DD152782B1 - Verfahren zur herstellung neuer 10.11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine und ihrer salze - Google Patents
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Description
" C0 " Y
worin R2, R3, η und Y die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, umsetzt, und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I erwünschtenfalls in die freien Basen überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung von 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit einem Alkylchlorformiat in Lösungsmitteln wie Toluol, Chloroform, Äthanol, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -50C und 15°C durchführt und gegebenenfalls Chlorwasserstoffacceptoren wie tertiäre Amine wie Pyridin,Triäthylamin oder Soda oder Pottasche verwendet.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die'Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Halogencarbonsäurechloriden derallgemeinen Formel III in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors wie Pyridin, Triäthylamin, Soda oder Pottasche oder in Gegenwart eines zur Halogenwasserstoffbindung ausreichenden Überschusses des eingesetzten sekundären Amins der allgemeinen Formel V umsetzt.
5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel Vl in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Aceton, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt und gegebenenfalls Halogenwasserstoffacceptoren verwendet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel I,
HH-G-O-R,
und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, worin R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, η eine Zahl von 1 bis 3 R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder die Reste R2 und R3 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Rest eines cyclisierten Amins wie Piperidin, Morpholin, ein N-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der N-Alkylgruppe, ein N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin oder ein N-1,4-Diazabicyclo-[4,3,0]nonan, -decan oder-undecan bedeuten.
Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar, die auf Grund ihrer antiarrhythmischen Wirkung in der Therapie von Herz-Rhythmusstörungen (Arrhythmien) eingesetzt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sowohl bezüglich ihrer Herstellung als auch bezüglich ihrer möglichen Anwendung alsTherapeutika bei Herzrhythmusstörungen nicht vorbeschrieben.
Im Gegensatz zu anderen bekannten basischen 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]apezinen wie Imipramin oder3-Chlorimipramin, die starke Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aufweisen und zum Beispiel als Antidepressiva bei psychischen Krankheiten eingesetzt werden oder zu anderen bekannten 5-Acyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen wie 5-Carbamoyliminodibenzyl oder zu 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin, die psychotrope und antikonvulsive Wirkungen zeigen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I frei von Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Insbesondere besitzen sie keine zentralerregenden und zentralsedierenden Eigenschaften, wodurch ihre Verwendung zur Therapie von Herz-Rhythmusstörungen ohne therapiebegrenzende Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem ermöglicht wird.
Durch die Erfindung wird es möglich, neue potentielle Pharmaka aus der Stoffklasse der 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine herzustellen, die in der Therapie von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems verwendet werden können und keine zentralerregenden oder zentralsedierenden Nebenwirkungen besitzen. Insbesondere werden durch die Erfindung neue wirksame und verträgliche Antiarrhythmika zur Verfügung gestellt, welche die Palette an Medikamenten für verschiedenartige Herz-Rhythmusstörungen erweitern.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen im in-vitro- und im in-vivo-Versuch in verschiedenen, für die Prüfung von antiarrhythmischen Wirkungen aussagefähigen Versuchsmodellen bei allgemein guter Verträglichkeit eine wirksame Beeinflussung experimentell ausgelöster Arrhythmien, die im Elektrokardiogramm nachweisbar ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke antiarrhythmische Wirkung bei supraventrikulären und ventrikulären Extrasystolen, die experimentell mit der Akonitinarrhythmie der Ratte (vergl. Tab. 1) nachweisbar ist.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in ihrer guten Resorption im Vergleich zu international eingeführten Standardpräparaten (Tab. 1).
Am Modell Akonitinarrhythmie der Ratte zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine sehr gute Resorption aus, was sichtbar wird aus dem Verhältnis der oralen zur intravenösen Wirksamkeit (Q in Tab. 1). Das Verhältnis liegt bei diesen Verbindungen wie 15:1 bis 67:1, während dieses Verhältnis bei Moracizin in der Größenordnung von 100:1 liegt. Bei dem Verhältnis von 12:1 bei Chinidin ist jedoch zu beachten, daß die i.v.-Bezugsbasis im Mittel um mehr als eine Zehnerpotenz höher liegt (15fach) als bei den erfindungsgemäßen Verbindungen (Grenzwerte: 5,79fach bis78,57fach höher), so daß hierein bloßer Zahlenvergleich zu falschen Schlußfolgerungen führen kann. Lidocain kann aufgrund seiner raschen Metabolisierung bei der ersten Leberpassage nur parenteral angewendet werden.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen wird unter anderem darin gesehen, daß bei oraler Anwendung die ED73 erheblich niedriger liegt (V2 bis V22) als bei Chinidin.
Ein weiterer Vorteil ist ebenso die niedrige Dosierung bei parenteraler Anwendung.
Zusätzlich zu der starken antiarrthytmischen Wirkung und der guten Resorption verfügt ein Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen über eine ausgesprochen starke antifibrillatorische Wirkung, die durch eine ungewöhnlich starke und langanhaltende Erhöhung der Kammerflimmerschwelle des Katzenherzens sichtbar wird (Tab. 2).
Zum Beispiel übertrifft die Verbindung gemäß Beispiel 17 unserer Erfindungsbeschreibung in Wirkungsstärke und Dauer die Präparate Lidocain, Chinidin und Moracizin bei der Erhöhung der Kammerflimmerschwelle erheblich.
Substanzen mit einer solchen Wirkung könnenbei Vorhofflimmern und -flattern und bei Kammertachykardien eingesetzt werden.
Kammertachykardien mit möglichem Übergang zum Kammerflimmern werden durch Arrhythmien ausgelöst, die im Ventrikelmyokard unmittelbar vor oder nach Koronarverschluß entstehen. Als klinisches Standardpräparat wird zu Prophylaxe undTherapiedieser Herz-Rhythmusstörung Lidocain eingesetzt, jedoch mit unterschiedlichem Erfolg (Darby, S., und Mitarb., Lancet 7755,817-819 [1971]; De Silva, R. A., und Mitarb., Lancet 8251, Vol. II, 855-858 [1981]).
Bisher ist kein Antiarrhythmikum bekannt, das gegen solche Arrhythmieformen einen sicheren Schutz gewährt.
Aufgrund der experimentell nachgewiesenen besonderen Wirkungsqualitäten auf die effektive Refraktärperiode, die Kammerflimmerschwelle, die Wirkung gegen Gruppenextrasystolen und Kammerflimmern nach Koronarverschluß in Verbindung mit einer Senkung der elektrischen Instabilität des Herzens sind diese Verbindungen geeignet im klinischen Einsatz bei ischämischer Herzkrankheit und Myokardinfarkt einen wirkungsvollen Schutz gegen Gruppenextrasystolen und Kammerflimmern zu bieten, die zum plötzlichen Herztod führen können.
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Legende zu Tabelle 1
' ED73 = Dosis in mg/kg, welche die Akonitinarrhythmie nach i. v. oder p. o. Injektion bis zum Auftreten vereinzelter ventrikulärer
Extrasystolen hemmt (Note 20 im Bewertungsschema der EKG-Veränderungen nach Fekete); siehe Femmer, K., Gabsch, G., und Braun, K., Die Pharmazie 31,33 (1976)
Q = ED73P.0.: ED73I. v. zur Ermittlung der Resorption () = Vertrauensbereich ρ = 0,05
Wirkung auf die Kämmerflimmerschwelle (mA) des Katzenherzens in vivo
| Präparat | R2 | R3 | η | Dosis | max KFS | Wirkungs |
| Ri | mg/kg | Ι,·100%- | dauer | |||
| I | (min) | |||||
| CH3 | CH3 | 1 | Wert | |||
| C2H5 | CH3 | CH3 | 1 | 1 | 300 | 240 |
| C2H5 | -CH2-CH2-O-CH2-CH2- | 2 | 2 | 600 | 240 | |
| C2H5 | 1 | 200 | 30 | |||
| Lidocain | 5 | 210 | 90 | |||
| Chinidin | 5 | 220 | 60 | |||
| Moracizin | 3 | 140 | 5-10 | |||
Legende zu Tabelle 2
max KFS = maximale Erhöhung der Kammerflimmerschwelle
!j-100% = Stromstärke (%) zum Basiswert = 100%
Methodik
1. Antiarrhythmische Wirkung an der Akonitinarrhythmie der Ratte
Die Durchführung erfolgte wie bei Femmer, K., Gabsch, G., und Braun, K., Die Pharmazie 31,33 (1976). Die Testsubstanzen wurden bei deri.v. Gabe 2min und bei oraler Gabe 60min vordem Akonitin verabfolgt. Die orale Applikation erfolgte mittels starrer Schlundsonde. Die wirksame Dosis (ED73) ist die Dosis, bei der im Durchschnitt die Arrhythmie bis zum Auftreten vereinzelter ventrikulärer Extrasystolen (Bewertungsnote 20) abgeschwächt wird.
2. Wirkung auf die Kammerflimmerschwelle des Katzenherzens in vivo
Kaverina N. V., und Mitarb, in Sudden Cardiac Death, Proceedings of 3rd USA-USSR Joint Symposium, Kaunas, USSR, June 29-JuIy 1,1982. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, NIH Publication No. 84-1604, P.253, January 1984.
Die Experimente wurden an Katzen mit offenem Thorax in Pentobarital-Na-Narkose (40mg/kg) unter künstlicher Beatmung durchgeführt. Die Körpertemperatur wurde durch äußere Erwärmung auf 37°C gehalten. Der Blutdruck wurde in der Arteria femoralis mittels Elektromanometer gemessen und das EKG in der II. Standardableitung auf einem Kardiographen registriert und simultan mit dem Blutdruck auf einem X-Y-Schreiber des Speicheroszillographen Atach-350-analizer aufgezeichnet. Die elektrische Stimulation des Herzens erfolgte mit einer bipolaren Elektrode, die epikardial mit einem Polabstand von etwa 0,3 bis 0,5cm median auf dem rechten Ventrikel genäht wurde. Die Kammerflimmerschwelle wird bestimmt durch wiederholte Scannierung der vulnerablen Periode mit einer Serie von 90 Rechteckimpulsen von 4ms Dauer (Frequenz 50Hz) bei steigender Stromstärke (mA) bis zum Einsetzen des Kammerflimmerns. Der Wert der Flimmerschwelle wird definiert als die minimale Stromstärke in mA, die ein Kammerflimmern auslöst. Nach Bestimung von 3 Basiswerten erfolgt die intravenöse Substanzinjektion. Das Bestimmungsintervall der Kammerflimmerschwelle innerhalb eines Versuchs beträgt 10 Minuten. Die Defibrillation erfolgt bei konstanter Intensität von 0,25,0,5 oder 1 KV direkt am Herzen mit einem Defibrillator. Nach jeder Defibrillation wird zur Rückbildung des EKGs eine Pause von 10 Minuten eingehalten.
Gegenüber dem als Antiarrhythmikum bekannten Moracizinhydrochlorid (2-Carbäthoxyamino-10[ß-morpholinopropionyljphenothiazin-hydrochlorid) besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem Fehlen einer sedierenden Wirkung auch den Vorteil, daß sie im tricyclischen Grundgerüst kein Schwefelatom enthalten, das bekanntlich nach den Erfahrungen zum Metabolismus phenothiazinhaltigerPharmaka rasch unter Wirkungsabschwächung oder auch Wirkungsverlust zum Sulfoxyd oxydiert wird.
Ein Nachteil der bekannten technischen Lösung im Falle des Moracizinhydrochlorids ist auch darin zu sehen, daß besonders die Synthese des Ausgangstoffes 2-Amino-phenothiazin bzw. des davon abgeleiteten 2-Carbäthoxyaminophenothiazins technisch erheblich schwieriger ist als die Synthese von 3-Amino-10,11-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin und der davon abgeleiteten, in der 3-Aminogruppe carbalkoxylierten Derivate, die für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangstoffe notwendig sind. 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird technisch in großem Umfang als Zwischenprodukt für die industrielle Herstellung des bekannten Antidepressivums Chlorimipramin hergestellt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine mit antiarrhythmischer Wirksamkeit herzustellen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch Herstellung neuer 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel I gelöst.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man entweder a) 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit einem Alkylchlorformiat wie Chlorameisensäuremethyl-, bzw. -äthyl, bzw. isopropyl- oder n-propylester, z. B. nach Schotten-Baumann, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
-HH-G-O-R-
worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie oben, umsetzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel III
X-(CH2)n-CO-Y ; III
worin η die gleiche Bedeutung besitzt wie oben und X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
-NH-C-O-R-
IV
(CH2)
worin Ri, X und η die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, umsetzt und anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V
H-U
worin R2 und R3 die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, oder indem man
b) 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit einem Alkylchlorformiat wie Chlorameisensäuremethyl-, bzw. -äthyl, bzw. isopropyl- oder n-propylester, z. B. nach Schotten-Baumann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Il umsetzt und diese mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel Vl
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- (CH2) - CO - Y,
Vl
worin R2, R3 und Y die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I erwünschtenfalls in die freien Basen überführt.
Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il ist als Schotten-Baumann-Reaktion technisch einfach ausführbar. Sie verläuft aufgrund der bekannten Reaktionsfreudigkeit von Alkylchlorformiaten bereits bei Raumtemperatur und bei darunter liegenden Temperaturen schnell und praktisch quantitativ.
Der bei dieser Reaktion entstehende Chlorwasserstoff wird durch Zugabe von HCI-Acceptoren wie Pyridin, Triäthylamin, Soda oder Pottasche gebunden. Man kann aber auch unter Anwendung eines Überschusses an 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin arbeiten, wobei HCI durch das überschüssig eingesetzte Amin gebunden wird. Es empfiehlt sich, zur besseren Steuerung die Reaktion zwischen -5°C und +15°C in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Aceton oder Alkohol durchzuführen und das Alkyl-chlor-formiat, gegebenenfalls in einem entsprechenden Lösungsmittel gelöst, nach und nach, portionsweise oder kontinuierlich dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Die gebildeten 3-Carbalkoxy-amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepine der allgemeinen Formel Il lassen sich durch Kristallisation zum Beispiel aus Alkoholen oder Alkohol-Wasser-Gemischen leicht reinigen.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Halogencarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Die in hohen Ausbeuten erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind kristallin und lassen sich zum Beispiel durch Umkristallisation in Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat oder Aceton reinigen. Sie können aber auch ohne Aufreinigung für die weitere Umsetzung mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden.
Diese Umsetzung wird ebenfalls vorzugsweise in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Aceton, Äthanol, Isopropanol, n-Propanol bei Temperaturen unterhalb oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Der sich dabei bildende Halogenwasserstoff kann durch Zusatz von Halogenwasserstoffacceptoren wie Pyridin,Triäthylamin, Soda, Pottasche oder auch durch einen Überschuß des als Reaktionspartner verwendeten sekundären Amins der allgemeinen Formel V gebunden werden.
Diese letztere Variante empfiehlt sich besonders bei der Verwendung technisch leicht zugänglicher Amine wie Dimethyl- und Diäthylamin oder Piperidin bzw. Morpholin.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit einem Säurehalogenid der der allgemeinen Formel Vl (Syntheseweg b) ist in ähnlicher Weise ausführbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung mit Mineralsäuren oder mit Carbonsäuren in entsprechende Salze überführen. Die Salze eignen sich auf Grund ihrer Kristallisierbarkeitfür die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Gleichzeitig stellen sie die bevorzugte Anwendungsform dar.
a) Zu einer Lösung von 12,6g (0,06 Mol)3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 50ml Äthanol läßt man bei einer Innentemperatur von 5-70C nach und nach 8,68g (0,08 Mol) Äthylchlorformiat zulaufen. Nach dem Zulauf setzt man der Reaktionslösung eine Lösung von 4,24g (0,04 Mol) Natriumcarbonat in 5 ml Wasser zu. Man rührt das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde. Nun gibt man 30 ml Wasser zu und rührt 30 Minuten nach. Man filtriert dann den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser aus und trocknet. Man erhält 15g (88% der Theorie) 3-Carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit dem Fp. 119-121°C(auslsopropanol/Wasser). RrWert: 0,90 („Silufol", Chloroform/Methanol im Verhältnis 9:1). Analyse (Ci7H18N2O2)
C berechnet 72,31% gefunden 72,03%
H berechnet 6,42% gefunden 6,38%
N berechnet 9,92% gefunden 9,84%
b) 56,6g (0,2 Mol) 3-Carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 25,4g (0,2 Mol) ß-Chlorpropionylchlorid läßt man 4 Stunden in 300ml Toluol sieden. Nach Abdestillation des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes in Isopropanol/Wasser erhält man 53,0g (71%derTheorie) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10,n-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 134-1350C.
Analyse (C2oH2iCIN203)
Cl berechnet 9,51 % gefunden9,21 %
N berechnet 7,51% gefunden 7,73%
c) 4,1g (0,011 MoDö-fß-ChlorpropionyD-S-carbäthoxyamino-IOJI-dihydro-SH-dibenztb.flazepin und 2,2g (0,025 Mol) Morpholin läßt man 4 Stunden in 40ml Toluol sieden. Nun kühlt man bis auf 300C ab undfiltriert das ausgefallene Morpholin-Hydrochlorid ab. Das Filtrat liefert bei weiterer Abkühlung 3,53g (76% derTheorie) 5-(ß-Morpholinopropionyl)-3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit dem Fp. 128-1300C. RrWert: 0,16 („Silufol", Chloroform/Äthylacetat im Verhältnis 9:1)
Analyse C24H29N3O4)
C berechnet 68,08% gefunden 68,05%
H berechnet 6,90% gefunden 6,83%
Das Hydrochlorid (aus Isopropanol) schmilzt bei 208-2100C
Analyse (C24H30CIN3O4)
C berechnet 62,66% gefunden 62,93%
H berechnet 6,57% gefunden 6,76%
N berechnet 9,13% gefunden 9,15%
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 18,64g (0,05 Mol)5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 10g (0,11 Mol) Piperidin in 200ml Aceton 17g (81% derTheorie) 5-(ß-Piperidinopropionyl)-3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 139-14O0C (aus wäßrigem Äthanol).
Analyse (C25H31N3O3)
C berechnet 71,25% gefunden 70,96%
H berechnet 7,15% gefunden 7,46%
Das Hydrochlorid (aus Aceton) schmilzt bei 198-2000C. Analyse (C25H32CIN3O3)
C berechnet 65,56% gefunden 65,58%
H berechnet 7,04% gefunden 7,00%
N berechnet 9,18% gefunden 8,87%
Cl berechnet 7,74% gefunden 7,72%
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 9,3g (0,025 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 5,0g (0,04 Mol) 1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan in 100ml Toluol nach dem Abtreiben des Lösungsmittels einen Rückstand, aus dem nach Auflösen in wäßrigem Aceton 10,7 g (92,6% der Theorie) 5-(ß-[1,4-Diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl-4]-propionyl)-3-carbäthoxy-amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit dem Fp. 146-148°C erhalten werden
Analyse (C27H34N4O3)
C berechnet 70,12% gefunden 70,29%
H berechnet 7,38% gefunden 7,54%
N berechnet12,12% gefunden 11,55%
Das Bis-Hydrochlorid schmilzt bei 180-1850C (unter Zersetzung). Analyse (C27H36CI2N4O3 · 2,5 H2O)
C berechnet 56,05% gefunden 55,85%
H berechnet 7,06% gefunden 7,52%
N berechnet 9,68% gefunden 9,68%
Cl berech net 12,23% gefunden 11,98%
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1 c verfährt, erhält man aus 9,3 g (0,025 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 3,6g (0,05 Mol) Diäthylamin8,5g (76%derTheorie) 5-(ß-DiäthylaminopropionyD-S-carbäthoxyamino-IO.II-dihydro-öH-dibenzIb^lazepin-Hydrochlorid. Das Hydrochlorid schmilzt bei 164-165°C (aus Aceton). Analyse (C24H32CIN3O3)
C berechnet 64,63% gefunden 64,86%
H berechnet 7,23% gefunden 7,41%
Cl berechnet 7,95% gefunden 8,09%
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1 c verfährt, erhält man aus 14,8g (0,04 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und einem großen Überschuß an Dimethylamin (5,4g oderO,12 Mol) in 100ml Benzol 11g (72%derTheorie)5-(ß-Dimethylaminopropionyl)-3-carbäthoxy-amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. der Base 103-1040C
Analyse (C22H27N3O3)
C berechnet 69,26% gefunden 69,07%
H berechnet 7,13% gefunden 7,00%
N berechnet 11,01 % gefunden 11,11 %
Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 1950C (aus Isopropanol). Es kristallisiert mit V2 Mol Kristallwasser. Analyse (C22H28CIN3O3 V2 H2O)
C berechnet 61,88% gefunden 61,86%
H berechnet 6,84% gefunden 6,78%
N berechnet 9,84% gefunden 9,82%
Cl berechnet 8,30% gefunden 8,20%
Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1 c verfährt, erhält man aus 9,3g (0,025 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 6,7g (0,05 Mol) ß-Hydroxyäthylpiperazin in 100ml Toluol 8g (60% der Theorie) des Bis-Hydrochlorids des ö-iß-tN-ß'-Hydroxyäthyl-piperazinyll-propionyD-S-carbäthoxyamino-IO.H-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin. Fp. 185-187°C (aus Äthanol).
Analyse (C26H36CI2N4O4)
C berechnet 57,87% gefunden 57,05%
H berechnet 6,72% gefunden 6,86%
a) Aus25,2g (0,12 Mol)3-Amino-10,11-dihydrö-5H-dibenz[b,f]azepin, 13,0g (0,14 Mol) Methylchlorformiat und8,48g (0,08 Mol) Natriumcarbonat in 100ml Äthanol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1 averfährt, 24,0g (75% der Theorie) S-Carbmethoxyamino-ICH-dihydro-SH-dibenztb.flazepin, Fp. 165-166°C (aus wäßrigem Äthanol). RrWert: 0,45 („Silufol", Chloroform/Äthanol im Verhältnis 9:1).
Analyse (Ci6H16N2O2)
C berechnet 71,62% gefunden 72,00%
H berechnet 6,01% gefunden 6,20%
N berechnet 10,44% gefunden 10,49%
b) Aus 26,83g (0,1 Mol)3-Carbmethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 15g (0,12 Mol) ß-Chlorpropionylchlorid erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1 b verfährt, 29 g (81% der Theorie) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyamino-10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 165-167°C (aus Isopropanol/Wasser).
RrWert: 0,40 („Silufol", Chloroform/Methanol im Verhältnis 9:1). Analyse (C19H19CIN2O3)
Cl berechnet 9,88% gefunden9,71 %
N berechnet 7,80% gefunden 8,05%
c) Aus 7,2g (0,02 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 4g Morpholin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1 c verfährt, 7,2 g (88% der Theorie) 5-(ß-Morpholinopropionyl)-3-carbrriethoxy-amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. der Base 179-1810C (aus Toluol).
Analyse (C23H27N3O4)
C berechnet 67,46% gefunden 67,88%
H berechnet 6,64% gefunden 6,36%
N berechnet 10,26% gefunden 9,98%
Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 217-22O0C (aus Äthanol). Analyse (C23H28CIN3O4)
C berechnet 61,94% gefunden 61,61 %
H berechnet 6,32% gefunden 6,53%
Cl berechnet 7,95% gefunden 7,74%
Aus 7,2g (0,02 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyamino-10,11-dihydro-5 H-dibenz[b,f]azepin und 3,8g Piperidin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1 c verfährt, 6,8g 5-(ß-Piperidinopropionyl)-3-carbmethoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. der Base: 176-178°C (aus Toluol) Analyse (C24H29N3O3)
C berechnet 70,73% gefunden 70,96%
H berechnet 7,17% gefunden 7,36%
N berechnet 10,31% gefunden 10,24%
Das Hydrochlorid schmilzt bei 215-217°C (aus Äthanol). Analyse (C24H30CIN3O3)
C berechnet 64,92% gefunden 65,25%
H berechnet 6,81% gefunden 6,97%
N berechnet 9,46% gefunden 9,46%
Cl berechnet 7,98% gefunden 7,70%
Aus7,2g (0,02 Mol) ö-tß-ChlorpropionyD-S-carbmethoxyamino-IO.II-dihydro-SH-dibenztb.flazepin und 2,7g (0,022 Mol) 1,4-Diazabicyclo[4,3,0]-nonanin 100 ml Toluol erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beisiel 1c verfährt, 8,2 g (77% der Theorie) desBis-Hydrochloridesvon 5-(ß-[1,4-Diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl-4]-propionyl)-3-carbmethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 198-202°C (aus Isopropanol). Das Salz kristallisiert mitV2 Mol Kristal !wasser. Analyse (C26H34CI2N4O3 V2 H2O)
C berechnet 58,88% gefunden 58,44%
H berechnet 6,65% gefunden 6,69%
N berechnet 10,56% gefunden 10,47%
Cl berechnet 13,36% gefunden 13,55%
Aus 7,2g (0,02 Mol) S-iß-ChlorpropionyO-S-carbmethoxy-amino-IO.II-dihydro-öH-dibenzfb.flazepin und 3,6g (0,045 Mol) Diethylamin erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, 7 g (etwa 90% der Theorie) 5-(ß-DiäthylaminopropionyO-S-carbmethoxy-amino-IO^I-dihydro-BH-dibenztb^Iazepin. Fp. der Base: 119-1210C (aus Äthylacetat). Analyse (C23H29N3O3)
C berechnet 69,84% gefunden 69,70%
H berechnet 7,39% . gefunden 7,11% N berechnet 10,62% gefunden 10,26%
Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 162-166°C (aus Äthanol). Analyse (C23H30CIN3O3)
| C | berechnet 63,95% | 7,00% | gefunden 63,50% | 7,05% |
| H | berechnet | 9,72% | gefunden | 9,70% |
| N | berechnet | 8,20% | gefunden | 7,97% |
| Cl | berechnet | gefunden |
Aus 8,97g (0,025 Mol) B-iß-ChlorpropionyO-S-carbmethoxy-amino-IOJI-dihydro-BH-dibenzfb.flazepin und einem Überschuß an Dimethylamin erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 8,5g (92% der Theorie) 5-(ß-Dimethylaminopropionyl)-3-carbmethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. der Base 137-1380C. Analyse (C21H25N3O3)
C berech net 68,64% gefunden 68,98%
H berechnet 6,85% gefunden 6,84%
N berechnet 11,43% gefunden 11,43%
Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 198-2010C (aus Methanol/Äthylacetat, 1:4). Analyse (C21H26CIN3O3) · V2 H2O
C berechnet 61,08% gefunden 60,84%
H berechnet 6,58% gefunden, 6,84%
N berechnet 10,17% gefunden 10,07%
Cl berechnet 8,58% gefunden 8,62%
H2O berechnet 2,18% gefunden 1,92%
a) Aus 25,2g (0,12 Mol) 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 17,1g (0,15 Mol) Isopropylchlorformiat und 8,48g (0,08 Mol) Natriumcarbonat in 100ml Äthanol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1 a verfährt, 28,05g (etwa 80% der Theorie) 3-Carbisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin.
Analyse (C18H20N2O2)
C berechnet 72,94% gefunden 72,68%
H berechnet 6,80% gefunden 6,73%
b) Aus 59,2g (0,2 Mol) 3-Carbisoproxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 30g (0,24 Mol) ß-Chlorpropionylchlorid erhält man, wenn man nach Beispiel 1 b verfährt, 47,5 g (67% der Theorie) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 139-1410C (aus Äthylacetat).
Analyse (C2IH23CIN2O3)
C berechnet65,19% gefunden 65,02%
H berechnet 5,59% gefunden 5,86%
Cl berechnet 9,16% gefunden 8,74%
c) Aus 11,6g (0,03 Mol) B-iß-ChlorpropionyD-S-carbisopropoxyamino-IO.II-dihydro-öH-dibenztb^Jazepin und 6g (0,068 Mol) Morpholinin 100 ml Toluol gewinnt man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 10,75g (76% der Theorie) des Hydrochlorides von 5-(ß-Morpholinopropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 219-2210C (aus Äthanol). Analyse (C2SH32CIN3O4) ^
C berechnet 63,34% gefunden 63,00%
H berechnet 6,90% gefunden 6,93%
N berechnet 8,86% gefunden 8,72%
Cl berechnet 7,48% gefunden 7,93%
Aus 11,6g (0,03 Mol) ö-fß-ChlorpropionyO-S-carbisopropoxyamino-IO.H-dihydro-SH-dibenztb.flazepin und 5,78g (0,068 Moi) Piperidin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 10,6g (80,5% der Theorie) des Hydrochlorides von 5-(ß-Piperidinopropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 198-200cC (aus Aceton).
AHaIySe(C26H34ClN3O3)
C berechnet 66,15% gefunden 66,18%
H berechnet 7,26% gefunden 7,21%
N berechnet 8,90% gefunden 8,98%
Aus 11,6g (0,03 Mol) B-lß-ChlorprppionyD-S-carbisopropoxyamino-IO.H-dihydro-BH-dibenzfb.flazepin und 5,4g (0,075 Mol) Diäthylamin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 9,5 g (68% der Theorie) desHydrochloridesvon ö-fß-Diäthylaminopropionyli-S-carbisopropoxyamino-IO.II-dihydro-öH-dibenztb.flazepin, Fp. 161-163°C (aus Aceton). Analyse (C25H33CIN3O3)
C berechnet 65,27% gefunden 65,50%
H berechnet 7,44% gefunden 7,44%
Cl berechnet 7,70% gefunden 7,7.4%
Aus27,1g (0,07 Mol) S-fß-ChlorpropionyD-S-carbisopropoxyamino-IOJI-dihydro-öH-dibenztb^azepin und einem Überschuß an Dimethylamin in 200 ml Benzol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 25 g (81% der Theorie) des Hydrochlorides von S-fß-DimethylaminopropionyO-S-carbisopropoxyamino-IO.II-dihydro-öH-dibenztb^lazepin. Fp. 148-1510C unter Zersetzung (aus Methylethylketon).
Das Hydrochlorid kristallisiert mit V2 Mol Kristallwasser.
Analyse (C23H30CIN3O3 · V2 H2O)
C berechnet 62,64% gefunden 62,51 %
H berechnet 7,08% gefunden 7,19%
N berechnet 9,52% gefunden 9,54%
. Cl berechnet 8,04% gefunden 7,85%
H2O berechnet 2,04% gefunden 2,24%
Aus 11,6g (0,03 Mol) 5-(ß-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 8,5g (0,065 Mol) N-ß-Hydroxyäthylpiperazin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1 c verfährt, 12,5 g (74,4% der Theorie) des Bis-HydrochloridesvonB-Iß-fN-ß'-Hydroxyäthylpiperazinyll-propionyD-S-carbisopropoxyamino-IO^I-dihydro-BH-dibenz[b,f]azepin, das mit 1 Mol Kristallwasser kristallisiert. Fp. 180-1840C unter Zersetzung (aus Isopropanol). Analyse (C27H38CI2N4O4) · H2O
C berechnet 56,73% gefunden 56,99%
H berechnet 7,20% gefunden 7,26%
N berechnet 9,80% gefunden 9,67%
Cl berechnet 12,40% gefunden 12,13%
H2O berechnet 3,14% gefunden 3,50%
a) Ein Reaktionsgemisch aus 5,6g (0,02 Mol) 3-Carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (s. Beispiel 1 a) und 3,4g (0,03 MoOChloracetylchlorid in 30 ml Toluol läßt man 4 Stunden unter Rückflußkühlung sieden. Das Lösungsmittel und überschüssiges Chloracetylchlorid werden dann abdestilliert. Der Rückstand wird in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,0g (83%derTheorie)5-Chloracetyl-3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,Fp. 169-1700C (aus Isopropanol).
Analyse (C19H19CIN2O3)
Cl berechnet 9,79% gefunden 9,72%
N berechnet 7,83% gefunden 7,72%
b) Ein Gemisch aus 5,74g (0,017 MoOS-Chloracetyl-S-carbäthoxyamino-IO^I-dihydro-SH-dibenz^flazepin in 30ml Chloroform und 4,2g (0,093 Mol) Dimethylamin in 30ml Benzol rührt man 4 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmt es dann 2 Stunden bis zum Sieden. Nach Einengen des Reaktionsgemisches und Kristallisation aus Aceton erhält man 4,95g (76% der Theorie) des Hydrochlorids von S-IDimethylaminoacetyD-S-carbäthoxyamino-IOJI-dihydro-öH-dibenzfb^azepin. Fp. 220-224°C unter Zersetzung von Aceton).
Analyse (C21H26CIN3O3 · V2 H2O)
Cl berechnet 8,58% gefunden 8,40%
Aus 6,7g (0,02 Mol) S-Chloracetyl-S-carbäthoxyamino-IO.H-dihydro-öH-dibenztb.flazepin und 3,75g (0,044 Mol) Morpholin erhält man, wenn man wie in Beispiel Ic verfährt, 7g S-fMorpholinoacetyD-S-carbäthoxyamino-IO.H-dihydro-BH-dibenz[b,f]azepin. Fp. 174-175°C (aus Äthylacetat).
Analyse (C23H27N3O4)
C ' berechnet 67,46 % gefunden 67,11 %
H berechnet 6,64% gefunden 6,62%
Das Hydrochlorid schmilzt bei 205°C (aus Isopropanol)
Analyse (C23H28CIN3O4)
C berech net 61,94% gefunden 62,35%
H berechnet 6,32% gefunden 6,32%
N berechnet 9,42% gefunden 9,18%
Cl berechnet 7,95% gefunden 7,83%
a) Bei analogem Vorgehen wie nach Beispiel 17a erhält man in 80%iger Ausbeute aus 5,6g (0,02 Mol)3-Carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 4,23g (0,03 MoDy-Chlorbuttersäurechlorid 6,2g ö-fy^Chlorbutyryll-S-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 155-1560C (aus Isopropanol).
RrWert: 0,61 („Silufol", Chloroform/Methanol im Verhältnis 9:1). Analyse (C2IH23CIN2O3)
C berechnet65,19% gefunden 65,10%
H berechnet 5,99% gefunden 6,13%
Cl berechnet 9,16% gefunden 8,83%
b) Analog erhält man aus 3,75g (0,044 Mol) Morpholin und 7,7g (0,02 MoDö-y-ChlorbutyryD-S-carbäthoxyamino-IO.H-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin7g(80%derTheorie)5-(/-Morpholinobutyryl)-3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin 7g (80% der Theorie) ö-la-Morpholinobutyryll-S-carbäthoxyamino-IO.H-dihydro-SH-dibenz [b,f]-azepin. Fp. des HCI-Salzes 148-15O0C (aus Aceton).
Analyse (C25H32CIN3O4 · H2O)
C berechnet 61,02% gefunden 60,64%
H berechnet 6,96% gefunden 7,06% "'·,..
N berechnet 8,54% gefunden 8,74%
Analog den vorgenannten Beispielen können aus den'entsprechenden 3-Carbalkoxy-amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen der allgemeinen Formel II, Halogencarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel III und Aminen der allgemeinen Formel V die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden:
a) S-iDimethylaminoacetyD-S-carbmethoxyamino-IOJI-dihydro-SH-dibenztb^lazepin-hydrochlorid Fp:2250C
b) S-fPiperidinoacetyO-S-carbmethoxyamino-IO.H-dihydro-SH-dibenztb.flazepin-hydrochlorid Fp: 200-2030C
Analyse (C23H27N3O3)
C berechnet 70,21 % gefunden 70,10%
H berechnet 6,92% gefunden 6,97%
N berechnet 10,68% gefunden 10,55%
c) S-fPiperidinoacetylJ-S-carbethoxyamino-IO^I-dihydro-öH-dibenztb^lazepin-hydrochlorid Fp:213-216°C
Analyse (C24H29N3O3) -HCI
C berechnet 64,92% gefunden 64,39%
H berechnet 6,81% gefunden 6,86%
N berechnet 9,46% gefunden 9,19%
Cl berechnet 7,99% gefunden 8,04%
d) ö-DiethylaminoacetylJ-S-carbisopropoxyamino-IOJI-dihydro-SH-dibenztb^lazepin-hydrochlorid Fp: 150-155 0C
Analyse (C24H31N3O3)-HCI
N berechnet 9,42% gefunden 9,12%
Cl berechnet 7,95% gefunden 7,83%
e) ö-iPiperidinoacetyD-S-carbisopropoxyamino-IOJI-dihydro-SH-dibenztb.flazepin Fp: 197-199 °C
Analyse (C26H31N3O3)
C berechnet 71,23% gefunden 71,36%
H berechnet 7,41% gefunden 7,43%
N berechnet 9,96% gefunden 9,93%
f) B-fDiethylaminoacetylJ-S-carbmethoxyamino-lO^I-dihydro-SH-dibenztbjflazepin-hydrochlorid Fp:174-176°C
Analyse (C22H27N3O3) HCI
C berechnet 63,22% gefunden 62,63%
H berechnet 6,75% gefunden 6,48%
N berechnet 10,05% gefunden 9,88%
Cl berechnet 8,48% gefunden 8,67%
g) S-Diethylaminoacetyll-S-carbethoxyamino-lOJI-dihydro-BH-dibenztb^lazepin-hydrochlorid-monohydrat Fp: 160-1620C
h) B-IDimethylaminoacetyD-S-carbisopropoxyamino-IO.H-dihydro-SH-dibenzIb^Iazepin-hydrochlorid Fp: 228-232 0C Analyse (C22H27N3O3) -HCI
C berechnet 63,22% gefunden 62,61 %
- H berechnet 6,75% gefunden 6,70%
N berechnet 10,05% gefunden 10,09%
Cl berechnet 8,48% gefunden 8,41
Claims (1)
- und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, worin Ri einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, η eine Zahl von 1 bis 3 und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder die Reste R2 und R3 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, den Rest eines cyclisierten Amins wie Piperidin., Morpholin, ein N-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der N-Alkylgruppe, ein N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin oder ein N-1,4-Diazabicycio[4,3,0]nonan, -decan oder -undecan bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß mana) 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit einem Alkylchlorformiat mit 1-3 C-Atomen in der Alkylgruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel II,-KH-C-O-Rworin R1 die gleiche Bedeutung besitzt wie oben, überführt, diese mit einem Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IIIX-(CH2Jn-CO-Y ,worin η die gleiche Bedeutung besitzt wie oben und X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,-HH-C-O-R-worin R1, η und X die gleiche Bedeutung bsitzen wie oben, umsetzt, und diese mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V.H-Iworin R2 und R3 die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zur Reaktion bringt, oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel Vl
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| DE19803040085 DE3040085A1 (de) | 1979-11-05 | 1980-10-24 | Verfahren zur herstellung neuer 10.11-dihydro-5h-dibenz (b,f) azepine und ihrer salze |
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