DD147539A5

DD147539A5 - Herstellung von in 5(6)-stellung substituierten benzimidazol-carbamaten

Info

Publication number: DD147539A5
Application number: DD79217331A
Authority: DD
Inventors: Paolo Piccardi; Giovanni Confalonieri; Col Lino Da; Pier G Ramella
Original assignee: Montedison Spa
Priority date: 1978-12-06
Filing date: 1979-12-03
Publication date: 1981-04-08
Also published as: NZ192311A; HU183093B; FR2443461B1; CS242859B2; IL58885A; IL58885A0; GB2037758A; PL220185A1; SE445641B; AU5341779A; AT364832B; SU1169532A3; GB2037758B; DK157547C; DE2948885A1; DE2948885C2; IE49976B1; NL7908719A; CS839779A2; KE3326A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5(6)-Stellung substituierten Benzimidazol-carbamaten fuer die Anwendung in der Veterinaermedizin zur Bekaempfung vonParasiten des Gastointestinaltraktes, der Leber sowie der Bronchien-Lungen. Erfindungsgemaesz werden in 5(6)-Stellung substituierte Benzimidazol-carbamate der allgemeinen Formel I hergestellt, worin R eine C&ind1!-C&ind4!-Alkylgruppe; R&exp1! und R&exp2!, welche gleich oder verschieden sein koennen, Wasserstoff- oder Halogenatome oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Methylgruppe; R&exp3! und R&exp4!, welche gleich oder verschieden sein koennen, Wasserstoff- oder Halogenatome oder die Methylgruppe, und X=O, S, SO oder SO&ind2! bedeuten.

Description

AP C 07 D/217 56 603/18 ,

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von in 5 (6)-Stellung substituierten Benzimidazolcarbamaten·

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen v/erden angewandt in der Veterinärmedizin zur Bekämpfung von Helminthen bei Haus- und Zuchttieren·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind schon mehrere, in 5 (6)-Stellung verschieden substituierte Benzimidazol-carbamate sowie deren antihelminthische Wirkung bekannt (vgl. z. B. DE-PA 2 029 und 2 164 690; PR-PS 1 556 824 und 2 052 983 sowie US-PS 3 010 968, 3 915 986 und 4 002 640).

Benzimidazol-carbamate mit Wirkung gegen Helminthen wurden auch in den DE-PA 2 816 694 und 2 843 308 vorliegender Anmelderin beschrieben·

Es" wurden auch viele Benzimidazol-carbamate, welche in 5 (6)-Stellung substituiert sind, auf den Markt gebracht, beispielsweise Albendazol, Oxibendazol und Parbendazol, Phenbendazol, Oxphendazol, Garbendazol und Thiabendazol, sowie Mebendazol.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von in 5 (6)-Stellung substituierten Benzimidazo1-carbamaten mit verbesserter antihelmint hi scher Y/irksamkeit und einem breiten Virkungsspektrum,

21 7 33 1 -a- 18.4.1980

AP G 07 D/217 331 56 603/18

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, in 5 (6)-Stellung von Benzimidazol-carbamaten geeignete Substituenten einzuführen·

Erfindungsgemäß werden neue Benzimidazol-carbamate mit einer verbesserten Wirksamkeit gegen Helminthen hergestellt, insbesondere neue Benzimidazol-carbamate, die in 5 (6)-Stellung durch eine Dienkette substituiert sind, welche mit der 5 (6)-Stellung durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, das gegebenenfalls oxidiert sein kann, verbunden ist.

Benzimidazolderivate liegen in tautomeren Formen wie

Hinsichtlich der Nomenklatur ist man übereingekommen, daß der Substituent A, der in einer tautomeren Form in 5-Stellung vorliegt, in der anderen tautomeren Form die .6-Stellung einnimmt··

2 1 733 1 -Φ- 18.4.1980

. · AP C 07 D/217

56 603/18

Demzufolge v/ird in der Regel ein Benzimidazolderivat mit einem Substituenten in der Stellung,-welche dem Substituenten A entspricht, als "5 (6)-substituiert" definiert.

Gemäß vorliegender Erfindung werden nun neue Benzimidazolcarbamate hergestellt, die in 5 (6)-Stellung substituiert sind und die allgemeine Formel I

2 Λ Λ-

I I

H.

besitzen, worin

₁₄

1 2

R und R (welche gleich oder verschieden sein können) = H, Halogen oder gegebenenfalls durch, ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Methyl;

21 733 1 -f- 18.4.1980

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R und R (v/elche gleich oder verschieden sein können) = H, Cl oder CH-; und

X= 0, S, SO oder SO₂ bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine . überraschend hohe antihelminthisehe 'Wirksamkeit und ein breites Wirkungsspektrum, welches sowohl gegenüber Parasiten des Gastrointestinaltraktes und der Bronchien-Lungen als auch gegenüber Parasiten der Leber von Haus- und Zuchttieren wirksam ist.

Besonders wertvolle Verbindungen der Formel I sind solche, in denen

1) R ein Halogenatom, die Methyl- oder Trifluormethyl-

P gruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die

Methylgruppe, R^ und R Wasserstoff atome oder Lie thy 1-gruppen, wobei zumindest einer dieser Substituenten ein Wasserstoffatom ist, bedeuten, und R und X die in Formel I genannte Bedeutung besitzen;

2) R , R , R , R und X die unter 1) angegebene Bedeutung besitzen und R die Methylgruppe bedeutet;

21 73 3 1 ~™~ 18.4.1980

AP C 07 D/217 331 56 603/1 8

3) R und R Halogenatorae bedeuten, X die für Formel I

angegebene Bedeutung besitzt, während die übrigen Substituenten die unter 2) angegebene Bedeutung haben;

4) R¹ = R² = Cl, R³ = R⁴ = H und X=S sind;

5) R¹ = R² = Cl, R³ = R⁴ = H und X = SO sind;

6) R¹ = R² = Cl, R³ = R⁴ = H und X = SO sind;

7) R = R = Cl, R und R , welche voneinander verschieden sind, = H, CH, und X=O sind;

8) R = R = Cl, R^ und R , welche voneinander verschieden sind, = H, CHo und. X=S sind;

9) R = R = Cl, R und R , welche voneinander verschieden sind, = H, CH- und X = SO sind;

10) R=R= Cl, R und R , welche voneinander verschieden sind = H, CH₃ und X = SO₂ sind;

11) R = R = Br, R und R , welche voneinander verschieden

sind, =H, CHo und X = S sind; 1 2 3 4

12) R = R = Br, R und R , welche voneinander verschieden

sind, =H, CH₃ und X = SO sind;

21733 1 -14- 18.4.1980

AP C 07 D/217 331 56 603/18 . .

13) R = R ' = I¹» R und R , welche voneinander verschieden sind, = H, CH₃ und X=S sind;

14) R = R = F, R und R , welche voneinander verschieden sind, =H, CH₃ und X = SO sind;

15) R¹ = CF₃, und R² = H, Halogen sind, X die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und die übrigen Substituenten die unter 2) angegebene Bedeutung haben;

16) R¹ = CF₃, R² = H, R³ und R⁴, welche voneinander verschieden sind, = H, CH., und X = S sind;

17) R¹ = CF₃, R² = H, R³ und R⁴, welche voneinander verschieden sind, = H, CH₃ und X = SO sind;

18) R = CF₃, R = F, R³ und R⁴, welche voneinander verschieden sind, = H, CH₃ und X=S sind;

19) R = CF₃, R= F, R³ und R⁴, welche voneinander verschieden sind, = H, CH₃ und X = SO sind;

20) R¹ = CH₃ und R² = H oder Halogen sind, X die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und die übrigen Substituenten die unter 2) angegebene Bedeutung haben;

21) R¹ = CH₃,. R² = Cl, R³ = R⁴ = H* und X = S sind;

22) R¹ = CH₃,' R² = Cl, R³ = R⁴ = H und X = SO sind;

4 J -Yt- 1.-8.4.1.980

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23) R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = R⁴ = H und X = SO₂ sind; .

24) R¹ = CH-,, R² = Cl,-.Ir und R, welche-.voneinander

./ .

verschieden sind, = H, CH₃ und X = S sind;

25) R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ und R⁴,welche voneinander verschieden sind, = H, CH_ und X = SQ sind;

26) R¹ = CH₃, R = Cl, R³ und R, welche voneinander verschieden sind, = H, CH₀ und X = SO₂ sind;

27) R¹ =. R = CH₃ ist, X die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und die übrigen Substituenten die un ter 2) angegebene Bedeutung haben;

28) R¹ = R² = R⁴ = CH₃, R³ = H und X = S sind;

29) R¹ = R² = R⁴ = CH₃, R³ = H und X = SO sind;

Weiterhin haben folgende Verbindungen mit antihelminthischer Wirksamkeit: besondere Bedeutung:

30) Verbindungen der allgemeinen Formel II

„1·. R³ R⁴

R²

C-GH₂-C = C-CH₂Z (II)

21733 1 -^- ' 18.4.1980

AP G 07 D/217 331 56 603/18 ι

11

worin R = F oder eine durch ein oder mehrere

Halogenatome substituierte Methylgruppe,

2» R = Halogen, oder eine durch ein oder mehrere

Halogenatome substituierte Methylgruppe,

3 4 • R und R , welche gleich oder verschieden sein

können, = H, CH^> und

Z und Z', welche gleich oder verschieden sein können,

= .Cl oder Br bedeuten;

31) Verbindungen gemäß 30) der Formel

CP-CBr₂-CH₂-G=G-CH₂Br

3 4

worin R und R , welche voneinander verschieden sind,

ein Y/asserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten;

32) Verbindungen gemäß 30) der Formel

r3 r4

CF₃-CFBr-CH₂-C = C-CH₂Br

worin R und R , die voneinander verschieden sind, ein Wasserstoxfatom oder die Methylgruppe bedeuten;

33) Verbindungen gemäß 30) der Formel

Ϋ ?*

ΟΡ,ΟΙ-OOlp-CH -O.= 0-0H₀Ol

v/orin R und R _t v/elche voneinander verschieden sind, ein V/asserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten;

ί 733 1 "¹^" 18.4*1980

AP C 07 D/217 331 56 603/18

34) Verbindungen gemäß 30) der Formel

OP₃-GCl₂-GH₂-C = C-CH₂Cl '

worin R und R-, welche voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe "bedeuten;

35) Verbindungen gemäß 30) der Formel

CP₂Br-CH₂ -C=C -CH₂Br

worin R und R , welche voneinander verschieden sind, ein Y/asserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten;

36) Verbindung gemäß 30) der Formel CP₂Br - CH₂ - CH = CH - CH₂Br;

37) Verbindung gemäß 30) der Pormel CP₃-CBr₂-CH₂-CH=CH-CH₂Br;

38) Verbindungen der allgemeinen Pormel III

R¹

2 R^

worm

C=CII-C = C-CH₂-Z (III)

2 1 7 3 ^ 8 -1-5- 18.4.1980

AP C 07 D/217 331 56 603/18

1 '

R=P oder eine durch, ein oder mehrere Halogenatome substituierte Methylgruppe,

2« R . ein Halogenatom oder eine durch ein oder mehrere

R und R , welche gleich oder verschieden sein können,

Halogenatome substituierte Methylgruppe, R und R , welche gleich oder ver = H, CH₃ und Z = Cl oder Br sind;

39) Verbindungen gemäß 38) der Formel

Ϋ R⁴ CIy - CF = CH - C = C - CHpBr

worin

R und R , welche voneinander verschieden sind, ein Y/as s er st off atom oder die Methylgruppe bedeuten;

40) Verbindungen gemäß 38) der Formel

B? R⁴ CF₃-CBr=CH-C = C-CH₂Br

worin

R und R , welche voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten;

Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird nach einfachen Verfahrensstufen durchgeführt, welche aus dem nachfolgenden Reaktionsschema hervorgehen

12 3 '4 (worin R, R , R , R und R die im Zusammenhang mit

der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, Z und Z^{ = Cl oder Br; und R⁵ = H oder CH₃CO bedeuten):

2 1733

ΛΑ

- 3r6

R¹ Z R³ R⁴

rl Zi it rl

I) C- (A)₊CH =C -' C=CH (B)

R Z

3 „4

ι r

a/I

RZ

C -CH-C = C-CH Z (C)

R¹ * R³ R⁴

Basen \

II) C > -» C=CH-C = C-CH-Z (C) + HZ

NH-R'

in) C₊IO! ^N02

NH I ²

2 (E)₊ NaZ

X Na

(X = O, S)

X-Y

R³ R⁴

( Y = ^C=CH-C = C-CH₀-)

2/

IV) C₊D

NO.

»

(E·) + NaZ 1

R³ R⁴

x-y· \ Il

(Y·= C -CH-C = C-CH₀-)

2/ I

R Z'

2173

VI)₈ -^i»vrär"V (F) mittl k^

X-Y

VII) F + N = C - NH - COOR -^ (I) £"X=0, . S_7

COOR

VIII) I ZTX=SJ —-—--*+ (I) ZJX=SO, SG _7

Der erste Abschnitt des Reaktionsschemas zur Herstellung der Verbindungen der Formel I (Reaktion I), d.h. die Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel

12

£ worin R und R die im Zusammenhang mit

der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und Z sowie Z' (welche gleich oder verschieden sein können) Cl oder Br bedeutenj und ein Dien der allgemeinen Formel

f f 3 /

CHp=C C=CHp [ worin R und R die im Zusammenhang'

mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen»J wird durch radikalische Zwischenprodukte in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie z.B. Redox-Übergangssystemen, beispielsweise Kupfersalze und Amine, wie in J. Chem. Soc. (London) 1963 j Seite I887 beschrieben, oder in Gegenwart vo'n Rutheniumkomplexen durchgeführt, wie neuerdings in Chemistry Letters, Seite 115 (1978) für die Umsetzung zwischen CCl₁₊C(A), R¹=R²=Z=Z^t= ClJ und Isopren

2 1 733 I

CH₂=C CH=CH₂ [(B), R^=CH₃, R =H3 in Gegenwart von

Dichlor-tris-triphenyl-phosphin-ruthenium (Ru¹¹ [P(C₆H₅),O₃Cl₂) beschrieben.

Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, daß die Umsetzung I sowohl bei der Durchführung in Gegenwart von. Redox-übergangssystemen als auch bei der Durchführung in Gegenwart von Rutheniumkomplexen hinsichtlich der Substitutionsstelle nicht selektiv ist, weshalb, wenn in der Verbindung B der Substituents^ von R verschieden ist, auch Gemische von Stellungsisomeren neben Gemischen von cis-trans Isomeren aufgrund der Anwesenheit der Doppelbindung erhalten werden.

Beispielsweise werden, ausgehend von CCl₂. und Isopren, Gemische der folgenden Verbindungen erhalten: CH CH_

CCl-CH-C = CH-CH Cl CCl-CH-CH=C - CH₀Cl 3 2 2 3 2 2

ZT(C¹), R¹ = R²=Z=Z'=C1; R³=CH , R⁴=H and R³=H, R⁴=CH

In der Regel ist das Gemisch der Stellungsisomeren in die einzelnen Isomeren durch fraktionierte Destillation auftrennbar.

Die Verbindungen der Formel C oder C werden sodann mit dem Natriumsalz von 2-Nitro-4-hydroxy-anilin (Natriumphenat) [(D), X=O, R⁵=HJ oder von 2-Nitro-iJ-mercapto-anilin (Natriummercaptat) [(D), X=S,. R-Hj nach den Reaktionen III und IV umgesetzt.

In manchen Fällen wird es bevorzugt, die Aminogruppe der Verbindungen (D) durch Acetylierung zu schützen, wobei man dann von den entsprechenden N-Acetyl-anilinen [(P), R -CH.-CQ3 ausgeht.

21733 1

Nach der zweckmäßigeren Verfahrensstufe kann die Acetylgruppe sodann durch Hydrolyse leicht entfernt werden.

Auf diese Weise werden die Nitroaniline der Formeln ¹E bzw. E¹ erhalten. Die letzteren gehen bei der Behandlung mit Basen eine Dehydrohalogenierung an ihrer Seitenkette (X-Y¹) in 4-Stellung bezüglich der Aminogruppe ein, wobei das mit dem Buchstaben E bezeichnete Nitroanilin erhalten wird (Reaktion V).

Das Nitroanilin E wird sodann, beispielsweise mit Natriumhydrosulfit (NapSpOj,), reduziert, wobei das Phenylendiamin P erhalten wird (Reaktion VI).

Das Phenylendiamin P wird sodann mit 1,3-Bis-alkoxycarbonyl· S-methyl-isoharnstoff umgesetzt, wobei die Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel I erhalten werden, worin X=O oder X=S bedeutet (Reaktion VII).

Durch Umsetzung des Phenylendiamins F mit 1,3-Bis-methoxy-

ihi'o

carbonyl-S-methyl-isoharnstoff werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, bei denen R die Methylgruppe ist.

Auf ähnliche Weise werden durch Umsetzung einesPhenylendiamins F mit 1,3-Bis-ethoxycarbonyl-S-methyl-isoharnstoff oder 1,3-Bis-propoxycarbonyl-S-methyl-isoharnstoff oder aber 1,3-Bis-butoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel I hergestellt, bei denen R entweder die Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe ist,

Schließlich ist es, ausgehend von den Benzirnidazol-carbamaten der allgemeinen Formel I, worin X=S ist,/durch¹Oxidation mit Persäuren die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, bei denen X^ = SO oder SO₂ ist (Reaktion VIII).

2 1 73 3 1 -2Θ-- 18.4.1980

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Die Reaktion VIII wird zweckmäßigerweise ausgeführt, indem man das Benzimidazol-carbamat I (worin X=S ist) in einem inerten Lösungsmittel (oder in einem Gemisch von inerten Lösungsmitteln) auflöst und bei einer Temperatur von -30 C bis Raumtemperatur eine Persäure, wie z· B. Peressigsäure, Perbenzoesäure oder 3-Chlor-perbenzoesäure, zugibt.

Will man die Thiogruppe in ihre entsprechende Sulfinylgruppe überführen,Werden äquimolekulare Mengen von Persäuren angewandt. Hingegen wird ein Überschuß an Persäure angewandt, wenn man die Thiogruppe in ihre entsprechende Sulfonylgruppe, oder die Sulf-inylgruppe in ihre entsprechende Sulf-onylgruppe überführen will·

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen/Formel A

Rl Z

sind folgende

CHBr₃, CHCl₃, CBr₄, CCl₄, CH₃-CCl₃, CH₃-CHCl₂, CF₃-CHBr₂,

CF₃-CHClBr, CF₃-CPBr₂, CF₃-CCl₃, CF₂Cl-CFCl₂, CF₃-CBr₃,

CF₂Br₂₇CF₂Cl-CCl₃^CF₃-CBr₂-CF₃CH₃-CClBr-CH.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel B

Ϋ t

CH₂=C-C=CH₂ (B)

sind die folgenden

CH, Cl CH^ CH.,

ι I ] J

ι ] J

CH₉=C—CH=CH₉, CH₉=CH-CH=CH₉, CH₉=C-GH=CH₉, CH₉=C C=CH₉,

^ Cl Cl

I I

CH₉=C""" ¹C=CH₉.

21733 1 - "-

Einige der mit dem Buchstaben C und C im Reaktionsschema 1 bezeichneten Verbindungen sind bekannt, wie z.B. das zuvor erwähnte Addukt von Tetrachlorkohlenstoff und Isopren oder l-Brom-hexa-2,4-dien(Sorbylbromid) der Formel CH₅-CH=CH-CH=CH-CH₂Br oder 5-Chlor-l,3-pentadien der Formel

CH₂=CH-Ch=CH-CH₂CI

die in der SU-PS 472 926 beschrieben sind (vgl. Chemical Abstract, Bd, 83, Ref. 78559 x (1975).

Im Verlauf der im Zusammenhang mit der Synthese der Benzimidazol-carbamate der allgemeinen Formel I durchgeführten Versuche wurde jedoch festgestellt, daß viele der mit den Buchstaben C und C im Reaktionsschema 1 bezeichneten Zwischenprodukte bislang unbekannte Verbindungen sind, weshalb die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel?!ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind: R¹ R³ R⁴

C-CH₂-C = C-CH₂Z (II) _und

» I

C=CH-C = C-CH Z (III)

worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:

1^f R=F oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen

substituierte Methylgruppe,

R = Halogen oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Methylgruppe, Z und Z' (welche gleich oder verschieden sein können) = Cl

oder Br, und

3 4 ^; "^K"

R und R (welche gleich oder verschieden sein können) =

H oder CH₃.

21 733 1 -22- 18.4.1980

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Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III können auch nach anderen Verfahren hergestellt werden·

• 3

Beispielsweise können Verbindungen, bei denen R = H,

und R = OH-, sind, hergestellt v/erden, indem man die entsprechenden Verbindungen, bei denen Z=H ist, mit N-Halogenimiden, wie z. B. II-Brom-succinimid) in Gegenwart von radikalischen Reaktionspromotoren umsetzt.

Y/ie weiter oben bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine hohe Wirksamkeit gegenüber : Helminthen und ein breites V/irkungsspektrum; diese Eigenschaften ermöglichen eine erfolgreiche Bekämpfung des Helminthenbefalls von Säugetieren und Vögeln,'wie z. B. Haus- und Zuchttieren.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksam gegenüber gastrointestinalen Parasiten, wie Ostertagia spp., Trichostrongylus spp., Strongyloides spp., Trichuris spp., Oesophagostum SPP·! Chabertia spp., IJematodirus spp., Ivloniezia spp., Copperia spp., Haernonchus spp«, gegenüber Parasiten der Bronchien und Lungen, wie z.B. Dictyocaulus spp. sowie gegenüber Parasiten der Leber, wie z. B. Fasciola spp.

Letztere Eigenschaft wird selten bei bekannten Ilitteln gegen Helminthen angetroffen. Das weite Gebiet der Wirksamkeit der Verbindungen I stellt eine wichtige Eigenschaft dar, weil die Verabreichung derselben an befallene Tiere eine gleichzeitige.. Befreiung des Tiers von Parasiten dec Gastrointestinaltraktes, der Leber sowie der Bronchien-Lungen herbeiführt·' Ferner er- . wiesen sich Verbindungen der Formel.I wirksam gegenüber anderen ITeinat öden-Parasit en der Ordnung filarioidea, einschließlich brughia pahangi B und Dirofilaria immitis D«,

21 73 3 1 -23- 18.4.1980

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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in Experimenten ermittelt, welche an natürlich befallenen Schafen oder im Falle von Fasciola, an Schafen mit einem künstlich hervorgerufenen Befall durchgeführt wurden·

Die Tiere wurden in zwei Gruppen unterteilt, von denen eine (oral) mit einer Dosis des zu testenden Produktes behandelt wurde, während die andere unbehandelte Gruppe als Kontrolle verwendet wurde. Während 48 bis 72 Stunden nach Behandlung mit der zu testenden Verbindung wurden die Exkremente der-Tiere gesammelt, um die Anzahl von Parasiten oder der Eier zu ermitteln; danach wurden die Tiere getötet, um die Verminderung des Befalls im Vergleich mit der Kontrollgruppe zu ermitteln«

Pur Anwendung in der Veterinärmedizin kann die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindmagen an die zu behandelnden Tiere gemäß den üblichen tiermedizinischen Verfahren zur Behandlung mit Antihelminthika bewirkt v/erden, nämlich oral in Form von z.B. Pillen, Tabletten oder Suspensionen, durch Injektionen in Form einer injizierbaren Flüssigkeit oder durch Absorption durch die Haut (spot on).

Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen mit \virkung gegen Helminthen, welche Gegenstand vorliegender Erfindung sind, im Unterschied zu bekannten Mitteln gegen Helminthen eine gute Löslichkeit (zu etwa 20 Gewichts-%) in H-Hethyl-2-pyrrolidon, einer auf dem Veterinärgebiet benutzten injizierbaren Flüssigkeit, besitzen. Die zu verabreichenden Mengen hängen von verschiedenen Faktoren ab, unter denen die wichtigsten sind: das Gewicht des zu behandelnden Tieres, die Art"und die Ernsthaftigkeit des Befalls. Geeignete Dosen sind dem Tiermediziner überlassen, jedoch können sie im Bereich von 0,5 bis 100 mg

2.1 73 3 1 -**- . 18.4.1-980

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der Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Wirts, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, liegen.

Kleine Tiere benötigen lediglich Mengen von wenigen rag des antihelminthischen Wirkstoffs, während große Tiere, wie z. B. Rinder oder Schafe, Mengen in der Größenordnung von Gramm pro Tier benötigen können.

In der Praxis wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Vehikel (Träger) für tiermedizinische Verwendung oder direkt im Tierfutter formuliert. Der Wirkstoff kann in eine der Komponenten des Putters eingemischt oder in dieser dispergiert oder aber in Form von.,..Pillen, leicht einnehmbaren Tabletten, Kapseln, . in der Tränke, als Suspensionen, Pulver, Pasten, Lecksalz, Salzblöcken, Granalien, Pellets, und als Futtervorgemische verwendet werden. Der Träger kann auch ein pharmazeutisches Streckmittel oder Excipiens von der Art sein, v/elche allgemein bei der Formulierung von Arzneimitteln verwendet wird. Leicht zugängliche Produkte sind beispielsweise folgende: Maisstärke, Kaolin, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dextrin, Agar, Pectine, Pflanzenöle, injizierbare flüssige Träger, wie z. B. Propylenglycol und H-LIethy1-2-pyrrolidon. Gegebenenfalls können in die Formulierung auch andere .Wirkstoffe, wie z. B. andere Antihelminthika, Futterzusätze und .mineralische Zusätze einverleibt werden.

Die Verabreichung kann beträchtlich variiert- werden und hängt von den speziellen Erfordernissen ab.

Zo

21 73 3 1 "²^" 18.4.1930

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Bezüglich der antihelminthisehen Wirksamkeit sind bevorzugte Verbindungen die Thio-derivate (X=S) und Sulphinylderivate (X=SO).

Einige hinsichtlich ihrer antihelminthischen Wirksamkeit · getestete Proben waren Gemische von Stellungsisoraeren (R·^ unterschiedlich von R )·

Jedoch wird die antihelminthische Wirksamlceit von Proben unterschiedlicher Zusammensetzung praktisch nicht durch das Verhältnis der jeweiligen Stellungsisomeren beeinflußt (vgl* Beispiel 21).

Ausführungsbeispiel .'

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

BEISPIEL 1 '

Herstellung von 1 ,5>5-Trichlor-3-methylhex-2-en(A)

und von 1 , 5, S-Trichlor-^-methylhex-^-en _(3)_ ^Gemisch ITr. 1)

Unter Vakurmn v/urden in einen Autoklaven (Typ Pfaudler) mit einem Passungsvermögen von 2,5 1 folgende Verbindungen gebracht : 1,1,1-Trichlorethan (CH₃-CCl₃) 1200 ml

CH₃ Isopren (CH₀=C -CH=CH₀) 500 ml

TT —

Rutlienium-tris-triphenylphosphin-dichlorid Ru L^^r^ 7,5 g . .

Der Autoklaveninhalt wurde sodann gerührt und auf 90 C erwärmte Bei dieser Temperatur begann eine exotherme Reaktion, wobei die Temperatur auf I30 °C anstieg.

2/ί

2 1 73 3 1 - 26 -

Die Umsetzung wurde .2,5 Stunden fortgesetzt, wobei die Temperatur zwischen 120 und 130⁰C gehalten wurde; sodann wurde der Autoklav auf Raumtemperatur abkühlen lassen, Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck (26 mbar, 40°C) eingeengt. Der Rückstand von etwa 800 g wurde mit 1200 ml Petroläther verdünnt. Der Rutheniumkomplex fiel aus und wurde quantitativ abfiltriert. Das Filtrat wurde abermals durch Abdampfen eingeengt, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die zwischen 82 und 85 C bei 6,6 mbar siedende Fraktion wurde aufgefangen (690 g).

Eine magnetische Kernresonanz-(NMR-J-Analyse zeigte, daß die aufgefangene Fraktion ein Gemisch der folgenden Verbindungen A und B im Verhältnis von etwa 85:15 war:

^CH3

CH - CCl - CH - C = CH - CH Cl (A)

ij ti L·, Ct

(eis-trans) CH

C (cis-trans)

CH - CCl. - CH - CH.= C - CH.Cl (B)

BEISPIEL 2

Indem man auf eine Beispiel 1 analoge Weise verfuhr, wurden die in nachfolgender Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen bzw. Gemische von Verbindungen erhalten.

. " ic.

Tabelle

v₍

3 R

Verbindungen der Formel ^c-CH -C = C-CH Z

Verbindung (oder Gemisch)

Formel

(a)

Ausgangs- (b) produkte

Kp der aufge- Verhältnis fangenen Fraktion der Stellung: ( C/mbar) isomeren (c

(A/B)

(d)

CH₃-CC1₂-CH₂-C(CH₃)=CH-CH₂C1 CH₃-CCl₂-CH₂-CH=C(CH₃)-CH₂Cl

_(B) CH₃-CCl₃ +1.

82-85/6,6

85:15

CF-CBr -CH -C(CH J=CH-CH Br CF-CBr-CH-CH=C(CH )-CH Br

CF₃-CBr₃

72/2,6

3:2

CF₃-CFBr-CH₂-C(CH₃)=CH-CH₂Br CF -CFBr-CH -CH=C(CH )-CH Br

O C- O j£-

(B)

. CF₃-CFBr₂ + I. 62/6,6

1:1

CF₀Cl-CCl₀-CH₀-C(CH )=CH-CH Cl CF Cl-CCl -CH -CH=C(CH )-CH Cl

2 C, C, <3 c-

₂ci-cci₃ + ι. 90-95/9,3

1:1

CF Br-CH-C(CHJ=CH-CH Br CF^Br-CH₂-CH = C ( CIi₃ ) -CH₃Br

CFpBr₂ + I.

90/3,9

7:3

CM'

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U CQ O

OQ U

.21 73 31 - *

(a) Gemisch von eis- und trans-Isomeren

CH₃

(b) I = Isopren (CH₂=C -CH=CH₂), B = Butadien (CH₂=CH-CH=CH₂)

(c) Annäherndes Verhältnis, ermittelt durch NMR-Spektroskopie

(d) Die Herstellung des Gemisches Nr. 1 ist in Beispiel 1 beschrieben

(e) Spektroskopische Daten der Verbindung Nr. 6:

NMR (Lösungsmittel CDCl,, innerer Standard TMS) S_t ppm:

3,1 (d.t., 2H, J_{H H} =5,66 Hz, J_{H p}= 12,8 Hz) 3,8-4 (m, 2H)

5,3-6,3 (m, 2H)

(d.t. -* Doublet von Triplet, m = Multiplet, J = Kupplungskonstante)

(f) Das Gemisch Nr. 9 wurde als Rückstand nach Destillation aus dem rohen Reaktionsgemisch aus nicht-umgesetzten CHCl, und Isopren in reiner Form (Gasflüssigkeitschromatographie) isoliert.

(g) Die NMR-Spektroskopie-Daten waren mit der zugeschriebenen Struktur in Übereinstimmung.

(h) Eine analoge Herstellung wurde beschrieben von J. Tanaka et al in Nippon Kagaku Zasshi, Bd. 90, S. 803 (1969) (Isomer A_p zu 100 %).

- '" to.

1 --54-

BEISPIEL 3

Herstellung von 1,5₎5,5-Tetrachlor-3~methyl"P6nt-2-en (A) und von 1,5j5>5~Tetrachlor-2~m-ethyl-pent-2-en (B) durch Redox-Übergangskatalysator .

2g CuCIp . 2HpO wurden in einen emaillierten Autoklaven mit einem Fassungsvermögen von 2,5 1 eingebracht.

Aus dem Autoklaven wurde die Luft entfernt, und unter Vakuum wurden nachfolgende Verbindungen eingebracht:

- eine Lösung von n-Butyl-amin (n-CnHq-N^) (3,65 g) in 300 ml Acetonitril (CH₃CN)

- ein Gemisch von.600 ml Tetrachlorkohlenstoff und 300 ml Isopren

- 200 ml Tetrachlorkohlenstoff.

Der Autoklav wurde sodann innerhalb von 3 Stunden auf 90 - 130⁰C erwärmt, wobei der Innendruck durch Zugabe geringer Mengen von Isopren aus einer kleinen Gasflasche auf 7-8 bar gehalten wurde.

Der Autoklav wurde sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und geöffnet. Der Autoklaveninhalt wurde unter vermindertem Druck (etwa 26 mbar) destilliert, um die flüchtigen Komponenten aus dem Reaktionsgemisch (Isopren, CClj. und CH^CN) zu entfernen. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum destilliert, wobei alles destillierte Material in einer einzigen Fraktion aufgefangen wurde, welche sodann abermals destilliert wurde, wobei man die Fraktion (570 g), welche bei 65⁰C (1,7 mbar) siedete, auffing. Eine NMR-Analyse zeigte, daß die aufgefangene Fraktion ein Gemisch der Verbindung A und B ( durch Gasverteilungschromatografie ermittelte Reinheit: 97 %) in einem Verhältnis von etwa 7Q-:30 war. Eine analoge Herstellung wurde von P. Piccardi et al. in Agric. and Food Chem., Bd. 25/5, S. 1073 (1977) beschrieben.

2 1733 \

BEISPIEL

Herstellung von 1,1_>5~Trichlor-3-methyl-penta-l,3~dien (A) und von l,l,5-Trichlor--*J--methyl-penta-l,3-dien (B) [Reaktion II]

200 g des Gemisches, dessen Herstellung in Beispiel 3 beschrieben wurde, wurden in 240 ml Benzol gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 1β2 g NaOH in 210 g HpO in Gegenwart von 1,2 g Tetrabutylammoniumiodid (n-C^Hg^N J~) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter intensivem Rühr.en 5 Stunden bei 25 bis 30⁰C gehalten.

Die organische Schicht wurde abgetrennt,und die wässerige Schicht wurde nach Neutralisation mit Salzsäure mit 2 Portionen Diethylether zu je 100 ml extrahiert. Die organischen Phasen wurden wieder vereint und mit wasserfreiem Na₂SO^ entwässert. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde destilliert, und diejenige Fraktion, welche bei 5O-52°C (0,9 mbar) siedete, wurde aufgefangen. Eine NMR-Analyse zeigte, daß die aufgefangene Fraktion ein Gemisch der Verbindung A und B im Verhältnis von etwa 60:40 war (Reinheit gemäß Gasflüssigkeitiihromatografie: 93 %).

BEISPIEL 5

Herstellung von 1,l-Dichlor-^-methyl-S-brom-penta-1,3-dien

CCl₀=GH-CH=C-CH Br (A) 2 J d

^CH3

18 - .53- -

Nach einem dem in Beispiel 1 beschriebenen analogen Ver

fahren wurden 243 ml CCl₁₁ zu 66 g Isopenten CH₂-CH-CH(CH₃)₂ in Gegenwart von 1;8 g Ru^i:C[ gegeben, wobei man 45 g !,ljl^^

CCl -CH-CH-CH-CH

3 2 ! j 3

Cl CH₃

erhielt. Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit ή 1,1». g (C₂H₅) N in DMF bei Rückflußtemperatur während 10 Stunden dehydrohalogeniert. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in 100 ml Wasser gegossen und mit Ethyläther extrahiert.

Die organische Lösung wurde destilliert ,und die bei 4¹J C (5j3 mbar) siedende Fraktion, die aus 1 ,l-Dichlor-4-methyl-penta-l,3-dien bestand, wurde aufgefangen. Das NMR-Spektrum stimmte mit der zugeschriebenen Struktur

CCl=CH-CH=C-CH .

2 j 3

überein.

l6,3 g des so erhaltenen Produktes wurden in 50 ml CCl₁. gelöst und mit 19,3 g N-Bromsuccinimid in Gegenwart von 100 mg Azobis-isobutyronitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden untenRückfluß erwärmt. Das Succinimid wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde destilliert.

Die bei 93~96 C/2,6 mbar siedende Fraktion (14,6 g) wurde aufgefangen. Die NMR-Daten stimmten mit der Struktur überein, welche der Verbindung A zugeschrieben worden war. .,

217331 -j*-

BEISPIEL 6

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde , ausgehend von 2,5-Dimethyl-hexa-2,ⁱJ-dienjdie Verbindung l-Brom-2,5-

dimethyl-hexa-2,^!l-dien der Formel

HC CHBr

H₃C

erhalten; die NMR-Daten stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein.

BEISPIEL 7

Nach einer dem Verfahren des Beispiels ¹J analogen Verfahrensweise wurde/idie in folgender Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen (bzw. Gemische von Verbindungen) hergestellt:

TABELLE

Verbindungen der Formel ι

3 4

C-CH-C - C-CH Z 2

Verbindung (Gemisch)

.Nr.

Formel

(a)

Ausgangsprodukte (vgl. Tabelle 1)

Siedepunkt der Verhältnis der

aufgefangenen Stellungsv'v

Fraktion isomeren ^

(^oC/mbar) (A/B)

18 ^(c)	CCl -CH-C(CH J-CH-CH Cl 2 3 2 CCl -CH-CH-C(CH J-CH Cl 2 3 2	(A) (B)	Gemisch des &$ps.3	50-52/0,9	60:40
19	CCl -CH-CH-CH-CH Cl		12	63/20
20	CH -C-CH-C(CH J-CH-CH Cl 3 1 3 2 Cl CH -C-CH-CH-C(CH J-CH Cl 3 1 3 2 Cl	(A) (B)	1	42-45/0,26	78:22
21	CF -CF-CH-C(CH J-CH-CH Br 3 3 2 CF -CF-CH-CH-C(CH J-CH Br 3 3 2	(A) (B)	3	.«>	65:35
22	CF -C-CH-C(CH J-CH-CH Br 3 1 3 2 Br CF -C-CH-CHi-C(CH J-CH Br 3 1 3 2 Br	(A) (B)	2-	Je)	80:20
23 ·	CCl -CH-CH-C(CH J-CH Br 2 3 2		-Cf)	93-95/2,6
24	(CH J C-CH-CH-C(CH J-CH Br 3 2 3 2		Je)	85-86/16.

2173 3 1 -χ-

Anm. :

(a) Gemi-sch von cis-und trans-Isomeren.

(b) Annäherndes Verhältnis, ermittelt durch NMR-Spektroskopie.

(e) Die Herstellung ist in Beispiel 4 beschrieben.

(d) Die Verbindungen des Gemisches Nr. 20 zersetzten sich beim Destillieren; massenspektroskopische Daten (M⁺/e):

248 (10 %) y 246 (10 J6), I67 (80 %), 147 (56 % ), 127 (60 %), 69 (30 56), 53 (100 J6)

(e) Die Verbindungen des Gemisches Nr. 21 zersetzten sich beim Destillieren;

massenspektroskopische Daten (M /e):

310 (8'JS), 308 (16 J6), 306 (8 J6), 229 (50 J6)., 227 (50 J6),

148 (45 56), 147 (90 56-), 127 (loo Jt).

(f) Die Herstellung ist in Beispiel 5 beschrieben.

(g) Die Herstellung ist in Beispiel 6 beschrieben.

BEISPIEL 8

Herstellung von 4-[(5,5-Dichlor-3-methyl-penta-2,4-dienl-yl)-thio]-2-nitro-anilin (A) und von 4-[(5,5-Dichlor-2-methyl-penta-2,4-dien-l-yl)-thioj-2-nitro-anilin (B) [Reaktion 'III,' X = S₁ R⁵ =HJ

Eine Lösung von 10 g (51,2 mMol) 2-Nitro-4-thiocyan~anilin in 25 ml Dimethylformamid wurde zu einer Lösung von 2,26 g (51 mMol) Natriumborhydrid in 25 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde gehalten, wonach 60 mMol des Gemisches der in Beispiel 3 erhaltenen Produkte zugegeben wurden. Das Reaktionsgemiseh wurde 1 Stunde auf 100 C

21733 1 -w-

erwärmt, wonach es abkühlen gelassen und in 200 ml Wasser gegossen wurde. Es wurde mit 3 Portionen zu je 100 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden"wieder vereint, mit wasserfreiem Na₂SO^ entwässert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. * Es wurde ein Rohprodukt (11,9 g) erhalten, welches aus den Verbindungen A und B in einem Verhältnis von etwa 55:^5 (NMR-Spektroskopie) bestand und das für die nachfolgende Stufe (Beispiel 9) in ausreichender Reinheit anfiel,

BEISPIEL 9

Herstellung von *!-[ (5_?5~Dichlor-3~rnethyl-penta-2,^fl-dienl-yl>fchig>J-1,2-phenylendiamin (A) und von *>-[ (5 ,5-Dichlor-2-methyl-penta-2,*l-dien-l-yl)-thio)3--l , 2-phenylendiamin (B) [Reaktion VIj

11,7 g des in Beispiel 8 erhaltenen Rohproduktes wurden zu einem Gemisch von 200 ml Wasser und 200 ml Methanol gegeben, welches 45 g Na₂SpO^ enthielt.

Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten auf 80 C erwärmt j wonach die anorganischen Salze abfiltriert, und ein Methanolanteil unter Vakuum entfernt wurden.

Nach dreimaliger Extraktion mit je 100 ml Chloroform wurden die organischen Phasen wieder vereint, mit wasserfreiem Na₂SOjJ entwässert, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man ein braunes viskoses öl erhielt, das aus den Produkten A und B in einem Verhältnis von etwa 55:^5 (NMR-Spektroskopie) bestand.

3.3· 1. . -Je -

BEISPIEL 10

Herstellung von 5(6)-[(5₃5~Dichlor-3-methyl-penta-2,4-dien-l-yl)-thi(DJ-benziinidazol-2-methylcarbamat (A) und von,:5C6)~.C(5,5-Dichlor-2-methyl-penta-2 ,^-die'n·-!- yl)-thio3-benzimidazol-2-methyl-carbamat (B) [Reaktion VII3

8j5 g (29,4 mMol) des in Beispiel 9 erhaltenen rohen Öls wurden in ein Gemisch aus 35 ml Wasser, 35 ml Äthanol, 2 ml Essigsäure und 6,05 g (29,4 mMol) 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt.

Es bildete sich ein Peststoff, welcher abfiltriert und aus Methanol und Chloroform (Gemisch im Verhältnis von 1:1)

umkristallisiert wurde.

Auf diese Weise wurden 7 g eines Gemisches der Verbindungen A und B in einem Verhältnis von etwa 55:45 (gemäß NMR-Spektroskopie) mit einem Schmelzpunkt von 169-17O°C (Zersetzung) erhalten.

BEISPIEL 11

Herstellung von 5(6)-[(5,5~Dichlor-3-methyl-penta-2,^ft-dien-l-yl)-sulfinylj-benzimidazol-2-methylcarbamat (A) und von 5(6)-[(5,5-Dichlor-2-methyl-penta-2,^-dien-1-yl)-sulfinyIj-benzimidazöl-2-methylcarbamat (B) [Reaktion .-VIIIj

IQ,1 mMol 3-Chlor-perbenzoesäur.e wurden unter intensivem Rühren schnell zu einer Lösung von 4 g (10,7' mMol)

SH

des Gemisches der in Beispiel 10 erhaltenen Produkte in 400 ml Chloroform, 200 ml Äthanol und 1,5 ml Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach es mit einer wässerigen Lösung von NaHCO, und danach mit Wasser behandelt wurde, bis ein neutraler pH-Wert erreicht war. Die organische Lösung wurde mit wasser/^^^apSON entwässert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft.

Das Rückstandsöl wurde mit Methanol und Ethylether gewaschen, und der erhaltene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,5 g eines Gemisches der Produkte A und B in einem Verhältnis von etwa 55:45, F. = 134-i35°C (Zersetzung),erhalten^wurde.

BEISPIEL 12

Herstellung von 4-[5 ,6 ,6,6-Tetrafluor-3tnethyl-hexa-2 ,4-dien-l-yl)-thioj-2-nitro-anilin (A) und von 4~[(5,6,6,6-Tetrafluor-2-methyl-hexa-2,^-dien-l-yl)-thio3-2-nitroanilin (B) [Reaktion IV und V]

Eine Lösung von 10,5 g NaBHu in 15 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5 g (25,6 mMol) 2-Nitro-4-thio-cyan-anilin in 15 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten, wonach 8,85 g (27 mMol) des Gemisches Nr. 2 (vgl. Tabelle 1) zugegeben wurden.

Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 100 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 4,9 ml (35 mMol) Triethylamin

21 7.3 3.1 · . if .

zugegeben, wonach man 2 Stunden auf 100 C erwärmte.

Das Gemisch wurde abgekühlt _} sodann mit 300 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Na₂SO₁^ entwässert, unter Vakuum eingeengt und über Silikagel chromatografiert (Elutionsmittel: Gemisch aus Ethylether und Petrolether im Verhältnis von 1:1).

Es wurden 5,8 g eines Gemisches der Verbindungen A und B im Verhältnis von etwa 1:1 (NMR-Spektroskopie) als rotes öl erhalten.

BEISPIEL 13

Herstellung von 4-[(5,6,6,6-Tetrafluor-3~methyl-hexa-2,²l-dien-l-yl)-thiq)3-l>2-phenylendiamin (A) und von ^~[(5,6,6_J6-Tetrafluor-2-methyl-hexa-2,^-dien-l-yl)-thia)3-1,2-phenylendiamin (B) [Reaktion VIj

Ausgehend von 5,7 g des gemäß Beispiel 12 erhaltenen Gemisches der 2-Nitro-aniline und nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wurden 4,6 g eines intensiv gefärbten Öls erhalten, welches aus einem Gemisch der Verbindungen A und B im Verhältnis von etwa 1:1 (NMR-Spektroskopie) bestand.

BEISPIEL 14

Herstellung von 5(6)-[ (5,6,6-,6-Tetrafluor-3-methy I-hexa-2,4-dien-l-yl)-thiQJ-benzimidazol-2-methylcarbamat (A) und von 5Q6)t[(5,6,6_?6-Tetrafluor-2-methyl-hexa-2,4-dien-1-yl)-thio 1 - benzimidazole-2-methy lc ar bamat (B) [Reaktion VII]

4,6 g (1,5 mMol) des gemäß Beispiel 13 erhaltenen Gemisches wurden in ein Gemisch aus 20 ml Wasser, 20 ml Äthanol und 0,5 ml Essigsäure mit einem Gehalt an 3,1 g (1,5 mMol) 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff aufgelöst . Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach es abkühlen gelassen wurde. Es bildete sich ein Peststoff, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Chloroform im Verhältnis 1:1

kristallisiert wurde, wobei 3,7 g eines Gemisches der zn

Verbindung A und B in einem Verhältnis von etwa 1:1 erhalten wurde; F. = l67-17O°C.

BEISPIEL.15

Herstellung von 5(6 )-[5 ,6 ,6.,6-Tetraf luor-3-methyl-hexa-2,4-dien-l-yl)-sulfinyl]-benzimidazol-2-methylcarbamat (A) und von 5(6)-[-(5_J6_>6_y6-Tetrafluor-3-methyl-hexa-2_>4-· dien-l-yl)-sulfinylj-benzimidazol-2-methylcarbamat (B) [Reaktion VIII] .

Ausgehend von 1,3 g (3,34 mMol) des gemäß Beispiel 14 erhaltenen Gemisches von Benzimidazol-carbamaten und nach· der Verfahrensweise des Beispiels 11 war es möglich, 0,95 g eines Gemisches der Verbindungen A und B in einem Verhältnis von etwa 1:1 (MMR-Spelctroskopie) zu erhalten; F. = 147-149°C.

217331 -

BEISPIEL 16 Herstellung von 4-[(5,5-Dichlor-3-methyl-penta-2,4-

dien-l-yl)-oxy3-2-nitro-anilin (A) und von 4-[(5,5~

Dichlor-2-methyl-penta-2,4-dien-l-yl)-oxy3-2-nitrp-

anilin (B)

[Reaktion IU₃ X = 0, R⁵ = CH,CQ3

Ein Gemisch von 10,2 g (52 mMol) 3-Nitro-ⁱJ-acetaminophenol, 20 g Na-CO,, 11,12 g (60 mMol) des Gemisches Nr. 18 (vgl. Tabelle 2) und 60 ml Aceton wurde 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abkühlen gelassen, die anorganischen Salze wurden abfiltriert, und ein Teil des Lösungsmittels wurde entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Silicagel chromatografiert (Elutionsmittel: Ethylether - Petrolether 1:1); es wurden 7,8 g eines braunen kristallinen Stoffs

tin erhalten, welcher aus einem Gemisch der Verbindung A und B in einem Verhältnis von etwa 3:2 (NMR-Spektroskopie) bestand.

BEISPIEL 17

Herstellung von 4-[(5,5~Dichlor-3-methyl-penta-2,4-dien-l-yD-oxyj-l ,2-phenylendiamin (A) und von ^zt-[(5_J5-Dichlor-2-methyl-penta-2,4-dien-l-yl)-oxy3-1,2-phenylendiamin (B) .

[Reaktion VI3

Ausgehend von 7,5 g des gemäß Beispiel 16 erhaltenen Gemisches von Verbindungen und nach der Verfahrensweise des Beispiels 9 war es möglich·, 6,2 g eines dicken braunen Öls zu erhalten, welches aus einem Gemisch der Verbindungen A und B in einem Verhältnis - von etwa 3·2 bestand.

2i MA « 4 .·

.1 / 841 - ^ -

BEISPIEL 18 Herstellung von 5(6)-[(5,5-Dichlor-3~methyl-penta-2 Ji-

dien-1-yl)-oxy3-benzimidazol-2-methylcarbamat (A),

und von 5(6)-[(5,5~Dichlor-2-methyl-penta-2,4-dien-l-yl)-

oxy3-benzimidazol-2-methylwCarbamat (B) [Reaktion VI3

Ί,6 g 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff wurden zu einer Lösung von 6,2 g (22,7 mMol) des gemäß Beispiel 17 erhaltenen Produktgemisches in 30 ml Wasser, 30 ml Äthanol und 0,8 ml Essigsäure gegeben: Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach es abkühlen gelassen wurde. Es bildete sich ein Feststoff, welcher abfiltriert und aus Methanol-Chloroform kristallisiert wurde, wobei 5,6 g eines Gemisches der Verbindung A und B in einem Verhältnis von etwa 3:2 (NMR-Spektrum) erhalten wurde; F. = 183-185⁰C.

BEISPIEL 19

In der folgenden Tabelle 3 sind Benzimidazol-carbamate der allgemeinen Formel I zusammen mit ihren Eigenschaften und den Syntheseverfahren angegeben.

. "ta

Tabelle 3

/erbindungen der Formel ν

R³R⁴

Γ* — Γ* ϊ-ϊ ·· ί** — {**·

-NH-COOCH.

NH-COOCH-)

Formel

(a)

(c) Ausgangs-/,v Verfahren der F Verhältnis Analyst

produkte ' Beispiele -( C) der Stellungs

isomeren (d) (A/B)

>5	CCI₉=CH-CH=CH-Ch-S-BIAC	19	8-10	188-192	NMR,MS
?6	CCl =CH-CH=CH-CH -SO-BIAC	25	11	190 (Zers.)	NMR
!7	CCl =CH-CH=CH-CH -SO -BIAC	25		235-40	NMR,EA

:8 CCl *CH-C(CH UCH-CH -S-BIAC (A)

<- Δ 2

CCl =CH-CH=C(CH„)-CH_O-S-BIAC _/οΛ

<- -id \o)

8-10

' 169-70

55:^5

NMR,EA

'9 CCl =CH-C(CH )=CH-CH -SO-BIAC (A)

έ. Ο Ct

CC1₂=CH-CH=C(CH₃)-CH₂-SO-BIAC

11

55:^5

NMR

0 CBr =CH-C(CH )=CH-CH -S-BIAC (A)

C. .ό ei

CBr=CH-CH=C(CH₃)-CH-S-BIAC

12-14

n»d.

55:45

NMR,EA₃

J~Ht\~-

CÜ H

LA

LH

IO

CQ

cn

c\ X O

X O Il

rc υ

X U Il

CQ

cn ι

CM

co

Il

X O Il

CM

ca ο

rO

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U CQ U

in

*

in

OJ

in

CQ

cn

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S 5

Il

X CJ

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ro

CQ

cn

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co X U

Il

x -

U I

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[X.

VO

CM rO

< M CQ I O

cn ι

CQ

cn ι

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X u

X CJ

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co

CO

X υ

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Il

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O H

ΤΟ II.

CM

Cx. CJ

ro

CM

tu CJ

co

cc;

in

t-

VO T-I

T-i

CM

CJ

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(a) Gemisch aus eis- und trans-Isomeren.

(b) Me Produkte 1-17 und 18-24 sind in Tabelle 1 bzw. Tabelle 2 angeführt.

(c) ESe Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert. Zers. = Zersetzung; n.d. = nicht ermittelt.

(d) Ungefähres Verhältnis, ermittelt durch NMR-Spektroskopie,

(e) Die Strukturen wurden durch folgende durchgeführte "Analysen bestätigt: ·

NMR = magnetische Kernresonanz-Spektroskopie IR = Infrarot-Spektroskopie MS = Massen-Spektroskopie EA = Elementar-Analyse

(f) Hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Beispiel beschriebenen Verfahren analog war, wobei man jedoch zwei Äquivalente 3-Chlor-perbenzoesäure verwendete.

(g) Das Gemisch 28/3 ist in Beispiel Nr. 21 beschrieben.

BEISPIEL 20

Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit gegenüber Helminthen nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren getestet. Die Proben Nr. 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 44, 45 ' und 47 (vgl. Tabelle 3) wurden gegenüber Gut-Nematoden bei befallenen Schafen getestet; sie erwiesen sich völlig wirksam (90-100 #-ige Verminderung des Befalls) bei einer Dosis von 5 mg/ kg Körpergewicht. Die Proben Nr. 28, 29, 35 und 40 wurden gegenüber Flukes (Fasciola) bei befallenen

Schafen getestet; sie erwiesen sich völlig wirksam

(90-100 %-ige Verminderung des Befalls) bei einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht. Die Proben Nr.- 32 und 44 wurden ....--gegenüber Lungenwürmern (Dictyocaulus) bei befallenen Schafen getestet; sie erwiesen sich völlig wirksam (90-100 %-ige

Verminderung des Befalls) bei einer Dosis von 5 bzw. 2,5 mg/kg .Körpergewicht.

BEISPIEL 21

Dieses Beispiel betrifft die Wirksamkeit von Gemischen aus Stellungsisomeren unterschiedlicher Isomeren^zusammensetzung gegenüber Helminthen.

Die Probe Nr. 28 (vgl. Tabelle 3) ist ein Gemisch der Verbindung A und Verbindung B im Verhältnis A/B = 55:45.

CCl₂ = CH-CH = C(CH₃)-CH₂-S-j^Y^ ^C--NH-COOCH₃ (B)

Die Probe Nr. 48 (vgl. Tabelle 3) ist die Verbindung B (zu 100 %).

Ein Gemisch , bestehend aus. Verbindungen a und b im Verhältnis von a/b = 75:25 (NMR-Spektroskopie) -

CCl =CH-C(CH_)=CH-CH Cl " U)

2 -Λ & \

CCl =CH-GH=C (CH )-CH₂Cl · (b.) \

wurde unter vermindertem Druck destilliert.

21733.1 _£

Es wurden folgende Fraktionen aufgefangen;

Fraktion Kd. Zusammensetzung

Nr. (°C/mbar) - a/b (NMR)

1 50-54/0,6 90:10

2 . ' 5^-57/0.6 80:20

3 57/0,6 70:30

Aus den Fraktionen 1 und 3 wurden unabhängig voneinander und nach der in den Beispielen 8 bis 10 beschriebenen Verfahrensweise die entsprechenden Benzimidazol-carbamatderivate (Proben 2.871 und 28/3) hergestellt:

Probe 28/1 Α/Β = 90:10 (NMR) F. = Probe 28/3 A/B = 70:30 (NMR) F.=l6O-5°C

Die Proben 28, 28/1, 28/3 und 48 wurden hinsichtlich ihrer antihelminthischen Wirksamkeit gegenüber Gut-Nematoden bei befallenen Schafen getrennt getestet.

Die erhaltenen Wirksamkeitsdaten werden in folgender Tabelle wiedergegeben; sie sind gemäß folgender Wertungsskala

0	0-10 1-ige
1	11-25 2-ige
2	26-6O2-ige
3	61-90 $-ige
	91-100 2-ige
bewertet.

Befallsverminderung

2 1 73,3 1

Tabelle 4

Probe

Zusammensetzung der Probe (%) Dosis (mg/kg)

Wirksamkeit

28	A=55	, B = 45
28/1	A=90	, B = IO
28/3	A=70	, B = 30
48	A=O,	B = IOO

5 5 5 2,5

4 4 3

Claims

Berlin, den 18.4.1980 APC 07 D/217 331 56 603/18 Verfahren zur Herstellung von in 5 (6)-Stellung substituierter Benzimidazol-carbamate Erfindungsanspruch ·

1» Verfahren zur Herstellung von 5 (6)-Stellung substituierter Benzimidazol-carbamate der allgemeinen Formel

>3 .

.N

V-WII-C If/ R- I

worin

R eine (L-C.-AlkylgruOpe,

R und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Methylgruppe,

R und R , welche'gleich.oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder die Methylgruppe, und '

X=O, S, SO, oder SOp bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß ein

2-Nitroanilin der allgemeinen Formel

18.4.1980

AP C 07 D/217

56 603/18

3 R¹ R-⁵ y* (E)

X-CH₀-C = C -CH=C

^ά V 2 ·

^R

worin R , R , R" und R die oben angegebenen Bedeutungen.besitzen, und X=O oder S ist, mit Reduktionsmitteln umgesetzt wird, so daß das entsprechende 1,2-Phenylendiamin erhalten wird, welches durch Umsetzung mit 1,3~Bis-alkoxycarbonyl-S-methyl~ isoharnstoff in die Verbindungen der Formel I, bei denen X=O oder X=S ist, übergeführt wird, und daß man durch Behandlung mit Persäuren nach folgendem Reaktionsschema die Verbindungen gemäß Formel I gewinnt, bei denen X = SO oder SOp bedeutet:

Reduktionsmittel

R⁴ R³ -CH₂-C = C-CH=Cr^ ^ (ρ)

R P + I = C - HH-- COOR ~ ^ I £x = 0, SJ

COOR

Persäuren

h. = s] : ^ ι jx = so,