DD149218A5 - Verfahren zur herstellung von neuen pyrido eckige klammer auf 3,4-e eckige klammer zu-as-triazin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen pyrido eckige klammer auf 3,4-e eckige klammer zu-as-triazin-derivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD149218A5 DD149218A5 DD80219247A DD21924780A DD149218A5 DD 149218 A5 DD149218 A5 DD 149218A5 DD 80219247 A DD80219247 A DD 80219247A DD 21924780 A DD21924780 A DD 21924780A DD 149218 A5 DD149218 A5 DD 149218A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrido
- general formula
- dihydro
- group
- Prior art date
Links
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 241000947840 Alteromonadales Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000271559 Dromaiidae Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical class OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- FDRPZJWMPZUHBN-UHFFFAOYSA-N triazin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=NN=C1 FDRPZJWMPZUHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido&3,4-e!-as-triazin-Derivaten und der pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalze davon. Die neuen Verbindungen wirken auf das zentrale Nervensystem und besitzen insbesondere antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften. Zur Herstellung von beispielsweise 1,4-Diacetyl-1,4-dihydro-pyrido&3,4-e!-as-triazin wird 1,4-Dihydro-pyrido&3,4-e!-as-triazin mit Essigsaeureanhydrid umgesetzt. Eine andere erfindungsgemaesz herstellbare Verbindung ist 3-Phenyl-1-chloracetyl-1,4-dihydro-pyrido&3,4-e!-as-triazin-hydrochlorid, was durch Umsetzen von 3-Phenyl-1,4-dihydro-pyrido&3,4-e!-as-triazin-hydrochlorid mit Chloracetylchlorid als Acylierungsmittel erhalten wird.
Description
12 877 55
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido/3,4~<e7~as-
triazin-Derivaten
Anwendungs/rebiet der Erfindung
Die Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido/3>4-£7as-triazin~Derivaten, die für bestimmte medizinische Anv/endungsfälle geeignet sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Es sind bereits zahlreiche Mittel bekannt, die auf das zentrale Nervensystem einwirken. Wegen tier häufig vorhandenen Nebenwirkungen besteht jedoch ein Bedarf an weiteren geeigneten Mitteln.
-2- 219247
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Pyrido/3,4-e7-as-triazin-Deritmte der allgemeinen Formel (I) und der pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze davon, worin R1 C1- bis C20-Alkyl, C1- bis C.-Alkoxy, C1- bis C,-HaIogenalkyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, Phenyl-(C1- bis C4-Alkyl) oder Phenyl-(C2~ bis C.-Alkenyl) bedeutet, wobei die Phenylgruppe der drei letzteren Gruppen 1 bis 3 identische oder verschiedene Substituenten - und zwar Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C1- bis C,-Alkyl oder C1- bis C.-Alkoxy - tragen kannt Rp für Wasserstoff oder eine. Gruppe der allgemeinen Formel
R-CO- steht, worin R1 die obige Bedeutung hat, R, Wasserstoff, €..- bis CpO-Alkyl, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder höchstens drei C1- bis C*-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls hydroxysubstituierte Naphthylgruppe, eine in der Alkylkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder Pyridyl ist, und R. für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R1-CO- steht, worin R1 die obige Bedeutung hat und
Rc zusammen mit Rp oder R. eine chemische Bindung bildet, wobei dasjenige von R2 oder R., das an der Doppelbindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I üben eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus und besitzen insbesondere antiinflammatorische und anaigetische Eigenschaften.
Dihydro-pyrido/J^-eJ-as-triazin-Derivate, die keine Acylgruppen enthalten, sind in den ungarischen Patentschriften No. 164 031 und 168 502 beschrieben. Die bekannten Verbindungen verfügen über eine antimikrobische Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung von einer oder mehreren Acyl-Gruppen, die Wirkung der Pyrido^J,4-e7~astriazin-Derivate sich verändert und die auf das zentrale Nervensystem wirkenden Eigenschaften in den Vordergrund treten. Die antiinflaminatorischen Eigenschaften der erfindungegemäßen neuen Verbindungen sind besondere wesentlich.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jene Verbindungen, in welchen
R1 Methyl, Äthyl, n-Propyl? Isopropyls Kaprinyl, Stearinyl, Methoxy, Athoxy, Chlormethyl, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyläthyl, Cinnamoyl, gegebenenfalls durch ein Chloratom oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder Buryl od"er Pyridyl bedeutet,
R2 Wasserstoff ist,
R3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Hexyl, Oktyl, Nonyl, Stearylf Benzyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder Pyridyl bedeutet, und
R. Wasserstoff oder R,-CO- bedeutet, worin R1 die in diesem Absatz angegebene Bedeutung hat.
Insbesondere vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate:
3-Phenyl-1-propionyl-1,4-dihydro~pyrido/3,4-e7~ao-triazin, 3-Phenyl~1-propionyl-1,4
hydrochlorid und
3-Phenyl-1~acetyl-1 .,4-dihydro-pyrido/J, 4-
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen Säuren (z.B, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z.Be Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Milchsäure uswe) gebildet werden.
.4- 219 247
Darlegung dees Wesens der iiiErfindung^
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren derartig hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz davon, worin R~ und R. die obige Bedeutung haben und R^ Wasserstoff bedeutet und Rg und R,- oder Rc und R, zusammen eine chemische Bindung bilden, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III
R1-CO-X (III)
umsetzt, worin X eine austretende Gruppe ist und R1 die obige Bedeutung hat, und erwünsentenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildetes pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel I freisetzt.
Als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III können sämtliche zur Acylierung von sekundären Aminen geeigneten Säuren und Säurederivate verwendet werden. Die Karbonsäureanhydride, Karbonsäurehalogenide und Karbonsäureester haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
Falls R^ für Wasserstoff steht, erhält man ein 1,4-Diazyl-Derivat. Falls R^ eine andere, von Wasserstoff abweichende Bedeutung hat, erhält man im allgemeinen ein Monoazyl-Derivat. Ein Überschuß des Acylierungsmittel kann als Reaktionsmedium dienen.
Als inertes organisches Lösungsmittel kann man z.B. halogenierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), Dialkylamide (z.B. Dime thy1formamid), Dialkylsulfoxide (z.B..Dimethylsulfoxid), Äther (z.Be Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Benzin) und Gemische der obigen Lösungsmittel eingesetzt werden. Es können auch solche Lö'sungsmittelgemische verwendet werden, deren Komponenten mit Wasser teilweise vermischbar sind«
Die Acylierung wird' von der Reaktionsfähigkeit der Reaktanten abhängend zwischen 10 °' gemisches durchgeführt.
abhängend zwischen 10 0C und dem Siedepunkt des Reaktions-
Die in der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III frei gewordene Säure kann durch das erhaltene Reaktionsprodukt gebunden werden; in diesem Falle erhält man unmittelbar das entsprechende Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel I. Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der freien Baee zu erhalten sind, wird die Acylierung in Gegenwart eines Säurebind emittels durchgeführt. Als Säurebindemittel können anorganische und organische Basen (z„B. Alkalimetallhydroxide, wie z.B8 Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide, z.B. Kalciumhydroxid; Alkalimetallkarbonate, z. B. Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat; Alkalimetallbikarbonate, z.B. Natriumbikarbonat; tertiäre Amine, wie z.B. Pyridin, oder Trialkylamine, z.B* Triethylamin) eingesetzt werden.
Man kann selbstverständlich auch derart verfahren, daß man den Ausgangsstoff der- allgemeinen Formel II in Abwesenheit eines Säurebindemittels acyliert und aus dem erhaltenen Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel I mit einer Base freisetzt. Als Base kann man z.B. die bei dem Säurebindemittel aufgezählten Verbindungen verwenden»
-6- 219 247
Die Base der allgemeinen Formel I kann unter Anwendung einer anorganischen oder organischen Base in ein anderes, pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt werden.
Die keine Acylgruppe enthaltenden, als Ausgangsstoff verwendeten Dihydro-pyrido/3f4-e7~as-triazine der allgemeinen Formel II können nach den in den ungarischen Patentschriften No. 164 031 und 168 502 "beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Auegangsstoffe der allgemeinen Formel II, die eine Acylgruppe enthalten, können durch Acylierung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, die keine Acylgruppe enthalten,-hergestellt werden. Die Acylierung kann in der oben beschriebenen Weise vollzogen werden.
Die Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III sind im allgemeinen bekannte Verbindungen bzw. sind nach bekannten Methoden herstellbar (Houben-Weyl:Methoden der organischen Chemie 11/2, 10-14, I6-I9, 31-34).
Die akute Toxizität der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an Mäusen bei oraler Verabreichung festgestellt. Die erhaltenen LDcr.-Werte sind in der Tabelle I zu-
pO
sammengefaßt.
| Tabelle I | LDc-np.o. | |
| Toxizität | 5Omg/kg | |
| Verbindung | 360 | |
| (Nr. des Beispiels) | 500 | |
| 1 | 2000 | |
| 11 | 1400 | |
| 12 (HCl) | 450 | |
| 17 | 1500 | |
| 18 | 2000 | |
| 19 | 1000 | |
| 12 | über | 1100 |
| Phenylbutazon | 225 - 7 - | |
| Meprobamate | ||
| AmJLtryptiline | ||
Die aiialgetische Wirkung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wurde mit Hilfe des Essigsäure-Writhing Testes an Mäusen geprüft» Die Writhing»Reaktionen wurden 5-10 Minuten nach intraperitonealen Eingabe von 0,4 ml einer 0,5 %igen Essigsäure-Lösung gezählt· Nach der Behandlung wurden die binnen 5 Minuten festgestellten Writhing-Nummer als % der entsprechenden Kontrollvverte ausgedrückt. Die Tiere wurden mit der Test-Verbindung bzw. dem keinen Wirkstoff enthaltenden Träger eine Stunde vor Verabreichung der Essigsäure oral behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle II zu entnehmen, wo sowohl der ED^-Wert als auch der therapeutische Index angegeben sind.
Test-Verbindung '(Nr. des Beispiels)
17 18
19 2
ro P*0 -^mg/leg
23 6
75 50
Therapeutischer Index
60,87 75 20 über 40
Phenylbutazon
15,4
Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Ratten nach der Methode von Winter /J. Pharmacol. Exp. Ther. V&±s 369 (196317 bestimmt. 0,1 ml einer 1 %igen Carrageenin-Suspension wurde unter die Fußsohle eines der Hinterglieder des Tieres injiziert. Das Volumen der Sohle wurde vor der Eingabe der entzündungshervorrufenden .Suspension und 3 Stunden danach mit Hilfe eines Quecksilber-Plethysmoraeters gemessen. Die Test-Verbindung wurde den Tieren oral verabreicht. In der Tabelle III werden die eine 30 %ige Hemmung hervorrufenden Dosen (signifikant hemmende Dosis) angegeben.
219247
Test-Verbindung eine 30 %ige Hemmung hervorru-
(Nr. des Beispiels) fende Dosis, mg/kg p.o.
1 25
11 30
12 (HCl) 30
18 12
19 13
12 „._.». S6
Phenylbutazon 90
Die auf den orientierenden Reflex ausgeübte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ebenfalls bestimmt. Die- _eer Test wurde an weißen Mäusen in einem achtkanaligen Dews-Apparät nach der Methode von Borsy und Mitarbeiter durchgeführt /Arch. Int. Phannacodyn. 1££, 1-2/1960/7· Nach einer Vorbehandlung von 30 Minuten wurde die Zahl der durch die Bewegung der Tiere verursachten Lichtunterbrechung registriert; die Testgruppen enthielten je 3 Mäuse. Die bei der Bestimmung der Motilitätshemmung erhaltenen ED^-Werte und therapeutische Indexe werden in Tabelle IV zusammengefaßt.
| Tabelle | IV | |
| Bestimmung der | Motilität | |
| Te s t-Verb indung (Nr. des Beispiels) | ED50 p.o 5fig/kg | . Therapeutischer Index |
| 12 (HCl) 17 19 12 | 50 30 90 35 | 40 46,67 16,67 57,4 |
| Meprobamate | 270 | 14,1 |
Der Te trabenazin«*Antagonismus wurde an Mäusen geprüft; die Test-Gruppen enthielten de 3 Tiere« Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten in einer Dosis von 20 ml/kg oral eine 0,9 %ige wäßrige Natriumchlorid-Lö'sung; den v/eiteren Mäusen wurde die Lösung der Teet»Verbindung oral verabreicht. Nach 30 Minuten wurde den Mäusen 50 mg/kg Tetrabenazin (3~l8obutyl~9,10-dime thoxy-1,2,3 * 4»6,7-h.exahydro-benzo/ia_7-chinolizin-2-on) verabreicht. Die Zahl der Tiere mit geschlossener Augenliedspalte wurde nach 30, 60, 90 und 120 Minuten festgestellte Die Angaben der einzelnen Meßzeitpunktewurde addiert und die auf die Kontrolle bezogene Hemmung wurde berechnet» Die DEcQ-Werte und die therapeutischen Indexe sind in der Tabelle V zusammengefaßt.
| Test-Verbindung (Nr, des Beispiels) | Tabelle V | emus | |
| Tejtr | 12 (HCl) 17 | 1 ab e η a ζ i η - Antafjond | Therapeutischer Index |
| Amitryptiline | ED50 P.O..- -^mg/kg | 50 25 | |
| 40 56 20 | 18,75 | ||
| 12 | |||
Die mit Hexoxarbital hervorgerufene narkosepotenzierende-V/irkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die Methode von Kaergaard und Mitarbeiter geprüft /Ä"rche Int. Pharmacodyn* £, 170 (1967JT". Die Test-Verbindungen wurden den Mäusen oral verabreicht (die Testgruppen bestehen aus je 6 Tieren); die Tiere der Kontrollgruppe erhielten 20 mg/kg einer 0,9 %igen Natriumchlorid~Lö3ung. Danach wurde den Mäusen eine Dosis von 40 mg/kg Hexobarbital /J-(1-Cyclohexenyl)-1,5-dimethyl-barbitur-säure7i.v· verabreicht. Nach unserer Bewertungsmethode wurden -jene Tiere als positiv betrachtet, deren Schlafdauer den durchschnittlichen Wert
- 10 -
219247
der Kontrolle um 150 % übertraf. Die Zahl der Tiere mit einer positiven Reaktion wurde mit der Zahl sämtlicher behandelten Tiere verglichen. Die berechneten ED^Q-Werte und therapeutische Indexe sind der Tabelle VI zu entnehmen.
Tabelle VI Potenzierung der Hexobarbital-Narkose
Test-Verbindung ^ςη Ρ·°· Therapeutischer
(Nr. des Beispiels) mg/kg Index
| 1 | 25 | 11,4 |
| 11 | 20 | 25 |
| 12 (HCl) | 10 | 200 |
| 17 | 35 | 40 |
| 19l | 150 | 10 |
| 12 | 62 | 22*3 |
| Meprobamate | 270 | 4,1 |
Auf Grund der obigen Versuchsergebnisse können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze in der Therapie in erster Reihe als antiinflammatorische und analgetische Präparate verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Y/irkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch geeignete Salze und übliche feste oder flüssige Träger enthalten.
Die Herstellung- der erfindüngsgemäßen pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Der V/irkstoff kann zweckmäßig in Form von oral (z.B. Tabletten, Kapsel, Dragees, Lösungen, Suspensionen usw.) oder parenteral (z.B. sterile Lösungen oder Suspensionen) ver-
' - 11 -
- 11 - £ iw d
abreichbaren Präparaten fertiggestellt werden.
Die oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können als Träger verschiedene übliche Bindemittel (z.B. Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (ζβΒβ Laktose, Saccharose, Stärke, Kalciumphosphat), Hilfstoffe (z«B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliziumdioxid), Vernetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat usw.) enthalten.
Die flüssigen pharmazeutischen Präparate können als Träger verschiedene Suspendierungsmittel (z.B. Sorbit, Saccharose-Lösung, Gelatine, Carboxymethylcellulose), Emulgiermittel (z.B. Öle, ölige Ester, Glyzerine, Propylenglykol, Äthanol), Konservierungsmittel (z.B. p-Hydroxy-benzoesäuremethylester, p-Hydroxy-benzoesäure-propylester) enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können auch an sich bekannte Geschmackskorrigentien und Farbstoffe enthalten.
Au sführtm/^sb ei spiele:
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen; der Schutzumfang wird jedoch keinesfalls auf die Beispiele eingeschränkt.
6,8 g (0,04 Mol) 1,4~Dihydro-pyrido/J,4-£7-as~triazin~ hydrochlorid werden in 140 ml Essigsäureanhydrid.zum Sieden erhitzt; die Reaktion wird 4 Stunden lang durchgeführt. Danach wird der Überschuß des auch als Lösungsmittel dienenden Essigsäureanhydrids abdestilliert. Es werden 6,8 g (78,4 %) des 1,4-Diacetyl~1,4-dihydro-pyrido/J,4-e7~as-triazins erhalten. F.: 211 bis 212 0C,
- 12 -
-12 - 219 247
3,8 g (0,015 Mol) 3-PHenyl-1,4-dihydro-pyrido/3,4-e7-astriazin-hydroChlorid werden mit 45 ml Chloracetylchlorid eine Stunde lang bei 25 0C und danach 10 Stunden lang bei 85 bis 90 0C umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 4,05 g (75,2 %) des 3-Phenyl-1-chloracetyl 1,4-dihydro-pyrido/3,4-e7~as-triazin-hydrochlorids erhalten. P· : 260 bis 261 0C. Das obige Verfahren kann auch mit 3 ml Chloracetylchlorid in 50 ml Benzol oder Chloroform durchgeführt werden.
3»8 g (0,015 Mol) 3-Phenyl-1 ^-dihydro-pyrido/J^-eZ-astriazin-hydrochlorid werden mit 32,6 g (0,3 Mol) Äthylchlorformiat 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 4,18 g (78,6 %) des 3-Phenyl-1-carbäthoxy-1,4-dihydro-pyrido/3,4-e7~astriazin-hydrochlorids erhalten. P.: 213 0C.
3,7 g (0,02. Mol) 3-Methyl-1 triazin-hydrochlorid werden in 100 ml Trifluoressigsäure aufgelöst 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur und nach Zugabe von 22,4 ml (0,08 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid weitere 3 Stunden lang bei 20 bis 30 0C stehen gelassen. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 5,4 g (75,5 %) des 1-Trifluoracetyl-3-methyl-1,4-dihydro-pyrido-Z3,4-e7-as-triazin-trifluoracetats erhalten. P.: 208 bis 209 0C
3,7 g (0,02 Mol) 3-Methyl-1 ^-dihydro-pyrido/l^-e/- astriazin-hydrochlorid werden in einem Überschuß an Kaprinßäurechlorid analog zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt.
- 13 -
Das 1-Kaprinoyl-3-methyl~1 , 4-dihydro-pyridoJ/3,4-,e7"-astriazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute'von 62,7 % erhalten. F.: 237 bis'238 0G.
3,8 g (0,015 Mol) 3-I)henyl-1,4-diliydro-pyrido/i'3,4-e7~as-triazin-hydrochlorid werden mit m-Nitro-benzoylchlorid analog zum Verfahren nach Beispiel 3 umgesetzt« Das 1-(m-Nitro~benzoyl)~3~phenyl=1 , 4~dihydro~pyxido/3%4~e7--as- ·tria -zin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 78,6 % erhalten, P.: 206 bos 207 0C.
3.7 g'(0,02 Mol) >Methyl~1,4~dihydro-pyrido/I,4-27~a3-triazih-hydrochlorid werden mit Phenylacetylchlorid in analog Verfah-ren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das 1-Phenylacetyl-3~methyl~1,4-dihydro-pyrido/3\4-e7-as-triazin-hydrochlorid v/ird mit einer Ausbeute von 88,5 % erhalten. P,: 273 bis 274 0C.
3.8 g (0,015 Mol) 3-Phenyl~1 ^-dihydro-pyrido/J^^Z-astriazin-hydrochlorid werden mit Puran~2-carbonsäure~ ßchlorid analog zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das 1 -Puroyl~3-phenyl-1 ,4-dihydro-pyrido/,3,4-,e7-a3-triazinhydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 81,1 % erhalten. P.: 245 bis 246 0C.
3,8 g (0,015 Mol) 3-Phenyl-1,4-dihydro~parido/3,4-£7-astriazin-hydrochlorid v/erden mit p-Chlor-srbeiizoylchlorid analog zum Verfaliren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das 1-(p-Chlor-benzoyl)~3-phenyl-1,4~dihydro-pyrido/3,4-£7~astriazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 68 % erhalten. P.: 215 0C.
- 14 -
-U- 219247
Beispiel 10 .
1,84 g (0,01 Mol) 3-Methyl-1,4-dihydro-pyrido/3,4-e7-astriazin-hydrcChlorid und 10,4 g (0,05 Mol) m-Trifluormethyl-benzoylchlorid werden analog zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das erhaltene 3-Methyl-1-(3'-Trifluormethyl-benzoyl)-1,4-dihydro-pyrido/3,4-£7-as-triazinhydrochlorid wird mit einer wäßrigen Natriumkarbonat-Lösung behandelt. Das so erhaltene 3-Methyl-1-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-1,4-dihydro-pyrido/J,4-e7-as-triazin schmilzt bei 210 bis 211 0C. Ausbeute: 85 %.
3-Methyl-i,4-dihydro-pyrido/J,4-e7-as-triazin-hydrochlorid wird mit Propionsäureanhydrid analog zum Verfahren nach Beispiel 1 umgesetzt. Das erhaltene Hydrochlorid der Zielverbindung wird mit einer wäßrigen Kaliumhydroxid-Löeung behandelt. Das 3-Methyl-1-propionyl-1 ,4-dihydro-pyrido/3»4-e7-as-triazin wird mit einer Ausbeute vom 81 % erhalten. F.: 253 bis 254 0C
Aus 3~Phenyl-1,4-dihydro-pyrido/3,4-£7-as-triazin wird analog zum Verfahren nach Beispiel 12 das 3-Phenyl-1-propionyl-1,4-dih.ydro-pyrido/3,4-e7~as-triazin mit einer Ausbeute von 78 % hergestellt. F.: 208 0C. Das in an sich bekannter Weise hergestellte Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 199 bis 200 0C.
Das 3-0ktyl-1-acetyl-1,2-dihydro-pyrido/3,4-e7-as-triazin wird aus 3-0ktyl-1,2-dihydro-pyrido/5,4-e_7-as-triazinhydrochlorid und Essigsäureanhydrid analog zum Verfahren nach Beispiel 1 und nachfolgender Umsetzung des erhaltenen Säureadditionssalzes mit einer wäßrigen Natriumhydrokarbonat-Lösung mit einer Ausbeute von 75 % hergestellt. Die
- 15 -
obige Base wird durch Behandlung mit' einer Lösung einer äquimolaren Menge -von Fumarsäure in Äthanol in das ent~ sprechende Hydrogehfumarat überführt· Dieses Salz schmilzt bei 285 bis 287 0C
Aus 3~Benzyl-1,2-dihydro-pyrido^3,4-e7-a8-triazin-hydrochlorid und Zimtsäurechlorid wird mit einer Ausbeute von 78 % das 3~Benzyl^1-cinnamoyl~1,2-dihydro-pyrido/3,4-e7-as-triazin-hydrochlorid hergestellt. F.: 228 0C.
Das nach Beispiel 8 hergestellte 1-Furoyl-3-phenyl~1,4-dihydro-pyrido/3t4~e7-as~triazin-hydrochlorid wird mit einer Lösung von Triethylamin in Äthanol behandelt. Der Schmelzpunkt des mit einer Ausbeute von 95 % erhaltenen 1~Puroyl-3-phenyl-1,4-dihydro-pyridoi£3,4~,e7-as-triazins beträgt 202 bis 203 °Ce
Aus dem nach Beispiel 7 hergestellten Hydrcchlorid wird die Base mit einer Lösung von Dimethylanilin in Isopropanol freigesetzt» Das 3-Methyl-1-phenylacetyl-1,4-dihydro-pyrido· f4~e7~as-triazin vard mit einer Ausbeute von 97 % erhalten. P.: 183 bis 184 0C
Aus 3~Phenyl~1,4»dihydro-pyrido/3,4-e7-a3-triazin und Essig» ßäureanhydrid wird das 3-Phenyl-1-acetyl-1,4-dihydro-pyrido-/3»4~e7-as~triazin mit einer Ausbeute von 76 % hergestellt. 208 bis 209 0C
~ 16 -
-ie- 219247
Aus 1 ^-Dihydro-pyridp/J, 4-£7-as-triazin-hydrochlorid wird das 1,4-Dipropionyl-i ,4-d:Lhydro-pyrido/'3,4- e7-as-triazin mit einer Ausbeute von 85 % hergestellt. P.: 130 bis 131 °(
Aus 3-Phenyl-1,4-dihydro-pyrido/3,4-,e7-as-triazin und Buttersäurechlorid wird das 3-Phenyl-1-butyryl-1,4-dihydropyrido/3,4-e7-as-triazin mit einer Ausbeute von 78 % hergestellt. P.: 225 bis 226 0C.
6 g (0,02 Mol) 1,2-Dihydro-3-nonyl-pyrido/3,4-e7-as-triazinhydrochlorid werd-en mit 80 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang bei 80 0C umgesetzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches scheidet als Niederschlag das 3-Nonyl-1-acetyl-1,2-dihydro-pyrido/jf,4~,e7-as-triazin-hydrochlorid aus. Ausbeute: 5 g (73 %), P.: 209 bis 210 0C.
Beispiel 21 .
Aus 3-Hexyl-1,2-dihydro-pyrido/3»4-£7-as-triazin-hydrochlorid wird das 3-Hexyl-1-acetyl-1,^-düiydro-pyrido/J^-e/-as-triazin-hydrochlorid analog zum Beispiel 20 mit einer Ausbeute von 73 % hergestellt. P.: 215 bis 216 0C,
Aus 3-(3'»4l^'-Trimethoxy-phenyl)-!,2-dihydro-pyrido/3,4-e7-as-triazin-hydrochlorid wird analog zum Verfahren nach Beispiel 20 das 3-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-1-acetyl-1,2-dihydro-pyrido/3,4-£7-as-triazin-hydrochlorid mit einer Ausbeute von 85 % hergestellt. P.: 271 bis 272 0C.
- 17 -
Aus 3,93 g (0,01 Mol) 3-Stearyl-1,2-dihydro-pyrido/3,4-e7-jas-triazin-hydrochlorid und Stearinsäurechlorid wird das 1-Stearoyl~3~stearyl-1,2-dihydro-pyrido/3»4-e7-as«-triazinhydrochlorid analog zum Verfahren nach Beispiel 2 mit einer Ausbeute von 87 % hergestellt. F.: 79 bis 80 0C.
2,75 g (0,01 Mol) 3-(p-Hydroxy-phenyl)~1,2-dihydro-pyrido-/3,4-e7-as-triazin-hydrochlorid v/ird mit Pyridincarboneäurechlorid analog zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt Das 1 -Nikorinoyl-3*·- C p-hydroxy-phenyl) -1,2-dihydro-pyrido~ /^»4-e7~as-triazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 79 % hergestellt. F.: 212 biß 213 0C.
Aue 2,75 g (0,01 Mol) 3-(o-Hydroxy-phenyl)-1,2-dihydropyrido/3t4-e7-as»triazin-hydrochlorid und Toluylöäurechlorid v/ird das 1-(p-Toluoyl)-3-(o-hydroxy-phenyl)-1,2-dihydro-pyrido/3»4-^7-as-triazin-hydrochlorid analog von 73 % hergestellt. F.: 202 bis 203 0C.
2,46 g (0,01 Mol) 3-(2-Pyridyl)-1,2-dihydro-pyrido/J,4-£7-as-triazin~hydrochlorid un.d Salizylsäurechlorid werden analog zum Verfaliren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das 1-(o-Hydroxybenzoyl) -3-( 2-pyridyl) -1 ,2-dihydro-pyrido/*3, 4-,e7-as-triazinhydrochlorid v/ird mit einer Ausbeute von 78 % erhalten. F.: 219 bis 220 0C.
- 18 -
Claims (2)
- -ie- 219 247Erfindungsanspruch;1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze, worinR1 C1- bis C20-Alkyl, C1- bis C.-Alkoxy, C1- bis C4-Halogenalkyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, Phenyl-(Cjbis C4-IAlkyl) oder Phenyl-(C2- bis ^-Alkenyl) bedeutet, wobei die Phenylgruppe der drei letzteren Gruppen 1 bis 3 identische oder verschiedene Substituenten - und zwar Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C1- bis C.-Alkyl oder C1- bis C.-Alkoxy tragen kann,R2 für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R1-CO- steht, worin R1 die obige Bedeutung hat,Ro Wasserstoff, C1- bis C20-Alkyl, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder höchstens drei C1-bis C.-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls hydroxysubstituierte Naphthylgruppe, eine in der Alkylkette a bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder Pyridyl ist, undR- für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R1-CO- steht, worin R1 die obige Bedeutung hat, und
Rc zusammen mit R2 oder R_ oder R. eine chemische Bindung bilden, wobei dasjenige von R2 und R., das an der Doppelbindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz davon, worin R~ und R. die obige Bedeutung haben und Rg Wasserstoff bedeutet und Rc und Rc oder Rcund R. zusammen eine chemische Bindung bilden, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III umsetzt,- 19 -- 19 - "" R1-CO- X., (Ill)worin X eine austretende Gruppe ist und PL die obige Bedeutung hat, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildetes pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel I freisetzt»2» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Acylierungsmittel Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet, worin X Halogen, insbesondere Chlor oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R..-COO-bedeutet, worin R. die im Punkt 1 angegebene Bedeutung hat.3* Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worinR.J IvIethyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Kapr.inyl, Stearinyl, Methoxy, Äthoxy, Chlorine thyl, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyläthyl, Cinnamoyl, gegebenenfalls durch ein Chloratom oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Hydrox3r- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder Furyl oder Pyridyl bedeutet, Ro Wasserstoff ist,R^ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Hexyl, Oktyl, Nonyl, Stearyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder Pyridyl bedeutet, undR. Wasserstoff oder R.-CO- bedeutet, worin R. die oben angegebene Bedeutung hat, und R1- wie im Punkt 1 definiert ist, gekennzeichnet dadurch, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet. - 4. Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung von 3-Phenyl~1-propionyl-1,4~dihydro-pyrido/3»'4-e7-as-triazin, 3~Phenyl-1-propionyl-1,4~dihydro-pyrido/J,4-£7~as-triazin-- 20 -219 247hydrochlorid oder 3-Hienyl-1-acetyl-1,4-dihydro-pyrido-/3»4-e7-as-triazin, gekennzeichnet dadurch, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.Seiten Formeln- 21 -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2634A HU177986B (en) | 1979-02-23 | 1979-02-23 | Process for preparing 1-acyl-1,2- or -1,4-dihydro-pyrido/3,4-e/-as-triazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD149218A5 true DD149218A5 (de) | 1981-07-01 |
Family
ID=10995829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD80219247A DD149218A5 (de) | 1979-02-23 | 1980-02-25 | Verfahren zur herstellung von neuen pyrido eckige klammer auf 3,4-e eckige klammer zu-as-triazin-derivaten |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4424351A (de) |
| JP (1) | JPS55129286A (de) |
| AT (1) | AT376437B (de) |
| AU (1) | AU531053B2 (de) |
| BE (1) | BE881764A (de) |
| CH (1) | CH644378A5 (de) |
| CS (1) | CS219267B2 (de) |
| DD (1) | DD149218A5 (de) |
| DE (1) | DE3006719A1 (de) |
| ES (1) | ES8103082A1 (de) |
| FR (1) | FR2449688A1 (de) |
| GB (1) | GB2047683B (de) |
| GR (1) | GR74029B (de) |
| HU (1) | HU177986B (de) |
| IT (1) | IT1150083B (de) |
| NL (1) | NL8001015A (de) |
| PL (1) | PL122633B1 (de) |
| SU (1) | SU1179931A3 (de) |
| YU (1) | YU49480A (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU177986B (en) | 1979-02-23 | 1982-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-acyl-1,2- or -1,4-dihydro-pyrido/3,4-e/-as-triazine derivatives |
| JP2010517989A (ja) * | 2007-02-01 | 2010-05-27 | アストラゼネカ アクチボラグ | Ｈｓｐ９０阻害剤としての５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン誘導体 |
| CN117567464B (zh) * | 2023-11-22 | 2025-05-02 | 辽宁中医药大学 | 马齿苋中一种新吡啶类生物碱化合物及其提取分离方法和用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3597427A (en) | 1969-01-13 | 1971-08-03 | American Cyanamid Co | 1,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-triazines |
| HU177986B (en) | 1979-02-23 | 1982-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-acyl-1,2- or -1,4-dihydro-pyrido/3,4-e/-as-triazine derivatives |
-
1979
- 1979-02-23 HU HU79EE2634A patent/HU177986B/hu unknown
-
1980
- 1980-02-18 BE BE1/9728A patent/BE881764A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 GR GR61246A patent/GR74029B/el unknown
- 1980-02-20 GB GB8005771A patent/GB2047683B/en not_active Expired
- 1980-02-20 NL NL8001015A patent/NL8001015A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-21 AU AU55781/80A patent/AU531053B2/en not_active Ceased
- 1980-02-21 AT AT0095280A patent/AT376437B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 DE DE19803006719 patent/DE3006719A1/de not_active Withdrawn
- 1980-02-22 US US06/123,807 patent/US4424351A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-22 SU SU802886008A patent/SU1179931A3/ru active
- 1980-02-22 JP JP2070780A patent/JPS55129286A/ja active Pending
- 1980-02-22 YU YU00494/80A patent/YU49480A/xx unknown
- 1980-02-22 CS CS801242A patent/CS219267B2/cs unknown
- 1980-02-22 PL PL1980222200A patent/PL122633B1/pl unknown
- 1980-02-22 ES ES488862A patent/ES8103082A1/es not_active Expired
- 1980-02-22 IT IT20101/80A patent/IT1150083B/it active
- 1980-02-22 FR FR8003922A patent/FR2449688A1/fr active Granted
- 1980-02-22 CH CH142180A patent/CH644378A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-25 DD DD80219247A patent/DD149218A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES488862A0 (es) | 1981-02-16 |
| IT8020101A0 (it) | 1980-02-22 |
| IT1150083B (it) | 1986-12-10 |
| JPS55129286A (en) | 1980-10-06 |
| AU531053B2 (en) | 1983-08-11 |
| NL8001015A (nl) | 1980-08-26 |
| AT376437B (de) | 1984-11-26 |
| YU49480A (en) | 1983-02-28 |
| CS219267B2 (en) | 1983-03-25 |
| US4424351A (en) | 1984-01-03 |
| GB2047683A (en) | 1980-12-03 |
| SU1179931A3 (ru) | 1985-09-15 |
| BE881764A (fr) | 1980-08-18 |
| ES8103082A1 (es) | 1981-02-16 |
| CH644378A5 (de) | 1984-07-31 |
| GR74029B (de) | 1984-06-06 |
| AU5578180A (en) | 1980-08-28 |
| FR2449688A1 (fr) | 1980-09-19 |
| GB2047683B (en) | 1982-12-15 |
| ATA95280A (de) | 1984-04-15 |
| PL222200A1 (de) | 1980-10-20 |
| HU177986B (en) | 1982-02-28 |
| DE3006719A1 (de) | 1980-09-04 |
| FR2449688B1 (de) | 1983-07-18 |
| PL122633B1 (en) | 1982-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE928345C (de) | Verfahren zur Herstellung von 10-(3'-Pyrrolidino-propyl)-phenthiazin und seinen Salzen bzw. seinen quaternaeren Ammoniumverbindungen | |
| DE2614406C2 (de) | ||
| DE1920037A1 (de) | Neue 1,2,4-Oxadiazol-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE3779825T2 (de) | Derivate von benzhydryloxyaethylpiperazinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| DE3441975A1 (de) | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| EP0528922A1 (de) | Neue sulfonylverbindungen | |
| DE2446821A1 (de) | Substituierte 1,3-dimethyl-1hpyrazol eckige klammer auf 3,4b eckige klammer zu -chinoline | |
| DE2628570C3 (de) | ||
| DE2426149B2 (de) | 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2504643A1 (de) | Xanthenderivate | |
| DD238790A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-amino carbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-verbindungen | |
| DE2131330A1 (de) | Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE1470139C3 (de) | 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu-1,4-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPS6368564A (ja) | ベンズヒドリルオキシエチルピペリジン誘導体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含有する薬剤組成物 | |
| CH644378A5 (de) | Pyrido(3,4-e)-as-triazin-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE2349493A1 (de) | 2-(2-pyridyl)- omega-phenylalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2724610A1 (de) | 4-phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline | |
| DE1035150B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten ª‡-(tert.-Aminoalkyl)-ª‡-phenyl-acetamiden | |
| DD150055A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aminoisochinolinderivaten | |
| US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers | |
| DE2609127A1 (de) | Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| AT238208B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinamidderivaten | |
| DE2215606C3 (de) | Neue Benzo- eckige Klammer auf f eckige Klammer zu -1,4-thiazepine | |
| CH676847A5 (de) | ||
| AT267533B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |