DD150610A5 - Verfahren zur herstellung von 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD150610A5 DD150610A5 DD22110680A DD22110680A DD150610A5 DD 150610 A5 DD150610 A5 DD 150610A5 DD 22110680 A DD22110680 A DD 22110680A DD 22110680 A DD22110680 A DD 22110680A DD 150610 A5 DD150610 A5 DD 150610A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- hydrogen
- pyrido
- carboxyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- ZZJXLVGUQYSGJB-UHFFFAOYSA-N 9-hydrazinylidene-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical class NN=C1CCCN2C1=NC=CC2=O ZZJXLVGUQYSGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 phenylhydrazono Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 11
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 3
- XHUWDDXMORFULQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-pyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CN=CC=C1 XHUWDDXMORFULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LPOSDRDCHBRQLT-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)hydrazine Chemical compound CCOC1=CC=C(NN)C=C1 LPOSDRDCHBRQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=C1 XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1 XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBCIOBSQHJYVBQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=CC=CC2=C1 XBCIOBSQHJYVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- ZTPAUBJZUBGGEY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZTPAUBJZUBGGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDTWYHVEGJBGPT-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IDTWYHVEGJBGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWMQVBSLMQSMDH-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1Br ZWMQVBSLMQSMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRBUNLLUASHNDJ-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRBUNLLUASHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- GFPJLZASIVURDY-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Cl)=C1 GFPJLZASIVURDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTOGZLZMLJZCV-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=CC(NN)=C1 GPTOGZLZMLJZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFILLLZWNHOVHV-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JFILLLZWNHOVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Br)C=C1 NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLNRBNDADRDZFU-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(pyridin-2-yl)methylidene]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)=C(N)C1=CC=CC=N1 LLNRBNDADRDZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=CC=C1C(O)=O KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHFRKHIBFYMILS-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylphenol Chemical compound NNC1=CC=C(O)C=C1 MHFRKHIBFYMILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CLKCOOGQYKTQAV-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(2-carboxy-4-oxochromen-6-yl)oxy-2-hydroxypropoxy]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=CC(OCC(COC=3C=C4C(=O)C=C(OC4=CC=3)C(O)=O)O)=CC=C21 CLKCOOGQYKTQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VNICRWVQYFRWDK-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NN)=CC=C21 VNICRWVQYFRWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229960000416 rimazolium Drugs 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-Hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido&1,2-a!pyrimidin-4-on-Derivaten, die in der Pharmazie in erster Linie als Mittel zur Behandlung von Allergien und Asthma einsetzbar sind. Zu den erfindungsgemaesz herstellbaren Verbindungen zaehlen ferner die pharmazeutisch vertraeglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, Stereoisomere und Tautomere der obigen Verbindungen. Als Beispiel fuer die erfindungsgemaesz herstellbaren Verbindungen seien 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido&1,2-a!pyrimidin-3-carbonsaeure und 6-Methyl-9(methyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido&1,2-a!-pyrimidin-3-carbonsaeure genannt. Eine weitere beispielsweise Verbindung, 6-Methyl-9-(3,4-methylendioxybenzoyl)-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido&1,2-a!pyrimidin-3-carbonsaeureaethylester, wird durch Umsetzung von 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido&1,2-a!pyrimidin-3-carbonsaeureaethylester mit Pyperonylsaeurehydrazid unter Verwendung von Pyridin als Loesungsmittel erhalten.
Description
Verfahren zur Herstellung von 9-Hydrazono-6,7,8,9-tetra hydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-4-on-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zum Teil neuen 9-Hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/T,2-a7pyrimidin-4-on-Derivaten. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind in der Pharmazie in erster Linie als Mittel gegen Allergie und Asthma anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I), v/orin
R für Wasserstoff oder'eine niedere Alkylgruppe, R für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Styryl-
gruppe, eine Carboxylgruppe oder ein Carboxylderivat, ρ
R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe,
R für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, ein Car-
-2-- 22 1106
boxylderivat oder eine Gruppe der Formel - (CH9) -COOH, worin m eine Zahl zwischen 1 und 3 bedeutet, oder eine durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat davon, oder eine Formyl- oder eine niedere Alkanoylgruppe oder ein kondensiertes Derivat davon,
R für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder für einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierten Heterocyclus oder für eine Gruppe der Pormel -(CHp) -Het, ?rorin eine Zahl zwischen 1 und 3 und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,
R** für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine Formylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Heteroaroylgruppe steht, oder aber
AR
R^ und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden.
In den Schutzumfang der allgemeinen Pormel (I) fallen ferner die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven und geometrischen isomere und Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Pormel (I).
Unter den in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" sind - an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. "niedere Alkoxygruppe" gerade oder verzweigte, aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, so z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, See.· •Butyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Heopentyl-, n-Hexylgruppen usw.
- 3- 2 2 1106
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "carboxylderivat" sind die üblichen Carbonsäurederivate zu verstehen, z.B. niedere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, oder andere Estergruppen, gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Aryl-, oder Aralkylgruppen, einfach oder zweifach substituierte Carbamoylgruppen, Cyano, Carbonsäurehydrazidogruppen oder Hydroxamsäure (^CO-IJHOH).
Der Ausdruck "Arylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. "Aryloxygruppe" - gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl- oder Uaphthylgruppen oder deren substituierte Derivate.
Der Ausdruck "Aralkylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. "Aryloxygruppe", durch Phenyl oder Haphthyl substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl-, ß-Phenyl-äthyl-, OC ,ß-Diphenyl-äthyl, β,β-Diphenyl-äthyl-gruppen, usw.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "kondensierte Derivate niederer Alkylgruppen" sind die mit primären oder sekundären Aminen (z.B. Dimethylamin, IT-Methylanilin, usw.) kondensierten niederen Alkanoylgruppen zu verstehen.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" sind durch Hydroxyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy oder Alkanoyloxy substituierte Alkylgruppen zu verstehen, z.B. Trifluormethyl, Hydroxyäthyl, Aminoäthyl, Carboxymethyl, ß-Carboxymethyl, usw.
Der Ausdruck "niedere Alkanoylgruppe" bezeichnet die Säureradikale von Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6, vorzugsweise
-4- 2 2 11
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Formyl, Acetyl, Propionyl oder Butyrylgruppe.
Der Ausdruck "Heteroaroylgruppe" steht für die Säureradikale heterocyclischer Carbonsäuren, wie z.B. Pyridin-2-, -3- oder -4-carbonsäure, Purancarbonsäure usw.
Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bezieht sich auf mono- oder bicyclische, 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff-, und/oder Schwefelheteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte Ringe, z*B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Cxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzizothiazolyl, Tetrazo-IyI, Thiadiazolyl, Triazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, U-Methylpiperazinyl.
Die Gruppe -ER R kann weiterhin eine gegebenenfalls kondensierte, gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern sein, z.B. eine Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrοchinolyl-, oder 1,2,3j4-Tetrahydroisochinolylgruppe.
Die Arylgruppen, der Arylring der Aralkylgruppen und die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert, z.B. durch folgende Substituenten: Halogen, also Chlor,· Brom, Jod oder Pluor niederes Alkyl z.B. als Methyl- oder Äthylgruppe, niederes Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy usw., niederes Alkylendioxy, z.B. Methy1endioxy, Äthylendioxy- oder Propylendioxy, Mono-, Dioder Trihalogenalkyl, z.B. Trifluormethyl, Amino-, Alkanoylamino-, substituiertes Amino-,^ Carboxyl-, oder Carboxylderivat, eine Sulfonsäuregruppe oder deren Salz oder Ester, Hydroxyl, Alkanoyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Nitro, Mercapto, niederes Alkylthio.
- 5 - 22 1 106
Es ist bekannt, daß die Pyrido/T,2-a7pyrimidin-Derivate über schmerzstillende und andere, auf das Zentralnervensystem ausgeübte Wirkungen verfügen (GB-PS 1 209 946). Eine der bevorzugsten dieser Verbindungen ist das in der klinischen Praxis als Anaigetikum angewendete 1 ,G-Diinethyl , 2-a7pyrimidi-
nium-methosulfat (PROBOH R, Rimazolium) (Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). Die Pyrido/T,2-a7pyrimidin-Derivate werden aus den entsprechenden (2-Pyridyl-aminomethylen)- -malonsäuredialkyl-estern durch Ringschluß hergestellt. Andere substituierte Pyrido/T, 2-a7 pyrimidin-Derivate sind GB-PS Hr. 1 454 312 beschrieben
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Hierbei sind besonders diejenigen bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R Wasserstoff
R Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Styryl oder niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl,
R Wasserstoff, niederes Alkyl, z.B. Methyl,
R-* Carboxyl,„niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Meth-.oxycarbonyl, oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano, Formyl, niederes Alkyl, insbesondere Methyl oder Phenyl,
R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyäthyl, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Haphthyl, Trifluormethyl, Benzyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Benzothiazol-2-yl, Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl.
- 6 - 2 21 106
E Wasserstoff, niederes Alkanoy.1, insbesondere Acetyl,
Bensoyl oder Nicotinoyl.
Die Gruppe -KR^R kann für Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Morpholinyl stehen. .
R steht "besonders bevorzugt für eine Phenylgruppe, die in o-, m- und/oder p-Steilung gegebenenfalls einen, zwei oder drei der folgenden Substituenten trägt: Hydroxyl, Halogen, niederes Alkyl, Sulfonsäure, Carboxyl oder Carboxylderivat, Alkoxy, Älkylendioxy, Amino, substituiertes Amino, Nitro oder Trifluormethyl.
über besonders günstige Eigenschaften verfügen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Was-
1 2
serstoffa R für eine 6-Methyl-gruppe, R für Wasserstoff, E für eine Carboxylgruppe, R für eine gegebenenfalls substituierte Shenylgruppe und R"^ für Wasserstoff steht, sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
Aus den ¥erbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen Säuren Salze gebildet werden, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Ulträte, Phosphate, Maleate, Malate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Pumarate, Citrate usw.
Aus den eine Carboxylgruppe oder Sulfonsäuregruppe enthaltenden Ferbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen Basen Salze gebildet werden, z.B. Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze, wie Triathylaminsalze, Äthanolaminsalze usw.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen und geometrischen Isomere und auf die Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die Struktur der geometri-
-7- 22 1106
sehen Isomere ist in den allgemeinen Formeln (IA) und (IB) dargestellt.
Die Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird durch das Formelschema (A) veranschaulicht, wobei in den Formeln die Bedeutung der Substituenten die gleiche wie oben ist· ,
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen neu, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R Wasserstoff oder niederes Alkyl,
Wasserstoff, nie« Carboxylderivat,
R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder.
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl,
3 R Aralkyl oder Halogenatom,
R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenen-
-.8 - 22 1 106
falls einfach oder mehrfach substituierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CH2) -Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet, R Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl,
oder aber die Verbindungen, bei denen R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, oder
R Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder
Carboxylderivat,
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl,
3 R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat, oder eine Gruppe der Formel -(CHg)-COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht, oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat, oder Formyl, oder niederes Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat,
R- eine Gruppe der Formel -(CH2)m~Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,
R^ Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oder
-.9 - 22 1 106
R Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder
Carboxylderivat, ρ
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl,
R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenatom, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat, oder eine Gruppe der Formel -(CHp)-COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht, oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat, oder Formyl, oder niederes Alkanoyl, oder dessen kondensiertes Derivat,
R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CHp) -Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,
R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl-, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven geometrischen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven, geometrischen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen wird durchgeführt, in dem man Verbindungen der allge-
1 2
meinen Formel (II), worin die Bedeutung von R, R , R und R-^ die gleiche, wie oben ist, und X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die
--10 - 22 1 1 06
Bedeutung von R und R die gleiche, wie oben ist, umsetzt.
In Verbindungen der Formel (II) bedeutet X vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod. In der Reaktion v/erden die Verbindungen der Formel (III) vorzugsweise im 1 bis 3 Molverhältnis verwendet. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel werden vorzugsweise Alkalicarbonate, z.B. Natrium-, oder Kaliumcarbonat, •Alkalihydrogencarbonate, z.B. Natrium-, oder Kaliumhydrogencarbonat, die Alkalisalze schwacher organischer Säuren, z.B. Natriumacetat, organische Basen, z.B. N-Methylanilin, Triethylamin.oder Pyridin oder der Überschuß der Ausgangsverbindung (III) verwendet. Die Reaktion kann in einem innerten Lösungsmittel erfolgen. Als Reaktionsmedium finden besonders aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester z.B. Äthylacetat, Alkohole z.B. Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Dichloräthan oder Chlorbenzol, Verwendung. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von O0C bis 200 0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, jedoch auch unter Erwärmen oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich das Salz oder das Hydrat der Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt v/erden. Falls sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch, nicht ausscheidet, kann das Produkt gegebenenfalls mit einem anderen Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, usw. ausgeschlagen werden oder durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels gewonnen wer-, den.' Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
— 11 - 22 1 1 OS
können gewünschtenfalls durch Umkristallisieren, Umschlagen oder auf chromatographischem Wege, oder durch Umkochen mit einem Lösungsmittel gereinigt v/erden.
Diejenige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die als R und/oder R andere Substituenten als Wasserstoff aufweisen, erhalten ein Asymmetriazentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemate vorliegen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z.B. erhalten v/erden, indem man optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) einsetzt oder indem man eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt. Dies kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können von Verbindungen der Formel (IV) durch Halogenierung hergestellt werden. (Arzneimittelforschung 22 815 (1972)). Als Halogenierungsmittel können Halogene, z.B. Brom, Säurehalogenide, z.B. Sulfurylchlorid, organische Halogenderivate, z.B. IT-Brom-Succiynimid, usw. verwendet werden. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel z.B. Essigsäure, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, z.B. Natriumacetat, durchgeführt.
Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper erzeugten allergischen Reaktionen wirken in den unterschiedlichen Organen und Geweben auf sehr verschiedene Weise. Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma wird verbreitet das Dinatriumchromoglycat 1,3-bis-(2-Carboxy-chromon-6-yl-o:xy)-2-hydroxy- -propan (Intal1 ) angewendet, welches jedoch oral nicht verabreichbar ist, sondern nur durch Inhalieren, unter Verwendung eines komplizierten Hilfsmittels (Spinhaler) seine Wirkung ausübt. Es wurde nun gefunden, daß die Verbin-
22 1 106
düngen der allgemeinen Formel (I)* sowohl bei oraler oder intravenöser Applikation wie auch, bei Inhalation die allergischen Symphtome mit ausgezeichnetem Ergebnis heilen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen v/urde mit den zur Bestimmung der Antiallergie-Wirkung dienenden Standard-Tests nachgewiesen. Bei dem PCA-Test (Ovary: J. Immun. 81_, 355 (1958)) und dem Church-Test (British J. Pharm. 46, 56-66 (1972), Immunology 2£, 527-534 (1975)) wurde als Vergleichssubstanz Dinatrium-chromoglycat verwendet. Die Tests wurden an Ratten vorgenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1. zusammengefaßt.
-.13- 221106
Tabelle 1.
Verbindung . PCA-Test
A. 9-(Phenyl-hidrazono)-6-methyl-4-oxo- 0,60 -6,7»8,9-t e trahydro^H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäu.re
B. (+)-9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo- 0,29 -6,7 j 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure
C. 9-(4-Äthoxy-phenyl-hydrazono)-6-methyl- 0,87 4-0X0-6,7 * 8 s 9-tetrahydro-4H-pyrido/_1 ,2- -a7pyriniidin-3-carbonsäure
D. 9-(2-Carboxy-phenyl-hydrazono)-6-methyl- 0,48 -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2- -a/pyrimidin-3-carbonsäure
E. 9-(4-Carboxy-phenyl-hydrazono)-6-me_thyl-4- 7,60
-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1 ,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure
?. 6-Methyl-9-(3-nitro-phenyl-hydrazono)-4- 0,52 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/.1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure
G. 9-(3-Chlor-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4- 0,61 . -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/.1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure
H. 9-(4-Chlor-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4- 0,53 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure
I. 9-(4-Brom-phenyl-hydrazono)-6-meth2;l-4- 0,82 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure
-η- 221106
Verbindung PCA-Test
/Ulvl/kg i.v.
J. 9-(3-!>yridyl-hydrazono)-6-methy_l-.4-oxo- 0,54 -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure
K. 6-Methyl-9-(3-methyl-phenyl-hydrazone»)- 0,42
-4-oxo6,7J8,9-tetra}lydro-4H-pyrido/1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure
L. Dinatrium-chromoglycolat 1,00
- 15 - 22 1 106
Aus den Daten der Tabelle ist ersichtlich, daß repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung wirksam sind. Auch bei intravenöser Applikation sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer als die bekannte Vergleichsverbindung.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering, bestimmt an Ratten und Mäusen liegt sie bei LD1-Q 500 mg/kg
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden nach in der Arzneimittelherstellung üblichen Methoden hergestellt.
Die Präparate.können in zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder in zur Inhalation geeigneter Form formuliert werden, z.B. als Tablette, Dragee, Kapsel, Bonbon, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, wäßrige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Sirup. Die Präparate können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, sterile wäßrige Lösungsmittel oder nichttoxische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die üblichen Süß-stoffe und Seschmacksstoffe zugesetzt werden.
Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff z.B. Lactose, Hatriumcitrat, Galciumcarbonat, ferner Sprengmittel, z.B. Stärke oder Alginsäure und Gleitmittel z.B. Talkum, Hatriumlaurylsulfat oder Magnesiumstearat, enthalten.
Das Material der Kapseln kann Lactose und Polyäthylenglycol sein. Die wäßrigen Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten. Die mit organischen Lösungs-
-.16 - 221 106
mitteln bereiteten Suspensionen können als Lösungsmittel Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. enthalten.
Die zur parenteralen Verabreichung und zur Inhalation geeigneten Präparate sind die in einem geeigneten Medium, z.B. Erdnußöl, Sesamöl, Polypropylenglycol oder Wasser bereiteten Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes. Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. Die Injektionslösungen werden vorzugsweise mit wäßrigem Medium bereitet, der pH-Wert wird geeignet eingestellt. Die Lösungen können notwendigenfalls als isotonische Salz- oder Glycoselösung bereitet werden.
Zur Heilung von Asthma können die Präparate auch durch Inhalation mittels der üblichen Inhalier- und Vernebelungsvorrichtungen dem Organismus zugeführt werden.
Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005 und 90 %,
Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Y/irkstoffes ab. Bei oraler Anwendung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,05 bis 15 mg/kg, während bei intravenöser Verabreichung und Inhalation die Tagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt - zwischen 0,001 und 5 mg/kg liegt. Diese Angaben haben orientierenden Charakter, den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.
- η - 22 1 106
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
0,73 g (0,002 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 2 ml Dirnethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 0,2 ml (0,002 Mol) Phenylhydrazin und 0,5 ml (0,004 Mol) υ,ΙΓ-Dimethylanilin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Methanol gewä-, Bchen. Das Produkt wird durch säure-basischen Umschlag gereinigt. Es werden 0,4 g (64 %) 9-(Phenyl-hydrazono)- -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure erhalten. Schmp. 254 bis 255 °C. Analyse für C^H^IT.O-
Berechnet: C 61,53 % H 5,16 % Έ 17,94 % Gefunden: C 61,42 % H 5,07 % Ή 17,85 %.
Es wird nach der im Beispiel 1. beschriebenen Y/eise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt ϋΤ,Ν-Diinethylanilin Triäthylamin als Säurebindemittel verwendet wird. Die erhaltene 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure zeigt mit dem gemäß Beispiel 1. hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression.
' - ie-- 22 1 1 06
4,0 g (0,001 Mol) 3,9,9-Tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/T,2-a7pyi*imidin-4-on v/erden in 10 ml Dimethyleulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 2,8 ml (0,03 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen, wonach 20 ml Wasser zugegeben werden, über das ausgeschiedene Produkt wird das Lösungsmittel dekantiert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1,3 g (34,7 %) 3-3rom-9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-on erhalten. Schmp. 190 bis 192 0C. . Analyse für C15H15H4OBr .
Berechnet: C 51,89 % H 4,35 % Έ 16,14 % Br 23,01 % Gefunden: C 51,77 % H 4,43 % H i6,32 % Br 23,31 %.
2,0 g (0,005 Mol) 9t9--'Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7f8,9-tetrahydro^H-pyrido/T^-^pyrimidin^-carbonsäure-äthylester und 0,9 g (0,005 Mol) Pyperonylsäurehydrazid v/erden in 80 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird zwei Tage lang stehen gelassen, wonach das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert wird. Zu dem Rückstand werden 30 ml Wasser gegeben. Nach kurzem Stehen werden die Kristalle filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Ss werden 0,5 g (24,2 %) 6- -Methanol-9-(3,4-methy1endioxybenzoyl-hydrazono)-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7 pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester erhalten. Schmp. 183 bis 185 °G. Analyse für C20H20Ii4°6
Berechnet: C 58,25 % H 4,89 % Έ 13,59 % Gefunden: * C 57,95 % H 4,81 % IT 13,42 %.
-.19 - 22 1 106
Es wird nach der im Beispiel 4. beschriebenen ?/eise gearbeitet, mit dem Unterschied, d-aß statt Pyperonylsäurehydrazid Benzoesäurehydrazid verwendet wird. Man erhält 9-(Benzoyl-hydrazone»)-6-methyl-4-οχο-β,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester. Ausbeute: 24,7 % Schmp. 209 bis 210 0C.
Analyse für C19K20H4O4
Berechnet: C 61,96 % H 5,47 % U 15,20 % Gefunden: C 61,81 % H 5,39 % H 15,09 %
Beispiel 6. .
Zu 80 ml Methanol werden 11,0 g (0,03 Mol) 9,9-Dibrom-6- -methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure gegeben, wonach zu der Suspension unter Rühren schnell 20 ml einer 50 Gewichts%igen Hydrazinhydratlösung gegossen werden. Ss wird eine Lösung erhalten, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Die Lösung wird zwei bis drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Das Hydrazoniumsalz wird in 40 ml Wasser aufgelöst und die Säure mit einer äquivalenten Menge von festem Kaiiumhydrogensulfat freigesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit v/enig Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,0 g (56j64 %) 9-Hydrazono-6-m.ethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7py^imidin-3-carbonsäure nach Unkristallisierurg aus 50 Volumen^igen wäßrigem Ethanol erhalten. Schmp. 202 bis 203 0C. .
Analyse für σ 10 Ηΐ21Τ4°3 ' Berechnet: . C 50,84 % H 5,12 % Ή 23,72 % Gefunden: C 50,56 % H 5,03 % TS 23,57 %.
- 20 -
- 20 - 22 1 1 06
Zu 140 ml Methanol werden 18,3 g (0,05 Mol) 9,9-Dibrom-
midin-3-carbonsäure und 10,5 ml (0,2 Mol) Methylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zusammengerührt und dann zwei Tage lang stehen gelassen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit einer 10 Gewichts^igen Salzsäurelösung auf 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 5,6 g (44,8 %) 6-Methyl-9-(methyl-hydrazone)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-earbonsäure erhalten. Schmp. 219 bis 220 0C.
Analyse für C11H14H4O3
Berechnet: C 52,79 % H 5,64 % H 22,39 % Gefunden: C 52,61 % H 5,58 % Ή 22,23 %.
Beispiele. 8V
i
bis 24.
1,83 g (0,05 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml DimethyIsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 0,005 Mol des in Tabelle 2. angegebenen Hydrazinderivatmonohydrochlorids und 1,3 ml (0,01 BJoI) Ιί,Η-Dimethylanilin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen, und die ausgeschiedenen Kristalle werden aus dem in der Tabelle 2. angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
Bei- Ausgangsspiel stoff
Hr.
Endprodukt
Ausbeute Schmp« % 0C
Umkri^t
Lösurgsm
Brutto . formel
Analyse % berechnet-gefunden CH N
8. 2-Brom- -phenyl- -hydrazin
9-(2-Brom-phenyl-
-hydrazono)-6-
-methyl-4-oxo-
-6,7,8,9-tetra-
h£dro-4H-pyrido-
Ly > 2-a/pyrimidin-
-3-carbonsäure 47,2 265-7 Methanol
49,12; 3,86; 14,32; 49,09; 3,97; 14,29;
9· 3-Brom- 9-(3-Brom-phenyl- -phenyl- -hydrazono)-6-hydrazin -methyl-4-oxo-
-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoJ/1,2-a7- -pyrimidin-3-carbohsäure
51,5 260-2 Essig- C
säure
49,12; 3,86; 14,32; 49,01; 3,69; 14,41;
49,12; 3,86; 14,32; |O
24,5 250-2 Dimethyl- C1^H1 JSLOJBr „,
formamid 1b 15. 4 J 48,95; 3,87; 14,34; ^
10. 4-Brom- -phenyl- -hydrazin
9-(4-Brora-phenyl-
-hydrazono)-6-
-methy1-4-oxo-
-6,7,8,9-tetrahyd-
ro-4H-pyrido/1,2-a7-
-pyrimidin-3-carbon-
säure
Bei- Ausgangs- Endprodukt spiel stoff
Ausbeute Schrap. Umkrist. Brutto- % 0C Lo sung sm.· formel
Analysed
berechnet-gefunden C HH
11. 2-Chlor-
-phenyl- -hydrazin
9-(2-Chlor-phenyl -hydrazono) -6- -methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahyd ro-4H-pyrido/1,2- -pyrimidin-3-carbonsäure
55,42; 4,36; 16,16; 23,1 260-2 Dimethyl- C1 ,-H1ςΝ.0-Br
formamid 1b Ί5 4 > 55,38; 4,33; 16,25;
12. 3-Ghlor- -phenyl- -hydrazin
9-(3-Chlor-phenyl- -hydrazono)-G- -methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/,1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure
53,4 264-5 Essig säure
55,42; 4,36; 16,16; ^ -H. ,-N.O,Cl μ
Ii? 4 3 55,30; 4,13; 16,Ο7; ι
13. 4-Chlor- -phenyl- -hydrazin
9-(4-Chlor-phenyl- -hydrazono)-S- -methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahyd-· ro-4H-pyrido/1,2-a7- -pyrimidin.3.carbonsäure
72,0 262-4
Dimethyl formamid
55,42; 4,36; 16,16; -*
55,40; 4,22; 16,07; o
Tabelle 2» Porvioetzung
Bei- Ausgangsspiel stoff
Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkristo Brutto- % 0G Lösungen, formel
Analyse; % berechnet-gefunden
C H N
14. 2,4-Dichlor- -phenyl- -hydrazin
9-(2,4-Dichlor-phe-
nyl-hydrazono)-6~ 39»3
-methyl-4-oxo-
-6,7,8,9-tetrahyd-
ro.-4H-pyrido/1,2-a7-
-pyrimidin-3-carbon-
säure 241-2 Dimethyl- C1 ^H4 M-0,01
•p^T^erv,^ id 14 4 3
formamid
50,41; 3,70; 14,70; 50,60; 3,71; 14,83;
15. 2,6-Dichlor- -phenyl- -hydrazin
9-(2,6-Dichlor-phenyl- -hydrazono)-6-metiiyl- 55,9 230-2 Essig- -4-oxo-6,7,8,9-te_tra- ' säure hydro-4H-pyrido/1,2-:a7- -pyrimidin-3-carbon-50,41; 3,70; 14,70; ι 50,59; 3,58; 14,76; ^
saure
chlor-
-phenyl-
-hj^drazin
9-.(3,4_Dichlor-phe-
nyl-hydrazono)-b- * 64,1 248,9 Essig-
-methyl-4-oxo-6,7,8,9- säure
-t>etrahydro-4H-pyrido-
[Λ ,2-a7pyrimidin-3-
-carbonsäure 50,41; 3,70; 14,70; IO 3 50,53; 3,69; 14,66;
Bei- Ausgangsspiel stoff
Hr.-
Endprodukt
Ausbeute Schmp. Umkrist. Brutto- % 0C Lösungsm. formel
Analyse % berechnet-gefunden C . H N
17. 2-Pluor-
-phenyl- -hydrazin
9-(2-Pluor-phe-
nyl-hydrazono)-
-6~methyl-4-o:x:o-
-6,7,8,9-tetra-
hy_dro-4.H-pyrido-
Ly > 2-a/pyrimidin-
-3-carbonsäure 47,7 ' 225-6 Methanol
58,18; 4,58; 16,96; §8,01; 4,50; 16,89;
18. 4-Pluor- -phenyl- -hydrazin
9-("4-Pluor-phenyl-hydrazono)-6- -methy1-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahy_dro-4H-pyi"ido-/1,2-a7pyrimidin- -3-carbonsäure 48,8 261-2 Methanol
58,18; 4,58; 16,96; ),P »
58,32; 4,.61; 16,98; w
19. 2-Meth- 6-Methyl-9-(2-oxy-phe- -methoxy-phenylnyl-hyd- -hydrazono)-4-razin -oxo-6,7,8,9-te-
trahydro-4H-pyrido- [Λ ,2-a7py^imidin- -3-carbonsäure 48,6 215-7 Essigsäure
59,64; 5,30; 16,37; SO 18 4 4 59j52; 5>25; 16>42.
Bei- Ausgangsspiel stoff
Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkrist. Brutto- Analyse %
% 0C Lösungsm. formel berechnet-gefunden
CH Έ
20. 4-Methoxy-phenyl-hydra zin
6-Methyl-9-(4- -methoxy-phenyl- -hydrazono)-4- -oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-
-pyrido^i,2-a7-
pyrimidin-3-car-
bonsäure
59,64; 5,30; -16,37; 47,0 212-4 Nitro- C17H1RN.O.
methan " 1Ö 4 4 59,52; 5,32; 16,28;
21. 4-Methyl- -phenyl- -hydrazin
•6-Methyl-9-(4- -methyl-phenyl- -hydrazono)-4- -oxo-6,7,8,9- -tetrahyd>ro-4H- -pyrido/1,2-a7-pyrimidin-3-car bonsäure
62,57; 5,56; 17,17; ^
46,0 221-2 Dimethyl- C1 „Η,,JST.0, · vS formamid τι 1Ö 4 ' * 62,81; 5,59; 16,99; ,
22.: 4-Methyl- -phenyl- -hydrazin
G-Methyl-9-(4- -methyl-phenyl- 62, -hydrazono)-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-^H-pyrido/i,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure
242-3
Essigsäure
62,57; 5,56; 17,17; ^ C17H1RN,0
18 4 3 62>31. 5>49. 16,93; -*
Bei- Ausgangsspiel stoff
ITr.
Bndprodukt
Ausbeute Schmp. % C
Umkrist
Lösung sm.
Brutto- Analyse % formel berechnet-gefunden
CH Έ
23. 3-Methyl- -phenyl- -hydrazin
6-Methyl-9-(3- -Methyl-phenyl- -hydrazono)-4- -oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H- -pyrido/_1,2-a7-pyrirnidin-3-carbonsäure
47,2 242-3
Essig säure
62,57; 5,56; 17,17; 62,75; 5,47; 17,26;
24.
4-Ghlor- -phenyl- -hydrazin
(+)-9_(4-Chlor-
-piienyl-hydrazono·)- 58,0
-b-methyl-4-oxo-
-6,7,8,9-tetrahyd-
ro-4H-pyrido/1,2-a7-
pyrim.idin-3-carbon-
säure
JjJ 1^ = +190 (o-1, Dimethyl-formaraid) 255-6 Dimethyl-σ formamid
t55,42; 4,36; 16,16; « '55,32; 4,38; 16,07; "
Umgekocht · '
Statt
(+) -9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-'6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure wird optisch aktive (-)-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure verwendet.
- 27 - 22 1 1 06
Beispiele 25 bis 39. .
1,83 g (0,005 Mol) ^
-tetrahydro-^-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-3~carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 0,015 Mol des in der Tabelle 3. angegebenen Hydrazinderivates gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und aus dem in der Tabelle 3. angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert werden. ;(
- 28 -
Bei- Ausgangsspiel stoff
Endprodukt
Ausbeute Schmp. % C
Umkrist. Lösungsm.
Brutto- Analyse % formel berechnet-gefunden CH -N
25. ' Phenyl- -hydrazin
O-9(Phenvl- -hydrazono;-6- -raethyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrah2;dro-4H-pyrido- [Λ ,2-a/pyriraidin- -3-carbonsäure
88,2 257-8 Methanol3 61,53; 5,16; 17,94; 361,64; 5,26; 18,07;
26. Phenyl-
-hydrazin
(+)-9-(Phenyl-hyd- _
razono)-6-methyl- 87,7 255-6 Methanol
-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-^H-
-pyrido/1,2-a7-
pyrimidin-3-car-
bonsäure
BJj) =+ 407° (c=2, Dimethyl-forrnamid)
61,53; 5,16; 17,94; ί
561,61; 5,07; 17,77; ®
Bei- Ausgangsspiel stoff
Endprodukt Ausbeute Schmp, Urakrist. Brutto- Analyse %
% C Lösungsm. formel berechnet-gefunden
C H Έ
27. Phenyl-. -hydrazin
(-)-9-(Phenyl-hyd-
razono)-6-methyl-
-4-0X0-6,7,8,9-
-tetrahydro-4H-
88,0 258-9 Methanol^ C16H16N4O
61,53; 5,16; 17,94; 61,62; 5,10; 17,90;
pyriraidin-3-carbonsäure
gLJ 1° * - 407° (0-2,
Dimetliyl-formamid)
28. 4-Äthoxy- -phenyl- -hydrazin
(+)-9-(4-Äthoxy-phenyl-hydrazono-)-6-50,1 -methyl-4-oxo-6,7,8, 9-tetrah^,dro-4H- -pyrido/1,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure 60,67; 5,66; 15,72; C18H20N4°4 60,50; 5,70; 15,78;
Bei- Ausgangsspiel stoff Hr.
Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkrist· Brutto- % 0G Lösungsm. formel
Analyse % berechnet-gefunden C H Έ
4-Ä"thoxy- -phenyl- -hydrazin
(+)-9-(4-Äthoxy-
-phenyl-hydrazono)- 49,7
-b-methyl-4-oxo-
-6,7,8,9-tetrahyd-
ro-4H-pyrido/1,2-a7-
-pyrimidin-3-car-
bonsäure 208-9 Dimethyl- -formamid
D (0=0,1,-
Dimethyl-formamid 60,67; 5,66; 15,72; 60,49; 5,61; 15,69;
30. 2-Carboxy- -phenyl- -hydrazin
(±)_9_(2-Carboxy-
-phenyl-hydrazono)- 34,4
-b-methyl-4-oxo-
-6,7,8,9-tetoahydro-
-4H-pyridoJ/1 ,2-a7py-
rimidin-3-carbonsäure 266-7 Dimethyl- C17H /SS -formamid ll Ί0
57,30;. 4,53; 15,72; 57,49; 4,43; 15,65;
Bei- Ausgangsspiel stoff
Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkrist. Brutto % 0C Lösungsm. formel
Analyse %
berechnet-gefunden C- H N
2-Carboxy- -phenyl-
-hydrazin
(+)-9-(2-Carboxy-
phenyl-hydrazono)-öt
yA
-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure
BJ D° = +222,5° .(0-1,
Dirnethyl-formamid) 260-2 Dimethyl- -formarnid
57,30; 4,53; 15,72; 57,52; 4,49; 15,62;
32. 4-Carboxy- -phenyl- -hydrazin
9-(4-Garboxy-phenyl- -hydrazono)-6- 65,5 -methyl-4-oxo-6,7,8,9- -te,trahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin- -3-carbonsäure 280-1
57,30; 4,53; 15,72; 57,35; 4,47; 15,61;-
Bei- Ausgangsspiel stoff
Endprodukt
Ausbeute Schmp. Umkrist. Brutto- Analyse %
% 0C Lösungsm. formel berechnet-gefunden
CHN
33. 2-Nitro- -phenyl- -hydrazin
6-Methyl-9-(2- -Mtro-phenyl- -hydrazono)-4- -oxo-6,7,8,9- -tetrahyd.ro-4H-
-pyrido/i,2-a7-
pyrimidin-3-carbonsäure
71,1 270-2 Methanol^ C16H11
53,78; 4,23; 19,60; 553,66; 4,22; 19,63;
34. 3-Nitro- -phenyl- -hydrazin
6-Methyl-9-(3-nit ro-phenyl-hydrazo
no)-4-0X0-6,7,8,9 -tetrahydro-^-H-py rido/1,2-a7pyrimi din-3-carbonsäure - 58,7 263-5 Dimethyl- C1 ,-
-formamid 1Ö und Essigsäure (2:1 Gemisch)
53,78; 4,23; 19,60;
'53,57; 4,19; 19,71; ro
35. 4-Mtro- -phenyl- -hydrazin
6-Methyl-9-(4-nit-
ro-phenyl-hydrazo- 51,6 256-8 Methanol"
no)-4-0X0-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/,1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure
53,78; 4,23; 19,60; 53,47; 4,11; 19,58;
Bei- Ausgangsspiel stoff
Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkrist. Brutto % 0C Lösungsm. formel
Analyse % berechnet-gefunden C H N
36. 1-Naphthyl -hydrazin
6-Methyl-9-(1-
-naphthyl-hydra-
zono)-4-0X0-6,7»
8,9-tetrahy.dro-
4H-pyrido/_1,2-a7-
pyrimidin-3-carbon-
säure 62,3 240-1
Essig säure
66,29; 5,01; 15,46; 65>9o; 5,19; 15,315
37. 2-Naphthyl -hydrazin
6-Methyl-9-(2- -naphthyl-hydra- 46,7 zono)-4-0X0-6,7, 8,9-tetrahydrο-
-4H-pyrido2i,2-a7-
pyrimidin-3-carbonsäure 172-4
Nitro- -methan
66,29; 5,01; 15,46; 66,13; 4,94; 15,33;
38. 3-Pyridyl -Jaydrazin
6-IvIethyl-9-(3- -Pyridyl-hydrazo- 51,1 no)-4-oxo-b,7,8,9- -tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 236-7 Dimethylformamid
C1 -H1
57,50; 4,83; 22,35; 57,27; 4,74; 22,15;
Tabelle 3« Portsetzung: .
Bei- Ausgangs- Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkrist. .Brutto- Analyse % spiel stoff % 0C Lösungsm. formel berechnet-gefunden
Ur. CHN
39. ' 2-Carboxy- (-)-9-(2-Carboxy- 57,30; 4,53; 15,72;
-phenyl- -phenyl-hydrazono)- 44,0 260-2 Dimethyl- C^H^N.Oj- -hydrazin -b-methyl-4-oxo- -formamid ' 4 57,17; 4,49; 15,61;
-6,7,8,9-tetrahyd-
ro-4H-pyrido/1,2-a7-
pyrimidin-3-carbon- .
säure
IRJ 1° = -247,5° (o=1, Dimethy1-formamid)
Umgekocht.
Statt racemer (+)-93-Di'b^om-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin- -3-carbonsäure v/ird optisch aktive (-)-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/,1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verwendet. ^
Statt racemer ( + )-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyri- «j» midin-3-carbonsäure wird optisch aktive (+)-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/_1,2-a7py^imidin-3-carbonsäure verwendet. ι
VJl *
,35 - 22 1 106
Beispiel 40.
Es wird nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 9,9-Dibrom-6-methyl- -4-οχο-β, 7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 9,9-Dibrom-6-methyl-4-o2:o-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verwendet v/ird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H -pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-caxbonitrilmonohydrat. AuüDeute: 41,7 % Schmp. 222 bis 223° C
"j- Analyse für C16H15IT5O^2O Berechnet: C 61,73 % H 5,50 % Έ 22,49 % Gefunden: C 61,47 % H 5,42% H 22,67 %.
Es wird nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 9,9-Dibrom-6-methyl- -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carboxamid verwendet wird. \ Das Rohprodukt wird aus Uitromethan umkristallisiert. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-o2:o-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carboxamid. Ausbeute: 40,5 %. Schmp. 246 bis 247 0C.
| Analyse für | C | 61 | 17Ft | -O2 | H | 5, | 50% | IT | 22, | 49 | % |
| Berechnet: | C | 61 | ,73 | % | H | 5, | 48% | IT | 22, | 40 | %. |
| Gefunden: | ,61 | % | |||||||||
- 36 - 221 106
Es wird nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 9»9-Dibroin-6-meth.yl- -4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 9 ,.9-Dibrom-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~4H~pyrido-/T,2-a7pyrirnidin-3-carbonsäure verwendet wird. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazone-)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure
Ausbeute: 41,7 % Schmp. 267 bis 268 0G.
Analyse für C^H1 .Έ.0-
Berechnet: C 6o,39 % H 4,73 % N 18,78 %.
Gefunden: G 60,18 % H 4,71 % Έ 18,66 %.
Es wird nach der im Beispiel 25 beschriebenen Y/eise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß^ statt 9j9-Dibrom-6-methyl- -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoJ/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 9,9-Pibrom-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verv^endet v/ird. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazono)-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/_1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure. Ausbeute: 40,1 %, Schmp. 260 bis 261 0C.
Analyse für G^gH^giJ.O^
Berechnet: G 61,52 % H 5,16 % Έ 17,93 % Gefunden: C 61,69 % H 5,07 % ^ 18,11 %,
- 37 - 22 1 106
Beispiel 44»
Es wird nach, der im Beispiel 3 "beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 9>9»9-Tribrom-6- -methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-on .
9,9-Dibrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7-pyrimidin-4-on verwendet wird. Man erhält S-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-4-on. Ausbeute: 31»7 %· Schmp. 163 bis, .164 0C.
Analyse für C^H^U.O Berechnet: C 67,15 % H 6,01 % Έ 20,88 %
Gefunden j C 67,33 % H 6,09 % '.'H'20,77 %. ^
Es wird nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 9»9»9-Tribrom-6- -methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a.7pyrimidin-4-on 9,9-Dibrom-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/1,2-a7pyrimidin-4-on verwendet wird. Man erhält 9-(Phenyl- -hydrazono)-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-4-on. Ausbeute: 30,7 %. Schmp. 165 bis 166 0C.
Analyse für C^H^N.O Berechnet: C 68,06 % H 6,43 % II 19,84 %
Gefunden: C 67,81 % H 6,59 % N 19,64 %.
1,8g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-Jiydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dirnethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 1,8 g (0,015 Mol) H-Phenyl-E-methyl-hydrazin gegeben. Das Reak-
. - 38- 22 1 105
tionsgemisch wird drei Tage lang 'Stehen gelassen, wonach 10 inl Wasser zugegeben werden. Das Lösungsmittel wird dekantiert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es v/erden 0,8 g (49 %) 9-(N-Phenyl-N-methyl-hydrazono)-6- -methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin- -3-carbonsäure erhalten. Schmp. 196 bis 198 0C.
Analyse für C^H^N^O«
Berechnet: C 62,57 % H 5,56 % Ή 17,17 %
GefiHiden: C 62,86 % H 5,36 % Έ 17,33 %.
Es ¥ri.rd nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 3,9,9-Tribrom~6- -methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-on 9,9-Dibrom-3-äthyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-on verwendet wird. Man erhält 3-Äthyl-9-(phenyl-hydrazono)-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-4-on. Ausbeute: 40,1 %. Schiap. 135 bis 137 0C
Analyse für C18H22N4O
Berechnet: C 69,65 % H 7,14 % N 18,05 %
Gefunden: C 69,42 % H 7,09 % N 18,00 %.
Es wird nach der im Beispiel 3 beschriebenen \7eise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 3,9,9-Tribrom-6- -methyl-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-on 9,8-Dibrom-3-phenyl-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/1,2-a7pyrimidin-4-on verwendet wird. Man erhält 3-Phenyl- -9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-
22 1 1 06
-pyrido/1,2-a7pyrimidin-4~on. Ausbeute: 45,5 Schmp. 146 bis 148 0C.
Analyse für C21^20^4^
Berechnet: C 73,23 % H 5,85 % N 16,27 % Gefunden: C 73,00 % H 5,81 % N 16,22 %.
', Λ2 2 Ί Ί üö
Claims (7)
- Erf indungsanspruch: :Verfahren zur Herstellung von 9-Hydrazono-6,7,8,9- -tetrahydro-^-pyrido/T^-aTpyrimidin-A-on-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worinR Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Styryl- oder Carboxylgruppe oder ein Carboxylderivat, 2
R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierteniedere Alkylgruppe,R-^ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierteniedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, ein Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel - (CHp)-COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht, oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder eine Formylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder deren kondensiertes Derivat,Γ bedeutet, und worin fernerR für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder für einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierten Heterocyclus oder für eine Gruppe der Formel -(CHg) -Het, worin m eine Zahl zwischen 1 und 3 und Het ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, steht, undR Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine Formylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Heteroaroylgruppe steht, oder aber-41 - 22 1 106AC ' **R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden,sov/ie zur Herstellung der physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, -Stereoisomere und Tautomere dieser Verbindungen . gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R, R , R und R"^ die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Pormel (III), worin die Bedeutung von Rund R die gleiche wie oben ist, umgesetzt werden. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Pormel (II) verwendet, in der X für ein Chlor- oder Bromatom steht.3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Pormel (II) verwendet.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der allgemeinen Pormel (III) oder deren Säureadditionssalz, auf die Verbindung der allgemeinen Pormel (II) bezogen, in 1 bis 3 moläquivalenter Menge verwendet.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daßdie Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem organischen Säurenitril durchgeführt wird.-42 - 221 106
- 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Dimethylsulfoxyd durchgeführt wird.
- 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Aminen oder von Pyridin durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, worin die Substituenten folgende Bedeutung haben:a)R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oderR Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertesR Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, nie«
Carboxylderivat,
Wasserstoff ode:niederes Alkyl,R Aralkyl oder Halogenatom,R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Heteroeyclus oder eine Gruppe der Formel -(GHp) -Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,R Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, ge-, gebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl,oder aber Verbindungen, bei denen a 5R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls, substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden,
oder.43- 221106R Y/asserstoff oder niederes Alkyl,R V/asserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oderCarboxylderivat,R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertesniederes Alkyl,
3
R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenatom, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel -(CHg) -COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht, oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat, oder Pormyl, oder niedreres Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat,R eine Gruppe der Formel -(CHp) -Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,R Y/asserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oderR Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, nie< Carboxylderivat,R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl, oderR Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertesniederes Alkyl,
3
R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenatom, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel -(CHo) -COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder Formyl oder niederes Alkanoyl, oder dessen kondensiertes Derivat,- 44 -- 44 - 22 1 106Δ. ·*R Y/asserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl,gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CHg) -Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl oder daß man die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, Stereoisomere und Tautomere dieser "Verbindungen herstellt.Hierzu„.j^ieiien Formeln
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD22110680A DD150610A5 (de) | 1980-05-14 | 1980-05-14 | Verfahren zur herstellung von 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD22110680A DD150610A5 (de) | 1980-05-14 | 1980-05-14 | Verfahren zur herstellung von 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD150610A5 true DD150610A5 (de) | 1981-09-09 |
Family
ID=5524179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD22110680A DD150610A5 (de) | 1980-05-14 | 1980-05-14 | Verfahren zur herstellung von 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD150610A5 (de) |
-
1980
- 1980-05-14 DD DD22110680A patent/DD150610A5/de unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69613240T2 (de) | N-aminoalkylfluorencarboxamide, neue klasse von dopaminerezeptor subtype spezifische liganden | |
| EP0528922B1 (de) | Neue sulfonylverbindungen | |
| DE2854115C2 (de) | ||
| DE3342164A1 (de) | Antipsychotisch wirkende benzoxazine, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten | |
| DE69601527T2 (de) | Pyrrolylbenzimidazol-Derivate | |
| DE3125471C2 (de) | Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DD299062A5 (de) | Verwendung von pteridinen und verfahren zu deren herstellung | |
| DD236928A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-triazolo-carbamate | |
| EP0645390A1 (de) | Trisubstituierte Pyrimido/5,4-d/-pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2804519C2 (de) | ||
| DE69514315T2 (de) | AZABICYCLOALKYLDERIVATE VON IMIDAZO[1,5-a]INDOL-3-ONE ALS 5HT3 ANTAGONISTEN | |
| EP0000538A1 (de) | 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino(3,2-a)(1,4)benzodiazepin-5,13-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| WO1999007711A1 (de) | 3-substituierte 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung als 5ht-antagonisten | |
| EP0326981B1 (de) | 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und deren Herstellung | |
| DE2215440A1 (de) | l.S-Dihydro-S-hydroxyo-phenyWH-i^benzodiazepin-2-on-substituierteDiaminoacetate und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DD150610A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivaten | |
| EP0589908B1 (de) | Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung | |
| DE3017560A1 (de) | 9-amino-6,7-dihydro-4h-pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-4-on-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische kompositionen | |
| DE3017719A1 (de) | 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro- 4h-pyrido /1,2-a/pyrimidin-4-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende praeparate | |
| CH641800A5 (de) | Pyrido-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittel. | |
| EP0086981A1 (de) | Substituierte Thienobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2322851A1 (de) | N-phenyl-n'-dialkylphosphinylalkylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3718570A1 (de) | Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| AT376980B (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyrido(1,2-a)pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren | |
| DE3802334A1 (de) | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |