CH428747A

CH428747A - Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoff- und Thioharnstoffderivate

Info

Publication number: CH428747A
Application number: CH1053361A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Hirt; Rudolf Dr Fischer
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1961-09-11
Filing date: 1961-09-11
Publication date: 1967-01-31
Also published as: CH520657A; CH479557A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoff-und Thioharnstoffderivate
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoff-und Thioharnstoffderivate der Formel :
EMI1.1
oder von Salzen davon. In Formel I bedeutet X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom. Die Reste R sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff-oder Halogenatome oder 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen.

Die Reste A sind direkt oder tuber ein Zwischenglied-NH-mit dem Kern verknüpft und bedeuten gleiche oder verschiedene basische Gruppen der Formel :
EMI1.2
in welcher R'eine Athylen-oder Propylengruppe darstellt, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, und R"ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen bedeuSet. Die Reste B haben die Bedeutung von A oder stellen Wasserstoffatome dar.

Die gewlinschten Produkte (I) erhalt man, wenn man ein oder zwei Amine der Formel :
EMI1.3
in welcher A, B und R die genannten Bedeutungen haben, oder Salze davon, mit Kohlensäure, Thiokohlensaure bzw. einem reaktionsfähigen Derivat dieser Savu- ren, wie Phosgen, Thiophosgen, oder Schwefelkohlenstoff, umsetzt. Bei Verwendung von zwei verschiedenen Aminen erhält man nach diesem Verfahren Substanzgemische, aus welchen gegebenenfalls das gewünschte Produkt isoliert werden mués.

Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phos phorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Zi- tronensäure, Methansulfonsäure und dergleichen er wähnt.

Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Harnstoff-und Thioharnstoffderivabe und ihre Salve besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere als Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypanosomen-und Rabesienerkrankungen sowie zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. So zeichnet sich z. B. das 3, 3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid-Di- hydrochlorid im Tierversuch durch giinstige Wirkung gegen Babesien aus, welche derjenigen strukturahnlicher Verbindungen derselben Wirkungsrichtung iiberlegen ist.

Ausserdem können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.

Beispiel 1
32 g 2- (p-Aminophenyl)-imidazolin werden in 500 ml Aceton/Wasser (1 : 1) gelas und bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit 7, 5 ml Thiophosgen versetzt. Nach weiterem Rühren während 1, 5 Stunden nutscht man den erhaltenen gelben Niederschlag ab. Das noch feuchte Produkt wird in 200 ml heissem Wasser gelöst, klar filtriert und in der Wärme mit 2n Sodalösung im Uberschuss versetzt. Man lässt abkühlen, nutscht das Produkt ab und wäscht mit Wasser. Man erhält so 15 g gelbes 4, 4'-Di-2-imidazolin-2-yl-thiocarbanilid vom Schmelzpunkt 173-175 C.

Beispiel 2
15 g 2-(3-Aminophenyl)-imidazolin-Dihydroxhlorid und 30 g natriumacetat werden in 150 ml Wasser gelöst. In die Lösung wird hunter gutem Rühren Phosgen eingeleitet, bis die Diazo-Probe negativ zist. Die gebildete Base wird mit Natronlauge greigetegt, zerstossen und abgenutscht. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und in verdünnter Essigsäure gelöst. Die Lö- sung wird mit Kohle geklärt, mit konzentrierter Salzsaure versetzt und seimft. Es scheiden sich Kristalle ab, welche nach Kühlung auf 0 C abgenutschts fünfmal mit 10 % iger Salzsäure und dann mit Alkohol und Ather gewaschen werden.

Nach Trocknen am Vakuum bei 50 C erhalt man 15 g 3, 3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid-Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 350 C (un- ter Zersetzung).

Bei gleichem Vorgehen wie in den vorstehenden Beispielen erhält man weiterhin die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Produkte.

Claims

Schmelzpunkt Beispiel Produkt = unter Zersetzung 3 4, 4'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid-Dihydrochlorid 360 C* 4 2, 2'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanild-Dihydrochlorid 370 C* 5 3, 3', 5, 5'-Tetra-2-imidazolin-2-yl-carbanilid-Tetra- 320 C * hydrochlorid 6 1, 1', 4, 4'-Tetra-2-imidazolin-2-yl-earbanilid-290 C * Tetrahydrochlorid 7 4, 4'-Bis (4-methyl-2-imidazolin-2-yl)-earbanilid-330-335 C =i Dihydrochlorid 8 4-(2-imidazolin-2-yl)-4'-(1, 4, 5, 6-tetrahydro-360 C * 2-pyrimidinyl)-carbanilid-Dihydrochlorid 9 4- (2-Imidazolin-2-yl)-4'- [4 (oder 5)-melthyl-2-imidazolin- 325 C* 2-yl]-cabanilid-Dihydrocochlorid 10 3, 3'-Bis-(4-methyl-2-imidazolin-2-yl)-carbanilid-230 C * Dihydrochlorid 11 3,

3' Bis-(1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidiinyl)-carbanild- 240 C * Dihydrochlorid 12 4, 4'-Bis-92-imidazolin-2-yl-amino)-carbanild- 272 C * Dihydrochlorid 13 4, 4'-Bis-(1-methyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)- 334 C carbanilid-Dihydrochlorid 14 4, 4'-Bis-(1-methyl-2-imidazolin-2-yl)-earbanilid-325 C * Dihydrochlorid 15 4, 3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid-Dikhydrochlorid 225 C* 16 4, 3'-Bis-(1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-carbanilid- 282 C * Dihydrochlorid 17 4, 3'-Bis-(2-imidazolin-2-yl-amino)-carbanilid-215 C' Dihydrochlorid 18 4, 4'-Bis-(1, 4, 5, 6-tetrahydro0-2-pyrimidyinyl)-cabanild 240 C 19 2,

3'-Di-2-imidazolin-2-yl-earbanilid-Dihydrochlorid 360 C * PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Harnstoff-und Thioharnstoffderivaten der formel : EMI2.1 worin X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet ; die Reste R geleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatome oder 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy-odier Alkylmercaptogruppen darstellen ;

die Reste A direkt oder liber ein Zwischenglied-NHmit dem Kern verknüpft sind und gleiche oder verschiedene basische Gruppen der Formel : EMI3.1 in welcher R' eine Äthylen- oder Propylengruppe bedeutet, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, und R"ein WassersToffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, bedeuten ; die Reste B eine der Bedeutungen von A haben oder Wasserstoffatome darstellen ; sowie von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein oder zwei Amine der Formel : EMI3.2 worin R, A und B die genannten Bedeutungen haben, oder Salze davon, mit Kohlensäure, Trihokohlensäre bzw. einem Reaktionsfähigen Derivat dieser Säuren umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dans dite Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 3, 3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid oder von Salzen davon, dadurch gekenn ichnet, dass man 2- (3 Aminophenyl)-imidazolin oder ein Salz davon mit Koh lensäure bzw. einem reaktionsfähigen Kohlensäurederivat umsetzt.