DD150055A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aminoisochinolinderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, worin die Substituenten R&ind 1! bis R&ind 4! die im Anspruch angegbene Bedeutung haben. Bevorzugte Verbindungen sind 1-Morpholinyl-3-amino-4-methylisochinolin, 1-&4'-(2"-Pyridyl)-piperazin-1'-yl!-3-amino-4-methylisochinolin, 1-(4'-Methylpiperazin-1'-yl)-3-amino-4-methylisochinolin u.1-Piperidinyl-3-aminoisochinolin. Die Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch vertraegliche Saeureadditionssalze ueber eine Wirkung auf d. zentrale Nervensystem aus. Zur Herstellung von beispielsweise 1-Morpholinyl-3-amino-4-methylisochinolin wird 1-Brom-3-amino-4-methylisochinolin mit Morpholin unter Rueckfluszkuehlung 6 Stunden lang gekocht.
Description
12 991 55
Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoisochinolinderivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung;;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoisochinolinderivat'en.
Die neuen Aminoisochinolinderivate haben die allgemeine Pormel It
Hierin bedeutet:
Rn Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
IL> Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Ro Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine oder
— 2 —
mehrere identische oder verschiedene ÜTitro-, • Hydroxy- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Pyridyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei
Ro und R-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden.heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen,
R, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylamino-, bis/Hydroxy-C, .alkyl/amino- oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridylamino- oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder einen aus 5 bis Ringgliedern bestehenden heterocyclischen Ring, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweist und gegebenenfalls durch eine 0-,-bis C^-Alkyl-, Hydroxy-G-L-bisC.-alkyl-, Phenyl-O-^bis C^-alkyl- oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder eine Pyridyl- oder eine Phenylgruppe substituiert ist, wobei die Phenylgrzppe gewünschtenfalls durch Nitro-, Hydroxy- oder C-^ bis C/ Alkoxygruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß
1) falls R2 und R^ Wasserstoff bedeuten und R4 eine Methoxygruppe darstellt, R^ eine von einer Methylgruppe abweichende Gruppe ist,
2) falls R2 und R^ mit dem Stickstoffatom, an das sie
_ 3 —
gebunden sind, eine Piperazinylgruppe bildet und R4 eine Morpholinylgruppe darstellt, R]_ nicht Wasserstoff ist,
3) falls Ro Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R* eine von einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen abweichende Gruppe ist,
und
4) falls R2 Wasserstoff bedeutet und R-, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, R. keine Alkylaminogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Diese Verbindungen üben eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus.
Charakteristik ,der^ bekannte η technischen Lösungen;
Einige Aminoisochinolinderivate sind bereits bekannt. So wurde das l-Methoxy-3--amino~4-methylisochinolin in J. Med. Chem., 12» 613-616 (1970) beschrieben. Die DE-OS 1Ir. 2 420 012 beschreibt das l-Morpholinyl-3-piperazinylisochinolin, das die Aggregation der Thrombozyten hemmt. Insektizide, akarizide und fungizide Isochinolinderivate, worin das erste, dritte und vierte Glied des Ringes durch Wasserstoffatome, Alkyl-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino- oder Arylaminogruppen substituiert sind, wurden in der australischen Patentschrift Nr. 465 390 beschrieben. Keine der bekannten Verbindungen übt jedoch eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die
Cn-bis C,-Alkylgruppe eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek-Butyl-, r-Butyl- oder Isobutylgruppe.
Die Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Hepty1-, Iktyl-, Uonyl- oder Decylgruppe.
Die Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist eine Methoxy-, Athoxy-, Isopropoxy-, n-Propoxy-, üi-Butoxy-, sek-Butoxy-, t-Butoxy- oder Isobutoxygruppe.
Die Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist eine Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, sek-Butylamino-, t-Butylamino- oder Isobutylaminogruppe.
Die Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet vorzugsweise eine DimethylaminomethyI-, Dimethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Dimethylaminobutyl-, Diäthylaminomethy1-, Diäthylaminoäthyl-, Diäthylaminopropyl- oder Diäthylaminobutylgruppe.
Die Hydroxyalkylaminogruppe hat eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeutet vorzugsweise eine Hydroxymethylamino-, Hydroxyäthylamino-, Hydroxypropylamino- oder Hydroxybutylaminogruppe.
Die bis(Hydroxyalkyl)aminogruppe bedeutet vorzugsvtfeise eine bis(Hydroxymethyl)amino-, bis(Hydroxyathyl)amino-, bis(Hydroxypropyl)amino- oder bis(Hydroxybutyl)aminogruppe.
Die Phenylalky!gruppe bedeutet vorzugsweise eine Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylgruppe.
.Der heterocyclische Ring ist vorzugsweise eine Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylgruppe.
Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.) oder organischen Säuren (z.B. Fumarsäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure, Zitronensäure usw.) gebildet werden.
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen geschaffen werden.
Vorteilhafte Vertreter der Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verbindungen:
l-Morpholinyl-3-amino-4~methylisochinolin, l-/?l-(2IS-Pyridyl)-piperazin~ll-yl7-3-amino-4-methylisochinolin,
1-(4'-Methylpiperazin-1'-yl)-3-amino-4-methylisochinolin
l-Piperidinyl-3-aminoisochinolin.
Darlegung' ,des Wes_ens der Erfindung:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ivorin Rt, It? und R^ die obige Bedeutung haben, und R^ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein 1-Halogenisochinolinderivat der allgemeinen Formel II, worin Rp R2 und Ro die obige Bedeutung haben, und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Alkoholat der" allgemeinen Formel IY, worin Rc eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Q ein AlkalimetallatoK darstellt, umsetzt; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rn, R2» R3 und R/ die obige Bedeutung haben, aber R4 keine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, ein 1-Halogenisochinolinderivat der allgemeinen Formel II, worin R^, R2 und R-j die obige Bedeutung haben, und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel Y, worin Rg Wasserstoff bedeutet und Ry eine Hydroxy-C-,-bis C,- oder Di-C-^- bis C^-alkylaminogruppe, V^- bis C, 0~Alkylgruppe oder Pyridylgruppe darstellt, oder Rg und R^ identische Hydroxy-C-^- bis C .-alky!gruppeη sind, oder Rg und Rj zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyklischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen, wobei der heterocyklische Ring gegebenenfalls durch eine C1- bis C^-Hydroxy-C^- bis C^-alkyl-, Phenyl-C-^ bis C^-alkyl- oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome· enthalten, eine Pyridyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, und die Phenylgruppe gewünschtenfalls durch Nitro-, Hydroxy- oder oder C-^- bis C.-Alkoxygruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann, umsetzt; oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R-^ die obige Bedeutung hat, R2 Wasserstoff ist,
R3 eine C1- bis C10-AIlCyI-, Pyridyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder fL·) un^ ^3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyklischen Ring mit 5 bis 7 Ringggliedern derstellen, R* eine C1- bis C-^Q-Alkylamino-, Pyridylamino- oder Dialkylaminoalkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder einen aus 5 bis 6 Ringgliedern bestehenden heterocyklischen Ring bedeutet, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweist, ein 1,3-Dihalogenisochinolinderivat der allgemeinen Formel III, worin die obige Bedeutung hat, und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel Y, worin Rg Wasserstoff bedeutet, R^ eine C-,- bis C-jQ-Alkyl-, Pyridyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe darstellt, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder Rg und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyklischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen, umsetzt;
und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer—organischen oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz oder in ein quternäres Ammoniumderivat überführt oder aus einem Additionssalz oder quaternären Ammoniumderivat die Base der allgemeinen Formel I freisetzt.
Bei den Varianten a) bis c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Reaktionen zweckmäßig in der Gegenwart eines Lösungsmittels bzw· Verdünnungsmittels bei Temperaturen von 10 bis 24O0C durchgeführt. Vorteilhaft arbeitet man bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
8 -
Y/enn die Reaktionen in einem Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel durchgeführt werden, verwendet man z.B. chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), cyklische Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw.). Auch die Gemische von mehreren Lösungsmitteln können als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel verwendet werden.
Bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist kein Säurebindemittel nötig. Die Reaktionskomponenten werden im allgemeinen in moläquivalenter Menge verwendet oder das Alkoholat wird in einem kleinen Überschuß eingesetzt.
Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Amin der allgemeinen Formel I in einer beinahe moläquivalenten Menge oder im Überschuß zugesetzt. In dem letzten Fall kann das Amin der allgemeinen Formel V auch gleichzeitig die Rolle des Säurebindemittels spielen. Falls das Amin der allgemeinen Formel V in moläquivalenter Menge eingesetzt wird, setzt man eine anorganische oder organische Base als Säurebindemittel dem Reaktionsgemisch zu. Als Säurebindemittel werden vorteilhaft sekundäre oder tertiäre Amine, z.B. Dimethylamin, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin usw., verwendet.
Das Amin der allgemeinen Formel V kann auch in einem großen Überschuß verwendet werden, daß es gleichzeitig die Rolle der Reaktionskomponente, des Säurebindemittels und des Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels spielt. Man kann auch ;;Jsb verfahren, daß man ein Säurebindemittel dem Reaktionsgemisch zusetzt, das gleichzeitig als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel dient.
Bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 1,3-Dihalogenisochinolinderivat mit einer wenigstens zweifachen moläquivalenten Menge des Amins der allgemeinen Formel V umgesetzt. Natürlich kann das Amin auch in einem Überschuß verwendet v/erden. Weiterhin können auch Säurebindemittel, Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel eingesetzt v/erden, wie es oben ausgeführt wurde.
Bei der Durchführung jeder Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens löst oder suspendiert man die Reaktionskomponenten in einem Lösungsmittel, setzt man gegebenenfalls ein Säurebindemittel zu und erwärmt man das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur, die für die Reaktion optimal ist» Mach der Beendigung der Reaktion bleibt das Reaktionsprodukt im allgemeinen in Lösung und wird in an sich bekannter Weise, Z4B. durch Eindampfen oder Extrahieren, isoliert.
Die als Ausgangsstoff verwendeten !-Halogen- oder 1,3-Dihalogenisochinolinderivate können in bekannter Weise hergestellt werden (Berichte Γ9, 1955 (1886); Chem. Ber., K£> 3666 (1969); J. Org. Chem., 27, 3953; US-Patentschrift Hr. 3 277 O96).
Die Varianten b) und c) des erfindungsgemäßen Verfahrens können auch durchgeführt werden, indem das während der Reaktion sich bildende Produkt der allgemeinen Formel I selbst als Säurebindemittel verwendet wird. In diesem Fall erhält man das Produkt in der Form von einem mit Halogenwasserstoff gebildeten Säureadditionssalz oder quaternären Ammoniumderivat.
Die akute Toxizität der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an Mäusen mit Gewichten von 18 bis 22 g bei oraler Verabreichung festgestellt. Die erhaltenen LDj-Q-Werte sind in der Tabelle I zusammengefaßt. Die Angaben der akuten
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Toxizität wurden auch für die untenstehenden Vergleichssubstanzen ermittelt:
Meprobamate /2-Methy1-2-propylpropan-l,3-diol-dikarbamat/ und ·
Phenylbutazon /^-Butyl-l^-diphenylpyrazolidin^,5-dion7.
| Tabelle 1 | > | |
| Toxizität | LD1-Q P.O. | |
| Verbindung | mg/kg | |
| (ETr. des Beispiels) | 2000 | |
| 2 | 2000 | |
| 3 | 2000 | |
| 4 | 500 | |
| über 2000 | ||
| 9 | 2000 | |
| 10 | 1500 | |
| 12 | 2000 | |
| 13 | 1100 | |
| Meprobamate | 1000 | |
| Phenylbutazon | ||
Die auf den orientierenden Reflex ausgeübte V/irkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an weißen Mäusen in einem achtkanaligen Dews-Apparat nach der Methode von Borsy und Mitarbeiter bestimmt /Arch. Int. Pharmacodyn., _124, 1-6 (I960)/. Nach einer Vorbehandlung von 30 Minuten wurde die Zahl der durch die Bewegung der Tiere verursachten Lichtunterbrechungen registriert. Die Testgruppen enthielten je 3 Mäuse« Die bei der Bestimmung der Motilitätshemmung erhaltenen ED,-0-Werte und therapeutischen Indexe sind in Tabelle II ζusanmengefaßt.
- 11 -
• Tabelle II Bestimmung: der Motilitätshemmunp;
Verbindung ^50 P·0· Therapeutischer
(Nr. des Beispiels) me/ke Index
2 400 5
3 300 6,7
4 .250 8 7 > 110 < 5 9 200 ^10
10 >400 < 5
12 300 5
13 400 4,5 Meprobamate 270 4,1
Die mit Hexobarbital hervorgerufene narkosenpotenzierende Y/irkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der Methode von Kaergaard und Mitarbeiter geprüft /Arch« Int. Pharmacodyn., 2_, 170 (196727. Die Test-Verbindungen wurden den Mäusen oral verabreicht (die Testgruppen bestanden aus je 6 Tieren). Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten 20 mg/kg einer 0,9 /6-igen natriumchlorid-lösung. Danach wurde den Mäusen eine Dosis von 40 mg/kg Hexobartikal /5-(l-Cycklohexenyl)-l,5-dimethyIbarbitursäure/ i.V. verabreicht. Uach unserer Bewertungsmethode wurden jene Tiere als positiv betraChtet, deren Schlafdauer den durchschnittlichen Wert der Kontrolle um 150 % übertraf. Die Zahl der Tiere mit einer positiven Reaktion wurde mit der Zahl sämtlicher behandelten Tiere verglichen. Die berechneten ED1-Q-Wer te' und therapeutischen Indexe sind in Tabelle III angegeben.
- 12 -
-is- 2 2 0351
| Potenzierunp; | der Hexobartikal-Narkose | Therapeutischer |
| Verbindung | ED50 p.o. | Index |
| (Nr. des Beispiels) | mg/kg | 20 |
| 2 | 100 | 27 |
| 3 | 74 | 14,3 |
| 4 | 140 | . 4,6 |
| 7 | 110 | 5 |
| IO | 400 | 8,3 |
| 12 | 180 | 14,3 |
| 13 | 140 | 4,2 |
| Meprobamate | 260 |
Das l-Morpholinyl-3-aminoisochinolin verfügt auch über eine analgetische Wirkung, die mit Hilfe des Essigsäure-Writhing-Testes an Mäusen geprüft wurde. Die Y/rithing-Reaktionen wurden 5 bis 10 Minuten nach intraperitonealer Eingabe von 0,4 ml einer 0,5 %-igen Essigsäure-Lösung gezählt. Nach der Behandlung wurden die während 5 Minuten festgestellten Writhing· Nummern als % der entsprechenden Kontrollwerte ausgedrückt. Die Tiere wurden mit der Test-Verbindung bzw. dem keinen Wirkstoff enthaltenden Träger eine Stunde vor der Verabreichung der Essigsäure oral behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle IV zu entnehmen, wo sowohl der Wert als auch der therapeutische Index angegeben sind.
| Analgetische Y/irkunp; | Therapeutischer Index | |
| Verbindung (ITrc des Beispiels) | ED50 p.o. mg/kg | 20 15,4 |
| 9 Phenylbutazon | 100 65 | |
- 13 -
Aufgrund der obigen Versuchsergebnisse können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate in der Therapie als Wirkstoffe der auf das zentrale Nervensystem wirkenden Präparate verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch geeignete Salze oder quaternäre Ammoniumderivate und übliche feste oder flüssige Träger enthalten« Die Dosis für Erwachsene beträgt von 1 bis 1000 mg pro Tag, vorzugsweise von 5 bis 50 mg pro Tag.
Die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie«
Der Wirkstoff kann zweckmäßig in Form von oral (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Lösungen, Suspensionen usw·) oder parenteral (z.B. sterile Lösungen oder Suspensionen) verabreichbaren Präparaten fertiggestellt werden.
Die oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können als Träger beispielsweise verschiedene übliche Bindemittel (z.B. Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Laktose, Saccharose, Stärke, Kalciumphosphat), Hilfsstoffe (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliziumdioxid), Vernetzungsmittel (z.B. Fatriumlaurylsulfat usw.) enthalten.
Die flüssigen pharmazeutischen Präparate können als Träger beispielsweise verschiedene Suspendierungsmittel (z.B. Sorbit, Saccharose-Lösung, Gelatine, Carboxymethylcellulose), Emulgiermittel (z.B. Öle, ölige Ester, Glyzerin, Propylenglykol, Äathanol), Konservierungsmittel (z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester, p-Hydroxybenzoesäure-propylester) enthalten.
- 14 -
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können auch in sich bekannte Geschmackskorrigentien und Farbstoffe enthalten.
Ausführungsbeispiele:
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
10 g (0,045 Mol) l-Brom-3-amlnoisochinolin werden mit 40 ml Morpholin unter Rückflußkühlung 6 Stunden lang gekocht und unter Vakuum eingedampft» Der Rückstand wird in Dimethylformaid gelöst, mit Ammoniumcarbonat neutralisiert und mit 150 ml Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. So werden 8,9 g (68 %) 1,3-Dimorpholinylisochinolin erhalten. ¥.: 165 bis l66°C.
12 g )0,051 Mol) l-Brom-3-ajnano-4-meth;ylisochinolin werden mit 120 ml Morpholin unter Rückflußkühlung 6 Stunden lang gekocht. Nach Verdünnung des Gemisches mit Wasser werden 8,5 g (83 %) l-Morpholin^l-3-amino-4-methylisochinolin erhalten. F.: 149 bis 150oc.
Ein Gemisch von 10 g (0,042 Mol) l~Brom-3~amino-4-methylisochinolin, 14,0 g (0,085 Mol) l-(2-Pyridyl)-piperazin, 80 ml Dimethylformamid und 9 ml Triäthylamin wird 10 Stunden lang bei 12O0G erwärmt. Nach dem Eindampfen des Gemisches wird das Öl in üblicher Weise gereinigt. So werden 10 g (74 %)
- 15 -
l-/?'-(2"-Pyridiyl)-l'-piperazinyl7-3-araino-4-methylisochinolin erhalten. P.: 137 bis 1330C.
3,31 g (0,01 Mol) l-/~4'-(2"-Pyridyl)-l'-piperazinyl7-3-amino-4--methylisochinolin werden in. 50 ml Äthanol mit 2,2 g (0,02 Mol) Äthansulfonsaure umgesetzt, 4,96 g (90 %) 1- ^»-(2 "-Pyridyl )-l'-piperaziny l7-3-amino-4-me thy 1-isochinolin-bis/äthansulfonat werden erhalten. F. 193 bis 1950C.
9,5 g (0,41 Mol) Natrium werden in 60OmL wasserfreiem Äthanol gelöst und der erhaltenen Natriumäthylat-Lösung werden 30,0 g (0,13 Mol) l-Brom-3-aminoisochinolin zugesetzt. Nach sechsstündigem Kochen des Gemisches wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Wasser vermischt, mit Dichloräthan extrahiert/Und die Lösung wieder eingedampft. So werden 17,1 g (67 %) l-Äthoxy-3-aminoisochinolin erhalten. P.: 56 bis 570C
l-Äthoxy-3-aminoisochinolin und Äthansulfonsäure werden in einer moläquivaltenten Menge umgesetzt. Die Ausbeute von l-Äthoxy-3-aminoisochinolin-äthansulfonat beträgt 70 %,
32 g (0,135 Mol) l-Brom-3-amino-4-methylisochinolin und 13,5 g (0,135 Mol) U-MethyIpiperazin werden in Toluol gelöst* Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden lang gekocht, dann eingdampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Hach der Umkristallisierung des Niederschlages werden 23,2 (67 %)
- 16 -
l_(4«-Methylpiperazin-lI-yl)-3-aJaino-4-metliyliaochinolin erhalten. F.: 115 bis ll6°0.,
Beispiel 8
l-.(4«-Methylpiperazin-ll-yl)-3-amino-4-methylisochinolin wird mit in Äthanol gelöster wasserfreier Salzsäure umgesetzt· Die Ausbeute an l-(4'-Meth;ylpiperazin-lf~:yl)-3-amino -4-methylisochinolin-dihydrochlorid beträgt 85 %· F, 155 bis 1560Co
l-Brom-3-aminoisochinolin wird mit Morpholin in einer moläquivalenten Menge in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt. Das l-Morpholinyl-3-aminoisochinolin wird mit einer Ausbeute von 92 % erhalten
P. 153 bis 1540C
l-Morpholinyl-3-aminoisochinolin-äthansulfonat wird in der im Beispiel β beschriebenen Yieise hergestellt« Die Ausbeute beträgt 91 %. P./ 148 bis 149oC.
11
l-Piperidinyl-3-aminoisochinolin wird aus l-Brom-3-aminoisochinolin mit Piperidin in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellt. Die Ausbeute beträgt 70 %, P.: 92 bis 930C
Beispiel ι 12 .
l-Piperidinyl-3-aminoisochinolin-äthansulfonat wird in der im
- 17 -
Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt. Das 1-Morpholinyl-3-aminoisochinolin wird mit einer Ausbeute von 92 % erhalten. >.: 153 bis 1540G.
l-Morpholinyl-3-aminoiaochinolin-äthansulfonat wird in der im Beispiel -6 beschriebenen Weise hergestellt. Die Ausbeute beträgt 91 %. P.: 148 bis 149°C.
l-Piperidinyl-3-aminoisochinolin wird aus l-Brom-3-aminoisochinolin mit Piperidin in der im Beispiel 3 beschriebenen. Weise hergestellt. Die Ausbeute beträgt 70 %. P. 92 bis 930C
l-Piperidinyl-3-aminoisochinolin-äthansulfonat wird in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise mit einer Ausbeute von 89 % hergestellt. P.: 99 bis lOOoö.
5 g (0,028 Mol) l-Brom-3-aminoisochinolin werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 9 g (0,055 Mol) H-(2-Pyridyl)-piperazin 8 Stunden lang bei 900C umgesetzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser vermischt, alkalisiert und mit Benzol extrahiert«, So werden 4 g (58 %) 1~£ 4'-(2n-Pyridyl)-piperazin~l'-y27-3-aminoisochinolin erhalten. F.: 153 bis 154°C.
- 18 -
l-/~4'- (2"-P:yridyl)--piperazin-l·-yiy-O-wird mit einer moläquivalenten Menge von Athansulfonsäure in Isopropanol in der im Beispiel 6 beschriebenen Y/eise umgesetzt. Die Ausbeute von l~/""4'-(2"-Pyridyl)-piperazin- -l'-yl7~3-aminoisochinolin-äthansulfonat beträgt 93 %» P.: 165 bis 1660C.
- 19 -
yi ν·.
(τ)
P.
Hol
Hal
(M)
(JZ)
ν,
Α/Η
(JC)
Claims (2)
- Erfindungs a-n s ρ r u c hVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worinR-j_ für Wasserstoff oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,1*2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,Rj für Wasserstoff eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere identische oder verschiedene ITitro-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Pyridyl- oder Dialkylamino-' alkylgruppe steht, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oderR2 und Ro zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyklischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen,R, eine C-,- bis C*-Alkoxy-, Hydroxy-O-^- bis C.-alkylamino-, eine bis/Hydroxy-C-^- bis C,-alkyl/amino- oder eine Dialkylaminoalkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridylaminooäer C-j^- bis C-^Q-Alkylaminogruppe oder einen aus 5 bis 7 Ringgliedern bestehenden heterocyklischen Ring bedeutet, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweist und gegebenenfalls durch eine CU- bis C,-Alkyl-, eine Hydroxy-C^- bis C^-alkyl-, Phenyl-C-^- bis CV-alkyl- oder eine Dialkylaminoalkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridyl- oder eine Phenylgruppe substituiert ist,- 20 -wobei die Phenylgruppe gewünschtenfalls durch Nitro-, Hydroxy- oder CU- bis C^-Alkoxygruppen ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß1) falls Rp und Ro V/asserstoff bedeuten und R^ eine Methoxygruppe darstellt, R-^ keine Methylgruppe ist,2) falls Rg und Ro mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperazinylgruppe bildet und R/ eine Morpholine !gruppe darstellt, R^ nicht Y/asserstoff ist, .3) falls Ro Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ keine Alkylaminogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und4) falls Rg Wasserstoff bedeutet und Ro eine gegebenenfalls substituierte Pheny!gruppe darstellt, R* keine Alkylaminogruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist,und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten, gekennzeichnet dadurch, daß mana) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen PormelI, worin Rn, Rp und Ro die obige Bedeutung haben, und R/ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, ein 1-Halogenisochinolinderivat der allgemeinen PormelII, worin R-^, R2 und Ro die obige Bedeutung haben, und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Alkoholat der allgemeinen Pormel IV, worin Rc eine Alkylgruppe mit 1· bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Q ein Alkalimetällatom darstellt, umsetzt; oderb) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel I, worin R-j_, Rg* R3 und R, die obige Bedeutung haben, aber R^ keine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, ein 1-Halogenisochinolinderivat der allgemeinen Pormel II, worin R-p Rg und Ro die obige Bedeutung haben und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Pormel V,- 21 -351worin Rg Wasserstoff bedeutet und R~ eine Hydroxy-C-^- C*-alkyl- oder Di-C-^- bis C ,-alkylaminogruppe, eine C-,- bis C-jQ-Alkylgruppe oder eine Pyridy!gruppe darstellt, oder Rg und Ry identische Hydroxy-C-^- bis C^- alkylgruppen sind, oder Rg und Ry zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyklischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen, wobei der heterocyklische Ring gegebenenfalls durch eine C-,- bis C*.Alkyl-, eine Hydroxy-C-j_- bis C,-alkyl-, eine Phenyl-C-^- bis C^- alkyl- oder eine Dialkylaminoalkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridyl- oder oder eine Phenylgruppe substituiert ist, und die Phenylgruppe gewünschtenfalls durch Nitro-, Hydroxy- oder C-^- bis C^-Alkoxygruppen eine- oder mehrfach substituiert sein kann, umsetzt; oderc) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R-, die obige Bedeutung hat, R£ Wasserstoff atom ist, Ro eine C1- bis C^-Alkyl-, Pyridyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen, oder R£ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen, R^ eine C-,-bis C-, Q-Alkylamino-, eine Pyridylaroino- oder eine Dialkylaminoalkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder einen aus 5 bis 7 Ringgliedern bestehenden heterocyklischen Ring bedeutet, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweist, ein 1,3-Dihalogenisochinolinderivat der allgemeinen Formel III, worin R-, die obige Bedeutung hat,- 22 -und Hal für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel V, worin Rg Wasserstoff bedeutet, Ro eine C^- bis C-, Q-Alkyl-, Pyridyl- oder Dialkylaminoal kylgruppe darstellt, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder Rg und Ry zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen, umsetzt; und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz oder in ein qua ternäres Ammoniumderivat überführt oder aus einem Additionssalz oder quaternären Ammoniumderivat die Base der allgemeinen Formel I freisetzt· - 2. Verfahren nach Punkt 1, zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat mit inerten, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern vermischt und in Form von für den pharmazeutischen Gebrauch geeigneten Präparaten fertigstellt«,Hierzu„..zL$eifen Formeln
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