DD222004A1 - Verfahren zur herstellung von 1-o-alkyl-2-o-(2,2,2-trifluorethyl)-glycerolen - Google Patents
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Abstract
Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie. Erfindungsgemaess werden entsprechende Ausgangsverbindungen mit 2,2,2-Trifluorethanol bzw. dem entsprechenden Alkoholat umgesetzt und anschliessend die OH-Schutzgruppe nach an sich ueblichen Methoden abgespalten.
Description
ν-
Or· H. Brachwitz Prof· Dr..Ρ· Langen 0· Schildt
"Verfahren zur Herstellung von l-0-Alkyl-2-0-(2.2,2-trifluorethyl)"glycerolen"
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-0-Alkyl-2-0-(2f2,2-trifluorethyl) glycerolen der allgemeinen Formel I., . . f
CH0-OR I 2 CH-O-CH9-CF, » I
I Z
CH2-OH
in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet· Die Verbindungen sind Fluoranaloge von Glycerylalkylethern, die im biologischen Geschehen zahlreicher Organismen Bedeutung haben· Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw· pharmazeutische Industrie·
ν V
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Die Darstellung von Strukturisomeren der Verbindungen vom Typ I, z; B. des 2-0-Alkyl-l-0-(2,2,2-trifluorethyl) glycerols sowie des l-0-Alkyl-3-0-(2,2,2-trifluorethyl) glycerols ist bekannt (DDR-Patent 152 535). Die Herstellungsmethode basiert auf der Einführung einer Trifluorethylgruppe in ein Alkylglycerol« dessen eine QH-Gruppierung in geeigneter Weise geschützt ist, dessen andere OH-Funktion für eine Substitu-
... . - 2 -
tion ausreichend aktiviert wurde« Bei der Herstellung der beiden Iso.meren erfolgt die. Austauschr^aktton jeweils an einer primären OH-Funktion, wobei sterische Behinderungen durch eine benachbarte Gruppierung nicht auftreten« " . Methoden zur Synthese der l'~0-Alkyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycerole vom Typ I sind bisher nicht bekannt» Bei analoger Herstellung besteht die Problematik., den Trifluorethylrest in eine Sekundares im allgemeinen weit weniger reaktive OH-Funktion einzuführen und eine sterische Behinderung durch benachbarte Schutzgruppen weitgehend auszuschließen«,
Ziel der Erfindung
<Wii1—iiiiiii inmiwi i^iihbh iihhii'hmHh iiiiHiiniHpminini HIIiHIi mn in Ii hi <VTm *
Ziel der Erfindung ist es., ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung der l-0~Alkyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl) glycerole der allgemeinen Formel I zu entwickeln.
der Erfindung
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel II,
CH0-OR
CH-Y ' II
CH2-OX ^
in der Y die ί-lalogene Chlor, Brom,,-Ood,- die Tosyloxy- oder Mesyloxygruppej, der S.ubstituent X eine alkalistabile OH-Schutzgruppe, vjie zo B„ eine Trityl- oder Tetrahydropyranylgruppe, bedeutet s und R die bereits genannten Bedeutungen be sitzt, mit 2t2s2-Trifluorethanol bzw« dem entsprechenden Alkoholat zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III,
CH2-OR
CH-O-CH2-CF3 III . '
CH2-OX
in der R und X die bereits genannten Bedeutungen besitzen,umsetzt, und anschließend die OH-Schutzgruppe X nach üblichen
/
Die Umsetzung der Verbindungen II zu den 1-O-Alky1-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycerol-Derivaten III wird im allgemeinen durch Erhitzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit 2,2,2-Trifluorethanol in Gegenwart von Alkalien durchgeführt, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen, die vorzugsweise zwischen 50 und IQO0C liegen, arbeitet· Eine Variante des Verfahrens besteht darin, daß man die Umsetzung unter Bedingungen der Phasen-Transfer-Katalyse durchführt, wobei man als Base z. B. hochkonzentrierte wäßrige Natronlauge und als Katalysator z. B. ein Tetrabutylammoniumsalz verwendet· Die Reaktion wird entweder in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Benzol, oder auch in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels vorgenommen« Oie nach der Aufarbeitung erhaltenen Rohprodukte vom Typ III werden säulenchromatographisch gereinigt« *
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen III in die 1-0-Alkyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycerole überführt, indem man die Schutzgruppe X in an sich bekannter Weise abspaltet« Ist z. B. X ein Tetrahydropyranylrest, läßt sich die Umwandlung der OX-Gruppierung durch Hydrolyse mit verdünnten Säuren oder durch Behandlung mit Kationenaustauschern durchführen. Für den Fall, daß X einen Tritylrest darstellt, gelingt die Umwandlung auch durch katalytische Hydrogenolyse« Oie erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind bereits ihrerseits biologisch sehr aktiv« Zum Beispiel hemmen sie das Wachstum von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in vitro« Besondere Bedeutung besitzen sie jedoch als Zwischenverbindungen für die Synthese biologisch aktiver Glycerophospholipid-Analoga. Oie Erfindung wird an nachfolgendem Beispiel erläutert«
Ausführungsbeispiel .
1-0-Hexadecy1-3-0-tetrahydropyranyl~2~Q~(2,2,2-trifluorethyl) glycerol (III, R = C15H33, x = C5H 9°) Ein Gemisch von 2,8\g (5 mMol) l~0-Hexadecyl-3-0-tetrahydropyranyl~2-0-tosylglycerol (III, X = C5H9O, R = C16H33, Y = CH3-C6H4-SO2), 1,56 g (15,6 mMol) 2,2,2-Trifluorethanol, 5,5 g (137,5 mMol) Natriumhydroxid (gelöst in 9,5 ml Wasser) und 0,344g (1,01 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden 48 Stunden unter starkem Rühren auf 10O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, die wäßrige Phase erschöpfend mit Ether extrahiert, die etherische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (200 g Kieselgel 60, Merck, 0,05 - 0,2 mm). Elutionsmittel: n-Hexan/Essigester 49 : 1; Fraktionsgröße: 15 ml. Aus den Fraktionen 261 bis 350 wurden 0,664 g (27,7 % der Theorie) l-O-Hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-0~(2,2,2-trifluorethyl)glycerol als farblose, wachsartige Substanz isoliert, die unter 20°C schmilzt. Analyse berechnet für C26H49F3O4 (482·7): c 64,69, H 10#30;
gefunden: C 64,67, H 10,12. Massenspektrum: m/z 482,3568 (ber. 482,3582) M+;
m/z 367,2816 (ber. 367,2823), (M-CH2OC5Hg)+;
m/z 227,0895 (ber. 227,0894), (M-CH+
l-O-Hexadecyl-2-O-(2,2,2-trifluorethyl)glycerol (1,R= C16H33)
0,6 g (1,2 mMol) l-0-Hexadecyl-3-O-tetrahydropyranyl-2-O-(2,2,2-trifluorethyl)glycerol (III, R = C16H33, X = C5H9O) werden in 15 ml Ethanol gelöst» Es werden O,6.ml 0,1 m Salzsäure und 0,03 g (0,16 mMol) p-Toluolsulfonsäure (Monohydrat) zugesetzt. Nach 3stündigem Erwärmen auf 50°C und anschließendem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Ethanol abdestilliert, der Rückstand in Ether aufgenommen, die etherische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
(2,2,2-trifluorethyl)glycerol als wachsartige Substanz.
F. 27 - 290C (n-Hexan).
Analyse berechnet für C21H41F3O3 (398,6):
C 63,27, H 10,36; gef.: C 63/37, H 10,19·
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Claims (1)
- ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von l~0~Alkyl~2~0~(2,2,2-trifluorethyl)glycerolen der allgemeinen Formel I,CH2-ORCH-OCH0-CF, II 2 3CH0-OH ' "in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II,CH2-ORCH-Y IICH2-OXin der Y für die Halogene Chlor, Brom, God., die Tosyloxy-, Mesyloxygruppe oder eine weitere Alkyl(aryl)sulfonyloxygruppe, X für die Trityl-, Tetrahydropyranylgruppe oder für andere alkalistabile Schutzgruppen steht und R die bereits gen nannten Bedeutungen hat, mit 2,2,2-Trifluorethanol bzw. dem entsprechenden Alkoholat zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III,CH0-ORI 2 . .' . · ·CH-OCH0-CF^ IIII 2 3in der R und X die bereits genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt, und anschließend die OH-Schutzgruppe X nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, abspaltet ·
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