DD152535A1 - Verfahren zur herstellung von 1-0-trifluorethyl-2-0-alkyl-glycerolen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-0-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-0-alkyl-glycerolen der allgemeinen Formel I, in der R einen langkettigen gesaettigten oder ungesaettigten Alkylrest mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ein geeignetes, auch technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung der 1-0-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-0-alkyl-glycerole der allgemeinen Formel I zu entwickeln. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel II, in der Y die Halogene Cl, Br, J oder die Tosyloxy-, Mesyloxy-Gruppe oder eine andere Alkyl(aryl)sulfonyl-Gruppe und X die Trityl-, Tetrahydropyranylgruppe oder eine andere alkalistabile OH-Schutzgruppe bedeutet, mit 2,2,2-Trifluorethanol bzw. dem entsprechenden Alkoholat umgesetzt und anschliessend die OH-Schutzgruppe X nach ueblichen Methoden abgespalten.

Description

-A-

Dr₀ Η, Brachwitz Prof. Dr. P_# Langen Jo Schildt

"Verfahren zur Herstellung von 1-0-(2,2,2-Trifluorethyl)-2~0

l -я;1у с er ölen "

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-0-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-0~alkyl-glycerolen der allgemeinen Formel I,

,2 2 3 CH-OR

CH₂-OH I

in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet« Die Verbindungen sind Fluoranaloge von Glycerylalkylethern, die im biologischen Geschehen zahlreicher Organismen Bedeutung haben«

Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw„ pharmazeutische Industrie.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen 1,2-Di-O-alkyl-glycerole mit unterschiedlichen Alkylresten sind bisher durch Alkylierung von i-O-Alkyl-3-O-trityl-glycerolen und Abspaltung des Tritylrestes hergestellt worden /W. J. Baumann, H. K. Mangold, J. 0rg_o Chem. Q, 498 (1966)/, Die 1-0-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-0-alkyl-glycerole vom Typ I sind nicht bekannt. Zu ihrer Herstellung geeignete Verfahren sind bisher nicht beschrieben worden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein geeignetes, auch technisch an wendbares Verfahren zur Herstellung der 1-0-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-0-alkyl-glycerole der allgemeinen Formel I zu entwickeln·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel II, CH₂-Y

Sh₂-OX II

in der Y die Halogene Cl, Br, J oder die Tosyloxy-, Mesyloxy-Gruppe oder eine andere Alkyl(aryl)sulfonyl-Gruppe und X die Trityl-, Tetrahydropyranyl-Grtippe oder eine andere alkalistabile OH-Schutzgruppe bedeutet, und R die bereits genannten Bedeutungen besitzt, mit 2,2,2-Trifluorethanol bzw, dem entsprechenden Alkoholat zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III, CH₂-OCH₂-CFo

OH-OR

CH₂-OX III

in der R und X die bereits genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt, und anschließend die OH-Schutzgruppe X nach üblichen Methoden abspaltet*

Die Umsetzung der Verbindungen II zu den 1,2-Di-O-alkylglycerol-Derivaten III wird im allgemeinen durch Erhitzen von II mit 2,2,2-Trifluorethanol in Gegenwart von basischen Stoffen als Kondensationsmittel durchgeführt, wobei man zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen, die vorzugsweise zwischen 50 und 100 C liegen, arbeitet. Eine Variante des Verfahrens, die gute Ergebnisse liefert, besteht darin, daß man die Umsetzung nach Art der Phasen-Transfer-Katalyse durchführt, wobei man als Base z. B· hochkonzentrierte wäßrige Natronlauge und als Katalysator

ζ. B. ein Tetrabutylammoniumsalz verwendet. Die Reaktion wird entweder in einem inerten, mit V/asser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Benzol, oder auch in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels vorgenommen» Die nach der Aufarbeitung erhaltenen Rohprodukte vom Typ III werden säulencbromatographisch gereinigt.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen III in die 1-0-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-0-alkyl-glycerole Überführt, indem man die Schutzgruppe X in an sich bekannter Weise abspaltet. Ist z. B. S ein Tetrahydropyranyl- oder ein Trityl-Rest, so läßt sich die Umwandlung der OX-Gruppierung in die OH-Gruppe durch Hydrolyse mit verdünnten Säuren durchführen. Für den Fall, daß X einen Tritylrest darstellt, gelingt die Umwandlung auch durch Hydrogenolyse, die man gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators durchführt« Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch sehr aktiv. Zum Beispiel hemmen sie das Wachstum von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in vitro bereits bei sehr niedrigen Konzentrationen

Die Erfindung wird an nachstehenden Beispielen erläutert*

AusführunffSbeisDJel

1-0-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-0-hexadecyl-3-0-trityl-glycerol (III, R = C₁₆H₃₃, X = (C₆H₅)₃C)

Ein Gemisch von 3,5 g (4,9 mMol) 2-0-Hexadecyl-1-0-tosy1-3-0-trityl-glycerol (II, X= CH₃-C₆H₄SO₂, R = C₁₆H₃₃, X = (C₆H₅J₃C), 1,62 g (16,2 mMol) 2,2,2-Trifluorethanol, 17,5 g (437,5 mblol) NaOH (gelöst in 17,5 g H₂O) und 0,226 g (0,67mMol) Tetrabutylammonium-hydrogensulfat werden 6 Stunden unter starkem Rühren auf 95°C erhitzt« Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt, die wäßrige Phase erschöpfend mit Ether extrahiert, der Ether eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (250 g Kieselgel 60, Merck, Elutionsmittel: n-Hexan/Essigester, 50 : 3 v/v)· Aus den Fraktionen 42 bis 53 (je 8 ml) wurden 2,13 g (67,6 % d. Th.) 1-0-(2,2,2-

Trifluorethyl)-2-0-hexadecyl-3-0-trityl-glycerol als wasserklare, ölige Flüssigkeit isoliert

Massenspektruin:

M 640,4094 (her. 640,4102 für C₄^H₅₅P₃O₃); M-C₆H₅ 563,3691 (ber. 563,3711 für C₃₄H₅₀P₃O₃); M-C(C₆H₅J₃ 597,2917 (ber. 597,2928 für C₂₁H₄₀P₃O₃); M-CH₂-OC(C₆H₅)₃ 367,2813 (ber· 367,2823 für

1-0-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-0-hexadecyl-glycerol (I, R a C^₆H₃₃)

1,4 g (2,1 mMol) III (R = C₁₆H₃₃, χ = (C₆H₅J₃C) wurden mit einem Gemisch aus 20 ml 2 η HCl und 60 ml Aceton 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt·

Danach wurde zur Trockne eingeengt, der erhaltene Rückstand in ca. 20 ml Wasser aufgenommen, die Lösung sechsmal mit 15 ml Ether extrahiert, die etherische Phase neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 30 ml Petrolether suspendiert· Uach Abfiltrieren des Ungelösten (Triphenylcarbinol) wurde die Petrolether-Lösung eingeengt und der Rückstand an 100 g Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt.

Zur Entfernung von Verunreinigungen wurde mit 1,8 1 n-Hexan/ Essigester (50 : 3 v/v), danach das 1-O-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-0-hexadecyl-glycerol mit 700 ml n-Hexan/Essigester (25 j 12 v/v) eluiert. V/achsartige, farblose Substanz, Ausbeute 0,751 g (86,2 % d. Th·), P. 24 - 25⁰C Massenspektrum;

M 398,3009 (ber. 398,3007 für C₂₁H₄₁P₃O₃); M-CH₂OH 367,2831 (ber. 367,2823 für C₂₀H₃₈P₃O₂); M-CH₂-OCH₂CP₃ 285,2781 (ber. 285,2793 für C₁₈H₃₇O₂) HO-CH₂-CH(OH)-CH₂-OCH₂Cp₃ + 1H 175,0576 (ber. 175,0581 für C₅H₁₀P₃O₃).

Claims (1)

1. a ргцсіі

   Verfahren zar Herstellung von 1-0-C2,2,2--Tri:fluorethyl)-2-0-alkyl-glycerolen der allgemeinen Formel I, CH₂-OGH₂-CP₃ CH-OR

   in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II, CU₂-Y

   H₂-OX II

   in der Y für die Halogene Cl, Br, J, die Тозуіоху-, Mesyloxy-Grup'pe oder eine weitere Alkyl (aryl) sulfonyloxy-Gruppe und X für die Trityl-, Tetrahydropyranylgruppe oder für weitere alkalistabile Schutzgruppen steht und R die bereits genannten Bedeutungen besitzt, mit 2,2,2-Trifluorethanol bzw. dem entsprechenden Alkoholat zu den Verbindungen de2* allgemeinen Formel III,

   CH-OR

   CH₂-OX III

   in der R und X die bereits genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt, und anschließend die OH-Schutzgruppe X nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, abspaltet*