SU1031407A3 - Способ получени производных ( @ )-16-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты или их солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных (del-1б-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты формулы 1: r NcH c CHX-4/« N V OCeHs ОН он где R - водород или С -С -алкил, или их солей, отличающийс  |тем, что соединение общей формулы lit « С СН V.j«sK,x (сЯз),8Ю ОЙ(СНз), (CH3)jC c(ai3)j где R- е -Сц -алкил, подвергают.кислому гидролизу при 035 С и при необходимости полученное соединение общей формулы I, где fe - С.ц-С2|.-алкил, подвергают гидролизу в присутствии панкреатической липазы при комнатной температуре дл  получени  соединени  общей -формулы 1, где R - водород, или при необходююсти соединение общей формулы I, где R зодород , обрабатывают диазогшкгшом дл  получени  соединени  общей форму .лы I, где R - С.,-С -алкил, или основанием при 0-100 С дл  получени  солей, кототрые при необходимости обрабатывают кислотой дл  получени  со-, СО единени  общей формулы I,,где R - водород , после чего целевые продукты выдел ют.

Description

Изобретение относитс  к способам получени  не описанных в литературе производных ( -фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты общей формулы I : где R - водород или С -алкил, или их солей, обладающих фармакологи ческой активностью. Известен способ получени  гидроксилсодержащих соединений путем кислого гидролиза 0-триалкилсилилпроизводных спиртов tn. Использование известной реакции позвол ет получать новые фармакологи чески активные производные Со1С)-1б-фенокси-9-кетопростатриеновой кисло ты общей формулы I или их солей. Цель изобретени  - получение производных (otS) -1б-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты общей формулы 1 их солей, обладающих ценншш фармакологическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  предлагаемым способом получени  {d8b -1б-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты общей формулы Г или их солей , заключающимс  в том, что соеди некие общей формулы О С CeHs (CHjlgSib OgilCHs) /3 С(СНз). (3)3 где R - С -С -алкил, Подвергают кислому гидролизу при 0 35°С и в случае необходимости полученное соединение общей формулы 1 , где R - С -С -алкил, подвергают гидролизу в присутствии панкреатической липазы при комнатной температуре.дл  получени  соединени  общей формулы I где P - водород, или в случае необ ходимости соединение общей формулы 1 где ft - водород, обрабатывают диазоалк ном дл  получени  соединений общей формулы Т , где Р.- . кил, или основанием при 0-iOQ°C дл  получени  солей, которые в случае н обходимости обрабатывают кислотой дл  получени  соединени  общей формулы I , где R- водород, после е го целевые npoflyKiH выдел ют извест ными методами. Соединени  общей формулы I получ ют путем - кислотного гидролиза в пр сутствии органической или неорганн ческой кислоты, например уксусной, монохлоруксусной, пропионовой, или их смесей, предпочтительно в присутствии уксусной кислоты при температуре , предпочтительно между 15 и 25 С в течение 10-24 ч, предпочтительно 15-20 ч. Обработку кислоты формулы I , где R - водород, избытком диазоалкана, такого как диазометан, диазоэтан или диазопропан, провод т в среде диэтилового эфира или в растворе хлористого метилена. Соли 9-кетоп1 остатриеновых кислот получают.путем обработки соответствующих свободных кислот примерно одниммол рным эквивалентом фармацевтически . приемлемого основани , включа  неорганические и органические основани , на 1 мол рный эквивалент свободной кислоты. К числу солей, полученных при использовании неорганических оснований , относ тс  соли натри , кали , лити , аммони , кальци , магни , двухвалентного железа, цинка, меди, двухвалентного марганца, алюмини , трехвалентного железа, трехвалентного марганца и т.п. Особенно приемлемы соли аммони , кали , натри , кальци  и магни . К числу солей, полученных из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, относ тс  соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включа  встречающиес  в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких, как сопи изопропиламина, триметиламина , диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина , этаноламина, 2-диметиламина , лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаииа, гидробамина, клоина , бетаина, этилендиамина, глюкозамина , метилглюкозамина, теобро ина, пуринов , пиперазина, пиперидина, N -этилпиперидина , полиаминовйх смол и т.п. Особенно peкoмeндye /lыми органическими нетоксичными основани ми  вл ютс  изопропиламин, диэтиламин, пиперидин, трометамин, клоин и кофеин . Реакцию провод т в воде, или в комбинации с инертным, смешивающимс  с водой, органическим растворителем, предпочтительно при комнатной температуре . Типичными инертньми, смешивающимис  с водой, растворител ми  вл ютс  метанол, этанол, изопропанол, бутанол, ацетон, диоксан или тетрагидрофуран . Мол рное соотношение между свободной кислотой и используемь М основанием выбирают таким образом,чтобы создать соотношение, желательное -дл  данной индивидуальной соли. Так, например, дл  получени  кальциевых или магниевых солей исходную кислоту обрабатывают по меньшей мере 0,5 мол рного эквивалента фарма-. цевтически приемлемого основани  дл  получени  нейтральной соли. В том случае, если получают соли , употребл ют по крайней мере одну треть мол рного эквивалента фармацевтически приемлемого основани  дл  По лучени  нейтральной соли. Кальциевые и магниевые соли простатриеновой кислоты могут быть приготовлены путем обработки соответствующих натриевых или калиевых солей по крайней мере 0,5 мол рного эквива . лента хлористого кальци  или хлористого магни  в водном растворе или в комбинации с HHepTHbihi, смешивающимс  с водой, растворителем при 20-100С. Предпочтительно гшюминиевые соли простатриеновой кислоты получают путем обработки соответствующей свобод ной кислоты по крайней мере одной ;n третью мол рного эквивалента алкогол та , например, такого как триэтилат алюмини , трипропилат алюмини  в среде углеводородного раство рител , такого как бензол, ксилол, циклогексан, при 20-80 С. Соединени  овией формулы I облада ют биологической активностью, сходной с активностью простагландинов, и при мен ютс  дл  лечени  млекопитающих в тех случа х, когда показано применение простагландинов. Эти соединени  приемлемы дл  лечени  астматических приступов, так как обладают бронхора шир ющими свойствами. Они обладеиот также антиаллергическими свойствами и иигибируют выделение медиатора.Кроме того, они  вл ютс  полезными при лечении млекопитаюсцих от бронхиальны ив тех случа х, когда показано применение бронхорасишр ющих средств. Соединени  обладают также сосудорасшир клпей способностью и полезны дл  лечени  или временного облегчени  гипертонии у млекопитанвди кроме того,они обладают активностью депрессанта центральной нервной сиетемы у млекопита{ое(их и полезны в качестве се ативйьах BeiatecTB. Соединени  обпцей формулы I  вл ют с  мощнЁ ли ингибиторгФ4и секреции желудочного сока и индуцировани   звы и чрезвычайно полезны при лечении и предотвращении образовани   звы желудка и  звы двенадцатиперстной кишки. Пример 1. К раствору 0,5 г метилового эфира (dt -SelL, lloi, 15о -триокси-1б-фенокси-17,18,19,20-тет.рансчрпроста-4 ,5,13гтранс-тривновой КИС7ЮТЫ и 0,45 г имидазола в 19 мп безводного диметилфррмамида при перемешивании при -25°С, прибавл ют 0,5r трет.-бутилдйметилсйлилхлорида. Реакционный раствор перемешивают при (-30) в течение 16 ч, прибавл ют 250 мл эфира и раствор в эфире промывают двум  порци ми воды по 50 мл. Раствор в .эфире сушат безводным сульфатом натри  и выпарива бт при пониженном давлении. Получают метиловый эфир (dP)-9ot-oкcи-llot, l5ct-биc-тpeт .-бyтилдимeтилcилoкcи-16-фeнoкcи-17 ,18 ,19,20-те-трайорпроста-4, 5,13-тр,анс-триеновой кислоты и небольшое количество три- и моно-трет-бутилдиметилсилилЬксипроизводных . Сырую, реакционную смесь хроматографируют на колонке, содержащей 100 г силикагел , и элюируют смесью этилацетат: гексан (15:85). Получают метиловый эфир (c5l6)-9cl-oKCH-llet.,l5ot-6HC-трет-бутилдиметилсилилокси-16-фенокси-17 ,18,19,2 О-тетранорпроста-4,5, 13-транс-трйеновоЙ кислоты. Масс, спектр (т/е) : 645 ( С4Н9). Более пол рные моносилилйрованные и менее пол рные трисилилированные хроматографические фракции могут быть снова превращены в исходные вещества: раствор 0,2-1 г моно- и трисилилпро изводных в 250 мл смеси уксусной кислоты с водой Сб5/35 по объему )перегдашивают при кс «1атной температуре в течение 15-20 ч, уксусную кислоту и воду удал ю т при пониженном давлении, после чего провод т азеотропную вакуумную дистилл цию,пользу сь 100 мл толуола . Регенерированный триол можно непос| едственно превратить в его 11, 15с1(.- би с- трет -бут илдимети лсил илоксиль ное производное описанным образом. Пример 2, О,77 г безводной трехокиси хрома прибавл ют к перемв-г шивaeмo y раствору 1,5 мп безводного пиридина в 20 h«i безводного дихлорметана и перемешивгаот в aт юcфepe высушенного азота при в течение 15 мин, после чего прибавл ют раствор 305 мг метилового (сЗв)-9 окси-1 loL, 15о6-бис-трет-бутилдиметилсилилокси-1б-фенокси-17 ,18,19,20-тетранор-проста-4/5 ,13-транс-триеновой кислоты в 10 мл безводного дихло1 етана и р& акционную смесь перемешивают 30 мин при 20 С. Раствор декантируют с осадка и остаток промывают двум  порци ми эфира по 200 мл. Органические растзоры объедин ют, пpo вдвaют последовательно трем  порци ми воды по 50 мл и сушат безводным сульфатом натри . После выпаривани  при пониженном давлении получают масл нистый остаток, который хроматоГрафируют на колонке с силикагел л, с использованием дл  элюированк  смеси этилацетат:гексан {85:15). Получают метиловый эфир (:ё№ )-9-кето-11«/.,15с#-бис-трет-бутилдикютилсилйлокси-1б-фенокси-17 , 18,19, 20-тетранс«)проста-4,5,13-транс-триеновой кислоты. Пример 3. Раствор 230 мг метилового эфира (dP -9-кето-11о, 15о1гбис-трет-бутилдиметилсилилокси-1б-фенокси-17 ,18,20-тeтpaнopпpocтa-4 ,5 ,13-транс-триеновой кислоты в

Claims (1)

1. Способ получения производных (<9в) -1б-фенокси-9-кетопростатриеновой кислоты общей формулы I:

   где R - водород или С уС у алкил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы lit

   О « С« СН /\/^со® (CH^SiO ОЙ(СНз), (CHjJjC С(СНз)₅ ί где R- СуСу алкил-, подвергают кислому гидролизу при 035°С и при необходимости полученное соединение общей формулы I, где

   Й С -Су ал кил, подвергают гидролизу в присутствии панкреатической липазы при комнатной температуре для получения соединения общей -формулы I, где R - водород, или при необходимости 'соединение общей формулы I, где R водород, обрабатывают диазоалканом для получения соединения общей формулы I, где R - СуСуалкил, или основанием при 0-100°С для получения солей, которые при необходимости обрабатывают кислотой для получения соединения общей формулы I,, где R - водород, после чего целевые продукты выделяют.