EP0000538A1 - 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino(3,2-a)(1,4)benzodiazepin-5,13-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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EP0000538A1
EP0000538A1 EP78100425A EP78100425A EP0000538A1 EP 0000538 A1 EP0000538 A1 EP 0000538A1 EP 78100425 A EP78100425 A EP 78100425A EP 78100425 A EP78100425 A EP 78100425A EP 0000538 A1 EP0000538 A1 EP 0000538A1
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EP
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alkyl
aryl
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phenyl
alkoxy
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EP78100425A
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Karl Heinrich Dr. Mayer
Helmut Dr. Heitzer
Friedrich Prof.Dr. Hoffmeister
Arend Dr Heise
Stanislav Dr. Kazda
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Bayer AG
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Bayer AG
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3

Definitions

  • the present invention relates to new 6,7-dihydro-5H, 13H-quinazolino [3,2-a] [1,4] benzodiazepin-5,13-dione, a process for their preparation and their use as a medicament, preferably as substances that act on the central nervous system, in particular as cerebral anti-ischemic, antiamnetic, learning, performance and memory-improving, tranquilizing, analgesic and antipyretic active substances.
  • the benzodiazepine derivatives of the formula (I) according to the invention surprisingly show very strong effects on the central nervous system, in particular very good cerebral anti-ischemic, antiamnetic, learning, performance and memory-improving, tranquilizing, analgesic and antipyretic properties and thus represent an enrichment of the pharmaceutical industry.
  • reaction scheme shows examples of reactions of individual reaction partners that can be used according to the invention: Examples of subsequent reaction steps which may follow:
  • R 1 and R 5 preferably represent one or two substituents from the group hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, dialkylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino, halogen, trifluoromethyl, carboxy, alkoxycarbonyl , Aminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, where halogen in particular represents fluorine, chlorine and bromine and the alkyl, alkoxy and acyl radicals mentioned contain 1 to 4 carbon atoms, in particular 1 or 2 carbon atoms.
  • the 2-alkyl-3-aryl-4H-quinazolin-4-ones of the formula II to be used as starting materials are known or can be prepared by known processes (cf. J.Amer.Chem. Soc. 68 (1946), 542 / J.org.Chem. 14 (1949), 967 / J.Gen. Chem. (Engl. Trans.) 30 (1960), 2333 and 34 (1964), 848 / Chem.Abstr. 52 (1958), 9147 / J.pr.Chem. (4) 14 (1961), 84 / drug research 13 (1963) 688 / J.Med.Chem. 20 (1977), 379 / Synthesis 1977, 309).
  • R 2 preferably represents an optionally substituted alkyl radical having 1 to 10, in particular 1 to 6, carbon atoms, an optionally substituted aralkyl radical having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part, in particular benzyl or phenethyl, an optionally substituted one Phenyl radical, a heterocycloalkyl radical with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part and 4 to 8 ring members and 1 to 3 heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur in the heteroaryl part, to which a phenyl ring can also be fused.
  • R 2 alkyl are hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkoxycarbonylamino, trifluoromethyl, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylamino and sulfo groups, where carboxy and sulfo groups can also be present in the form of salts with inorganic and organic acids.
  • alkyl radicals in dialkylamino groups can also be closed in themselves or via a hetero atom from the group consisting of oxygen, sulfur or via an NH, N-alkyl, N-acyl or N- alkoxycarbonyl group to form a 4- to 8-membered ring.
  • Alkyl, alkoxy and acyl radicals mentioned in the possible substituents preferably contain 1 to 4, in particular 1 to 2, carbon atoms.
  • R 2 aralkyl and phenyl are in respective aryl part halogen, in particular chlorine and bromine, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, nitro and alkyl.
  • the primary amines of Fornel (III) to be used as starting materials are known or can be prepared by known processes.
  • Methylamine isobutylamine, 2-ethylhexylamine, 4-methylcyclohexylamine, 2-norbornylamine, allylamine, propargylamine, propylenediamine, 1-amino - 2-diethylaminoethane, ethanolamine, 3-atoxypropylamine, aminoacetic acid ethyl ester, aminopropionitrylamine, aminopropyl aminomethylamine, aminopropionitrylamine, 2,4-dichlorobenzylamine, 4-chlorophenylethylamine, 3-ethoxyaniline, 4-diethylaminoaniline, 2-aminomethylfuran, 4-aminomethylpyridine, N-aminoethyl-N'-methylpiperazine, N-aminobutylthiomorpholine-1,1-dioxide, 1 Aminomethylisoquinoline, 1-aminopropyl-1,2,3-triazole.
  • alkyl represents, for example, methyl, ethyl, n- and isopropyl, n-, iso- and tert-butyl, h- and iso-hexyl, decyl, hexadecyl, allyl, propargyl, cyclohexyl.
  • Alkoxy stands for example for methoxy, ethoxy, n- and iso - propoxy, n-, iso- and tert-butoxy, allyloxy, cyclobutyloxy.
  • Alkylamino and dialkylamino are, for example, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, methylethylamino, n- and iso-propylamino, n-, iso- and tert-butylamino, n- and iso-dipropylamino, n-, iso- and tert-dibutylamino, allylamino, diallylamino - dialkylamino also for pyrrolidino, piperidino, cyclohexylimino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N-methylpiperazino, tetrahydroquinolino,.
  • Acylamino stands for example for formylamino, acetylamino, propionylamino, n- and iso-butyrylamino, valeroylamino, iso-valeroylamino, pivaloylamino.
  • Alkoxycarbonyl stands for example for methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- and iso-propoxycarbonyl, n-, iso- and tert-butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl.
  • Aralkyl stands for example for benzyl, 4-chlorobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, 3-bromobenzyl, 2-methoxybenzyl, 3-hydroxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, phenylethyl, 4-chlorophenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl.
  • Aryl stands for example for phenyl, 2-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3-nitrophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl, 2-methylphenyl, 4-xthylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3-hydroxyphenyl , 2-methoxyphenyl,; 4-ethoxyphenyl, 2-methoxy-5-chlorophenyl, 2,5-diethoxyphenyl, 4-aminosulfonylphenyl, 3-dimethylaminophenyl, 3-xthylaminophenyl, 3-ethylamino-4-methylphenyl.
  • Heteroaryl stands for example for furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, pyrazole, imidazole, triazole, pyridine, pyrimidine, thiazine, indole, benzimidazole, benzoxazole, benz thiazole, indazole, quinoline, isoquinoline, quinazoline, cninoxaline, benzotriazine, phthalazine.
  • All organic solvents which are inert to the respective reactants are suitable as solubilizers.
  • These preferably include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or butanol, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, diethylene glycol and corresponding ethers with aliphatic alcohols such as diethylene glycol, xylene alcohol, tolylene glycol, xylene alcohol, tolylene glycol, xylene alcohol, tolylene alcohol, tolylene glycol, xylene glycol, xylene glycol, ethyl ether, tolylene alcohol, tolylene alcohol, tolylene glycol, xylene alcohol, tolylene glycol, xylene glycol, xylene glycol, xylene glycol Halogenated hydrocarbons such
  • the reaction can be carried out at normal pressure but also at elevated pressure.
  • increased pressure may be required for the reaction.
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. In general, temperatures between 20 and 250 ° C, preferably between 20 and 18 0 o C , especially between 40 and 150 ° C.
  • All customary acid binders can be used as acid binders. These include inorganic bases such as alkali and alkaline earth hydroxides, e.g. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, alkali or alkaline earth carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, amides such as sodium amide and organic bases such as tertiary amines, e.g. Triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridines, quinolines and isoquinolines.
  • an excess of the reactant ammonia or primary amine can also advantageously be used in the reaction.
  • 1 mol of 2-alkyl-3-aryl-4H-quinazolin-4-one of the formula (II) is at least 1 mol of ammonia or primary amine of the formula (III) and at least 1 mol of one of the acid binders mentioned.
  • the starting materials generally go completely or partially into solution, while the end products crystallize out.
  • the deposition of the end products can be accelerated by cooling and / or by adding precipitants such as water, lower aliphatic ethers such as diethyl ether or dibutyl ether or lower aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether or mineral spirits.
  • the new compounds according to the invention are substances which can be used as medicaments. You can use it be administered, for example intravenously, intramuscularly, subcutaneously, orally or intravaginally.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, capsules, dragées, pills, granules, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of approximately 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • auxiliary substances are:
  • Non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerin), glycols (e.g. propylene glycol, polyethylene glycol), solid carriers such as natural rock powder (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), ground synthetic minerals (for example highly disperse silica, silicates), sugars (for example sucrose, lactose and glucose), emulsifiers such as nonionic and anionic emulsifiers (for example, polyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene.
  • paraffins e.g. petroleum fractions
  • vegetable oils e.g. peanut / sesame oil
  • alcohols e.g. ethyl alcohol, glycerin
  • glycols e.g. propylene glycol, polyethylene glycol
  • solid carriers such as natural rock powder (e.g.
  • ettalkoholtechnik F alkylsulfonates and Arylaulfonate
  • Dis Pergierstoff eg lignin, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants eg magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally.
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carriers mentioned.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants in addition to the abovementioned auxiliaries.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • suitable liquid carrier materials include: caustic soda, potash lye, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, aminotris hydroxymethyl methane, glucosamine, N-methylglucosamine.
  • Such salts can also be of greater importance for the oral use of the compounds according to the invention, in that they accelerate or delay the absorption as desired.
  • examples may be mentioned: magnesium salts, calcium salts, aluminum salts and iron salts.
  • Example 1 a Analogously to Example 1 a) are obtained from 0.05 mole of 2-chloromethyl-3- (2-methoxycarbonyl-phenyl) -6-trifluoromethyl-4H-quinazolin-4-one (m.p. 169 -. 170 0) and 50 ml of liquid ammonia in 150 ml dioxane in 3 hours at 50 ° 36 th. 11-trifluoromethyl-A. Mp 190-192 ° (from toluene).
  • Example 1 a Analogously to Example 1 a) are obtained from 0.05 mole of 2-chloromethyl-3- (2-methoxycarbonyl-5-nitro-phenyl) -4H-quinazolin-4-one (mp 158 -. 159 0) and 50 ml of liquid ammonia in 150 ml of o-dichlorobenzene in 3 hours at 60 ° 35% of theory Th. 2-nitro-A. Mp 276 - 277 ° dec. (from glacial acetic acid).
  • Example 13 Analogously to Example 13, from 0.05 mol of the reaction product from Example 5 and 60 ml of pyrocarbonate in 20 minutes at 120-130 0 80% d. Th. 6-Athoxycarbonyl-3-chloro-A. M.p. 189-191 0 (also ethanol).

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Abstract

6,7-Dihydro-5H,13H- chinazolino (3,2-a)(1,4) benzodiazepin- 5,13-dione der allgemeinen Formel (I)
Figure imga0001
in welcher
  • R1 und R5 für 1,2,3 oder 4 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Acyloxy. Alkoxy Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Acylalkylamino, Alkoxycarbonylamino Halogen, Trifluoromethyl, Cyan, Carboxy, Alkoxy carbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl. Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylami nosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylaminocarbonylamino und Dialkylaminocarbonylamino steht,
  • R2 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl, Aryl oder für Heterocycloalkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl steht und
  • R' und R4 für gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls im Arylteil substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht

sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise als auf das Zentralnervensystem wirkende Stoffe, insbesondere als cerebralatiischemische, antiamnetische, lern-, leistungsund gedächtnisverbessernde, tranquillisierende, analgetische und antipyretische Wirkstoffe.
Die Verbindungen werden durch Umsetzung eines 2-Alkyl-3- aryl-4H- chinazolin-4-one mit H2N-R2 oder NH, hergestellt

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a][1,4]benzodiazepin-5,13-dione, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise als auf das Zentralnervensystem wirkende Stoffe, insbesondere als cerebralantiischämische, antiamnetische, lern-, leistungs- und gedächnisverbessernde, tranquillisierende, analgetische und antipyretische Wirkstoffe.
  • Die Erfindung betrifft neue 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino [3,2-a][1,4]benzodiazepin-5,13-dione der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0001
    in welcher
    • R1 und R5 für 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Aikylamino, Dialkylamino, Acylamino, Acylalkylamino, Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylaminocarbonylamino und Dialkylaminocarbonylamino steht,
    • R 2 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl, Aryl oder für Heterocycloalkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl steht und
    • R 3 und R 4 für gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls im Arylteil substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,

    sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Es wurde gefunden, daß man 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a][1,4] benzodiazepin-5,13-dione der Formel (1) erhält, wenn man 2-Alkyl-3-aryl-4H-chinazolin-4-one der allgemeinen Formel (II)
    Figure imgb0002
    in welcher
    • R 3 und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    • R1 und R5 für 1, 2, 3 oder 4 Stubstituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Nitro, Dialkylamino, Acylamino, Acylalkylamino, Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, Cyan, Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl und Dialkylaminocarbonylamino steht,
    • R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht und
    • X für eine leicht nucleophil substituierbare Abgangsgruppe wie Halogen oder Alkylsulfo, Aralkylsulfo oder Arylsulfo steht,

    mit Ammoniak oder primären Aminen der allgemeinen Formel (III)
    Figure imgb0003
    in welcher
    • R 2 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl, Heterocycloalkyl oder Aryl steht,
      • oder mit deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen
      • in Gegenwart von inerten organischen Lösungsvermittlern und gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern bei Temperaturen zwischen 20 und 250°C umsetzt
      • und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise in einem weiteren Reaktionsschritt Nitrogruppen oder Acylaminogruppen als Substituenten R1 und/oder R in Aminogruppen oder
  • Acylalkylaminogruppen in Alkylaminogruppen oder Alkoxycarbonylgruppen in Carboxygruppen oder Alkoxycarbonylgruppen und/oder Cyangruppen in Aminocarbonyl-oder Alkylaminocarbonylgruppen oder Aminogruppen in Alkylaminocarbonylaminogruppen überführt, oder
    im Falle der Umsetzung mit Ammoniak (R2 = Wasserstoff) die NH-Gruppe mit Carbonsäure-, Sulfonsäurechloriden oder Kohlensäureesterchloriden oder mit Carbonsäureanhydriden oder mit Pyrokohlensäureestern nachträglich acyliert.
  • Die Umsetzung der 2-Alkyl-3-aryl-4H-chinazolin-4-one der Formel (II) mit Ammoniak oder primären Aminen der Formel (III) zu den 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a] [1,4]benzodiazepin-5,13-dionen der Formel (I) verläuft in 2 Reaktionsschritten über die Zwischenstufen IV und/oder V, welche gegebenenfalls isoliert werden können:
    Figure imgb0004
  • Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate der Formel (I) zeigen überraschenderweise sehr starke Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere sehr gute cerebralantiischämische, antiamnetische, lern-, leistungs- und gedächnisverbessernde, tranquillisierende, analgetische und antipyretische Eigenschaften und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
  • In dem folgenden Reaktionsschema werden exemplarisch Umsetzungen einzelner erfindungsgemäß verwendbarer Reak- tionspartner gezeigt:
    Figure imgb0005
    Figure imgb0006
    Figure imgb0007
    Figure imgb0008
    Figure imgb0009
    Beispiele für gegebenenfalls anschließende weitere Reaktionsschritte:
    Figure imgb0010
    Figure imgb0011
    Figure imgb0012
  • In den Formeln (I) und (II) steht R1 und R5 vorzugsweise für ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, wobei Halogen insbesondere für Fluor, Chlor und Brom steht und die genannten Alkyl-, Alkoxy- und Acylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Die Alkylreste in Dialkylamino können auch in sich oder über ein Heteroatom aus der Gruppe O, S oder über eine NH- oder K-Alkylgruppe zu einem 4- bis 7-gliedrigen Ring geschlossen sein.
    • R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff und R4 vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 16, insbesondere 1 bis 8, Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, insbesondere Benzyl oder Phenyläthyl, Aryl in Form von Phenyl und Heteroaryl in Form eines 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Systems mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel. Mögliche Substituenten im Arylteil von Aralkyl und von Aryl sind Halogen, insbesondere Brom und Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy und Nitro.
    • R 6 steht vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, für Benzyl und Phenyl und
    • X steht vorzugsweise für Halogen, insbesondere Brom und Chlor und für Methylsulfo, Phenylsulfo und 4-Methylphenylsulfo.
  • Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 2-Alkyl-3-aryl-4H-chinazolin-4-one der Formel II sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (vgl. J.Amer.Chem. Soc. 68 (1946), 542 / J.org.Chem. 14 (1949), 967 / J.Gen. Chem. (engl.Trans.) 30 (1960), 2333 und 34 (1964), 848 / Chem.Abstr. 52 (1958), 9147 / J.pr.Chem. (4) 14 (1961), 84 / Arzneimittelforschung 13 (1963) 688 / J.Med.Chem. 20 (1977), 379 / Synthesis 1977, 309).
  • Als Beispiele seien im einzelnen genannt:
    • 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on, 2-Brommethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on, 2-Chlormethyl-3-(2-äthoxycarbonyl-phenyl)-6-chlor-4H-chinazolin-4-on,
    • 2-Bromnethyl-3-(2-carboxy-phenyl)-4H-thinazolin-4-on, 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-5-bhlor-phenyl)-7-chlor-4H-chinazolin-4-on,
    • 2-Methylsulfomethyl-3-(2-äthoxycarbonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-4H-chinazolin-4-on,
    • 2-Phenylsulfomethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-8-methoxy-4H-chinazolin-4-on,
    • 2-Fluormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-6-fluor-4H-chinazolin-4-on,
    • 2-Chlormethyl-3-(2-äthoxycarbonyl-phenyl)-6,7-dimethoxy-4H-chinazolin-4-on,
    • 2-Brommethyl-3-(2-butoxycarbonyl-phenyl)-6,7,8-trichlor-4H-chinazolin-4-on,
    • 2-(1-Chloräthyl )-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-6-dimethylamino-4H-chinazolin-4-on,
    • 2-(α-Brombenzyl)-3-(2-carboxy-phenyl)-6-aminosulfonyl-7-chlor-4H-chinazolin-4-on,
    • 2- (α.-Bromfurfuryl) -3- (2-benzyloxycarbonyl-4,6-dichlor-phenyl)-4H-chinazolin-4-on,
    • 2-(2-Brompropyl)-3-(2-methoxycarbonyl-4-trifluormethyl-phenyl)-6-nitro-4H-chinazolin-4-on.
  • In den Formeln (I) und (III) steht R 2 vorzugsweise für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 10, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, insbesondere Benzyl oder Phenäthyl, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen Heterocycloalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 4 bis 8 Ringgliedern sowie 1 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Heteroarylteil, dem auch ein Phenylring anelliert sein kann.
  • Mögliche Substituenten in R2 = Alkyl sind Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Trifluormethyl-, Cyan-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkylaminocarbonylamino-und Sulfogruppen, wobei Carboxy-und Sulfogruppen auch in Form von Salzen mit anorganischen und organischen Säuren vorliegen können. Die Alkylreste in Dialkylaminogruppen können auch in sich oder Ober ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder über eine NH-, N-Alkyl-,N-Acyl- oder N-Alkoxycarbonylgruppe zu einem 4- bis 8- gliedrigen Ring geschlossen sein. In den möglichen Substituenten erwähnte Alkyl-, Alkoxy- und Acylreste enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
  • Mögliche Substituenten in R2 = Aralkyl und Phenyl sind im jeweiligen Arylteil Halogen, insbesondere Chlor und Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und Alkyl.
  • Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden primären Amine der Fornel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.
  • Als Beispiele seien im einzelnen genannt:
  • Methylamin, Isobutylamin, 2-Äthylhexylamin, 4-Methylcyclohexylamin, 2-Norbornylamin, Allylamin, Propargylamin, Propylendiamin, 1-Amino-2-diäthylaminoäthan, Äthanolamin, 3-Athoxypropylamin, Aminoessigsäureäthylester, Aminopropionitril, Aminoäthansulfonsäure-Natrium-Salz, Trifluormethyl- äthylamin, 2,4-Dichlorbenzylamin, 4-Chlorphenyläthylamin, 3-Äthoxyanilin, 4-Diäthylaminoanilin, 2-Aminomethylfuran, 4-Aminomethylpyridin, N-Aminoäthyl-N'-methyl-piperazin, N-Aminobutyl-thiomorpholin-1,1-dioxid, 1-Aminomethylisochinolin, 1-Aminopropyl-1,2,3-triazol.
  • In den Formeln (I), (II) und (III) und entsprechend auch (IV) und (V) steht Alkyl beispielsweise für Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl, n-, iso- und tert.-Butyl, h- und isoHexyl, Decyl, Hexadecyl, Allyl, Propargyl, Cyclohexyl.
  • Alkoxy steht beispielsweise für Methoxy, Äthoxy, n- und iso-Propoxy, n-, iso- und tert.-Butoxy, Allyloxy, Cyclobutyloxy.
  • Alkylamino und Dialkylamino steht beispielsweise für Methylamino, Dimethylamino, Äthylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino, n- und iso-Propylamino, n-, iso- und tert.-Butylamino, n- und iso-Dipropylamino, n-, iso- und tert.-Dibutylamino, Allylamino, Diallylamino - Dialkylamino auch für Pyrrolidino, Piperidino, Cyclohexylimino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N-Methylpiperazino, Tetrahydrochinolino, 2-Methylindolino.
  • Acylamino steht beispielsweise für Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, n- und iso-Butyrylamino, Valeroylamino, iso-Valeroylamino, Pivaloylamino.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielsweise für Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n- und iso-Propoxycarbonyl, n-, iso- und tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl.
  • Aralkyl steht beispielsweise für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 3-Brombenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Hydroxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Phenyläthyl, 4-Chlorphenyläthyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl.
  • Aryl steht beispielsweise für Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethyl-4-chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Xthylphej nyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, ; 4-Äthoxyphenyl, 2-Methoxy-5-chlorphenyl, 2,5-Diäthoxyphenyl, 4-Aminosulfonylphenyl, 3-Dimethylaminophenyl, 3-Xthylaminophenyl, 3-Äthylamino-4-methylphenyl.
  • Heteroaryl steht beispielsweise für Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyridin, Pyrimidin, Thiazin, Indol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, cninoxalin, Benzotriazin, Phthalazin.
  • Als Lösungsvermittler kommen alle organischen Lösemittel in Frage, die gegenüber den jeweiligen Reaktionspartnern inert sind. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykolmonomethyläther, Äthylenglykoldiäthyläther, Glykole wie Äthylenglykol, Propylenglykol, Diäthylenglykol und entsprechende Äther mit aliphatischen Alkoholen wie Diäthylenglykoldimethyläther, Kohlenwasserstoffe wie Ligroin, Toluol, Xylol, Tetralin, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, heterocyclische Basen wie Pyridin, Picoline, Kollidine, Chinolin oder Isochinolin, ferner handelsübliche technische Gemische dieser Lösemittel.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Insbesondere bei der Verwendung von Ammoniak oder niedrig siedenden primären Aminen als Rekationspartner kann erhöhter Druck für die Umsetzung erforderlich sein.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 und 250°C, vorzugswiese zwischen 20 un 180 o C, insbesondere zwischen 40 und 150°C.
  • Als Säurebindemittel können alle üblichen Säurebinder eingesetzt werden, Hierzu gehören anorganische Basen wie Alkali-und Erdalkalihydroxide, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Amide wie Natriumamid sowie organische Basen wie tertiäre Amine, z.B. Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridine, Chinoline und Isochinoline. Anstelle eines der üblichen Säurebindemittel kann man bei der Umsetzung auch in vorteilhafter Weise einen Überschuß des Reaktionspartners Ammoniak bzw. primäres Amin verwenden.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol des 2-Alkyl-3-aryl-4H-chinazolin-4-ons der Formel (II) mindestens 1 Mol Ammoniak bzw. primäres Amin der Formel (III) und mindestens 1 Mol eines der genannten Säurebindemittel ein.
  • Im Verlauf der erfindungsgemäßen Umsetzung gehen die Ausgangsstoffe in der Regel ganz oder teilweise in Lösung, während die Endprodukte auskristallisieren. Die Abscheidung der Endprodukte kann durch Abkühlen und/oder durch Zugabe von Fällungsmitteln wie Wasser, niedere aliphatische Äther wie Diäthyläther oder Dibutyläther oder niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Petroläther oder Leichtbenzin beschleunigt werden.
  • Von besonderem Interesse sind 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a][1,4] benzodiazepin-5,13-dione der Formel (I), in welcher
    • Rund R gleich oder verschieden sind und jeweils für 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
    • R 2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Halogen, Alkoxy oder Dialkylamino substituiert sein kann und wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder für eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, steht und
    • R und R 4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen.
  • Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a][1,4]benzodiazepin-5,13-dion, 1-Chlor-6,7-dihydro-, 2-Chlor- ..., 3-Chlor-, 4-Chlor-, 9-Chlor-, 10-Chlor-, 11-Chlor-, 12-Chlor-, 1,3-Dichlor-, 1,4-Dichlor-, 9,11-Dichlor, 9,12-Dichlor-,1,2,3-Trichlor-, 9,10, 11-Trichlor-, 1,2,3,4-Tetrachlor-, 9,10,11,12-Tetrachlor-, 3-Brom-, 11-Brom-, 1,3-Dibrom-, 9,11-Dibrom-, 3-Fluor-, 11-Fluor-, 1,3-Dijod-, 9,11-Dijod-, 1-Trifluormethyl-, 2-Trifluormethyl-, 3-Trifluormethyl-, 4-Trifluormethyl-, 9-Trifluormethyl-, 10-Trifluormethyl-, 11-Trifluormethyl-, 12-Trifluormethyl-, 1-Methyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 9-Methyl-, 10-Methyl-, 11-Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 10,12-Dimethyl-, 1- Äthyl-, 9-Äthyl-, 1-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 9-Methoxy-, 11-Methoxy-, 12-Methoxy-, 2,3-Dimethoxy-, 10,11-Dimethoxy-, 2-Xthoxy-, 10-Äthoxy-, 1-Hydroxy-, 2-Hydroxy-, 9-Hydroxy-, 10-Hydroxy-, 1-Nitro-, 2-Nitro-, 3-Nitro-, 4-Nitro-, 9-Nitro-, 10-Nitro-, 11-Nitro-, 12-Nitro-, 1,3-Dinitro-, 9,11-Dinitro-, 1-Nitro-3-chlor-, 9-Nitro-11-chlor-, 9,11-Dinitro-12-Chlor-, 1-Brom-3-nitro-, 9-Brom-11-nitro-, 1-Amino-, 2-Amino-, 3-Amino-, 4-Amino-, 9-Amino-, 10-Amino-, 11-Amino-, 12-Amino-, 1,3-Diamino-, 9,11-Diamino-, 10-Acetylamino-, 11-Acetylamino-, 2-Äthoxycarbonylamino-, 3-Äthoxycarbonylamino-, 11-Äthoxycarbonylamino-, 10-Dimethylamino-, 10-N-Äthyl-N-formyl-amino-, 10-Pyrrolidino-, 10-Piperidino-, 10-Morpholino-, 10-N-Methyl-piperazino-, 10-Äthylamino-, 10-Isopropoxycarbonylamino-, 2-Carboxy-, 3-Carboxy-, 4-Carboxy-, 2-Methoxycarbonyl-, 3-Athoxycarbonyl-, 4-Butoxycarbonyl-, 2-Aminocarbonyl-, 3-Butylaminocarbonyl-, 4-Morpholinocarbonyl-, 10-Aminosulfonyl-, 11-Aminosulfonyl-, 10-Chlor-11-aminosulfonyl-, 11-Methylaminosulfonyl-, 11-Diäthylaminosulfonyl-, 9-Methoxy-11-chlor-12-methyl-, 9-Chlor-12-äthyl-, 3,10-Dichlor-, 3,11-Dichlor-, 2-Chlor-11-trifluormethyl-, 4-Chlor-10-trifluormethyl-, 3,11-Bistrifluormethyl-, 6-Methyl-, 6-Butyl-, 6-(2-Äthoxymethyl)-, 6-(3-Dimethylaminoäthyl)-, 6-(2-Diäthylaminoäthyl)-, 6-(2-Diäthylaminopropyl)-, 6-Äthoxycarbonylmethyl-, 6-Piperidino- äthyl-, 6-(4-Methylpiperidinoäthyl)-, 6-(N-Methylpiperazino- propyl)-, 6-Morpholinoäthyl-, 6-Benzyl-, 6-(4-Chlorbenzyl)-, 6-(2,4-Dichlorbenzyl)-, 6-(3-Hydroxybenzyl)-, 6-Phenyläthyl-, 6-(4-Methoxyphenyläthyl)-, 6-Acetyl-, 6-Äthoxycarbonyl-, 6-(Picolyl-2)-, 6-(Picolyl-4)-, 7-Methyl-, 7-Phenyl-, 7-(3-Chlorphenyl)-, 7-Thienyl-, 7-Methyl-7-(4-chlorphenyl)-, 7-(Furyl-2)-10-chlor-, 3-Chlor-6-benzyl-7-methyl-, 4-Chlor-6-äthyl-7-phenyl-11-trifluormethyl-6,7-dihydro-6H,13H-chinazolino[3, 2-a][1, 4]-benzodiazepin-5,13-dion.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie können je nach Verwendungsart verabreicht werden, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, oral oder intravaginal.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa O,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
  • Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Tägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. POlyäthylen-Fettsäureester, Polyoxyäthylen- . Fettalkoholäther, Alkylsulfonate und Arylaulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
  • Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche Salze zu bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Aminotris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin, N-Methylglucosamin. Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,05 bis 200 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genanntenMengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körßergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin. :
    • Herstellungsbeispeil- Beispiel 1
  • Figure imgb0013
  • 14,7 g (0,05 Mol) 2-Brommethyl-3-(2(methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 25 Ammoniaks in 100 ml Äthylenglykolmonomethyläther werden in einem Autoklaven 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man die farblosen Kristalle ab und wäscht mehrfach mit Methanol. Man erhält 6,1 g (44 der Dihydro-5H, 13H-chinazolino[3, 2-a][1, 4] benzodiazepin-5,13-dion. Schmelzpunkt: 313-315°C (aus Dimethylformamid).
    • a) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 1' erhält man auch bei der Umsetzung von 32,9 g (0,6 Mol) 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 80 ml flüssigen Ammoniaks in 200 ml Athylenglykolmonomethyl- äther in einem Autoklaven in 5 Stunden bei 120°C in 69 %- iger Ausbeute.
      2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on (Schmelzpunkt: 197-199°C, umkristallisiert aus Toluol) wurde analog J. Chem. (4) 14 (1961), 84 aus N-Chloracetyl-anthranilsäure und Anthranilsäuremethylester hergestellt.
    • b) Das Reaktionsprodukt des Beispiels 1 erhält man auch durch 2 stündiges Einleiten von gasförmigem Ammoniak in eine Lösung von 0,05 Mol 2-Chlormethyl-2-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on in 250 ml Dimethylformamid bei 20-25° und 12 stündiges Stehenlassen des Ansatzes in 81 %iger Ausbeute.
    Beispiel 2
  • Figure imgb0014
    18,9 g (0,05 Mol) 2-Chlormethyl-3-(2-äthoxycarbonyl-phenyl)-6-chlor-4H-chinazolin-4-on und 50 ml flüssigen. Ammoniaks in 150 ml Äthylenglykolmonoäthylläther werden in einem Autoklaven 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man die farblosen Kristalle ab und wäscht mehrfach mit Methanol. Man erhält 13 g (33 ' der Theorie) 11-Chlor-6,7-dihydro-5H, 13H-chinazolino [3,2-a][1,4] benzodiasepin-5,13-dion. Schmelzpunkt: 286-288°C (aus Dimethylformamid/Äthanol 1:1).
  • 2-Chlormethyl-3-(2-äthoxycarbonyl-phenyl)-6-chlor-4H-chinazolin-4-on (Schmelzpunkt: 195-197°C, umkristallisert aus Toluol) wurde analog J.Amer.Chem.Soc. 68 (1946), 542 aus N-Chloracetyl-5-chloranthranlsäuren und Anthranilsäureäthylester hergestellt.
    • Beispiel 3
  • Figure imgb0015
    Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 18 g (0,05 Mol) 2-Chlormethyl-3- (2-methoxycarbonyl-phenyl)-7-chlor-4H-chinazolin-4-on (Schemlzpunkt: 150-152°g aus Äthanol)und 50 ml flüssi- gen Ammoniaks in 150 ml Äthylenglykolmonomethyläther in 5
  • Stunden bei 80°C 10 g (65 der Theorie) 10-Chlor-6,7-dihydro-5H,13H-chinazolino [3, 2-a],[1,4] benzodiazepin-5,13-dioz. Schmelzpunkt: 290-292°C (aus Dimethylformamid).
    • Beispiel 4
  • Figure imgb0016
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 18 g (0,05 Mcl) 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-5-chlor-phenyl)-4H-chinazolin-4-on (Schmelzpunkt: 151-152°C aus Äthanol) und 50 ml flüssigen Ammoniaks in 150 ml Äthylenglykolmonomethyläther in 5 Stunden bei 80°C 9,5 g (61% der Theorie) 2-Chlor-6,7-di- hydro-5H-13H-chinazolino[3,2-a] [1,4]benzodiazepin-5,13-dion. Schmelzpunkt: 330-333°C (aus Dimethylformamid).
    • Beispiel 5
  • Figure imgb0017
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 13 g (0,05 Mol) 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-4-chlor--phenyl)-4H-chinazolin-4-on (Schmelzpunkt: 135-136°C aus Toluol) und 50 ml flüssigen Ammoniaks in 150 ml Äthylenglykolmonomethyläther in 5 Stunden bei 80°C 13 g (84 der Theorie) 3-Chlor-6,7-dihy- dro-5H,13H-chinazolino[3,2-a][1,4]benzodiazepin-5,13-dion. Schmelzpunkt 294-296°C (aus Dimethylformamid)
    • Beispiel E
  • Figure imgb0018
  • 16,4 g (0,05 Mol) 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 10 ml flüssigen Methylamins in 100 ml Äthylenglykolmonomethyläther werden in einem Autoklaven 2 Stunden auf 40°C erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man die farblosen Kristalle ab und wäscht mehrfach mit Äthanol. Man erhält 12 g (82,3 g den Theorie) 6-Methyl-6,7-dihydro-5H, 13H-chinazolino [3,2-a][1,4] benzodiazepin-5,13-dion. Schmelzpunkt: 204-206°C (aus Äthanol).
    • Beispiel 7
  • Figure imgb0019
  • Analog Beispiel 6 erhält man aus 32,9 g (0,1 Mol) 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 75 ml n-Butylamin in 200 ml Äthylenglykolmonomethyläther in 5 Stunden bei 120°C 7 g (21 % der Theorie) 6-n-Butyl-6,7-di- hydro-5H, 13H-chinazolino[3,2-a] [1,4] benzodiazepin-5,13-dion. Schmelzpunkt: 125-127°C (aus Äthanol).
    • Beispiel 8
  • Figure imgb0020
  • 16,4 g (0,05 Mol) 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 12,8 g (0,11 Mol) 1-Amino-2-dimethylamino-äthan in 100 ml Äthylenglykolmonomethyläther werden 5 Stunden auf 120°C erhitzt. Man verdampft das Lösungsmittel am Rotavapor und versetzt den ölrUckstand mit 50 ml Äthanol. Es entsteht eine klare Lösung und nach kurzer Zeit scheiden sich farblose Kristalle ab. Durch Absaugen und Waschen mit Äthanol und Wasser erhält man 12,4 g (66 % der Theorie) analysenreines 6-Diäthylaminoäthyl-6,7-dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a] [1,4] benzodiazepin-5,13-dion. Schmelzpunkt: 117-119°C.
    • Beispiel 9
  • Figure imgb0021
  • 16.4 g (0,05 Mol) 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 14,3 g (0,11 Mol) 1-Amino-3-diäthylamino-propan in 100 ml Äthylenqlykolmonomethyläther werden 5 Stunden auf 120°C erhitzt. Man verdampft das Lösungsmittel am Rotavapor und versetzt den ölrückstand mit 50 ml Wasser und 100 ml Chloroform. Nach Abtrennen der Chloroformphase im Scheidetrichter schüttelt man diese mit Wasser, verdünnter Natronlauge und nochmals mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Chloroform am Rotavapor. Den ölrückstand löst man in Äthanol und leitet bis zur Sättigung Chlorwasserstoff ein. Dabei kristallisiert analysenreines 6-Diäthylaminopropyl-6,7-dihydro-5H,13H-chinazolino [3,2-a] [1,4] benzodiazepin-5,13-dion-hydrochlorid aus (15,1 g, 71 % der Theorie). Schmelzpunkt: 237-2380C.
    • Beispiel 10
  • Figure imgb0022
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 30 g (0,091 Mol) 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 50 ml Benzylamin in 200 ml Äthylenglykolmonomethyläther in 5 Stunden bei 120°C 29,5 g (88 % der Theorie) 6-Benzyl-6,7-dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a) [1,4]benzodiazepin-5,13-dion. Schmelzpunkt: 171-173°C.
    • Beispiel 11
  • Figure imgb0023
  • 16,4 g (0,05 Mol) 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 12,1 g (0,1 Mol) 2-Phenyläthylamin werden in 100 ml Äthylenglykolmonomethyläther. 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Man verdampft das Lösungsmittel am Rotavapor und versetzt den halbfesten Rückstand mit 100 ml Wasser. Die farblosen Kristalle werden abgesaugt und mit heißem Methanol gewaschen. Man erhält 5,8 g (30,5 % der Theorie) 6-(2-Phenyläthyl)-6,7-dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a][1,4) benzodiazepin-5,13-dion. Schmelzpunkt:208-210°C.
    • Beispiel 12
  • Figure imgb0024
  • 16,4 g (0,05 Mol) 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 12 g (0,11 Mol) 2-Aminomethylpyridin in 100 ml Äthylenglykolmonomethyläther werden 5 Stunden auf 120°C erhitzt. Man verdampft das Lösungsmittel am Rotavapor und kristallisiert den festen Rückstand aus Methanol um. Nach dem Absaugen wäscht man mit Methanol und Wasser, wobei 10 g (54,5 % der Theorie) 6-(Pyridyl-(2)-methyl)-6,7-dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a][1,4]benzodiazepin-5,13-dion erhalten werden. Schmelzpunkt: 202-203°C.
    • Beispiel 13
  • Figure imgb0025
  • 8 g (0,029 Mol) des Reaktionsproduktes aus Beispiel 1 werden in 30 ml Pyrokohlensäure-diäthylester 15 Minuten auf 120 °C erhitzte wobei man das sich bildende Äthanol laufend Über einen absteigenden Kühler abdestilliert. Man verdampft Äthanol und überschüssiges Diäthylpyrocarbonat am Rotavapor Und fügt zu dem ölrückstand erneut 50 ml Äthanol. Es bilden sich farblose Kristalle, die nach dem Absaugen mit Äthanol gewaschen werden. Man erhält 6,4 g (63,5 % der Theorie) 6- Äthoxycarbonyl-6,7-dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a][1,4] benzodiazepin-5,13-dion. Schmelzpunkt: 185-187°C.
    • Beispiel 14
  • Figure imgb0026
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 0,05 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-8-methyl-4H-chinazolin-4-on (Schmp. 206 - 208°) und 50 ml flüssigen Ammoniaks in 150 ml Äthylenglykoldiäthyläther in 3 Stunden bei 600 76 % d. Th. 9-Methyl-A.*) Schmp. 273 - 274° (aus n-Butanol).
    • *) Die in den meisten Beispielen verwendete Abkürzung A lautet: 6,7-dihydro-5H, 13H-chinazolino 3,2-a 1,4 benzodiazepin-5,13-dion Beispiel 15
  • Figure imgb0027
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 0,05 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-8-methoxy-4H-chinazolin-4-on (Schmp. 208 - 210°) und 50 ml flüssigen Ammoniaks in 150 ml n-Butanol in 3 Stunden bei 60° 52 % d. Th. 9-Methoxy-A.* Schmp. 290 - 2920 (aus n-Butanol).
    • Beispiel 16
  • Figure imgb0028
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 0,135 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-6-fluor-4H-chinazolin-4-on (Schmp. 213 - 215°) in 400 ml Äthylenglykol und 140 ml flüssigen Ammoniaks in 3 Stunden bei 60° 85 % d. Th. 11-Fluor-A. Schmp. 275 - 277° (aus Äthylenglykolmonomethyläther).
    • Beispiel 17
  • Figure imgb0029
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 0,05 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-6-brom-4H-chinazolin-4-on (Schmp. 235 - 237°) und 50 ml flüssigen Ammoniaks in 150 ml Pyridin in 5 Stunden bei 60° 88 % d. Th. 11-Brom-A. Schmp. 300 - 303°.
    • Beispiel 18
  • Figure imgb0030
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 0,025 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-8-chlor-4H-chinazolin-4-on (Schmp. 205 - 208°) und 20 ml flüssigen Ammoniaks in 50 ml Äthylenglykolmonoäthyläther in 3 Stunden bei 500 71 % d. Th. 9-Chlor-A. Schmp. 255 - 258°.
    • Beispiel 19
  • Figure imgb0031
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 0,05 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-5-chlor-4H-chinazolin-4-on (Schmp. 177 - 178°) und 50 ml flüssigen Ammoniaks in 150 ml Äthylenglykoldimethyläther in 3 Stunden bei 60° 60 % d. Th. 12-Chlor-A. Schmp. 308 - 310° (aus Dimethylformamid).
    • Beispiel 20
  • Figure imgb0032
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 0,05 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-6-trifluormethyl-4H-chinazolin-4-on (Schmp. 169 - 1700) und 50 ml flüssigen Ammoniaks in 150 ml Dioxan in 3 Stunden bei 50° 36 d.Th. 11-Trifluormethyl-A. Schmp. 190 - 192° (aus Toluol).
    • Beispiel 21
  • Figure imgb0033
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 0,05 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-5-nitro-phenyl)-4H-chinazolin-4-on (Schmp. 158 - 1590) und 50 ml flüssigen Ammoniaks in 150 ml o-Dichlorbenzol in 3 Stunden bei 60° 35 % d. Th. 2-Nitro-A. Schmp. 276 - 277° Zers. (aus Eisessig).
    • Beispiel 22
  • Figure imgb0034
  • Analog Beispiel 8 erhält man aus 0,05 Mol 2-Methoxymethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinasolin-4-on (Schmp. 134-137°, hergestellt aus 2-Brommethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und Methanol analog J. Med. Chem. 20, 379 (1977)) und 20 ml 2-Methoxyäthylamin in 100 ml Xthanol in 3 Stunden bei 50° 40 % d.Th. 6-Methoxyäthyl-A.Schmp. 127 - 130° (aus Äthanol).
    • Beispiel 23
  • Figure imgb0035
  • Analog Beispiel 9 erhält man aus 0,05 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-äthoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 10 g 3-Dimethylaminopropylamin in 100 ml Äthylenglykolmonoäthyläther in 5 Stunden bei 120° 67 % d. Th. 6-Dimethylaminopropyl-A-dihydrochlorid. Schmp. 198 - 200° (aus Äthanol).
    • Beispiel 24
  • Figure imgb0036
  • Analog Beispiel 9 erhält man aus 0,05 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-äthoxycarbonyl-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 17 g N-Aminopropyl-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin in 100 ml Tetralin in 5 Stunden bei 1200 45 % d. T. 6-(4-Methyl-1,2,4,6-tetrahydro-pyridino-propyl)-A-dihydrochlorid. Schmp. 112-115° (aus Äthanol).
    • Beispiel 25
  • Figure imgb0037
  • Analog Beispiel 13 erhält man aus 0,05 Mol des Reaktionsproduktes aus Beispiel 5 und 60 ml Pyrokohlensäurediathylester in 20 Minuten bei 120-1300 80 % d. Th. 6-Athoxy- carbonyl-3-chlor-A. Schmp. 189 - 1910 (aua Äthanol).
    • Beispiel 26
  • Figure imgb0038
  • Analog Beispiel 13 erhält man aus 0,015 Mol des Reaktionsproduktes aus Beispiel 2 und 20 ml Pyrokohlensäurediäthylester in 30 Minuten bei 130 - 135° 94 % d, Th. 6-Äthoxycarbonyl-11-chlor-A. Schmp. 258 - 260° (aus Äthanol).
    • Beispiel 27
  • Figure imgb0039
  • 0,05 Mol des Reaktionsproduktes aus Beispiel 1 werden in 100 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin 8 Stunden auf 120° erhitzt. Nach dem Erkalten gießt man die klare Lösung auf Wasser und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält 44 % d. Th. 6-Acetyl-A. Schmp. 189 - 191° (aus Äthanol).
    • Beispiel 28
  • Figure imgb0040
  • Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 0,03 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-5-chlor-phenyl)-4H-chinazolin-4-on .und 25 ml Isopropylamin (65 %ige Lösung in Wasser) in 100 ml Isopropanol in 3 Stunden bei 500 48 % d.Th. 2-Chlor-6-isopropyl-A. (Schmp. 193 - 195° (aus Äthanol).
    • Beispiel 29
  • Figure imgb0041
  • Analog Beispiel 1a) erhält man aus 0,03 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-5-chlor-phenyl)-4H-chinazolin-4-on und 15 ml Allylamin in 100 ml Toluol in 3 Stunden bei 50° 89 % der Theorie 6-Allyl-2-chlor-A. Schmp. 155-157°.
    • Beispiel 30
  • Figure imgb0042
  • Analog Beispiel 8 erhält man aus 0,035 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-8-methoxy-4H-chinazolin-4-on und 15 ml Äthanolamin in 100 ml Propylenglykol in 5 Stunden bei 80° 80,5 % d.Th. 6-Hydroxyäthyl-9-methoxy-A. Schmp. 233-235°.
    • Beispiel 31
  • Figure imgb0043
  • Analog Beispiel 8 erhält man aus 0,035 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-8-methoxy-4H-chinazolin-4-on und 15 ml Cyanäthylamin in 100 ml Äthanol in 5 Stunden bei 80° 51 % d.Th. 6-Cyanäthyl-9-methoxy-A. Schmp. 198-200° (aus Äthanol).
    • Beispiel 32
  • Figure imgb0044
  • Analog Beispiel 8 erhält man aus 0,03 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-8-methyl-4H-chinazolin-4-on und 15 ml 2-Norbornylamin in 100 ml Äthylenglykolmonomethyläther in 5 Stunden bei 80° 62 % d.Th. 6-Norbornyl-(2)-9-methyl-A. Schmp. 168-1690 (aus Methanol).
    • Beispiel 33
  • Figure imgb0045
  • Analog Beispiel 8 erhält man aus 0,03 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-8-methyl-4H-chinazolin-4-on und 0,07 Mol 1-Aminoadamantan in 100 ml Äthylenglykolmonoäthyläther in 5 Stunden bei 125-130° 90 % d.Th. 6-Adamantyl-(1 9-methyl-A. Schmp. 204-206°.
    • Beispiel 34
  • Figure imgb0046
  • Analog Beispiel 8 erhält man aus 0,03 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-8-methyl-4H-chinazolin-4-on und 15 ml n-Hexylamin in 100 ml n-Butanol in 5 Stunden bei 80° 88,5 % d.Th. 6-Hexyl-9-methyl-A. Schmp. 138-139°.
    • Beispiel 35
  • Figure imgb0047
  • Analog Beispiel 8 erhält man aus 0,05 Mol 2-Chlormethyl-3-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-6-brom-4H-chinazolin-4-on und 20 ml Cyclohexylamin in 100 ml Äthylenglykol in 5 Stunden bei 125° 43 % d.Th. 11-Brom-6-cyclohexyl-A. Schmp. 276-279°.
    • Beispiel 36
  • Figure imgb0048
  • 0,06 Mol des Reaktionsproduktes aus Beispiel 21 werden in 150 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel bei 60° hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung eingedampft (Rotavapor) und der Rückstand mit Äthylenglykolmonomethyläther heiß extrahiert. Beim Abkühlen kristallisiert analysenreines 2-Amino-A aus. Ausbeute 50 % d.Th., Schmp. > 340°.
    • Beispiel 37
  • Figure imgb0049
  • 0,015 Mol des Reaktionsproduktes aus Beispiel 36 werden in 100 ml Äthanol mit 10 g Pyrokohlensäurediäthylester 12 Stunden auf 80° erhitzt. Nach Abkühlen, Absaugen und Waschen mit Äthanol erhält man 89 % d.Th. 2-Äthoxycarbonylamino-A. Schmp. 3350 Zers.

Claims (6)

1) 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a][1,4]benzodiazepin-5,13-dione der allgemeinen Formel (I)
Figure imgb0050
in welcher
R und R5 für 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Acylalkylamino, Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylaminocarbonylamino und Dialkylaminocarbonylamino steht,
R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl, Aryl oder für Heterocycloalkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl steht und
R3 und R4 für gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls im Arylteil substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht,

sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2) Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a,][1,4]benzodiazepin-5,13-dionen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Alkyl-3-aryl-4H-chinazolin-4-one der allgemeinen Formel (II)
Figure imgb0051
in welcher
R 3 und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben,
R 1 und R5 für 1, 2, 3 oder 4 Stubstituenten aus der druppe Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Nitro, Dialkylamino, Acylamino, Acylalkylamino, Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, Cyan, Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl) Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl und Dialkylaminocarbonylamino steht,
R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht und
X für eine leicht nucleophil substituierbare Abgangsgruppe wie Halogen oder Alkylsulfo, Aralkylsulfo oder Arylsulfo steht,

mit Ammoniak oder primären Aminen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgb0052
in welcher
R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl, Heterocycloalkyl oder Aryl steht,

oder mit deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsvermittlern und gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern bei Temperaturen zwischen 20 und 250°C umsetzt
und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise in einem weiteren Reaktionsschritt Nitrogruppen oder Acylaminogruppen als Substituenten R1 und/oder R5 in Aminogruppen oder
Acylalkylaminogruppen in Alkylaminogruppen oder
Alkoxycarbonylgruppen in Carboxygruppen oder
Alkoxycarbonylgruppen und/oder Cyangruppen in Aminocarbonyl-oder Alkylaminocarbonylgruppen oder
Aminogruppen in Alkylaminocarbonylaminogruppen überführt, oder
im Falle der Umsetzung mit Ammoniak (R2 = Wasserstoff) die NH-Gruppe mit Carbonsäure-, Sulfonsäure- oder Kohlensäureesterchloriden oder mit Carbonsäureanhydriden oder mit Pyrokohlensäureestern nachträglich acyliert.
3) Verbindungen gemäß Formel (I) in Anspruch 1, in welcher die Substituenten
R 1 und R 5 gleich oder verschieden sind und jeweils für 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Amino, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Halogen, Alkoxy oder Dialkylamino substituiert sein kann und wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder für eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, steht und
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen . oder Phenyl stdhen.
4) Arzneimittel enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1.
5) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens ein 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a][1,4]benzodazepin-5,13-dion gemäß Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen vermischt.
6) Verwendung von 6,7-Dihydro-5H,13H-chinazolino[3,2-a][1,4] benzodiazepin-5,13-dionen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung des Zentralnervensystems.
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Inventor name: HOFFMEISTER, FRIEDRICH, PROF.DR.

Inventor name: KAZDA, STANISLAV, DR.

Inventor name: MAYER, KARL HEINRICH, DR.

Inventor name: HEITZER, HELMUT, DR.

Inventor name: HEISE, AREND, DR