DD149070A1

DD149070A1 - Verfahren zur herstellung von basisch substituierten acylaminoheterocyclen

Info

Publication number: DD149070A1
Application number: DD21905280A
Authority: DD
Inventors: Gerhard Kempter; Werner Ehrlichmann; Sepp Schuldes; Juergen Schwieger; Alfred Barth; Alfred Jumar
Original assignee: Gerhard Kempter; Werner Ehrlichmann; Sepp Schuldes; Juergen Schwieger; Alfred Barth; Alfred Jumar
Priority date: 1980-02-14
Filing date: 1980-02-14
Publication date: 1981-06-24

Abstract

Die heterocyclischen Verbindungen dieser Klasse haben Bedeutung als Lokalanaesthetica, Pesticide und Pflanzenwachstumsregulatoren. Ziel der Erfindung ist ein Eintopfverfahren z ur Herstellung von Acylaminoheterocyclen, deren Acylgruppe in alpha-Stellung durch einen secundaeren cyclischen Aminrest substituiert ist, der Formel I. Durch Umsetzung eines heterocyclischen Amins mit einem alpha-Halogenacylhalogenid, wobei eine Hilfsbase eingesetzt werden kann, und einem secundaeren cyclischen Amin erhaelt man eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel. Die intermediaer entstehenden, physiologisch stark wirksamen alpha-Halogenacylaminoheterocyclen werden nicht isoliert. Verschiedene alpha-Halogenacylaminoheterocyclen, die bei der Isolierung sofort cyclisieren und damit dem Umsatz mit einem secundaeren cyclischen Amin nicht mehr zugaenglich waeren, werden nach unserem Eintopfverfahren ebenfalls in Verbindungen der Formel I ueberfuehrt.

Description

Titel der Erfindung:

Herstellung von basisch substituierten Acylaminoheterocyclen

Anwendungsgebiet:

Acylaminoheterocyclen, deren Acylgruppe in (Ay-Stellung durch einen secundären Aminrest substituiert ist, können als Lokalanaesthetica, Fungicide, Herbicide und Pflanzenwachstumsregulatoren verwendet werden»

Charakteristik der bekannten Verfahren:

Den bisher bekanntgewordenen Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Acylaminoheterocyclen der Formel I,

R₁-M-CO-CH-R₂

^S3

wobei R₁ = Heterocyclus,

R₂ = Wasserstoff, Alkylrest,

Ro = secundären Aminrest bedeutet,

liegen prinzipiell Zweistufensynthesen zugrunde. In der 1. Stufe wird ein Aminoheterocyclus mit einem O^ -HaIogencarbonsäurehalogenid bzw, Halogencarboneäureester umgesetzt und der ,^-Halogenacylaminoheterocyclus isoliert* Durch eine weitere Umsetzung des iO-Halogenacylaminoheterocyclus mit einem secundären Amin erhält man eine Verbindung der Formel I. Nach diesem Verfahren wurden von P.N. BHARGAVA und P.R. SINGH, J. Indian Chem. Soc. 37 (1960) 241, 3H und K.IT. GAIND, Indian J. Chem. Soc. 5 (1967) 524 einige basisch substituierte Acetylaminoheterocyclen der Formel I hergestellt»

Einige andere ^--Halogenacylaminoheterocyclen, die zur Herstellung von Verbindungen der Porrael I geeignet wären, wurden von H. PIlTGER und P. KRAPT Ber. dt sch. ehem. Ges. 57 (1924) 1952, A.E. TSCHITSCHIBABIN, ebenda 57 (1924) 2098; G. BEMiELHAMMER, S. DU BEREUIL, R.W. YOUNG, J. o-rg. Chemistry 26 (1961) 2287; Canad. Patent 736883/ 15» 10* 1958; A. KREUTZBERGER und B. MEYER, Archiv der Pharmazie 307 (1974) 281, hergestellt.

Mängel des Zweistufenverfahrene sind folgende?

a) Die isolierten Halogenacylaminoheterocyclen sind physiologisch äußerst aggressiv und führen bei längerem Umgang zu Allergien, die ein weiteres Arbeiten mit diesen Verbindungen problematisch machen©

b) Die rnit der Isolierung der Halogenacylaminoheterocyclen verbundenen Arbeiten sind zeit- und materialaufwendig·

c) Verschiedene isolierte Halogenacylaminoheterocyclen lagern sich um und sind für die Herstellung der Tit elverbindungen dann nicht mehr geeignet»

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von Acylaminoheterocyden, deren Acylgruppe in O^-Stellung durch einen secundären cyclischen Aminrest substituiert ist (Pormel II) als Eintopfverfahren, bei dem eine Isolierung der toxischen Halogenacylaminoheterocyclen entfällt.

Hat-HH-CO-CH-R

I II

cycl. Arain

Das neue Verfahren gestattet auch die Herstellung von Verbindungen der Formel II, die nach dem Zweistufenverfahren andere Endprodukte liefern, z. B. ausgehend von 2- bzw. 3~Aminopyridin oder 2-Aminopyrimidin.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist ein Eintopfverfahren zur Herstellung von Acylaminoheterocyclen, deren Acylgruppe in. ^-Stellung durch einen secundären cyclischen Aminrest substituiert ist (Formel II), die lokalanaesthetische, fungicide, herbicide oder pflanzenwachstumsregulatorische Wirkungen besitzen.

In Formel II stehen für Hot. folgende Gruppen: die Pyrid-2-yl-, Pyrid-3~yl-, Pyrid-4-yl-, Chinol-2-yl-, Chinol~3-yl-i Chinol-4-yl-, Acridin~9-yl-, Pyrimidin-2~yl-, Pyrazinyl-, 1,2,4-TrIaZiIi^-JrI-, Pyrazol-3-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 1,2,4--Triazol-4-yl~ und Tetrazol~5-yl-Gruppe, ebenfalls die Thiazol-2-yl«- bzw. in 4- und 5-Stellung ein- oder zweimal durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Chlorphenyl, C₁-C₂~Alkylphenyl, C^Cg-Alkylthio, C₁-TG₂-AIkOXy bzw« Chlor substituierte Thiazol-2-ylgruppe, die Benzthiazol-2-yl- bzw. die in 4«, 5-, 6- und 7-Stellung ein- oder mehrmals durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Halogenphenyl, C₁ -Cg-Alkylphenyl, C₁-C₂-AIkOXy, C^Cg-Alkylthio oder Chlor substituierte Benzthiazol-2-ylgruppe, die Benzimide« sol-2-yl- bzv/, die in 4~, 5-» 6- und 7-St ellung durch Methyl, Ethyl, Cj-Cg-Alkoxy, C₁~C₂~Alkylthio oder Chlor bz?/e Brom substituierte Benzimidazol-2-ylaruppe, die Benzthiadiazol-4«yl-und die Pyrid-3-oxy-pheny!gruppe. R· steht in Formel II für Wasserstoff, den Methyl- bzv/. Ethylresto

Cycl. Aiain bedeutet in Formel II den Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, liorpholino-, Piperazino-, L-Prolino-, Benzimidazol-1-yl~, 1,2_s3j4~Tetrahydro-chinol-1-yl-, 1 ,2,3j4-Tetrahydro-isochinol-2-5''i-._> 2o3-Dihydro-indol-1-yl und 1,3-Dihydro-isoindol-2-yl-Resto

- 4* 2 19052

Unser Verfahren zur Herstellung von Acylaminoheterocyclen, deren Acylgruppe in <*> -Stellung durch eine secundäre cyclische Base substituiert ist (Formel II), besteht darin, daß ein Amino-heterocyclus der Formel III

HeU-NH₂ III

wobei Het. = Het. der Forme1 II bedeutet, in einem Lösungsmittel wie Benzen, Toluen, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Chloroform mit einem <x>-Halogencarbonsäurehalogenid der Formel IV,

X-CO-CH-R" IV

wobei X = Cl oder Br und R" = R¹ in Formel II bedeuten, unter Rühren bei einer Temperatur von -10 bis +10⁰C versetzt wird. Danach werden in der Kälte 3 Mol des secundären cyclischen Amins der Formel V,

H-cycl. Amin V

wobei cycl. Amin = cycl. Amin in Fo^anel II bedeutet, gelöst in einem für obige Umsetzung genannten Lösungsmittel, zugetropft. Danach wird 1-2 St dn, bei Raumtemperatur und anschließend 5-8 Stdn. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels gerührt. In einer Variante des Verfahrens kann der bei der Reaktion des heterocyclischen Amins mit dem <Aj -Halogencarbonsäurehalogenid entstehende Halogenwasserstoff durch Zugabe einer Hilfsbase, wie Triethylamin oder Pyridin, als Salz gebunden werden«, Das Salz wird nach der Reaktion entfernt. Danach werden 2 Mol der sekundären cyclischen Base wie oben angegeben zugesetzt und entsprechend weit erver fahr en«,

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1: 3-Piperidinoacetyl-aminopyridin Eine Lösung von 9,4 g (0,1 Mol) 3-Aminopyridin in.200 ml trockenem Benzen wurden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 11,2 g (0,1 Mol) Chloracetylchlorid in 50 ml trockenem Benzen versetzt. Zu der entstandenen Suspension wurden 25,5 g (0,3 Mol) Piperidin getropft. Die Mischung wurde 2 Stdn. im Eisbad gerührt, blieb 2 Stdn. bei Raumtemperatur stehen und wurde anschließend 6 Stdn· unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde vom Piperidin-hydrochlorid abgesaugt. Das Piltrat wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus η-Hexan umkristallisiert

Schmp.: 52 - 53° Ausbeute: 15,3 g (70 % d. Th.)

Beispiel 2: 4-Piperidinoacetylamino-pyridin Analog Beispiel 1 aus 14,1 g (0,15 Mol) 4-Aminopyridin, 15,3 g Chloracetylchlorid und 38,2 g Piperidin, wobei 5 Stdn· am Rückfluß erhitzt wurde» Schmp. 58 - 59° aus n-Decan Ausbeute: 24,6 g (75 %

d. Th.)

Beispiel 3: 2-Piperidinoacetylaminothiazol Analog Beispiel 1 aus 10,0 g 2-Aminothiazol, 11,2 g Chloracetylchlorid und 25,5 g Piperidin. Es wurde 5 Stdn. am Rückfluß erhitzt.

Schmp.: 87 - 90° aus n-Heptan Ausbeute: 15,7 g (70 % d. Th.)

Beispiel 4: 2-Piperidinoacetylamino-benzthiazol Zu einer Lösung aus 15,0 g (0,1 Mol), 2-Aminobenzthiazol und 10,1g (0,1 Mol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wurden im Eisbad unter Rühren 11,2 g (0,1 Mol) Chloracetylchlorid zugetropft. Nach dem Entfernen des Eisbades wurde solange weitergerührt, bis der Säurechloridgeruch praktisch verschwunden war«

Vom ausgefallenen Triethylammoniumchlorid wurde abgesaugt. Das Piltrat wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit 17,2 g (0,2 Mol) Piperidin tropfenweise versetzt und anschließend 4 Stdn. zum Rückfluß erhitzt« Man saugte vom abgekühlten Eeaktionsgemisch das Piperidin-hydrochlorid ab, engte das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und kristallisierte den Rückstand aus n-Butanol um, wobei das Kristallisat mit wenig Ethanol gewaschen wurde· Schmp.: 133-134° Ausbeute.· 19,8 g (72 % d. Th.)

Beispiel 5: 2-Pyrrolidinoacetylamino~benzthiazol Analog Beispiel 4. Anstelle von Piperidin wurden 14,2 g Pyrrolidin eingesetzt.

Schrap.: 63 - 65° aus n-Pentan Ausbeute 10,4 g (40 % d. Th.)

Beispiel 6: 2~Hexamethyleniminoacatylamino-benzthiazol Analog Beispiel 4. Anstelle von Piperidin wurden 19»8 g Hexamethylenimin eingesetzt.

Schmp«·: 45 - 48° aus Aceton/Wasser Ausbeute: 24 g (85 % d. Th. )

Beispiel 7: 2-Piperidinoacetylamino-6~methoxy-benzthiazol Analog Beispiel 4. Statt 2-Aminobenzthiazol wurden 19,0 g 2-Amino-6-raethoxy-benzthiazol eingesetzt. Schmp.: 118 - 119,5° aus Alkohol/¥/asser Ausbeute: 28 g (95 %ä. Th.)

Beispiel 8: 2~Piperidinoaeetylamino-4-chlor-benzthiazol Analog Beispiel 4. 18,4 g 2-Ainino-4~chlor-benzthiazol wurden anstelle von 2-Aminobenzthiazol eingesetzt. Schmp.: 172-173,5° aus n-Butanol Ausbeute: 11,4 g (37 % d. Th.)

Beispiel 9: 4~HexamethylenindJioacetylamino-phenyl-pyrid-

3-yl-ether

Analog Beispiel 4. Anstelle von Aminobenzthiazol wurden 18,6 g 4-iiMnophenyl-pyrid-3-yl-ether und statt Piperidin wurden 19,8 g Hexamethylenimin eingesetzt, Schmp.: 67 - 69,5° aus Aceton/Wasser. Ausbeute: 16,9 g (53-g d· Th.)

Beispiel 10: 2~( ^ -Pyrxolidinopropionylamino)-6-raethoxy-

benzthiazol

Zu einer Lösung aus 19,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methoxybenzthiazol und 10,1 g (0,1 Mol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wurden im Eisbad unter Rühren 21,5 g (0,1 Mol) «Ä-Brompropionylbromid zugetropft. Nach Entfernen des Eisbades wurde solange weit ergeruhrt, bis der Säuregeruch praktisch verschwunden v/ar. Vom ausgefallenen Triethylammoniunibromid wurde abgesaugt. Das Piltrat wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit 14,2 g (0,2 Mol) Pyrrolidin tropfenweise versetzt und anschließend 4 Stdn. zum Rückfluß erhitzt. Man saugt das Pyrrolidiniumbromid ab, engt das Piltrat im Vakuum zur Trockne ein und ,kristallisiert den Rückstand aus Benzin um

Schmp. ϊ 74 -» 79° Ausbeute: 18 g (62 % d. Th.)

Beispiel 11: 2-(^ -PyrrolidinobutyrylaminoJ-ö-methoxy-

benzthiazol

Man erhielt die Verbindung analog Beispiel 10, wenn statt des <?6 -Brompropionylbromids 22,9 g °° -Brombutyrylbromid verwendet wurden.

Schmp.: 83 - 85° aus n-Decan Ausbeute: 25,6 g (86 % d.Th.)

Claims

Patentansprüche . .

1.) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Acylaminoheterocyclen der· Formel II,

Het-HH-CO-CH-R¹

I II

cycl.Amin

wobei Het. für die folgenden Gruppen steht: die Pyrid-2-yl-, Pyrid-3-yl-, Pyrid-4-yl-, Chinol-2-yl-, Chinol-3-yl-, Chinol-4-yl-, Acridin-9-yl-, Pyrimidin-2-yl-, Pyrazinyl-, T,2,4-Triazin-3-yl-, Pyrazol-3-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, 1,2,4-Triazol-4-yl- und Tetrazol-5-yl-Gruppe, ebenfalls die Thiazol-2-yl- bzw. in 4- und 5-Stellung ein- oder zweimal durch Methyl, Ethyl, Chlorphenyl, C,-Cp-Alkylphenyl, C-j-Cp-Alkylthio, Cj-C₂-AIkOXy^Zw. Chlor substituierte Thiazol-2-ylgruppe, die Benzthiazol-2-yl- bzw. die in 4-, 5-, 6- und 7-Stellung ein- oder mehrmals durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Halogenphenyl, C.-Cp-Alkylphenyl, C-j-Cg-Alkoxy, C-,-Cp-Alkylthio oder Chlor substituierte Benzthiazol-2-ylgruppe, die Benzimidazol-2-yl-, bzw. die in 4-, 5-, 6- und 7-St ellung durch Methyl, Ethyl, C-,-Cp-Alkoxy, C-, -Cp-Alkylthio oder Chlor bzw. Brom substituierte Benzimidazol-2-ylgruppe, die Benzthiadiazol-4-yl- und die Pyrid-3-oxy-phenyl-gruppe. Y/eiterhin R' für Wasserstoff, Methyl und. Ethyl sowie cycl. Amine für den Pyrrolidino-, Piperidino-Hexaiüethyleniiiiino-, Llorpholino-, L-Prolino-, Benzimidazol-1-yl- bzw. 1,2,3,4-Tetrahydro-chinol-i-yl, 1,2,3,4-Tetrahyäro-iso-chinol-2-yl-, 2,3-Dihydro-indol-1-yl und 1,3-Bihydro-isoindol-2-yl-Rest steht, gekennzeichnet dadurch, daß ein heterocyclisches Amin der allgemeinen Formel III,

. Het-HH₂ III

wobei Het.-Het. in Formel II ist, in einem Eintopfver-

fahren nacheinander mit einem Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel 17

X-GO-CH-R'

I I?

wobei X für Chlor oder Brom steht und R¹ = R¹ in Formel II ist, und einem secundären cyclischen Amiη der allgemeinen Formel V,

H-cycl. Amin V

wobei cycl. Amin = cycl. Amin in Formel II ist, in einem inerten Lösungsmittel in der Kälte zur Reaktion gebracht werden. Es kann dabei eine Iiilfsbase verwendet werden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch erwärmt.
2.) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß inerte Lösungsmittel wie Benzen, Toluen, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan und Chloroform verwendet werden.

3· ) Verfahren nach Punkt 1 , gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung des heterocyclischen Amins der Formel III mit einem a~ -Halogencarbonsäurehalogenid der Formel IV zwischen - 10⁰C und + 10⁰C durchgeführt wird.

4o) Verfahren nach Punkt 1 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß für die Reaktion eine Hilfsbase wie Triethylamin, Pyridin oder Dirnethylanilin verwendet wird.
5.) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die weitere Umsetzung eines Zwischenproduktes mit einem secundären cyclischen Amin der Formel V zwischen -10⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
6.) Verfahren nach Punkt 1 , 4 und 5 gekennzeichnet dadurch, daß höchstens 3 Mole, bei Verwendung einer Hilfsbase höchstens 2 Mole secundäre cyclisches Amin, bezogen auf das heterocyclische Amin, eingesetzt werden.