DD146547A5 - Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen - Google Patents

Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen Download PDF

Info

Publication number
DD146547A5
DD146547A5 DD79214300A DD21430079A DD146547A5 DD 146547 A5 DD146547 A5 DD 146547A5 DD 79214300 A DD79214300 A DD 79214300A DD 21430079 A DD21430079 A DD 21430079A DD 146547 A5 DD146547 A5 DD 146547A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
release
sustained
item
water
active ingredient
Prior art date
Application number
DD79214300A
Other languages
English (en)
Inventor
Herbert Stricker
Bernhard Freund
Heribert Harwalik
Karl L Rominger
Siegfried Darda
Volkmar Haeselbarth
Dietrich Arndts
Wolf D Bechtel
Gerhard Bozler
Rolf Brickl
Peter Gruber
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782831164 external-priority patent/DE2831164A1/de
Priority claimed from DE19782836357 external-priority patent/DE2836357A1/de
Priority claimed from DE19782836447 external-priority patent/DE2836447A1/de
Priority claimed from DE19782836388 external-priority patent/DE2836388A1/de
Priority claimed from DE19782836358 external-priority patent/DE2836358A1/de
Priority claimed from DE19782836355 external-priority patent/DE2836355A1/de
Priority claimed from DE19782836387 external-priority patent/DE2836387A1/de
Priority claimed from DE19782836356 external-priority patent/DE2836356A1/de
Priority claimed from DE19782836419 external-priority patent/DE2836419A1/de
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of DD146547A5 publication Critical patent/DD146547A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Bei Anwendung kann das Arzneimittel pH-unabhaengig ueber eine gewuenschte Wirkungsdauer in gewuenschter Dosierung verabreicht werden. Die neue Arzneimittel-Retardform von konstanter, pH-unabhaengiger Freigabegeschwindigkeit mit semipermeabler Diffusionshuelle ist erfindungsgemaesz so gestaltet, dasz der Formling mit einer Huelle aus 20 bis 90% eines wasserunloeslichen Filmbildners neben 10 bis 80% eines darin eingelagerten wasserloeslichen Polymeren ueberzogen ist, und die Huelle vorzugsweise unter konstanten Herstellungsbedingungen aufgebaut wird. Der Wassergehalt des bei der Herstellung der Huelle verwendeten Loesungsmittels wird beim Auftreffen auf die Tabletten konstant gehalten und eine erhoehte Spruehgeschwindigkeit eingestellt. Innerhalb der Umhuellung wird ein saures Milieu eingestellt mittels in ihrer Aufloesung verzoegerten organischen Genuszsaeuren. Die Formlinge enthalten solche sauer reagierenden Stoffe, welche mit basischem Wirkstoff besonders gut wasserloesliche Massen bilden. Erfindungsgemaesz koennen mehrere Retardeinheiten mit unterschiedlich durchlaessigen Diffusionshuellen und gegebenenfalls Formlingen zu einer groeszeren Dosierungseinheit zusammengefaszt sein.

Description

Berlin, den.19.11.197?
14 30 0 -ι- AP A 61 K/2U 30°
65 743 / 12)
Arzneimittel-Retardform mit unlöslichen porösen Diffusiönshüllen - · '
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine Retardform von konstanter pH-unabhängiger Freigabegeschwindigkeit mit einer semiperaeablen Diffusionshülle, die vorzugsweise unter Standardbedingungen hergestellt ist, sowie einem damit über-EOgenen Formling (Kern), in dem gegebenenfalls ein saures Milieu herrscht«
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Verzögerung der Freigabegeschwindigkeit von Arzneistoffen ist in zahllosen Veröffentlichungen beschrieben; einen Überblick über die wichtigsten dabei angewandten Prinzipien gibt beispielsweise die DE-P3 1 467 781.
Die ideale orale Depotform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, d. h, sie muß (nach zunächst raschem Anstieg) für die gewünschte Wirkungsdauer des Medikamentes einen möglichst konstanten Blutspiegel (ein sog. "Plateau") aufrechterhalten.
Die Annäherung an dieses Ideal wird in der Praxis durch die verschiedensten Paktoren erschwert, die (im Unterschied zur intravenösen Verabreichung) auf ein oral einzunehmendes Präparat während des Durchlaufens des Magen-Darm-Trakts einwirken. . Zu nennen sind hier beispielsweise der pH-Gradient, die Motilität, der Enzymgehalt sowie der Elektrolyt- und Y/assergehalt des Magen-Darm-Trakts.
2 1 4 30 0 -2- 19.11.1979
AP A 61K/214 300 55 743 / 12
Pur die Erzielung einer konstanten Y/irkst off-Freigabe (Reaktion nullter Ordnung, s· Soliva und Speiser, Pharmaceutica Acta Helvetiae 41, 176 - 191 (1966) hat sich mehr und mehr das Prinzip des Überziehens wirkstoffhaitiger Formlinge mit semipermeablen Diffusionshüllen durchgesetzt. Eine von äußeren Einflüssen, insbesondere dem pH-Wert im Bereich des Gastrointestinaltrakts weitgehend unabhängige Wirkstoff-Freigabe ist jedoch oft so nicht zu erzielen. Die Löslichkeit von Substanzen mit pk -Werten, die im pH-Bereich des Magens (1-3) bzw. des Darms (5-8) liegen, ist in diesem Bereich oft sehr unterschiedlich. Dies wirkt sich auf die Geschwindigkeit der Wirkstoff-Diffusion durch die.Hüllenbarriere aus.
Es ist versucht worden, diesem Problem dadurch zu begegnen, daß man für jeden Wirkstoff eine individuell auf ihn abgestimmte Hülle entwickelt. Dies ist jedoch mit erheblichem Arbeits- und Kostenaufwand verbunden«
Es ist auch bereits vorgeschlagen worden, eine pH-unabhängige konstante Freigabegeschwindigkeit ohne individuelle Anpassung des Überzugs dadurch zu erreichen, daß eine aktive Komponente im Gemisch mit Puffersalzen in Form kleinerer Teilchen gebracht wird, die mit filmbildenden, die Diffusion von Magen- und Darmsäften erlaubenden, jedoch durch diese Säfte nicht aufzulösenden Materialien überzogen sindc(s. DE-OS 24 14 868).
Entsprechende Versuche haben jedoch ergeben, daß auf diese V/eise lediglich zu Beginn der Freigabe für eine begrenzte
O -3- 19.11.1979
AP A 6IK/214 300 55 743 / 12
Zeitspanne eine Kompensation der pH-Abhängigkeit zu erreichen ist; danach tritt relativ schnell die ursprüngliche pH-Abhängigkeit wieder auf,
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Arzneimittel-Retardform, die pH-unabhängig für die gewünschte Wirkungsdauer Arzneistoffe in konstanter Konzentration freigibt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der~Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Material für die semipermeable Diffusionshülle ausfindig zu machen sowie ein Verfahren zur Herstellung einer Do-,sierungseinheit,
Es wurde nun gefunden, daß sich bei Depotformen mit semipermeablen Diffusionshüllen ein pH-unabhängiges ^reigabeverhalten dadurch erreichen läßt, daß man Formlinge wie ζ. Β. Lösetabletten oder Pellets, mit einer Hülle von 20 bis 90 % eines wasserunlöslichen Fimbildners (z. B. Athylcellulose) und 10 bis 80 % einer wasserlöslichen eluierbaren Komponente wie z.B. Polyäthylenglykol, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon überzieht. Besonders günstige Ergebnisse (insbesondere eine besonders
geringe Standardabweichung der Hüllenpermeabilität^ werden erhalten, wenn bestimmte Herstellungsbedingungen konstant gehalten werden. Derartige Standardbedingungen sind neben Einflußgrößen wie Ausdehnungs- und Zerfallverhalten der Formlinge, Zusammensetzung des zum Auftragen benutzten LÖsungsmittelgemischs, Dicke der Diffusionshülle etc., insbesondere die Einhaltung einer sehr hohen Sprühgeschwindigkeit, die Standardisierung des Wassergehalts des Lösungsmittels beim Auftreffen auf die Tablettenkerne sowie das Erhitzen der Sprühluft. Hierdurch wird eine niedrige Streuung der Freigabegeschwindigkeit gewährleistet,
Zweckmäßig ist es ferner, falls Tablettenkerne verwendet werden, diese als sogenannte Lösetabletten, d.h. nicht zerfallende Tabletten herzustellen.
Eine weitere zweckmäßige und bei vielen (insbesondere schwerlöslichen basischen)Wirkstoffen sogar notwendige Maßnahme ist die Einstellung eines sauren Milieus im Innern der Umhüllung, d.h. im Kern. Besonders zweckmäßig ist es, wenn man das pH-Milieu innerhalb der Umhüllung durch saure Stoffe mit gesteuerter Auflösegeschwindigkeit beeinflußt.
Es konnte nachgewiesen werden, daß durch eine graduell abgestufte, d.h. auf die Penetrationsfähigkeit und die Löslichkeit des jeweiligen Wirkstoffs ausgerichtete Auflöseverzögerung saurer Tablettenhilfsstoffe der Freigabeverlauf basischer Substanzen im Darmsaft über nahezu die gesamte Funktionsdauer der Depotform weitgehend pH-unabhängig gestaltet werden kann.
Als saure Stoffe kommen insbesondere organische Genußsäuren wie Zitronensäure, Weinsäure etc. in Betracht.
[J -5- 19.11,1979
AP A 61 K/214 55 743 / 12
Die Auflöseverzögerung des Säurezusatzes läßt sich ζ. Β, durch Mikroverkapselung oder mehr oder weniger intensives partielles Überziehen feinkristalftner Substanzen mit unlöslichen filmbildenden Substanzen vom Typ der Äthyl- cellulose oder unlöslicher Eudragit^-Typen (polymere Lacksubstanzen auf Acrylat- oder Methacrylatbasis) erreichen, aber auch durch Verwendung von Polylaciid (Anhydrid der Milchsäure) oder Einsatz der (in wäßrigem Medium schwerlöslichen) Apfelsäure. Eine weitere Möglichkeit ist es, den (oft nur schwach basischen) Wirkstoff selbst durch Umsetzung mit einer starken Säure in ein in wäßrigem Medium sauer reagierendes Salz zu überführen.
Bei manchen Arzneistoffen, wie z. B, dem Wirkstoff Dipyridamolyeignen sich vornehmlich solche sauer reagierenden Stoffe, welche mit dem Wirkstoff Dipyridamol in bis zu dreifach molarer Menge sehr gut wasserlösliche (> 1 g/ml) Massen bilden, wie etwa; Weinsäure oder Zitronensäureβ Bei Zusatz von etwas mehr Wasser - ze B. 5 ^ewichtsteile/ 1,5 - 6 Teile Weinsäure / 2 ml Wasser-— entsteht eine sirupöse wasserklare, später von selbst aushärtende Masse, die beim Granulieren Probleme bringt.
Bei der Herstellung der Dipyridamol-Granulate mit Hilfe geeigneter Säuren muß daher der Menge Granulierflüssigkeit besondere Beachtung geschenkt werden; d» h.^es darf keinesfalls zuviel Wasser zugesetzt werden, wenn der Granuliervorgang problemfrei ablaufen soll.
Zur Erzielung eines weitgehend linearen Freigabeverhaltens ist es ferner wichtig, daß ein bestimmtes maximales Kernvolumen V-j-, nicht überschritten wird. Dieses Volumen hängt
I -6~ 15.11.1979
• APA 61 K/214
55 743 / 12
mit der relativen Wirkstofflöslichkeit I , (= lösliche Menge . Dosis) sowie dem Prozentsatz der Dosis Xj, der linear freigegeben wird, durch folgende Gleichung zusammen:
XL = 100 . (1 - L
rel
Als Beurteilungskriterium dafür, ob eine Freigabe nullter Ordnung vorliegt, kann das Verhältnis der Zeiten, die für eine 90%ige bzv/. 50%ige Wirkst off -Freigabe erforderlich sind, benutzt werden (tg0 ^/^50 °j) ° ^r e^nB Reaktion nullter Ordnung lautet dieser Wert 1,8; bei einer Reaktion erster Ordnung 3,3 und bei einer Reaktion zv/eiter Ordnung 9>0.
Eine v/eitere Verbesserung des Freigabeverhaltens der im Kern säurehaltigen Retardformen kann dadurch erreicht v/erden, daß der Diffusionshülle neben einer unlöslichen und einer in Jedem pH-Bereich löslichen Komponente auch bis zu 80 % einer Komponente zugesetzt werden, die erst oberhalb pH 6 eluierbar ist. Hierfür kommen z.B. Stoffe wie Celluloseacetatphtalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HPCP) bzw. partiell veresterte Polymethacrylsäure, denen ggf. noch ein Weichmacher zugesetzt wurde, anfrage*
Die nach den vorstehenden Angaben hergestellten Depotformen zeigen eine pH-Unabhängigkeit der Wirkstofffreigäbe bis zu 'sehr hohen Prozentsätzen. Sie können einzeln angeordnet oder "auch zu größeren Dosiereinheiten zusammengefaßt werden. Dies kann beispielsweise in der Art geschehen, daß ein Formling ohne jede Verzögerungseffekte mit mehreren anderen*
-7- 19.11.1979
AP A 61 K/214 300
55 743 / 12
die semipermeable Diffusionshüllen steigender Undurchlässigkeit (verursacht ζ, B. durch,steigende Dicke oder unterschiedlicher Zusammensetzung der Hülle) besitzen, in eine Gelatinesteckkapsel eingebracht v/erden. Auf diese V/eise kann z. B, eine mit der Zeit zunehmende Freigabegeschwindigkeit des ersten Pormlings durch eine mit der Zeit abnehmende Freigabegeschwindigkeit der folgenden ausgeglichen werden.
Diese Retardform ist besonders geeignet für Fälle, in denen bei sehr großer relativer V/irkstofflöslichkeit Lrel das Kernvolumen V^ aus technologischen Gründen nicht entsprechend verkleinert werden kann oder die Säurefreisetzung im Kern nicht genau auf die Wirkstoff-Freisetzung abgestimmt werden kann. Auch bei Wirkstoffen mit abnehmender Resorbierbarkeit während der Magen-Darm-Passage oder wenn eine schubweise Resorption erwünscht erscheint, liefert dieser spezielle Typ gute Ergebnisse.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung'wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
In den folgenden Beispielen sind Herstellung und Zusammensetzung einiger erfindungsgemäßer Retardformen beschrieben,,
Beispiel Is Etilefrin-Zubereitungen
Bei dem unter der Kurzbezeichnung Etilefrin bekannten Syispathicomimeticum 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-äthyl-aminoäthanol(l), welches im Dosierbereich von 5 - 100 mg wirkt, handelt es sich um eine außerordentlich wasserlösliche Substanz (ca. 660 mg/ml bei 25° im pH-Bereich von 1-8). Für Etilefrin ist es therapeutisch wünschenswert, einen hohen Plasma-Spiegel bereits nach etwa 2 Stunden zu erreichen und ihn über eine Gesamtdauer von 8 Stunden langsam abklingen zu lassen.
Beispiel 1 a: Etilefrin-Retardform
Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem Farbstoff, Feuchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten" ohne Sprengmittelzusatz). Für die Initialtablette stellt man einen Preßling mit 8 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose ( 90 % ) und PoIyäthylenglykol ( 10 % ). Anschließend wird getrocknet.
Des weiteren werden pro Initialtablette vier Retardtabletten hergestellt. Sie enthalten Jeweils 4,25 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist!
Äthylcellulose NU Polyäthylenglykol 6000 Äthanol (vergällt 0,3 % Methylenchlorid
19.11.1979
AP A 61K/214 300
55 743 /12
6 Teile
4 Teile
45 Teile
45 Teile
Für die Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von 4 mg, für die Verzögerungsstufe 2 die doppelte· Menge (8 mg) aufgetragen« Anschließend v/erden die Filmtabletten getrocknet.
Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialtablette zusammen mit je zwei Retardtabletten der zwei hergestellten Verzögerungsstufen in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine,
Eine einmalige Gabe dieser Einheit genügt, um einen therapeutischen Effekt nach dreimaliger Gabe unverzögerter Etilefrin-Tabletten im Intervall von 1,5 Stunden zu erreichen, so daß das Dosierungsschema für den Arzt wesentlich vereinfacht wird. Ferner treten weniger Nebenwirkungen (ζ, Ββ Tachycardien) auf und die Wirkungsstärke ist insgesamt größer» ·
Retardform einer Kombination Etilefrin/DHEMS
Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des Etilefrins, z.B. mit Dihydroergotamin. Mit einem solchen Präparat kann die Behandlung des sogenannten Orthostase-Syndroms in Angriff genommen werden. Da die Dosis des Dihydroergotarnins bei einem solchen Präparat wesentlich niedriger liegen kann als die des Etilefrins (0,5-10 mg gegenüber 5 - 100 mg) und dieser Wirkstoff in der üblicherweise verwendeten Form als Methansulfonat auch wesentlich schwerer löslich ist als Etilefrin, genügt es, der vorstehend beschriebenen Etilefrin-Retardeinheit eine weitere Initialtablette mit dem Wirkstoff
j -10- 19.1U1979
AP A 61K/214 300 ! · 55 743 / 12
Dihydroergotamin-Methansulfonat (DHEIiS) hinzuzufügen·
Die Herstellung der Preßlinge erfolgt in der gleichen Weise wie für das Einzelpräparat angegeben." Zusätzlich zu den 5 Etilefrin-Preßlingen mit 8 mg bzw, 4 x 4,25 mg Wirkstoff stellt man einen weiteren Preßling mit 2,5 mg Dihydroergotamin-Methansulfonat (DHEMS) her.
Auch die Herstellung der Überzüge erfolgt in der für das Einzelpräparat angegebenen Weise. Dabei wird der das DHEIiSS enthaltende Preßling in der gleichen V/eise überzogen wie die Etilefrin-Initialtablette, Das Überziehen der Retardtabletten sowie das Einfüllen der fertigen Tabletten in Kapseln erfolgt analog dem Einzelpräparat, wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 6 Tabletten mit 5 nm Durchmesser aufnehmen können. ·
Beispiel 1 b
In üblicher Weise durch ^''euchtgranulation und "/erpressen hergestellte Etilefrin-Tablettenkerne (sog. "Lösetabletten" ohne Sprengmittel) von ca. 5 nun durchmesser und 50 mg Gewicht wurden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufwies (angegeben sind jeweils Gewichtsteile):
Äthylcellulose IT 14 7 i'eile
(=Äthoxygehalt 47,5 - 49 ^, Viskos. 14 cps)
Polyäthylenglykol 3 Teile
(Polywaa© bOüO) (mittleres MG =6000)
Äthanol vergällt. 45 Teile
ca. 0,6 % Wasser)
Methylenchlorid 45 Teile
Dabei wurden folgende Bedingungen stets konstant gehalten:
Kesselgröße
Hüllenmenge
Ansatzgröße
Sprühgerät
Sprühabstand
Trocknungsdauer
Sprühgeschwindigkeit
Wassergehalt des Lösungsmittels
Temperatur der Sprühluft.
Beispiel 1 c: Etilefrin-Zubereitung
1. Kern Etilefrin 20,0 mg
a) Weinsäure (Teilchengröße 0,3-0,6 mm in logarithmischer Normal- verteilung) 25,0 mg
b) Milchzucker 59,7 mg
c) Magnesiumstearat 0,3 mg
d) 105,0 mg
Die Substanzen a und b werden feucht granuliert, nach Trocknung mit den Substanzen c und d vermischt und zu Tabletten verpreßt.
2. Hülle
Die Tabletten werden in einem Dragierkessel unter Lufttrocknung mit einer 5 %igen Lösung von Äthylcellulose (4 Teile), Polyäthylenglykol, Molgewicht 5000-7000 (1 Teil), Triacetin (0,4 Teile) und Cellulose-, acetatphthalat (4,6 Teile) in eis-er wasserhaltigen Mischung aus Äthanol und Methylenchlorid gesprüht,bis eine Polymermenge von 12 mg/Tablettenkern aufgetragen ist.
Beispiel 2: Clonidin^Retardform
Bei dem unter der Kurzbezeichnung Clonidin bekannten Antihypertonicum 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-^ 2-imidazolin handelt es sich um eine in Salzform (z.B. HCL-SaIz) intensiv wasserlösliche Substanz. Für Clonidin ist es therapeutisch wünschenswert, einen 24-Stunden Zeitraum so abzudecken, daß der höchste Plasma-Wert nach etwa 4 Stunden erreicht und mindestens bis zur 10. Stunde gehalten wird, worauf dann ein langsames Abklingen bis zur 24. Stunde folgen soll.
Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem Farbstoff, (z.B. Lebensmittelorange 2) Feuchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten" ohne Sprengmittelzusatz). für die Initialtablette stellt man einen Preßling mit 50 meg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose ( 90 % ) und Polyäthylenglykol ( 10 % ) . Anschließend wird getrocknet.
Des weiteren werden pro Initialtablette vier Retardtabletten hergestellt. Sie enthalten ebenfalls jeweils 50 meg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist;
Äthylcellulose N 14 5 Teile
Polyäthylenglykol 6000 5 Teile
Äthanol (vergällt, 0,3 % Wasser) 45 Teile
Methylenchlorid 45 Teile
2 f 4 30 Q -13- 19.11.1979
AP A 61K/2H 55 743 / 12
Pur die Verzögerungsstufe 1 wird eine Laekmenge von 5 mg, für die Verzögerungsstufe 2 die doppelte Menge (10 rag) aufgetragen» Die ^erzb'gerungsstufe 2 wird zusätzlich mit einer eingefärbten Suspersion überzogen, die einen löslichen Überzug ergibt β Anschließend v/erden die I'ilmtabletten getrocknet.
Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialtablette zusammen mit je zwei Retardtabletten der zwei hergestellten Verzögerungsstufen in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.
Durch die neue Retardform kann gegenüber im Handel befindliche Clonidinformen eine Reduzierung der Einnahmehäufigkeit wegen der erheblichen Verlängerung der Wirkungsdauer sowie auch eine vermeidung von Häufigkeit und Intensität der Nebenwirkungen (u.a. Mundtrockenheit) erreicht werden» Dies trifft sowohl im angegebenen DosisbeMch von 250 meg wie auch bei erhöhten Dosen, wie 450 bzw. 500 meg zu. Die neue Form kann jedoch im gesamten Dosisbereich von. 0,1 bis 1,5 mg mit günstigem Ergebnis verwendet v/erden.
Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des Clonidins mit anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen, z.B. mit dem Chlorthalidon oder Hydrochlorothiazid. Die Dosis des zweiten Wirkstoffs liegt bei einem solchen Präparat wesentlich höher als die des Clonidins (10 - 50 mg gegenüber 0,05 1»5 mg). Es genügt daher, der vorstehend beschriebenen Chlonidin-Retardeinheit eine v/eitere Initialtablette mit dem zweiten Wirkstoff hinzuzufügen.
21430 0 - ι* -
Retardform einer Kombination Clonidin/Chlorthalidon
Die Herstellung der Preßlinge erfolgt in der gleichen Weise wie für das Einzelpräparat angegeben. Zusätzlich zu den 5 Clonidin-Preßlingen mit 50 meg Wirkstoff stellt man einen weiteren Preßling mit 15 mg Chlorthalidon her.
Auch die Herstellung der Überzüge erfolgt in der für das Einzelpräparat angegebenen Weise. Dabei wird der das Chlorthalidon enthaltende Preßling in der gleichen Weise überzogen wie die Clonidin-Initialtablette. Das Überziehen der Retardtabletten sowie das Einfüllen der fertigen Tabletten in Kapseln erfolgt analog dem Einzelpräparat, wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 6 Tabletten mit 5 mm Durchmesser aufnehmen können.
Beispiel J>: Fenoterol-Retardform
Bei dem unter der Kurzbezeichnung Fenoterol bekannten broncholytisch und tokolytisch wirksamen 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-!-hydroxy-2-[(4-hydroxyphenyl)-isopropylamino]-äthan handelt es sich um eine in Salzform,z.B. als Hydrobromid gut wasserlösliche Substanz mit sehr kurzer Halbwertzeit (22 Min.). Der übliche Dosierbereich liegt zwischen 2',5 und 30 mg.
Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem Farbstoff, Feuchtgranulieren und Vorpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog© "Lösetabletten" ohne Sprengmittelzusatz) . Für die Initialtablette stellt man einen Preßling mit 2,2 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden überzug aus
0 -15- 19.11.1979 '
AP Λ 61Κ/214 55 743 / 12
Hydroxypropylemthylcellulose (90 %) und Polyäthylenglykol (10 %), Anschließend wird getrocknet.
De^vveiteren v/erden Retardtablett en hergestellt, Sie enthalten jeweils 1,6 mg Wirkstoff und v/erden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlös^ung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist:
Äthylcellulose N 14 5 Teile
Polyäthylenglykol 6000 . 5 Teile
Äthanol (vergällt, 0,3 % Wasser) 45 Teile
Methylenchlorid 45 Teile
Für die Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von 9 mg, für die Verzögerungsstufe 2 die Menge von 12 mg aufgetragen, Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.
Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialtablette, beispielsweise zusammen mit drei Retardtabletten der zweiten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.
Mit der vorbeschriebenen Retardform gelingt es, nach raschem Anstieg des Plasmaspiegels ein Plateau zwischen 1,5 bis 5»5 Stunden nach der Verabreichung einzustellen. Es wird also der Y/irkungsbereich zweier üblicher Fenoterol-Tabletten a 2,5 mg überdeckt, d. h. Mehrfacheinnahme vermieden und gleichzeitig die bei Mehrfachapplikation auftretenden extremen Plasmaspiegel-Schwankungen vermieden» Dies ist besonders wichtig bei tokolytischer Anwendung von fenoterol, bei der nach neueren Forschungen eine stetige Belegung der Uterus-Rezeptoren angestrebt werden muße
Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Komb-tnationspräparaten des Fenoterols, z.B. mit dem Wirkstoff Ipratropiumbromid (» 8r-8-Isopropyl-3« [- tropoyl oxy J-IaH, 5ccH-tropaniumbromid), mit welchem z.B. die Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen in Angriff genommen werden kann. Die Dosis des zweiten Wirkstoffs liegt bei einem solchen Präparat höher als die des Fenoterols (7,5-50 gegenüber 3»5-30). Es genügt, der vorstehend beschriebenen Fenoterol-Retardeinheit eine weitere Initialtablette mit dem Wirkstoff Ipratropiumbromid hinzuzufügen; wie im folgenden dargestellt:
Retardform einer Kombination Fenoterol/Ipratropiumbromid
Die Herstellung der Fenoterol-Preßlinge erfolgt in der gleichen Weise wie für das Einzelpräparat angegeben, jedoch mit der halben Wirkstoffmenge. Zusätzlich zu den 4 Fenoterol-Preßlingen mit 1,1 mg bzw. 3 x 0,8 mg Wirkstoff stellt man einen weiteren Preßling mit 7,5 mg Ipratropiumbroiaid her, indem man den Wirkstoff zusammen mit den Hilfsstoffen Milchzucker, Maisstärke und Magnesiumstearat granuliert und verpreßt. Der Preßling wird mit einem wäßrigen Filmüberzug, z.B. aus 30 % Polyäthylenglykol, 20 % Talkum, 5 % TiOp, einer zur Färbung ausreichenden Menge eines Lebensmittel-Farblacks und 40 % Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.
Die Herstellung der Überzüge der Fenoterol-Preßlinge erfolgt in der für das Einzelpräparat angegebenen Weise. Das überziehen der Retardtablette sowie das Einfüllen der fertigen Tabletten in Kapseln erfolgt analog dem Einzel- präparat, wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 5 Tabletten mit 5 mm Durchmesser aufnehmen können.
21430
Beispiel 4? Mexiletin-Retardform
Bei dem unter der Kurzbezeichnung Mexiletin bekannten Antiarrhytmicum 1-(2,6-Dimethy!phenoxy)-2-aminopropan handelt es sich um eine in Salzform (z.B. als HCl-SaIz) gut wasserlösliche Substanz. Bei Mexiletin ist es therapeutisch wünschenswert, einen langsamen Plasmaspiegel-Anstieg mit verlängerter Plateaubildung zu erhalten. Der übliche Dosisbereich liegt zwischen 0,1 und 1,5
Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt int1, der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat, Feuchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 6,2 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten" ohne Sprengraittelzusatz).
Es werden sechs Retardtabletten der gleichen (mäßigen) Verzögerungsstufe hergestellt. Sie enthalten jeweils.72 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist:
Äthyicellulose N 14 6 Teile
Polyäthylenglykol 6000 4 Teile
Äthanol (vergällt»0,3 % V/asser) 45 Teile
Methylenchlorid 45 Teile
Für die verwendete Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von ca. 6 mg aufgetragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.
-. 18 -
Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der sechs so hergestellten Retardtabletten in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.
Das vorstehende Beispiel beschreibt eine Mexiletin-Form, welche zu einer optimalen Freigabekurve im vorstehend bezeichneten Sinne (langsamer Anstieg bei verlängerter Plateaubildung) führt, bei der aber zentrale Nebenwirkungen (Schwindel, Übelkeit) nur vermindert auftreten. Wegen der längeren Wirkungsdauer tritt überdies eine deutliche Vereinfachung des Dosierungsschemas ein.
Beispiel 5; Bunitrolol-Retardform
Bei dem unter der Kurzbezeichnung Bunitrolol bekannten ß-Adrenolyticum l-(2-Cyanophenoxy)-3-tert. butylaminopropanol(2) handelt es sich um eine in Salzform (z.B. als Hydrochlorid) gut wasserlösliche Substanz. Der übliche Dosisbereich liegt bei 10-150 mg.
Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem Farbstoff, Feuchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten" ohne Sprengmittelzusatz) . Für die Initialtablette stellt man einem Preßling mit 10 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose ( 90 % ) und Polyäthylenglykol ( 10 % ) . Anschließend wird getrocknet.
Des weiteren werden pro Initialtablette zwei Retardtabletten hergestellt. Sie enthalten jeweils 10 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist:
Äthylcellulose N 14 5 Teile
Polyäthylenglykol 6000 5 Teile
Äthanol (vergällt, 0,3% Wasser) 45 Teile
Methylenchlorid 45 Teile
Für die verwendete Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von 6 mg aufgetragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.
Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialtabeltte zusammen mit je zwei Retardtabeltten der hergestellten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.
Auf diese Weise erhält man einen raschen Plasmaspiegel-Anstieg mit verlängerter Plateaubildung. Die so erhaltene Dosiereinheit vereinfacht das Dosierschema des ß-Adrenolyticums wesentlich und reduziert die Gefahr der unfreiwilligen Überdosierung, die bei ß-Adrenolytica nicht zu unterschätzen ist. Sie führt ferner zu einem Abbau der (auf Plasma-Spitzen zurückgehende) Nebenwirkungen wie zu starke Absenkung des Blutdrucks oder starke Bradycardie.
Die neue Form eignet sich auch für die Herstellung von Konbinationspräparaten des Bunitrolols, z.B. mit Antihypertonica vfie Hydrochlorothiazid und/öder Triamteren, oder gefäßerweiternden Mitteln wie Isosorbiddinitrat.
H -20- ..19.11.1979
. AP A 61K/214
55 743 / 12
Die Dosis der genannten Antihypertonica kann bei einem solchen Präparat bei 5 - 50 mg bzw. 10 - 50 mg liegen. (Bunitrolol: 10 - 150 mg, vorzugsweise 30 mg). Bei der Kombination mit Isosorbiddinitrat kann eine Dos<is von 10 150 mg, vorzugsweise 30 mg Isosorbiddinitrat kombiniert v/erden. Es genügt, der vorstehend beschriebenen Bunitrolol-Retardeinheit eine bzv/. auch weitere Initialtabletten mit den zusätzlichen Wirkstoffen hinzuzufügen; wie im Nachfolgenden dargestellt: .
Retardform einer Kombination Bunitrolol/Hydrochlorothiazid/ Triamteren.
Die Herstellung der Bunitrolol-Preßlinge erfolgt in der gleichen Weise wie vorstehend angegeben. Zusätzlich zu den 3 Bunitrolol-Preßlingen mit je 10 mg Wirkstoff stellt man einen weiteren Preßling mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid sowie einen Preßling mit 25 mg Triamteren her, indem man jeweils den Wirkstoff zusammen mit Milchzucker, Maisstärke sowie Magnesiumstearat und Farbstoff mischt und verpreßt.
Auch die Herstellung der Überzüge erfolgt in der für das Einzelpräparat angegebenen Weise. Dabei wird der die zu-, sätzlichen Wirkstoffe enthaltende Preßling in der gleichen Vifeise überzogen wie die Bunitrolol-Initialtablette. Das Überziehen der Bunitrolol-iSetardtabletten sowie das Einfüllen der fertigen Tabletten in Kapseln erfolgt analog.dem Einzelpräparat, wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 5 Tabletten mit 5 mm Durchmesser aufnehmen können.
-21- 1.9.1-1.1979
AP A 61K/214 55 743 / 12
Beispiel 7: Codeinphosphat-Retardform .
Bei dem Analgeticum Codein handelt es sich um eine in Salzform (z. B. als Phosphat) mäßig wasserlösliche Substanz, welche üblicherweise im Dosisbereich von 15 - 150 mg, vorzugsweise 25 - 75 mg, angewendet wird»
Eine optimale Freigabekurve für das Codeinphosphat (Erreichen des höchsten Plasma-Werts nach ca. 2 Stunden, dann Plateaubildung mit nachfolgendem langsamem Abklingen über 8-10 Stunden) wird mit der im nachstehenden Beispiel beschriebenen Depotform erreicht.
Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des V/irkstoffs mit üblichen Hilfstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem -farbstoff, Feucht granulier en und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten" ohne Sprengmittelzusatz)· Für die Initialtablette stellt man einen Preßling mit 20 mg Wirkptoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose (90 %) und Polyäthylenglykol (10 %). Anschließend wird getrocknet.
Des weiteren vprden pro Initialtablette drei Retardtabletten hergestellt. Sie enthalten jeweils 10 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist:
Äthylcellulose N 14 5 '-Feile
Polyäthylenglykol 6000 5 Oleile
Äthanol-(vergällt, 0,3 % Wasser) 45 ieile
Methylenchlorid '45 'i'eile
Für die verwendete Verzögerungsstufe wird eine Lackmenge von ca. 6 mg aufgetragen. Anschließend wird noch mit einer eingefärbten Suspension überzogen, die einen löslichen überzug ergibt, und getrocknet.
Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialtablette zusammen mit drei Retardtabletten der hergestellten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapsein mittels einer Kapselfüllmaschine.
Eine einmalige Gabe dieser Einheit entspricht etwa einer im zeitlichen Abstand von 3 Stunden gegebenen zweimaligen Dosis von je 25 mg unverzögertem Codeinphosphat; jedoch ist der zweite Kurvenverlauf des Plasma-Spiegels wesentlich gleichmäßiger..Durch die neue Form wird zudem das Dffisisschema für den Arzt wesentlich vereinfacht und die Verträglichkeit verbessert.
Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des Codeinphosphats, z.B. mit dem analgetischen Wirkstoff Doxylaminsuccinat. Die Dosis des Doxylaminsuccinats kann bei einem solchen Präparat niedriger liegen als die des Codeinphosphats (5-50 mg gegenüber 10-150 mg). Es genügt, der vorstehend beschriebenen Codeinphosphat-Retardeinheit eine weitere Initialtablette mit dem Wirkstoff Doxylaminsuccinat hinzuzufügen, wie nachstehend beschrieben.
Retardform einer Kombination Codeinphosphat/Doxylaminsuccinat,
Die Herstellung der Preßlinge erfolgt in der gleichen Weise wie für das Einzelpräparat angegeben. Zusätzlich zu den vier Codeinphosphat-Preßlingen mit 20 mg bzw. 3 x 10 mg Wirkstoff stellt man einen weiteren Preßling mit 10 mg
Doxylamlnsuccinat her, indem man diesen Wirkstoff zusammen mit Milchzucker, Maisstärke, kolloidaler Kieselsäure, löslicher Stärke und Magnesiumstearat granuliert und verpreßt.
Auch die Herstellung der überzüge erfolgt in der für das Einzelpräparat angegebenen Weise. Dabei wird der das Doxylaminsuccinat enthaltende Preßling in der gleichen Weise überzogen wie die Codeinphosphat-Initialtablette. Das Überziehen der Retardtablette sowie das Einfüllen der fertigen Tabletten in Kapseln erfolgt analog Beispiel 1, wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 5 Tabletten mit 5 mm Duchmesser aufnhemen können.
Beispiel 7:
Neue Retardform des S-
6H-oxazolo-[5,4d]-azepin-dihydrochloride
Bei dem im nachfolgenden Beispiel verwendeten blutdrucksenkend und antaginös wirkenden Stoff handelt es sich um ein in Salzform (z.B. als Dihydrochlorid) sehr gut wasserlösliche Substanz.
Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem Farbstoff, Granulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten" ohne SprengmittelzAisatz). Für die Initial tablette stellt man einen Freßling mit 5 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose ( 90 %) und PoIyäthylenglykol ( 10 %). Anschließend wird getrocknet.
J -24- 19.11.1979
AP A 61K/214 300 55 743 / 12
Des weiteren werden pro Initialtablette drei Retardtabletten hergestellt. Sie enthalten jeweils 5 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprüh- lösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist:
Äthylcellulose U 14 8 Teile
Polyäthylenglykol 2 Teile
Äthanol (vergällt, 0,3 % Wasser) 45 Teile
Methylenchlorid 45 Teile
Pur die Verzögerungsstufe wird eine Lackmenge von 3 mg aufr getragen. Anschließend werden die Pilmtabletten getrocknet.
Bei allen Maßnahmen ist möglichst unter Ausschluß von V/asser zu arbeiten, da der Wirkstoff bei Anwesenheit von V/asser instabil ist. '
Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialtablette zusammen mit je zwei Retardtabletten der zwei hergestellten Verzögerungsstufen in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.
Durch die neue 3?orm gelingt es, einen gleichmäßigen Verlauf des Plasma-Spiegels zu erreichen und damit unerwünschte Nebenwirkungen (z. B. eine temporär zu starke Blutdrucksenkung) hin_tanzuhaltenc Ferner wird das Dosierungsschema für den Arzt vereinfacht.
Beispiel 8: Dihydroergotaminmethansulfonat- (DHEIAS-) Zuber ei- tung
1· Kern:
a) Dihydroergotaminmethansulfonat 0,5 mg
b) Milchzucker 26,9 mg
-25- 19.11.1979
AP A 61K/214 55 743 / 12
c) Zitronensäure 20 mg (Teilchengröße .0,3 - 0,6 mm in logarithmischer Normalverteilung)
d) Äthylcellulose 2,4 mg
e) Magnesiumstearat 0,2 mg
50,0 mg
Die Substanz c wird mit der Substanz d im Wirbelbett überzogen und Substanz a mit Substanz b feucht granuliert. Nach1 Mischung der Komponenten mit Substanz e werden entsprechende beidseitig gewölbte Tabletten von 5 mm Durchmesser gepreßt·
2. Hülle
Die- Tabletten werden in einem Dragierkessel unter Lufttrocknung mit einer 5&Lgen Lösung von Äthylcellulose (3 Teile) und Polyäthylenglykol Molgewicht 5000 - 7000 (7 Teile) in einer wasserhaltigen Mischung aus Äthanol-Methylenchlorid besprüht, bis eine Polymermenge von 6 mg/ Tablettenkern aufgetragen ist.
* u
Beispiel 9: Papaverin-Zubereitung
1· Kern
a) Papaverin
b) Milchzucker
c) Zitronensäure (Teilchengröße 0,3-0,6 mm in
. logarithmischer Normalverteilung)
d) Äthylcellulose
e) Magnesiumstearat
50,0 mg Die Herstellung ,des Kerns erfolgt ?>rie bei Beispiel 8,
10,0 mg
18,6 mg
20,0 mg
1,2 mg
0,2 mg
/ν , -26- . 19.11.1979
AP A 61 Κ/214 55 743 / 12
2. Hülle ·. '.
Die Hülle wird ebenfalls analog dem Beispiel 8 hergestellt, wobei jedoch 4 Teile Äthylcelluloae, 6 Teile Polyäthylenglykol (Molgewicht 5000 - 7000) verwendet und bis zu einer Polymer-Menge von 9 mg/Tablettenkern aufgebracht wird,
Beispiel 10; Chinidinsulfat-Uetardform
Bei dem (meist als Sulfat zum Einsatz kommenden) Antiar rhythraicum Chinidin handelt es sich um eine relativ schlecht wasserlösliche Substanz. Der Dosisbereich liegt bei 150 1500 mg.
Hier ist es zweckmäßig, alle unverzögerten Initialtabletten leicht zerfallbar (z. B. unter Zusatz von Maisstärke und/oder mikrokristalliner Cellulose) herzustellen. Y/ichtig ist ferner der Zusatz von sauren Stoffen (z. B. organischen Genußsäuren) zu den Retardtabletten zwecks Verbesserung der Löslichkeit des Wirkstoffs im Inneren der Hülle.
Die Herstellung der leicht zerfallenden Initialtabletten erfolgt durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit den Hilfsstoffen Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, kolMdale Kieselsäure, mikrokristalline Cellulose sowie Magnesiumstearat, Feuchtgranulieren und Vorpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca, 6,2 mm Durchmesser. Die Kerne der Retardtabletten werden ohne Maisstärke hergestellt, es wird jedoch zusätzlich Zitronensäure zugegeben. Für die Initialtabletten (pro Einheit je zwei) stellt man Preßlinge mit 50 mg Wirksotff her und überzieht sie mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose (90 %) und Polyäthylenglykol (10 %)» Anschließend wird getrocknete
' v -27-.. 19.11.1979
AP A 61K/214 55 743 / 12
Des'weiteren werden pro Einheit vier Retardtabletten hergestellt. Sie enthalten ebenfalls jeweils 50 rag Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist ;
Äthylcellulose N 14 6 Teile
Polyäthylenglykol 6000 4 Teile
Äthanol (vergällt, 0,3 % Wasser) 45 'Teile
Methylenchlorid 45 Teile
Für die verwendete Verzögerungsstufe wird eine Lackmenge von 5 mg aufgetragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.
Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der zwei Initial- tabletten zusammen mit vier Retardtabletten der hergestellten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-^teckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine β
Durch die neue Form wird das Dosierungsschema des Arztes wesentlich vereinfacht. Ferner v/erden (durch Plasmaspiegel-Spitzen) leicht eintretende zu starke Effekte vermieden, was für ein Antiarrhythmicum besonders wichtig ist.
Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten-des Uhinidins, bei welchem der zusätzliche Wirkstoff z. B„ in einer weiteren Initialtablette untergebracht werden kann. .
* - -28- . 19.11.1979
AP A 61K/214 300 55 743 / 12
Beispiel 11; Dipyridamol-Retardform.
Bei dem als Be.se zum Einsatz kommenden Coronartherapeuticum Dipyridamol handelt es sich um eine relativ schlecht wasserlösliche Substanz j die im Dosisbereich von 150 - 400 mg angewendet wird.
Als Kernhilfsstoffe für eine Retardform mit pH-unabhängiger Freigabe eignen sich vornehmlich solche sauer reagierenden Stoffe, welche mit dem Wirkstoff Dipyridamol in bis zu dreifacher molarer Menge sehr gut wasserlösliche"(> 1 g/ml) Massen bilden, -wie etwa Weinsäure.oder Zitronensäure. Bei Zusatz von etwasmehr V/asser - z. B, 5 Gewichtsteile /1,5 - 6 Teile Weinsäure / 2 ml Wasser - entsteht eine sirupöse wasserklare, später von selbst aushärtende Masse, die beim Granulieren Probleme bringt.
Bei der Herstellung der Dipyridamol-Granulate mit Hilfe geeigneter Säuren muß daher der Menge Granulierflüssigkeit (Wasser) besondere Beachtung geschenkt v/erden; d. h.7 es darf keinesfalls zuviel Wasser zugesetzt werden, wenn der Granuliervorgang problemfrei ablaufen soll.
Die Herstellung der leicht zerfallenden Initialtabletten erfolgt durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Milchzucker, Maisstärke etc., I'euchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca, 6,2 mm Durchmesser» Die Kerne der Retardtabletten werden aus Milchzucker, Weinsäure (25 mg) und Magnesiumstearat hergestellt. Die Initialtablette enthält 25 mg Wirkstoff und ist mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxypropylmethylcellu-
-29- 19· 11..1979
AP A 61K/214 55 743 /
lose (90 %) und Polyäthylenglykol (TO %) versehen.
Des weiteren werden pro Einheit fünf Retardtabletten (als Lösetabletten) hergestellt. Sie enthalten ebenfalls jeweils 25 mg Wirkstoff und 25 mg Weinsäure und werden mittels einer Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist:
Äthylcellulose N 14 4 Teile
Polyäthylenglykol 6000 6 Teile
Äthanol (vergällt, 0,3 % V/asser) 45 Teile
Methylenchlorid " 45 Teile
Pur die verwendete Verzögerungsstufe wird eine Lackmenge von 6 mg aufgetragen. Anschließend .werden die Filmtabletten getrocknet.
Als letzter Schritt folgt das Einkapseln einer Initialtablette zusammen mit fünf Retardtabletten der hergestellten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.
Durch die neue Form wird das Dosierungsschema des Arztes wesentlich vereinfacht. Ferner werden (durch Plasmaspiegel-Spitzen) leicht eintretende zu starke Effekte vermieden, was für ein Herzmittel besonders wichtig ist.
Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des Dipyridamols, z.B. mit Acetylsalicylsäure, bei welchem der zusätzliche Wirkstoff in weiteren Retardtabletten untergebracht wird.
4OUiI -29a- 19.11.1979
AP A 6IK/214 300 55 743 /12
Beispiel 12: Dipyridamol-Retardform
Die wie in Beispiel 11 hergestellten Dipyridamol-Tabletten werden wie in Beispiel 11 beschrieben/mit einer 5%igen Lösung aus
Äthylcellulose M" Η 4 Teile
Polyäthylenglykol 6OOO 2 Teile
Celluloseacetatphthalat 3»6 Teile
Triacetin 0,4 Teile
in einer wasserhaltigen Mischung aus Äthanol und Methylenchlorid gesprüht» bis eine Polymerenmenge von 4 mg pro Kern aufgetragen ist.
Kommentar zu den Beispielen
Die Wirkstoff-Freigabe der verschiedenen Formulierungen in künstlichen Darmsäften wurde im Sartorius-Lösemodell (Pharm. Ind. J33, 446 (1971), 38, 232, 289 (1976)) untersucht. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
a) Etilefrin (s. Beispiele 1 b und 1c)
Bei der Freigabe von Etilefrin (pk -Werte: 2,6; 8,8; 10) aus Tabletten, die mit einer semipermeablen Diffusionshülle umgeben wurden, zeigt der pH-Wert des Lösungsmittels (künstl. Magen- bzw. Darmsaft) sowohl bei Tabletten ohne Säurezusatz als auch bei Tabletten mit umhüllter und nichtumhüllter Zitronensäure keinen Einfluß auf die Wirkstoff-Freigabe. Dies ist auf die weitgehend pH-
3Θ- 19.11.1979
AP A 61Κ/214 55 743/12
unabhängige sehr gute Löslichkeit von Etilefrin zurückzuführen. Im Bereich pH 1 - pH 8 lösen sich gleichermaßen ca. 660 mg/ml (25 0C)0 Bei Variation der Hüllenzusammensetzung,, zeigt sich, daß in künstlichem Darmsaft von pH 7 Hüllen aus 100 % Äthylcellulose weitgehend undurchlässig sind. Bei Hüllen aus Äthylcellulose mit eingelagertem Polyäthylenglykol erfolgt die Freigabe bis etwa 60 % linear. Dies gilt auch für Hüllen mit Anteilen des säureunlöslichen Polymers Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HPCP), wenn die Tablettenkerne keinen Säurezusatz enthalten.
Demgegenüber nimmt die Geschwindigkeit der Wirkstoff-Freigabe bis zu ca. 60 % mit der Zeit zu, wenn es sich um säurehaltige Tabletten mit Hüllen Handelt, die zum Teil aus dem säureunlöslichen Polymer CAP bestehen.
b) DHEMS (s. Beispiel 8)
Ein völlig anderes Freigabeverhalten als Etilefrin zeigt z« B. Dihydroergotaminmethansulfonat (DHEUS, pk = 6,7). Aus überzogenen Tabletten ohne Säurezusatz erfolgt im · pH-Bereiöh des Darmes: pH 6,0 - pH 7,5 nur eine sehr langsame Wirkstoff-Freigabe. Die pH-Abhängigkeit und das geringe Ausmaß der Freigabe beruht auf der Löslichkeit von DHEIiIS. Sie beträgt ca. 2 χ 10~1 mg/ml bei pH 6,0 bzw. 2 χ 10 mg/ml bei pH 7,3o Die geringe Freigabe-Geschwindigkeit wird uurch Zusatz saurer Tabletten-Hilfsstoffe wie z, B. Zitronensäure wesentlich gesteigert, die pH-Abhängigkeit
- Si
jedoch nicht gänzlich beseitigt, da in diesem Falle der saure Hilfsstoff rascher aus der umhüllten Zubereitung herausdiffundiert als der Wirkstoff. Erst durch partielle Umhüllung des sauren Tabletten-Hilfsstoffes, die eine verzögerte Auflösung im Innern der umhüllten Form zur Folge hat, läßt sich auch die pH-Abhängigkeit der DHEMS-Freigabe beheben. Der optimale Umhüllungsgrad des sauren Hilfsstoffes hängt u.a. von den Diffusionseigenschaften des betreffenden Wirkstoffes abs für DHEMS beträgt er ca. 12 %. Eine zu starke Verzögerung der Säureauflösung beeinflußt die Wirkstoff-Freigabe wieder negativ.
c) Dipyridamol (s. Beispiel 12)
Die stark pH-abhängige Löslichkeit des Wirkstoffes (pH 1: y 1000 mg/1, pH 6: 7 mg/1, pH 7: 1 mg/l) hat eine äußerst langsame Freigabe im neutralen pH-Bereich zur Folge, wenn die Tabletten keinen Säurezusatz enthalten bzw. der Wirkstoff nicht in ein ßaures Salz (z.B. Dipyridamol-eitrat) überführt ist.
Säurehaltige Tabletten mit Hüllen aus Äthylcellulose und einem wasserlöslichen Polymer geben den Wirkstoff in einer Zeitabhängigkeit frei, die in etwa einer Reaktion 1. Ordnung entspricht. Enthalten die Tablettenhüllen z.T. säureunlösliche Polymere, wird die Tendenz der Freigabegeschwindigkeits-Änderung umgekehrt? Die Geschwindigkeit nimmt mit der Zeit zu.
Die Freigabegeschwindigkeit kann auch über die Hüllendicke variiert werden, sie ist letzterer umgekehrt proportional.
d) Papaverin (s. Beispiel 9)
Papaverin ist ähnlich DEHMS eine schwach basische Substanz mit einem pk -Wert von 6,4. Die Löslichkeit ist stark pH-abhängig (ca. 3»8 mg/ml bei pH 3,0, ca. 5,10~ mg/ml bei
— 2
pH 6,0 lind ca 2,10 mg/ml bei pH 7,3)· Die geringe Löslichkeit in künstlichem Darmsaft hat zur Folge, daß die Geschwindigkeit der Freigabe aus Tabletten mit Diffusionshüllen äußerst klein ist. Wie bei DHEMS wird durch saure Tablettenhilfsstoffe (z.B. Zitronensäure) die Freigabegeschwindigkeit sehr ausgeprägt gesteigert, die pH-Abhängigkeit der Freigabe jedoch nur anfangs beseitigt.
Ein partieller überzug des sauren Tablettenhilfsstoffes mit einem unlöslichen Filmbildner, z.B. Äthylcellulose, beseitigt diese pH-Abhängigkeit. Der optimale Umhüllungsgrad hängt nicht nur von den Diffusionseig&nschaften des Wirkstoffs ab, sondern auch von der Permeabilität bzw. Dicke der Diffusionshülle ferner von Art und Teilchengrößenverteilung des sauren Hilfsstoffes.
Für Papaverin in Form von säurehaltigen Tabletten mit 6,0 mg Diffusionshülle/Tablette beträgt die optimale überzugsmenge ca. 12.mg Äthylcellulose/100 mg Zitronensäure, bei entsprechenden Tabletten mit 9,0 mg Diffusionshülle/Tablette ca. 6 mg Äthylcellulose/100 g Zitronensäure, (wasserfrei, Teilchengröße 0,3-0,6 mm in logarithmischer islormalverteilung).

Claims (13)

19.11.1979 AP A 61K/214 300 55 743 / 12 Erfindungsanspruch
1. Arzneimittel-Retardform von konstanter, pH-unabhängiger Freigabegeschwindigkeit mit semipermeabler Diffusionshülle, gekennzeichnet dadurch, daß der Formling mit einer Hülle aus 20 bis 90 % eines wasserunlöslichen Filmbildners neben 10 bis 80 % eines darin eingelagerten wasserlöslichen Polymeren überzogen ist, und die Hülle vorzugsweise unter konstanten Herstellungsbedingungen aufgebaut wird.
2. Retardform nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Wassergehalt des bei der Herstellung der Hülle verwendeten Lösungsmittels beim Auftreffen auf die Tabletten konstant gehalten und eine erhöhte Sprühgeschwindigkeit eingestellt wird.
3 -36-. 19.11.1979
• AP A 61K/214 300
55 743 7 12
zu berechnendes Maximalvolumen eingehalten ist.
3· Retardform nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein saures Milieu innerhalb der Umhüllung eingestellt wird.
4. Retardform nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Formling in ihrer Auflösung verzögerte organische Genußsauren enthält,
5. Retardform nach Punkt 3 oder 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Formlinge solche sauer reagierenden Stoffe enthalten, welche mit basischem Wirkstoff besonders gut wasserlösliche Massen bilden.
-34- 19.11.1979
AP A 61K/214 300 55 743 / 12
6. Retardform nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die sauren Formling-Hilfsstoffe mikroverkapselt sind.
7. Retardform nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die sauren Formling-Hilfsstoffe je nach dem Auflöseverhalten des jeweiligen Wirkstoffs mehr oder weniger intensiv mit wasserlöslichen Filmbildnern partiell überzogen sind.
8. Retardform nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß der Formling langsam in Lösung gehende sauer reagierende Substanzen enthält, wobei die Auflösung nicht schneller erfolgt als die des Wirkstoffs.
9« Retardform nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Formling den Wirkstoff in Form eines sauer reagierenden Salzes enthält.
10. Retardform nach Punkt 1, gekennzeichiEt dadurch, daß ein nach der 'Formel
100 . Irel '
Xt = Prozentsatz der Dosis, die nach Oter Ordnung freigegeben wird,
L-, . = lösliche Menge/Dosis,"
V-n = Volumen des umhüllten Depots,
11. Retardform nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die semipermeable Diffusionshülle zusätzlich noch bis zu 80 % eines säureunlöslichen Polymers enthält.
12. Retardform nach Punkt 3» gekennzeichnet dadurch, daß mehrere Retardeinheiten mit unterschiedlich durchlässigen Diffusionshüllen und gegebenenfalls Formungen, in denen ein saures Milieu herrscht, zu einer größeren Dosierungseinheit zusammengefaßt sind.
13. Verfahren zur Herstellung einer Retardform nach Punkt 11, gekennzeichnet da^durch, daß der Formling der Retardeinheit unter Verwendung von sau>er reagierenden Stoffen hergestellt und anschließend mit einer semipermeablen Diffusionshülle überzogen wird.
DD79214300A 1978-07-15 1979-07-12 Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen DD146547A5 (de)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782831164 DE2831164A1 (de) 1978-07-15 1978-07-15 Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen
DE19782836357 DE2836357A1 (de) 1978-08-19 1978-08-19 Neue fenoterol-retardform
DE19782836447 DE2836447A1 (de) 1978-08-19 1978-08-19 Neue bunitrolol-retardform
DE19782836388 DE2836388A1 (de) 1978-08-19 1978-08-19 Neue codein-retardform
DE19782836358 DE2836358A1 (de) 1978-08-19 1978-08-19 Neue etilefrin-retardform
DE19782836355 DE2836355A1 (de) 1978-08-19 1978-08-19 Neue mexiletin-retardform
DE19782836387 DE2836387A1 (de) 1978-08-19 1978-08-19 Retardform fuer einen blutdrucksenkenden und antanginoes wirkenden stoff
DE19782836356 DE2836356A1 (de) 1978-08-19 1978-08-19 Neue clonidin-retardform
DE19782836419 DE2836419A1 (de) 1978-08-19 1978-08-19 Neue chinidin-retardform
DE2905602 1979-02-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD146547A5 true DD146547A5 (de) 1981-02-18

Family

ID=27579139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD79214300A DD146547A5 (de) 1978-07-15 1979-07-12 Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen

Country Status (18)

Country Link
US (3) US4361546A (de)
AU (1) AU4894779A (de)
BE (1) BE877706A (de)
CA (1) CA1126156A (de)
DD (1) DD146547A5 (de)
DK (1) DK296979A (de)
FI (1) FI792204A7 (de)
FR (1) FR2430766A1 (de)
GB (1) GB2025227B (de)
GR (1) GR71195B (de)
IL (1) IL57796A0 (de)
IT (1) IT1116877B (de)
LU (1) LU81503A1 (de)
NL (1) NL7905484A (de)
NO (1) NO792335L (de)
PT (1) PT69922A (de)
SE (1) SE7906119L (de)
ZA (1) ZA793542B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0406015A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-02 Smithkline Beecham Corporation Dosierungsformen mit intermittierender Freisetzung

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD146547A5 (de) * 1978-07-15 1981-02-18 Boehringer Sohn Ingelheim Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen
US4411882A (en) 1978-12-21 1983-10-25 Sandoz Ltd. Galenical compositions
FR2470599A1 (fr) * 1979-12-07 1981-06-12 Panoz Donald Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus
DE3000979A1 (de) 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
FR2477015A1 (fr) * 1980-03-03 1981-09-04 Fabre Sa Pierre Composition pharmaceutique a base d'un alcaloide de l'ergot de seigle, a activite regulatrice sur le tonus vasculaire
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3126703A1 (de) 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
US4415547A (en) 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4704284A (en) * 1982-08-12 1987-11-03 Pfizer Inc. Long-acting matrix tablet formulations
DE3237575A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
DE3306250A1 (de) * 1983-02-23 1984-08-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Sphaerische einkristalle fuer pharmazeutische zwecke
IE55745B1 (en) * 1983-04-06 1991-01-02 Elan Corp Plc Sustained absorption pharmaceutical composition
KR880002139B1 (ko) * 1983-04-08 1988-10-17 베링거 인겔하임 리미티드 경구 투여용 정제의 제조방법
US4690682A (en) * 1983-04-15 1987-09-01 Damon Biotech, Inc. Sustained release
US4789516A (en) * 1983-04-15 1988-12-06 Damon Biotech, Inc Production of sustained released system
DE3314003A1 (de) * 1983-04-18 1984-10-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
USRE33994E (en) * 1983-08-16 1992-07-14 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical delivery system
GB8322007D0 (en) * 1983-08-16 1983-09-21 Wellcome Found Pharmaceutical delivery system
JPS6051106A (ja) * 1983-08-31 1985-03-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 塩酸アモスラロ−ル持続性製剤
IE56459B1 (en) * 1983-12-21 1991-08-14 Elan Corp Ltd Controlled absorption pharmaceutical formulation
US4917899A (en) * 1983-12-22 1990-04-17 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation
US5364620A (en) * 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
IE56999B1 (en) * 1983-12-22 1992-03-11 Elan Corp Plc Pharmaceutical formulation
AU571312B2 (en) * 1984-02-10 1988-04-14 Nycomed Danmark A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
DK62184D0 (da) * 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
GB8414221D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
DE3485618D1 (de) * 1984-08-17 1992-04-30 Wellcome Found Zusammensetzung zur kontrollierten abgabe eines wirkstoffes und ihre herstellung.
US5229132A (en) * 1985-02-22 1993-07-20 Grimberg Georges Serge Non-absorbable gastrointestinal medicament provided for treating the two levels of the digestive tract at the same time
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
CH666405A5 (de) * 1985-06-24 1988-07-29 Ciba Geigy Ag Feste, haltbare darreichungsformen mit elastischem filmueberzug.
EP0209071B2 (de) * 1985-07-10 1998-07-15 Novartis AG Kontaktlinsenpflegesatz
US4898733A (en) * 1985-11-04 1990-02-06 International Minerals & Chemical Corp. Layered, compression molded device for the sustained release of a beneficial agent
EP0225085A1 (de) * 1985-11-13 1987-06-10 ELAN CORPORATION, Plc Arzneiformulierung mit gesteuerter Absorption
US4892742A (en) * 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
US4717567A (en) * 1985-11-25 1988-01-05 Eastman Kodak Company Rumen-stable pellets
JPH0776172B2 (ja) * 1986-04-16 1995-08-16 藤沢薬品工業株式会社 マトリツクス錠
DE3622487A1 (de) * 1986-07-02 1988-01-14 Schering Ag Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe
GB8616669D0 (en) * 1986-07-09 1986-08-13 Merk Sharpe & Dohme Ltd Pharmaceutical compositions
GB8618811D0 (en) * 1986-08-01 1986-09-10 Approved Prescription Services Sustained release ibuprofen formulation
DE3642648A1 (de) * 1986-12-13 1988-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thiazolo-(5,4-d)azepin zur freisetzung von wachstumshormon
SE460945B (sv) * 1987-01-15 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multipel-unit-dos komposition av furosemid
US5057317A (en) * 1987-03-24 1991-10-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
US4874388A (en) * 1987-06-25 1989-10-17 Alza Corporation Multi-layer delivery system
US4957494A (en) * 1987-06-25 1990-09-18 Alza Corporation Multi-layer delivery system
US5023088A (en) * 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US5110597A (en) * 1987-06-25 1992-05-05 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US5499979A (en) * 1987-06-25 1996-03-19 Alza Corporation Delivery system comprising kinetic forces
US5219621A (en) * 1987-10-16 1993-06-15 Elan Corporation, Plc Methods of treatment with diltiazem formulations
US4851226A (en) * 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4804540A (en) * 1987-12-16 1989-02-14 G. D. Searle & Co. Process for preparing the combination products of triamterene and hydrochlorothiazide
FI101344B1 (fi) † 1988-03-31 1998-06-15 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä valmistaa valmiste, josta kontrolloidusti vapautuu farmaseuttisesti aktiivista ainetta
GB8813032D0 (en) * 1988-06-02 1988-07-06 Boehringer Ingelheim Int Antiviral pharmaceutical composition
GB8913889D0 (en) * 1989-06-16 1989-08-02 May & Baker Ltd New compositions of matter
JPH03145418A (ja) * 1989-10-27 1991-06-20 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 塩基性薬物塩酸塩の徐放性製剤
CH678920A5 (de) * 1989-11-14 1991-11-29 Gergely Gerhard
US5188836A (en) * 1990-07-27 1993-02-23 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
US5760093A (en) * 1991-02-27 1998-06-02 Boehringer Ingelheim Kg Halohydrocarbon-free delayed release lacquer solution for pharmaceutical preparation
MX9200700A (es) * 1991-02-27 1992-08-01 Boehringer Ingelheim Kg Solucion de laca retardante para preparaciones farmaceuticas.
WO1992020326A1 (en) * 1991-05-20 1992-11-26 Marion Laboratories, Inc. Multi-layered controlled release formulation
US5407686A (en) * 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5436011A (en) * 1993-04-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion
US6129930A (en) * 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US5484607A (en) * 1993-10-13 1996-01-16 Horacek; H. Joseph Extended release clonidine formulation
UA65607C2 (uk) 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
DE19820529A1 (de) 1998-05-08 1999-11-11 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoff enthaltende orale und mucosale Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung und ihre Verwendung
US6669954B2 (en) 2000-01-25 2003-12-30 John R. Crison Controlled release of drugs
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
PT2559430E (pt) 2005-03-22 2015-10-09 Stada Arzneimittel Ag Ibuprofeno solubilizado
IL169678A (en) 2005-07-14 2010-11-30 Innova Sa Sweetener compositions
KR20140088230A (ko) * 2006-01-27 2014-07-09 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
CN101410094B (zh) * 2006-01-27 2013-04-17 阿普塔利斯制药股份有限公司 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统
EP1820506B1 (de) * 2006-02-09 2008-03-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dipyridamol enthaltende Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
AU2008261957A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
AU2008286914B2 (en) * 2007-08-13 2014-10-02 Ohemo Life Sciences Inc. Abuse resistant drugs, method of use and method of making
US20090196935A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Ahmed Salah U Pharmaceutical Capsules Comprising Extended Release Dipyridamole Pellets
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US20100080846A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Avshalom Ben-Menachem Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
IL208594A (en) 2010-10-10 2014-11-30 Innova Sa The sweet preparations containing an octopus melting mixture from combination cellulose and sweetening sugar and methods for making them
US8999393B1 (en) 2013-01-09 2015-04-07 Edgemont Pharmaceuticals Llc Sustained release formulations of lorazepam
US20140275149A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
US10207004B2 (en) 2014-04-04 2019-02-19 Douxmatok Ltd Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions
US20160242439A1 (en) 2014-04-04 2016-08-25 Douxmatok Ltd Method for producing sweetener compositions and sweetener compositions
US10231476B2 (en) 2014-04-04 2019-03-19 Douxmatok Ltd Sweetener compositions and foods, beverages, and consumable products made thereof
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
WO2022258842A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Lupin Atlantis Holdings Sa Extended-release compositions of mexiletine for oral administration

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2881085A (en) * 1953-11-09 1959-04-07 Abbott Lab Thin film coating for tablets and the like
US2853420A (en) * 1956-01-25 1958-09-23 Lowey Hans Ethyl cellulose coatings for shaped medicinal preparations
US2887440A (en) * 1957-08-12 1959-05-19 Dow Chemical Co Enteric coating
BE575775A (de) * 1958-02-18
US2971889A (en) * 1958-03-18 1961-02-14 Smith Kline French Lab Press coated enteric tablets and process for preparing them
US2928770A (en) * 1958-11-28 1960-03-15 Frank M Bardani Sustained action pill
US3096248A (en) * 1959-04-06 1963-07-02 Rexall Drug & Chemical Company Method of making an encapsulated tablet
DE1228757B (de) * 1962-06-28 1966-11-17 Haessle Ab Verfahren zur Herstellung eines in Wasser und Magensaft rasch zerfallenden UEberzuges auf festen Arzneiformen
US3247066A (en) * 1962-09-12 1966-04-19 Parke Davis & Co Controlled release dosage form containing water-swellable beadlet
FR1347413A (fr) * 1963-01-29 1963-12-27 Italnysco S P A Sphérules ou globules à action étalée et procédé pour leur préparation
NL297631A (de) * 1963-06-03
US3539380A (en) * 1968-01-08 1970-11-10 Upjohn Co Methylcellulose and polyalkylene glycol coating of solid medicinal dosage forms
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
DE2010416B2 (de) * 1970-03-05 1979-03-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung
GB1468172A (en) * 1973-03-28 1977-03-23 Benzon As Alfred Oral drug preparations
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
JPS51123814A (en) 1975-04-22 1976-10-28 Shin Etsu Chem Co Ltd A process for preparing gradually releasable solid medicines
FR2353285A1 (fr) * 1975-09-17 1977-12-30 Doms Laboratoires Medicament vasodilatateur coronarien perfectionne
FR2377196A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Lipha Composition medicamenteuse a usage oral
DD146547A5 (de) * 1978-07-15 1981-02-18 Boehringer Sohn Ingelheim Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0406015A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-02 Smithkline Beecham Corporation Dosierungsformen mit intermittierender Freisetzung

Also Published As

Publication number Publication date
FR2430766A1 (fr) 1980-02-08
LU81503A1 (de) 1980-08-08
DK296979A (da) 1980-01-16
GB2025227A (en) 1980-01-23
ZA793542B (en) 1981-03-25
NO792335L (no) 1980-01-16
IL57796A0 (en) 1979-11-30
IT1116877B (it) 1986-02-10
US4361546A (en) 1982-11-30
IT7949752A0 (it) 1979-07-13
US4459279A (en) 1984-07-10
NL7905484A (nl) 1980-01-17
BE877706A (fr) 1980-01-14
SE7906119L (sv) 1980-01-16
GR71195B (de) 1983-04-11
FI792204A7 (fi) 1981-01-01
PT69922A (de) 1979-08-01
US4578264A (en) 1986-03-25
AU4894779A (en) 1980-01-24
CA1126156A (en) 1982-06-22
GB2025227B (en) 1982-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD146547A5 (de) Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen
EP0032562B1 (de) Neue Dipyridamol-Retardformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69020758T2 (de) Die Wirkstoffabgabe steuerndes Überzugsmaterial für lang wirksame Formulierungen.
EP0386440B1 (de) Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
EP1207866B1 (de) Retardierte darreichungsform enthaltend tramadolsaccharinat
DE69331906T2 (de) Granulierte pharmazeutische zusammensetzung
DE3050131C2 (de)
DE69025208T2 (de) Arzneimittel mit verzögerter Freigabe
DE69529050T2 (de) Orale dosierungsformen mit pulverschicht
DE69721845T2 (de) Orale morphinzubereitung in teilchenform
DE69432618T2 (de) Arzneimittel mit gesteuertem Beginn und gesteuerter Rate der Freisetzung
EP1110544B1 (de) Verfahren zur Herstellung einer geschmacksmaskierten oralen Darreichungsform&amp; x9;
DE69825165T2 (de) Arzneimittelform mit zwei überzugs-schichten
AT396329B (de) Pharmazeutische granulate und verfahren zu ihrer herstellung
DD299946A5 (de) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe
DE19940944A1 (de) Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
DE3853341T2 (de) Form zur verzögerten Diltiazemfreisetzung sowie das daraus hergestellte Arzneimittel.
DE69526467T2 (de) Arzneizubereitungen für die verlängerte Trimetazidinfreisetzung nach oraler Verabreichnung
EP1315481B1 (de) Arzneimittel zur behandlung von darmerkrankungen
EP0306699A1 (de) Dihydropyridin-Retard-Zubereitung
DE602005006409T2 (de) Ein amin-arzneimittel enthaltende granulatzubereitung mit langsamer freisetzung auf basis von teilchen mit einer überzugsschicht und entsprechendes herstellungsverfahren
EP0339420A2 (de) DHP-Retard-Zubereitung
EP0378137A2 (de) Neue Arzneiform
DE602006000819T2 (de) Dipyridamol enthaltende Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
DE60035579T2 (de) Multipartikuläre arzneizusammensetzungen mit gesteuerter wirkstoffabgabe enthaltend selektive inhibitoren der serotoninwiederaufnahme