalz der (dl)-9-Keto-1io<, 15c<-dihydroxy~i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transj
istriensäure. j
Durch Verwendung von 1,0 molarem Äquivalent Kaliumbicarbonat j (in Form einer 0,1N Lösung) anstelle des Natriumbicarbonates j im obigen Verfahren erhielt man das Kaliumsalz der (dl)-9- I Keto-11 α, 15 cxr dihydr oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorpros ta-; 4,5,13-trans-triensäure.
In ähnlicher Weise können die Natrium- und Kaliumsalze der anderen 9-Keto-prostatriensäuren von Beispiel 4 erhalten sswerden, d.h. der
(dl)-9-Keto-11 <*,15tf-dihydroxy~16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11«,15o(-dihydroxy-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11 o<,154-dihydroxy-16-p~fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11«,15o<-dihydroxy-i6-o-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11a,15cy-dihydroxy-i6-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-35tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (dl)-9-Keto-11oi, 15o<-dihydroxy-16-p-chlorphenoxy-i 7,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
201g-
(dl)-9-Keto~1V, 1 5o<-dihydroxy-16-o~bromphenoxy-17,18,19,20-
tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11 oi, 15o/-dihydroxy-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20-
tetranorprosta-4,5,13-trans-triensöure
(dl )-9-Keto-11 tf, 15<*-dihydroxy-16-p-broinphenoxy-17,18,19,20-
tetranorprosta~4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11o(, 15ei-dihydroxy-16-o-methylphenoxy-i 7,18,19,20-tetramorprosta-4,5^13-trans-triensäure
(dl) -9-Ke to-110f, 15c*-dihydroxy-16-ra-iaethylphenoxy-i 7,18,19,20-tetranorproata-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11^,15 e(-dihydroxy-16-p-methylphenoxy-i7,18,19,20-j
tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure I
{dl )-9-Keto-11«, 15o<-dihydroxy-16-ovmethoxyphenoxy- |
17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure I (dl)-9-Keto-11cx,15o<-dihydroxy-i6-m-methoxyphenoxy- ι
17,18,19,20-tetranorprostar-4,5,13~trans-triensäure und !
(dl )-9-Keto-11 c<, 15<K-dihydroxy-16-p-msthoxyphenoxy- !
17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-*triensäure j
Zu einer Lösung aus 20 mg (dl)-9-Keto-11w, 15<x-dihydroxy-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure in 5 ecm Methanol wurde eine Mischung aus 1 ecm konz. Ammoniumhydroxidlösung und 2 ecm Methanol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur 'Trockne eingedampft; so erhielt man das Ammoniumsalz der (dl)-9-Keto-11o(,15c*-dihydroxy-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
Wurden im obigen Verfahren anstelle von Ammoniumhydroxid Dimethylamin, Diäthylamin oder Dipropylamin verwendet, dann erhielt man die entsprechenden Salze der (dl)-9-Keto-11or, 15o<dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-35trans-triensäure.
In ähnlicher Weise können die Ammonium-, Dimethylamin-, Diäthylamin- und Di-propjrlaminsalze der anderen 9-Ketoprostatriensäuren von Beispiel 4 hergestellt werden.
- 214202
Zu einer Mischung aus 30,6 mg Procain (1,0 molares Äquivalent und.1,5 ecm wässrigem Methanol wurden 50 mg (dl)-9--Keto-α,15<*-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 4,5,13-trans-triensäure in 10 ecm Methanol zugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte das Procainsalz der (dl)-9~Keto-11 of, 15cx-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
In ähnlicher Weise wurde das Lysin-, Coffein-, Tromethamin- und Argininsalz der genannten Säure erhalten.
Ebenso kann man die Procain-, Lysin-, Coffein-, Tromethamin- und Argininsalze der anderen 9-Keto-prostatriensäuren von Beispiel 4 herstellen
Beispiel 8
Bestimmung der durch Histamin induzierten Magensäurensekretion
Im Versuch wurden männliche Strague-Dawley (Hilltop) Ratten verwendet. Am Hals der Tiere war ein ringförmiger Kunststoffkragen befestigt, um einen Zugang zu Nahrung oder Faeces zu verhindern und die Leerung des Magens während der 48-stündigen Fastendauer sicherzustellen. Die Testverbindungen wurden oral durch Magensonde am Morgen des Versuches 30 Minuten vor der Operation verab-reicht. Während des Versuches waren die Tiere mit Äther anaesthetisiert, und es wurde eine Ligatur am Duodenum neben dem Magenpförtner und eine weitere am Oesophagus hinter dem Kehlkopf angelegt. Die Laparotomie wurde mit Wundklammern verschlossen, und für die anschließenden 3 Stunden wurden subkutan alle 15 Minuten 2,5 mg/kg Histamindiphosphat zur Stimulation der Magensäuresekretion injiziert. Am Ende der 3 Stunden wurden die Ratten geschlachtet, der Magensaftgehalt des Magens aspiriert und sein Volumen festgestellt. Ein Aliquot des Saftes wurde mit 0,02N NaOH auf pH 7,0+0,1 Endpunkt auf einem pH Messer titriert. Die sekretlerte Magensäure wurde
als Milliäquivalente pro 100 g Körpergewicht berechnet. Die behandelten Gruppen wurden statistisch mit einer Kontrolle verglichen. In diesem Test zeigte der (dl)-9-Keto-11o(,15tfdihydroxy-16-phenoxy~17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäuremethylester in Dosen von 7,5 bis 1000 /ug/kg eine ID-q von 21 /Ug/kg
Beispiel 9 Männliche Simonsen-Mäuse von 18 bis 24 g Gewicht wurden in Gruppen zu je 8 Tieren geteilt. Jede Dosis wurden 8 Mäusen verabreicht. Die Injektionen erfolgte über die Schwanzvene. Die Testmäuse wurden während der nächsten 48 Stunden beobachtet, und zwar mit den folgenden Ergebnissen D . Sterblichkeit/ pro Tiere insgesamt
| 0,25 | mg/kg | 0/8 |
| 0,50 | Il | 3/8 |
| 0,75 | Il | 1/8 |
| 1,00 | Il | 0/8 |
| 1,50 | Il | 6/8 |
| 3,00 | Il | 5/8 |
| 6,00 | Il | 8/8 |
Bei diesem Test zeigte der (dl)-9-Keto-11a', 15<ft-dihydroxy-2516-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(t)-triensäuremethylester eine LD^q von 1,45 mg/kg.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel .. -
(dl)
OH
COOR
in v/elcher R für Wasserstoff, eine niedrige C1-- Alkylgruppe oder die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze der Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, steht; und X für Wasserstoff, o-, m- oder p-Halogen (Fluor, Chlor oder Brom), ο-, m- oder p-Methyl oder o~, m~ oder p-Methoxy steht, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) schützende Gruppen an den 11ο:- und 15c*-Stellungen entfernt und so eine Verbindung der Formel O ..COOR
MDH=C=CH
*n
N^
erhält, in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben; oder
Ie- - 21420 2
10,1.1980 APC.07C/214 202 55 872/18
b) einen Ester zur Bildung der entsprechenden freien Carbonsäure oder eines Salzes derselben hydrolysiert;
c) wahlweise die Carbonsäure in einen Ester oder ein nichttoxisches, pharmazeutisches Salz umwandelt, oder
d) ein Salz der Carbonsäure unter Bildung einer Verbindung der Formel (A), in welcher R für Wasserstoff steht, ansäuert.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man (dl)~9-Keto-11<i* , 15<A-dihydroxy~i6-phenoxy-17,18, 19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure, deren Natriumsalz oder deren Methylester herstellt.
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