DD143254A5

DD143254A5 - Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolin-derivaten

Info

Publication number: DD143254A5
Application number: DD78207041A
Authority: DD
Inventors: John J Savarese; Richard J Kitz; Sara Ginsburg
Original assignee: Massachusetts Gen Hospital
Priority date: 1977-08-01
Filing date: 1978-07-31
Publication date: 1980-08-13
Also published as: ATA555478A; GB2002758B; IL55254A0; CA1113096A; MC1197A1; PL121492B1; AT368496B; ZA784331B; AU3847678A; IE47014B1; DE2833505A1; FR2399429A1; BE869415A; PL208757A1; GB2002758A; ES472229A1; IE781550L; DK339078A; SU862820A3; IL55254A

Description

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Tetrahydro-isochinolin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Mittel enthaltend die Derivate

Anv/endun^3ft;ebiet der 33 rfindung^

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und verbesserten neuromuskulären Blockierung« mitteln, die auch als Muskelentspannungsmittel bezeichnet werden, auf der Basis von Tetrahydro-isochinolin-Derivaten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

In der Anästhesie werden nsuromuskulare Blockierungsrnittel für die Entspannung der Skelettmuskulatur während der Operation und während der Inkubation der Luftröhre verv7en.de t.

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Ss werden ublicherv?eise zwei Arten von neuromuskulären Blockierungsmitteln verwendet, und zwar die nicht depo- / larisierenden und die depolarisierenden. Die nicht depolarisierenden Mittel erfassen b-'Iubacurarin, Pancuronium, Gallamin und Dialiyltoxyferine und Toxifarin. Die depolarisierenden Mittel erfassen Succinylcholin und Decamethonium.

Alle üblichen nicht depolarisierenden Mittel führen bei der Verwendung während der Operation bei Säugetieren zu einer Entspannung bzw. Entkrampfung der Skelettmuskulatur von etwa 60 bis 180 Minuten.

Die depolarisierenden Mittel verursachen bei Dosen, die üblicherweise bei der Operation verwendet werden, eine Muskelentspannung mit einer kürzeren Aktionsdauer als die nicht depolarisierenden Mittel.

Succinylcholin führt z.B. su einer Entspannungsdauer von etwa 5 bis 15 Minuten, vährend das Decamethoniura eine Entspannungsdauer der Muskeln von etwa 20 bis 40 Minuten verursacht.

Es sind keine nicht depolarisierenden Mittel für die klinische Verwendung bekannt, die eine kurze Wirkungsdauer aufweisen.

Im folgenden wird als kurze Wirkungsdauer eine Zeit von weniger als etwa 10 Minuten bei der Anwendung bei Affen definiert.

Die lange Wirkungsdauer der nicht depolarisierenden Mittel ist für viele-operative Verfahren, die weniger als 1 Stunde dauern, nicht erwünscht, da der Patient der Wirkung des Mittels nicht langer als notwendig ausgesetzt sein soll, da der Patient nach der Operation möglichst

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schnell die Eigenatmung aufnehmen soll.

Die bekannten nicht depolarisierenden Mittel besitzen inhärente Nebenwirkungen. So bewirken s.B, das Gallainin und Pancuronium Tachycardie und das d-Tubucurarin und Diallyltoxiforin Hypotension.

Da diese Mittel den Anticholinesterasemitteln pharmakologisch entgegenwirken, ist es oft notxvendig, ein zweites Mittel zu verabreichen, das wiederum mit eigenen Nebeneffekten behaftet ist, z.B. Bradycardie, Darmkrampf und Bronchorrhoe. Um die obigen Nebenwirkungen der Anticholinesterasemittel zu beseitigen, muß ein drittes Mittel und zwar ein Anticholinmittel (anticholinergic drug) z.B. Atropin verabreicht werden.

Die depolarisierenden Mittel besitzen keine pharmakologischen Antagonisten. In den. meisten Fällen besteht keine Veranlassung, den Y/irkungen der depolarisierenden Mittel entgegenzuwirken. Bei einigen Patienten ist die Wirkung von Succinylcholin aufgrund eines abnormalen Metabolismus dea Mittels bei dem Patienten verlängert.

Die depolarisierenden Mittel verursachen aufgrund ihrer V/irkuag eine anfangliche Kontaktion der Skelettmuskulatur und Stimulation der glatten Muskeln. Sie bewirken aber auch in einigen Fällen die folgenden Effekte: Erhöhte intraoculare und intragastrische Anspannung, cardische Arrhythmie, Freisetzung von Kalium und Muskelschmerzen« Diese Nebenwirkungen der depolarisierenden Mittel werden durch die nicht aepolarisierenden Mittel nicht verursacht. Ss wird daher ein neues ηeuromuskuläres Blockierungsmittel gewünscht, das die kurze Aktionsdauer der depoiarisierenden Mittel und die relativ geringen Nebenwirkungen und die Reversibilität der nicht depolarisierenden Mittel aufweist·

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Wenn die bekannten nicht depolarisierenden Mittel auch nur geringe Nebenwirkungen aufweisen, kann jedoch GaIlamin und Pancuronium Tachycardie und d-Tubocurarin und Diallyltoxiferin Hypotension verursachen.

Überraschender Weise wurde durch klinische Testversuche mit üblichen Dosen gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diese Nebenwirkungen nicht aufweisen.

Ale Stand der Technik bezüglich neuromuskulärer Blockierungsmittel wird auf die folgenden literaturstellen verwiesen:

The Pharmacological Basis of Therapeuties, 5· Ausgabe, Louis S. Goodman und Alfred Gilman, 1975, Kapitel 28, Autor George B, Koelle; Neuromuscular Blocking Activity of a New Series of Quaternary N-Substituted Choline Esters, British Journal of Pharmacology, September 1971, VoI, 43, No. 1, Seite 107;

The Pharmacology of New Short Acting Nondepolarizing Ester Neuromuscular Blocking Agents: Clinical Implications,· Anesthesia and Analgesia .... Current Researches, Vol. 52, No. 6, Seite 982, Nov. - Des. 1973; Potential Clinical Uses of Short-Acting Nondepolarizing Neuromuscular-Blocking Agents an Predicted from Animal Experiments, Anesthesia and Analgesia .... Current Researches, VoI* 54, No. 5, Seite 669, Sept. - Okt. 1974;

Ziel der Erfindung sind neue und verbesserte neuromuskuläre Blockierungsmittel, die die Wirkungsweise der nichtdepolarisierenden Mittel, eine kurze Wirkungsdauer und die notwendige Reversibilität aufweisen, die für die klinische Anwendung bei der Operation benötigt wird sowie ein Verfahren zur Herstellung: dieser Mittel.

Parieg'un^ des Wesens der Erfindung;

Die neuromuskulären Blockierungsmittel der Erfindung sind gekennzeichnet durch die allgemeinen Formel I, worin C vorzugsweise in m-Stellung zu B steht, wie in der folgenden labeile II dargestellt oder p-Stellung zu B steht, wie in der Formel III dargestellt, und worin B und G für den folgenden Rest der Formel IY stehen, t7orin in 2, 3 oder 4, insbesondere 2 ist, R-,, R2, R-2, R/, Rc, Rg und Rj gleich oder verschieden sind und Äir Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methoxy, Ethoxyj Propoxy oder Butoxy stehen, Y für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht,

η 2, 3 oder 4, insbesondere 3 ist und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet, vorausgesetzt, daß wenigstens einer dor Reste R-^ bis R^ jeweils ITiedrigalko:-q/ und wenigstens einer der Reste Rc bis Rj jeweils ein niedriger Alkoxyrest ist.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die, in denen Rr bis Rj niedrige Alkoxyrest sind.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die der Formel IJ. oder III, worin X Methyl, m 2_S η 3 ist, R₁-, Rg und R₇ Methoxyreste in der 3-, 4- und 5-Stellung des Phenylrestes der Benzy!gruppe sind, R-, und R, Wasserstoff-» atome und Rg und R-, Methoxyreste sind, da diese .Verbindungen weniger schnell hydrolisiert werden als die Dimethoxyboazy!verbindungen« Die m-Verbindung (s, .Formel II) ist gegenüber der entsprechenden p-Verbindung bevorzugt, da sie eine wesentlich kürzere Wirkungszeit aufweist. Die bevorzugten Verbindungen weisen rüinimale Nebenwirkungen und eine hohe Potenz auf.

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Als Änionen für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind z.B. folgende Ionen geeignet:

J_odid, Mesylat, Tosylat, Bromid, Chlorid, Sulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat, Benzolsulfonst, liitrobenzolsulfon, Naphthylsulfosaat und Propionat. Die Mesylat- und Chloridkationen sind die bevorzugten Ionen aufgrund der mit diesen Ionen hergestellten Verbindungen in Wasser,'Da die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen durch den Kationeateil der Verbindung geprägt wird, ist die Hatür des Anions von geringer Bedeutung, so lange es sich hierbei um ein pharmezeutisch verträgliches Anion handelt.

Die Verbindungen der Formel I, II oder III v/erden als neuroinuskuläre Blockierungsmittel bei der Operation oder bei der Intubation der Luftröhre mittels üblicher parenteraler Verabreichung, das heißt, intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung in Lösung verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß den Formeln I, II oder III werden bei Patienten z.B. Affen oder Menschen oder anderen Säugetieren; verabreicht, um eine neuromuskuläre Blockierung zu verursachen. Die Dosis für den jeweiligen.Patienten hängt von der Eigenart der Spezies ab. Die geeignete intravenöse Menge odor Dosis der erfinduagsgemäßen Verbindungen nach den Formeln I, II oder III liegt bei Affen bei 1,0 bis 4,0 mg/kg Körpergewicht und bei Menschen bei 0,2 bis 3*0 mg/kg Körpergewicht, insbesondere 0,5 bis I₅5 mg/kg Körpgergewicht. Die Mengenangaben beziehen sich, auf das Gewicht des Kations, das der wirksame Bestandteil ist.

Die Dosis für die intramuskuläre Verabreichung ist zwei bis viermal so groß v;ie die intravenöse Do3is_a Die erfindungsgemäßon Verbindungen v/erden normalerweise alle

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5 bis 20 Minuten, insbesondere 5 bis 15 Minuten nach der anfänglichen Verabreichung erneut verabreicht oder in Abhängigkeit von der gewünschten Dauer der muskulären Blockierung durch eine kontinuierliche Infusion verabreicht. Die Vei^abreichungsart wird von dem Anästhesisten und dem Chirurgen bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind reversibel bei Verwendung üblicher Aaticholinesterasemittel, z.B. Neostigmin und HJdrophonium und weisen keine Nebenwirkungen auf, die sich bei der Verwendung von depolarisierenden Mittel zeigen.

Die Erfindungen der Formeln I, II oder III sind daher für die Verursachung einer kurzzeitigen neuromuskulären Bl.okkierung geeignet, z.3. in Säugetieren wie Menschen oder Affen, wobei den Säugetieren eine Dosis von 0,05 bis 4,0 mg/kg intravenös injiziert wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der pharmazeutischen Formulierung für die parenterale Verabreichung hergestellt werden. Die Foraiulierung kann eine wäßrige oder nicht wäßrige Lösung oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder Mischung von Flüssigkeiten sein, die bakteriostatische Mittel, Antioxidantien, Puffersubstanzen, Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch vertragliche Zusatzstoffe enthält. Solche Formulierungen v/erden normalerweise in einheitlicher Dosierungsform angeboten, z.B. Ampullen oder V/egwerfinjelctionseinheiten oder in Vielfachdosisform, z.B. in Flaschen, aus denen die entsprechende Dosis abgezogen wird. Diese Formulierungen nüssen steril gehalten v/erden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Pulver, Z₉Ii. in einer jJinmaldosis in einer versiegelten Ampulle

verpackt werden, wobei steriles Wasser oder eine andere pharmazeutisch verträgliche sterile Trägerflüssigkeit mittels einer Nadel in die Ampulle gegeben wird.

Eine geeignete Einmaldosis für eine neuromuskuläre Blokkierung bei Säugetieren z.B. Menschen oder Affen, beträgt etwa 10 mg bis 400 mg, insbesondere 50 bis 300 mg.'

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können - falls gewünscht - zusammen mit anderen nicht depolarisierenden Mitteln, wie oben angegeben, verabreicht werden.

Eine geeignete pharmazeutische parenterale Zubereitung enthält vorzugs\i?eise 10 bis 400 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß den Formeln I, II oder III in Lösung.

Eine einfache und bevorzugte Formulierung ist eine Lösung der Verbindung nach der Formel I, II oder III in «Yasser, die durch einfaches Lösen der Verbindung in vorzugsweise sterilem reinem V/asser, das heißt, pyrogenfreiem Wasser unter aseptischen Bedingungen und Sterilisation der Lösung, hergestellt worden ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß den Formeln I, II oder III können als Infusion in einer Dextroselösung oder einer Salzlösung, z.B. Ringers' Lösung verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in anderen Lösungsmitteln, z.B. Alkohol, Polyethylenglykol und Dime thy Isulf oxid verabreicht werden. Es ist auch möglich, sie als Suspension intramuskulär einzusetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen nach den Formeln I, II oder 111 können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden» .

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Verfahren I

Die Benz^ltetrahydroisochinoline werden nach der üblichen Art aus geeignet substituierten Phenylethylaminen und Phenylessigsäure*! über die Bischler-ITapieralski-Reaktionhergestellt. Das tertiäre Benzylisochinolin wird mit einem geeigneten ώ -Brom- oj -chloralkan, tL -Jod- oj -chloralkan oder <6-Jod-cj -bromalkan quaternisiert. Das erhaltene H-Methyl-il-co-halogenalkyl- -l-benzyltetrahydroisochinolinhalogenid wird in Wasser mit dem Silbersalz der entsprechenden Dicarbonsäure erhitzt» wobei Silberbromid und das Benzylisochinolinsals der Säure anfällt. Das Salz wird durch Erhitzen in den entsprechenden Ester umgewandelt. Die allgemeine Reaktionsfolge ist am-Beispiel der Verwendung vonoO-Broin-Co -chloralkan als Reale tionsschema I dargestellt:

worin Z für eine (GHg)_1n-GrUpPe steht und R-, bis R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben»

Andere Salze v/erden üblicherweise durch Umsetzung des Di .chlorsalzes über eine Ionenaustauscherreaktion mit einem geeigneten Salz des geviünschten Anions, z.B. dem Silbermesylat hergestellt.

Die Temperatur für die Umwandlung in den Ester beträgt vorzugsweise 90 bis 140 C.

Verfahren 2

Das Bis-Saurechlorid einer geeigneten Phenylendicarbonsäure wird in der üblichen Weise durch Behandlung der Säure mit Thionylchlorid hergestellt. Das Säurechlorid wird mit einem geeignetenoO-Kydroxy- u? -jodalkan verestert, wobei, wie unten dargestellt, der gewünschte Phenylendicarbonsäure-bis-CJ~jodalkylester der Formel I erhalten wird*

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Der Dijodester wird mit einem Überschuß von z.B. 2 Molen einea geeigneten l-Benzyltetrahydroisochinolins am Rückfluß erwärmt gemäß der Bischler-Uapieralski-Reaktion, wie beim Verfahren 1 beschrieben. Es wird das gewünschte Bis-Benzyl-isochinolindijodid (Disalz) erhalten, wie im Reaktionsschema II näher dargestellt: viorin Z für eine (CHg)-GrUpPe steht und R-, bis R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die gewünschten Salze werden dann nach einer üblichen Ionenaustauscherreaktion, me "beim Verfahren 1 beschrieben, hergestellt. Brom oder Chlor können das Jod in dem <£ -Hydroxy- ω -jodalkan ersetzen, falls dies gewünscht ist. Der Reaktionsverlauf ist der gleiche wie oben angegeben*

Verfahren 3

Das nach dem Verfahren 1 hergestellte geeignete l~Benzyl-•tetrahydroisochinolin wird mit dem geeigneten cü -Halogenid -hydroxy alkan quaternisiert. Dieses Verfahren kann in verschiedenen Lösungsmitteln z.B. Acetonitril, niederen Alkoholen, DMF, aromatischen Kohlenwasserstoffen usw. bei Rautemperatur bis Rückflußtemperatur vorgenommen werden, wie im Reaktionsschema III dargestellt,

Das Bis-Säurechlorid einer geeigneten m- oder p-Phenylendicarbonsäure wird in der üblichen V/eise durch Behandlung mit einem entsprechenden Reagenz, z.B. Thionylchlorid hergestellt. Das Bis-Säurechlorid wird dann mit z.B. 2 Molen des entsprechenden quateren Salzes, das eine vo Hydroxyalky!kette enthält, verestert. Die gewünschten Salze v/erden durch Ionenaustausch unter Verwendung üblicher Methoden ζ.-B. Metathesis mit einem Silbersalz, einem Anionenaustauscherhars usv;* hergestellt.

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Verfahren 4

Bei einem alternativen Verfahren wird da3 Produkt der Bischler-ITapieralski-Reaktion mit 3-Srom-l-propanol in Azeton bei Räumtemperaturquartärnisiert, Durch Reduktion mit Zink wird ein Tetrahydrochinolin, enthaltend einen 2-Hydroxypropylsubstituenten erhalten. Dieser Aminoalkohol \Ί±τά mit dem gewünschten Säurechlorid in Chloroform bei Haumtemperatur und dann unter Rückfluß für 30 Minuten acyliert. Das Chloroform wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand wird in V/asser aufge- schlämmt, durch Zugabe von überschüssigem Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Äther wird eingeengt und der tertiäre Ester wird in Azeton gelöst. Es v;ird überschüssiges Methyljodid hinzugegeben und die Lösung wird über ITacht stehen gelassen, üs wird Äther in·"Überschuß hinzugegeben, um den quartären Ester auszufällen. Der Ester wird abfiltriert und getrocknet, wie im Reaktionsschema IV dargestellt. Der tertiäre Aminoalkohol wird dann mit dem geeigneten Säurechlorid, das nach dem Verfahren 2 oder 3 hergestellt worden ist, unter den Bedingungen gemäß Verfahren 3» zu dein gewünschten tertiären Ester umgesetzt. Dieses Produkt wird dann mit Alkstlhalogenid behandelt, um den gewünschten Bis-Quartären-Ester herzustellen.

m- und p-Phenylendiessigsäuren sind im Handel erhältlich (illdrich). Die m- und p-Phenylendiacrylsäuren werden durch Knoevenagel-Doebner-Kondensation von Isophthalsäure und Terephthalaldehyden mit Malonsäure hergestellt. Terephthalaldehyd (150 mM) und Malonsäure (180 mil) Yienaen mit Pyridin (45 ml) und Piperidin (1,5 ml)" vermischt,, Die Mischung wird dann auf dem Wasserbad (85 bio 95^G) 3 Stunden erwärmt. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum destilliert, um das Pyridin zu entfernen» Der feste Rückstand wird

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im warmen Iaopropanol (70 C) gewaschen, um das restliche Pyridin zu entfernen. Das erhaltene Produkt, p-Phenylendiacrylsäure, wurde filtriert und getrocknet (Pp. > 275°C),

in-Phenylendiacrylsäure wurde hergestellt aus dein Isophthalaldehyd in der gleichen Weise (3?p. > 275°C).

m- und p-Ühenylendipropionsäuren können nach üblichen Verfahren durch katalytische Reduktion, z.B. durch Reaktion der entsprechenden Diacrylsäure mit Wasserstoff bei 2,8 bis 3,15 kg/cm Druck in Gegenwart von 5 /Sigem Palladium/Aktivkohle in verdünntem Methanol oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur bis 55 C hergestellt werden. Weitere Verfahren sind beschrieben in Wagner & Zook, Synthetic Organic Chemistry, 1973, Seite 431, Verfahren 26.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter gewissen Umständen 'Hydratwasser in verschiedenen Mengen enthalten, z.B. 1 bis 5 Moleküle oder mehr Wasser pro quartäre Gruppierung. Diese Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Anmeldung.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Verfahren zur Herstellung von Bis-3-/"l^;i'-methyl-l-(3,4,5 trimethoxybenzyl)-S,7~dimethoxy-l,2,3»4-tetrahydroisochinolin.7-p^opyl-m-'phenylen-3,3^l-dipropionat-dichlorid (HHIlO) .'

1. Herstellung von Silber-m-phenylen-dipropionat

m-Phenylendipropionsäure 4,4 mg - 40 meq V/asser 60 ml

l-Ii-Kaillauge 40 ml

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Die Mischung wird auf Siedetemperatur gebracht und wenn notwendig wird der pH-Y/ert auf 7,0 mit der entsprechenden Säure eingestellt. Zu der gelben wärmen lösung werden 6,8 mg = 40 mil Silbsrnitrat hinzugegeben. Es bildet sich sofort ein schwerer niederschlag. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert und der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, erneut filtriert und getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Das Produkt ist ein amorphes leicht gefärbtes Pulver, Dieses Produkt wird für die Verwendung in der nächsten Stufe pulverisiert.

2. Herstellung von 5'-Methoxylaudanosin (Formel VI)

3,4-Dimeihoxyphenylethylamin und 3,4,5-Trimethosyphenylessigsäure werden in einem Kolben auf I65 bis 190⁰G erwärmt bis sich Wasserblasen absetzen. Das erhaltene H-(3»4,5-T-^iEiethoxyphenylacetyl)-homoveratrylainin wird aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 80 %₉ Fp. = 94⁰C

3,9 iog (10 mK) rl-(3,4,5"^f2rirüehtoxyphenylacetyl)-homover~ .atrylamin werden in 15 ml Toluol zusammen mit 5 ^l POCio für 2 Stunden im Rückfluß gehalten. Das sich absetzende halbfeste Produkt wird vorsichtig abgetrennt (POCl., im Überschuß) und die freie Base hergestellt durch Zugabe von überschüssiger Natronlauge. Die freie Basis wird mit Benzol extrahiert. Das erhaltene 6,7~Dimethc:ry-l-(3',4*,5¹-trimethoxybensyl)-

-3»4~dinydroisochinolin wird in Azeton oder Benzol mit einem Überschuß an Methyljodid am Rückfluß gehalten* Das quartäre Salz, 6_s7-Dimethoxy-l-(3',4',5^f-trimethoxybenzyl)-2-raethyl-3_>4-dihydroiaochinolinjodid fällt als Feststoff aus. (Pp. ~- 224°G).

1 mg (10 iiM) 6,7-Dimethoxy-l-(3¹,4',5^f-triinethoxybenzyl)-2~metnyl-3,4-dihydrochinolinoodid vdrd in 80 ml Wasser

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und l6 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Es wird Zinkstaub·(1,1 mg) in kleinen Anteilen zu der siedenden gerührten Lösung hinzugegeben. Die gelbe Farbe verschwindet. Die Reaktionszeit beträgt etwa 15 bis 20 Minuten. Die Mischung wird warm von unumgesetztein Zink abfiltriert, und alkalisiert mit konzentrierter Hatriumlauge. Es ist unpraktisch, das teilweise ausgefallene Zinkhydroxyd abzufiltrieren. Um die Bildung einer Emulsion zu vermeiden, wird die gesamte Mischung vorsichtig mit Chloroform geschüttelt. Der Rückstand der Chloroformlösung viird erneut in Äther gelöst und der ätherunlösliche Teil wird abfiltriert. Der Ätherrückstand kristallisiert beim Stehenlassen nicht. Dieses Amin ist eine gummiartige Substanz, die beim Stehenlassen erhärtet. Das rohr Amin wird in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt.

3. Herstellung von !i-(3-Chlorpropyl)-5'-methoxylaudanosinbromid

1,4.mg = 4 mM 5'-Methoxylaudanosin wird in 8 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen gelöst. Es werden 1,2 mg (etwa 100 % Überschuß) l~Brom-3-chlorpropan hinzugefügt und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 5 Tage stehengelassen. Manchmal fällt ein Teil des nicht umgesetzten 5^!-Methox:/laudanosin in Form von Kristallen aus₅ die sich jedoch meistens wieder lösen.

Die rötlich orange Lösung wird mit einer großen Menge Äther behandelt und das ausgefallene gumciiartige quatäre Salz wird abdecantiert und in frischem Äther aufgeschlämmt, !lach dem Stehenlassen in Äther für 1 Tag wird ein niedrigschmelzender Feststoff erhalten. Die Ausbeute beträgt 1,6 mg, etwa SO % der Theorie.

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4. Herstellung von m-Phenylen-dipropionsäurediester des Il-P.ropyl-S'-methoxylaudanosin (HHIlO) (Formel VII) (Horensein-Pahlicke-Ssterbildung)

iT-(3-Cblorpropyl)-5^l-inethozylaudanoaidbromid 2,1'mg« 4 Silber-m-phenylendiprcpionat 0,85 mg= 4

V/asser ^; ca. 150 ml

Die Mischung wird in einem offenen Becherglas für' etwa 10 bis 15 Minuten erwärmt, wobei von Hand von Zeit zu Zeit gerührt wird· Bei der Siedetemperatur ist das Silbersalz leicht löslich und reagiert mit dem quatären Bromid. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und die wäßrige Lösung wird auf dem Wasserbad zur Trocknung eingeengt. Der Rückstand vird dann kontinuierlich für 2 Stunden erwärmt auf dem Wasserbad (90⁰C). Danach ist die Umwandlung in den Bater beendet (Reaktionsschema V) ·

Der amorphe Rückstand wird mit Isopropanol (ca. 40 ml) erwärmt und wann filtriert, um Spuren mechanischer Verunreinigungen abzutrennen. Bei Raumtemperatur fällt aus dem Piltrat ein gummiartiger Feststoff aus« Die Ausfällung ist bei etvja -3°C beim Stehenlassen über !facht beendet. Die oben aufschwimmende Phase wird abdekantiert. Das gummiartige Material, das jetzt halbfest ist, wird nun abfiltriert.- llaoh der vorsichtigen Trocknung bei 75 C verfestigt sich die gummiartige Masse. In diesem Stadium enthalt die Masse noch gewisse Mengen an V/asser. Die Ausbeute, beträgt 1,0 mg (etwa 40 %). Die Ausbeuten variieren von Ansatz zu Ansatz. Der Schmelzpunkt liegt bei 80 h±B SO⁰G (Zersetzung). ·

Analyse.(.%) berechnet (%) gefunden {%)

O 52,99 53,22

H 6,46 5,94

N 1,99 2,00

J 18,06 19,38

Die Berechnungen wurden vorgenommen unter der Annahme von 2 Molekülen Wasser pro quartäre Gruppe.

Beispiel _n 2

Herstellung von Bis-3-/~l-Methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6,7-dimethosy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin7-propyl-p~phenylen-3,3'-dipropionat-dichlorid (HH177)

1. Herstellung von Silber-p-phenylendipropionat

p-Phenylendipropionsäure 4^4 mg = 40 meq (Aldrich)

Y/asser 60 ml

1-N-Kalilauge . 40 ml

Die Mischung vjird zum Sieden erhitzt und falls notwendig auf den pH-Wert von 7,0 mit der gleichen Säure eingestellt. 6,8 mg (40 raid) Silbernitrat werden zu der gelben Tjarmen Lösung hinzugefügt. Es fällt sofort ein schwerer Pest st of f. aus. Die Mischung -wird gekühlt und filtriert und der Filterkuchen, wird mit V/asser gewaschen, erneut filtriert und getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Das Produkt ist ein amorphes, leicht gelb gefärbtes Pulver« Dieses Produkt wird für die Verwendung in der nächsten Verfahrensstufe pulverisiert.

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2. Herstellung von 5^t-Methoxylaudanosin der Formel YIII:

3,4-Dimethoxyphenylethylainin ^un<i 3,4,5-Triiaethoxyphenylessigsaure yjerden auf 1Ö5 bis 19O⁰G in einem Kolben erhitzt bis sich Wasserblasen bilden. Das B-(3,4,5-2rimethoxyphenylacetyD-honioveratrylamin wird aus Methanol unikristallisiert» Die Ausbeute beträgt 80 % (pp. = 94⁰C).

3,9 cig (10 ffili) N-3,4,5-1?rimethos:yphenylacetyl)-hoiaoveratrylamia wird in 15 ml Toluol zusammen mit 5 ml POCl-. für 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Der sich absetzende halbfeste Stoff ^ird vorsichtig abgetrennt (PQCIo im Überschuß) und die freie Base wird durch Hinzugabe von überschüssiger liatanlau.ge freigesetzt und mit Benzol extrahiert. Das SjY-Dimethoxy-l-O' ,4^f * 5'-trimethoxybenzyl) -3|4-dih:ydroisochinolin viird in Aceton oder Benzol mit einem Überschuß an Methyljodid am Rückfluß gehalten. Es fällt das quatäre Salz, das 6,7-Din-iethoxy-l-(3^f ,4*, 5¹-trimethoxybensyl)-2-methyl-3>4-dihydroisochinolinjodid aus (Fp. = 224⁰C).

1 mg (10 mM) 6,7-Diciethoxy-l-(3^l ,4^f ,5^f-trimetho3cy-bensyl)-2-methyl-3,4-dihydroisochinolinjodid wird in 80 ml V/asser und 60 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Es wird 1,1 mg Zinkstaub in kleinen Anteilen zu der siedenden gerührten Lösung hinzugegeben. Die gelbe Farbe verschwindet« Die Reaktionsdauer beträgt etwa 15 bis 20 Minuten. Die Mischung viird Harm vom unumgesetzten Zink abfiltriert und mit konzentrierter xiatanlauge alkalisch gemacht· Eo ist unpraktisch, das zum Teil ausgefallene Zinkhydroxid absufiltrieren. Um eine Emulsion zu verhindern, wird die gesamte Mischung vorsichtig mit Chloroform, geschüttelt. Der !Rückstand der Chloroformlösung wird in Äther gelöst und da3 im Äther unlösliche r/ird an filtriert. Der Ätherrückstand kristallisiert nicht beim Stehenlassen* Dieses Amin besteht aus einem gmr-raiartigen Material» das beim

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Stehenlassen erhärtet. Das rohe Ainin wird in die nächste Yerfahrenaatufe eingesetzt.

3. Herstellung von lT-(3~Chlorpropyl)-5'--methoxylaudanosinbromid der Formel IX

1,4 mg (4 mM) 5^f-Methoxylaudanosin wird in 8 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen gelöst. Bs werden 1,2 mg (ca. 100 % Überschuß) l-Brom-3-chlor-propan hinzugefügt und die Mischung wird bei ^Raumtemperatur für 5 Tage stehengelassen. (Manchmal fällt ein Teil des nicht umgesetzten Laudanosins in Kristallform aus, das sich jedoch wieder zum Teil löst).

Die rötlich orange lösung wird mit einer großen Menge Äther behandelt und das ausgefallene gummiartige quatäre Salz wird abdekantiert und mit frischem Äther aufgeschlämmt. ITach d?m Stehenlassen in Äther für einen Tag Yiird ein niedrigschmelzender feststoff erhalten. Die Ausbeute beträgt 1,6 mg, ca. 80 % der Theorie.

4. Herstellung von p-Phenylen-dipropiondiester des IT-Propyl-5^{-metho2:ylaudanosins (HH177) der Pormel X (Horenstein-Pahlicke-Ssterbildung)

H~(3~Chlorpropyl)-5^t-methoxylaudanosinbromid 2,1 mg = 4 Silber-p-phenylendipropionat 0,85 mg = 4

Wasser ca. 150 ml

Die Mischung viird in einem offenen Becherglas für etwa 10 bis 15 Minuten erwärmt und dabei von Zeit zu Zeit von Hand gerührt. Bei der Siedetemperatur löst sich das Silbersalz leicht und reagiert mit dem quatären Bromid. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und die wäßrige Losung zur Trockne auf einem Wasserbad eingeengt. Der Rückstand wird kontinuierlich auf dem

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Wasserbad (SO⁰G) erv/ärmt für etwa 2 Stunden, wonach die Umbildung zum Ester beendet ist (Reaktionsschema VI)

Der amorphe Rückstand wird mit Isopropanol (ca. 40 ml) erwärmt und heiß von ungelösten mechanischen "Verunreinigungen abfiltriert. Aus dem Piltrat fällt bei Raumtemperatur eine gummiartige Masse aus und die Ausfällung ist bei etwa - 3°C beim Stehenlassen über Uacht beendet. Die oben aufschwimmende Schicht wird abdekantiert und das Material in 3thylacetat zweimal aufgeschlämmt. Das gummiartige Material ist halbfest und kann abfiltriert «erden» Hach vorsichtiger Trocknung bei '75⁰G verfestigt sich die gummiartige Masse. In. diesem Stadium enthält die Masse noch eine gewisse Menge an V/asser. Die Ausbeute beträgt 1,0 mg (etwa 40 %). Die Ausbeuten variieren von Ansatz zu Ansatz. Der Schmelzpunkt beträgt Pp. = SO bis 90° (Zersetzung)

Beispiel 3

Herstellung von Bis-3-/~N"Methyl-l-(3,4-dimetho:x:ybenzyl) -6,7-diiaethox7-l,2_}3j4-tetrabydrcisochinolin7-piOpyl~pphenylen-3»3^f-dipropionatdichlorid (HH121)

1. Herstellung von Silber-p-Phenylendipropionat

p-Phenylendipropionsäure 4»4 mg = 40 meq (bezogen von Aldrich)

Wasser 60 ml

1-H-KaIilauge 40 ml

Die Mischung wird zum Sieden erhitzt und falls notv/endig auf einen pH-Wert von 7,0 mit der gleichen Säure ein-

- 20

2 0 7 0 41

6,8 mg (40 mM) Silbernitrat Börden zu der -warmen gelben Lösung hinzugefügt. Es fällt sofort ein schwerer Feststoff aus. Die Mischung wird gekühlt und filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen, erneut filtriert und getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Das Produkt besteht aus einem amorphen leicht gefärbten Pulver, Es wird in Pulverform in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt.

2. Herstellung von N-(3-Chloropropvl)-Laudanosinbromid (Formel SI):

I» 4 mg (4 mM) Laudanosin wird in 3 ml Dimethylformamid unter leichtem Wärmen gelöst. Es werden 1,2 mg (ca« 100 % Überschuß) l-(Brom~3-chlorporpan hinzugefügt und die Mischung wird bei Raumtemperatur über 5 Tage stehengelassen (manchmal fällt ein Teil der unumgeset.zten Laudanosinkristalle aus, die sich z.T. v?ieder lösen).

Die rötlich-orange Lösung wird mit einer großen Menge Äther behandelt und das ausgefallene gummiartige aiatäre Salz wird abdekantiert und in frischem Äther aufgeschlämmt, Nach dem Stehenlassen in Äther für 1 Tag ^ird ein niedrigschmelzender Feststoff erhalten. Die Ausbeute beträgt 1,6 mg, ca. 80 % der Theorie. '

3. Herstellung von p-Phenylen-dipropionsäuredieater des N-Propyl-laudanosins (KH121) (Formel 21I)'

N-(3-Chlorpropyl)-laudanosinbromid 2,1 mg = 4 mM Silber-p-phenylendipropionai; 0,85 mg = 4 mlvi Wasser . ca. 150 ml

Die Mischung v/ird in einem offenen Becherglas für ca. 10 bis 15 Minuten err/ärmt und von Zeit zu Zeit von Hand gerührt. Bei Siedetemperatur ist das Silbersalz leicht

- 21

20704 1

löslich und reagiert mit dem quartären Bromid. Die Mischung v?ird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und die wäßrige Lösung v?ird auf dein Wasserbad zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird dann kontinuierlich für etwa 2 Stunden erwärmt, wonach die Umbildung zum Ester beendet ist (Reaktionsschema VII)«

Der amorphe Rückstand -wird in Isopropanol (ca. 40 ml) erwärmt und Spuren mechanischer Verunreinigungen abgetrennt. Aus dem Filtrat fällt bei Raumtemperatur ein gummiartiger Peststoff aus. Die Ausfällung ist bei etwa -3°C beim Stehenlassen über Nacht beendet. Die oben aufschwimmende Phase wird abdekantiert und das Material wird in Ethylacetat zv/eirnal auf geschlämmt. Das erhaltene gummiartige Material ist halbfest und kann filtriert v/erden, liach dem vorsichtigen Trocknen bei 75°C verfestigt sich die gummiartige Masse. In diesem Statium wird in dem Material noch eine gewisse Menge V/asser zurückgehalten. Die Ausbeute beträgt 1,0 mg (ca. 40 %). Die Ausbeuten variieren von Ansatz zu Ansatz. Der Schmelzpunkt beträgt Pp. = 80 bis 90⁰O (Zersetzung)

Analyse	berechnet %	gefunden %
C	53,57	53,62
H	6,44	6,06
Ii	2,08	2,10
I	18,87	18,87

Die Berechnung erfolgte unter Zugrundelegung der An nahme von 2 Molekülen Y/asser pro quartäre Gruppe.

Herstellung von Bia-3-/"li-liethyl-l-(3i4-dimethoxybenzyl) ~6,7-diiriethojcy-l_J2.3}4-tetrahydroisochinolin/-"Oropyl-ia-phenyleri~3,3^!-dipropionat-dichlorid (KH35)

- 22 -

-' 22 ~

1. Herstellung von Silber-m-phenylendiproinat

ni-Phenylen-dipropionsäure 4,4 mg = 40 meq (bezogen auf Aldrich)

Wasser 60 ml

1-N-Kalilauge 40 ml

Die Mischung vö.rd auf Siedetemperatur erhitzt und falls notwendig auf einen pH-Y/ert von 7,0 mit der gleichen Säure eingestellt. 6,8 mg (40 mlvl) Silbernitrat werden zu der warmen gelben lösung hinzugegeben. Es fällt sofort ein schwerer Feststoff aus. Die Mischung wird gekühlt und filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen, erneut filtriert und getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Das Produkt liegt als amorphes leicht gefärbtes Pulver vor. Es v/ird in pulverisierter Form in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt,

2. Herstellung von 3-Chlorpropyl-laudanosinbromid (Formel XIII):

1,4 mg (4 mM) Laudanosin T^ird in 8 ml Dimethylformamid durch leichtes lürwärmen gelöst. S3 werden 1,2 mg (ca. 100 % Überschuß)l~Brom~3-cblorpropan hinzugefügt und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 5 Tage stehengelassen. Manchmal bilden sich nicht umgesetzte laudanosinkristalle aus_s die sich z.T. wieder lösen.

Die rötlich-orange Lösung wird irLt einer großen Menge Äther behandelt. Das ausgefallene gumraiartige quartäre Salz wird abdekantiert und in frischem Äther aufgeschlämmt. !lach dem Stehenalssen in Äther für 1 Tag wird ein nierdrig* schmelzender Feststoff erhalten. Die Ausbeute beträgt 1,6 mg, ca. 80 % der Theorie.

- -23 -

- 23 - 20 7 0 41

3. Herateilung von m-Phenylen-dipropionsäurediester des ll-Propyl-laudanosins (HH35) (Formel XIV): (Horenatein-Pahlicke-Esterbildung)

lT-(3-Chlorpropyl)-laudanosinbromid .2,1 mg = 4 mM Silber-ia-phenylen-dipropionat 0,85mg = 4mM V/aaser ca. 150 ml

Die Mischung wird in einem offenen Becherglas für ca. 10 bis 15 Minuten erwärmt, wobei von Zeit zu Zeit von Hand gerührt wird. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben. Beim Erhitzen des Rückstandes über ca. 2 Stunden auf dem Wasserbad (90⁰G) ist die Esterbildung nach dem folgenden Reaktionsschema. VIII beendet.

Der amorphe Rückstand wird mit Isopropanol (ca. 40 ml) erwärmt und filtriert um Rest von mechanischen Verunreinigungen abzutrennen. Der aus dem Piltrat ausfallende gummiartige Feststoff wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 1,0 mg (ca. 40 %). Die Auabeuten variieren von Ansatz zu Ansatz. Der Schmelzpunkt beträgt Pp. = 80 bis 90⁰G (Zersetzung).

Beisp iel 5

Herstellung von Bis-3-/~N-Methvl-l-(3,4-dimethoxybenzyl) ~5_J6_J7-trirnethoxy~l,2,3,4-tetrahydroisochinolin7-propyl«- p-phenylen-3,3^l-dipropionat-dichlorid (LL37)

1. Herstellung von Silber-p-phenylendipropionat

p-Phenylendipropionsäure · 4?4 mg = 40 ineq

T/asser ' 60 ml

Ι-Ιϊ-ICalilauge 40 ml

24. -

207041

Die Mischung wird auf den Siedepunkt erv/ärmt und falls notwendig auf den pH-'Jert von 7,0 mit der gleichen Säuere ; eingestellt. Ea werden 6,8 mg (40 πιΜ) Silbernitrat zu der warmen gelben Lösung hinzugefügt. Es fällt sofort ein schwerer Peststoff aus. Die Mischung wird gekühlt und filtriert und der filterkuchen wird mit V/asser gewaschen, erneut filtriert und getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Das Produkt fällt als amorphes leicht gefärbtes Pulber an. Sa wird in Pulverform in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt.

2. Herstellung von 5-Metho3rylaudanosin-/~H-methyl-l·- (3,4-dimethoxybenzyl}-5,6,7-trimethoxy-l,2,3,4-tetra~ hydroisochinolin7 (Formel XV);

2,3,4-Trimehtoxyphenylethylamin und 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure werden in einem Becherglas auf I65 bis 190⁰G erv/ärmt, bis sich Wasserblasen bilden. Das IT-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)~2,3,4-trimethoxyphenylenethylarnin wird auf Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 80 %, Pp = 101⁰C.

3,9 mg (10 mM) lT-3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-2,3,4--trimethoxyphenylethylamin werden mit 15 ml Toluol und 5 ml POGIo 2 Stunden am Ruckfluß gehalten. Das sich absetzende Produkt wird vorsichtig abgetrennt (POCl-. im Überschuß) und die freie Base vjird durch Hinaufügen von überschüssiger Natronlauge freigesetzt und mit Benzol extrahiert. Das 5?6,7-Trimethoxy-l-(3^l-4'-dirüethoxybenayl)-3,4-dihydroisochinolin wird in Aceton oder Benzol mit überschüssigem llethyljodid zum Rückfluß erhitzt. Das quartäre Salz, 5_S6_s7-Trimethoxy~l-(3'>4¹-dimethoxybenzyl)-2-metbyl-3,4-dihydroisochinolinjodid fällt aus (Rp. = 165⁰C).

-25 - 2070 41

I rag (10 mM) 5,6,7-Triiaethoxy-l-(3' , 4^l-diIüetho:ϊä;y-benzyl)-2-methyl-3,4-dihydroisochinolin;jodid wird in 80 ml Wasser und 1β ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Es werden 1,1 mg Zinkstaub in kleinen Anteilen zu der siedenden gerührten lösung hinzugegeben. Die Abtrennung des unumgesetsten Zinks und die Aufarbeitung des Reaktionsprodukts erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Rohamin wird in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt.

3. Herstellung von H-(3-Chlorpropyl)-5-methoxylaudanosinbromid

1,4 Eig (4 ml.l) 5-Methoxylaudanosin werden in 8 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen gelöst. Bs werden 1,2 mg (ca. 100 % Überschuß) l-Brom-3-chlor-prcpan hinzugegeben und die Mischung v/ird bei Raumtempreratur für 5 Tage stehengelassen. (Manchmal fallen nicht umgesetzte 5-^ethoxylaudanosinkristalle aus, die sich z.T. wieder 'lösen).

Die rötlich orange Lösung v/ird mit einer großen Menge Äther behandelt und das ausgefallene gummiartige quartäre Salz v/ird abdekantiert und mit frischem Äther aufgeschlämmt. !lach dem Stehen in Äther für einen Tag wird ein niedrig schmelzender Feststoff erhalten. Die Ausbeute beträgt 1,6 mg, ca. 80 % der Theorie.

4. Herstellung von p-Phenylendipropionsäurediester des lT-Propyl-5-methoxylaudanosins (1L37) Pormel XVI: (Hörens tein-Pahlicke-rSst erb ildung)

IT~(3-~Chlorpropyl)-5-methpxylaudanosinbromid 2,1 mg = 4 mil Silber-p-phenylendipropionat 0,85 mg = 4 diLI

Wasser . ca. 150 ml

- 26 -

- 26 - 207041

Die Mischung vird in einem offenen Becherglas für ca. 10 bis 15 Minuten erwärmt, wobei von Zeit zu Zeit von Hand gerührt wird. Die Reaktionsmischung -wird wie bei Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Die Ssterbildung erfolgt durch Erwärmen über ca. 2 Stunden auf dem Wasserbad, wonach die Umwandlung in den Ester beendet ist (Reaktionsschema IX):

Der amorphe Rückstand wird mit Isopropanol (ca. 40 ml) erwärmt und v/arm filtriert um die Reste mechanischer Verunreinigungen abzutrennen. Bsi Raumtemperatur fällt aus dem Piltrat ein gummiartiger Peststoff aus. Die Ausfällung ist bei ca. -3⁰O" beim Stehenlassen über ITacht beendet. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Ausbeute beträgt 1,0 mg (ca. 40 %), Die Ausbeuten variieren von Ansatz zu Ansatz. Der Schmelzpunkt beträgt Pp. = 80 bio 90⁰O (Zersetzung).

J2

Herstellung von Bis-3-/"*2^i;I-Hethyl-l-(3>4,5-triraethoxybenzyl)-5,6,7-trimethoxy-l,2,3>4-tetrah;ydroisochinolin7 -propyl~p-phen7len-3,3'-dipropionatdichlorid (KK194)

1. Herstellung von Silber-p-phenylendipropionat

p-Phenylendipropionsäure 4₅4 mg = 40 mSq Wasser 60 ml

l-l-T-Kalilauge 40 ml

Die Mischung v;ird auf den Siedepunkt erwärmt und falls notwendig wird der pH-'Tert'auf 7,0 mit der gleichen Säure eingestellt, 'Za v/erden 6,8 mg (40 rail) Silbernitrat au der varmen Lösung hinzugefügt. 2s f!i?llt sofort ein schvie-rer Feststoff aus. Die Mischung viird gekühlt

-27- 207041

und filtriert und der Filterkuchen wird mit V/asser gewaschen, erneut filtriert und getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Das Produkt ist ein amorphes leicht gefärbtes Pulver. Es wird in Pulverform in die nächste Verfahrensstufe eingesetzt.

2. Herstellung von 5,5'-Dimetho:xylaudanosin (Formel XVII)

2,3»4-Dimethoxyphenylethylamin und 3>4,5-Trimethoxyphenylessigsäure werden in e inem Kolben bei 165 bis 190 C erwärmt, bis sich Y/asserblasen bilden. Das ϊί-(3,4y5-trimethoxyphenylacetyl)-2,3,4-trimethoxyphenylethylamin wird aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 80 % (Pp = 35⁰C).

3,9 mg (10 mM) K-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)~2,3,4-trimethoxyphenylethylamin werden mit 15 ml Toluol und 5 ml POGl, für 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Das sich absetzende halbfeste Produkt v/ird vorsichtig abgetrennt (POCIo im Überschuß) und die freie Base wird durch Zusetzen von überschüssiger Natronlauge freigesetzt und mit Benzol extrahiert. Das 5»6,7-Trimethoxy-l-(3',4^f5'-trimetho:q/benzyl)-3>4-dihydroisochinolin wird in Aceton oder Benzol mit einem Überschuß von Hethyljodid am Rückfluß gehalten. Das quartäre Salz, 5> 6,7-Trimethoxy-» 1-(3',4^f 5^f-trimethoxybenzyl)-2-methyl-3,4-ditiydroiscchinolinjodid fällt aus (Fp = 181⁰C).

lmg (10 mil) 5,6,7-Trimethoxy-l-O¹,4*,S'-trim benzyl)-2-methyl-3,4-dihydroisochinolinjodid v/ird in 80 ml V/asser und 16 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Bs werden 1,1 mg Zinkstaub in kleinen Anteilen zu der siedenden gerührten Lösung hinzugegeben. Die Aufarbeitung des KeaktionsgeiTiisches erfolgt v/ie in Beispiel 1 beschrieben. Das Amin ist ein gummiartiges Material, das

207041

beim Stehenlassen erhärtet. Das rohe Amiη wird in die nächste Verfabrensstufe eingesetzt.

3. Herstellung von li-(3-Chlorpropyl)-5_}5^t-dimethoxy laudanosinbromid

1,4 mg (4 mM) 5,S'-Dimethoxylaudanosin werden in 8 ml DimethyIformaraid unter leichtem Erwärmen gelöst. Bs werden .1,2 mg (ca. 100 % Überschuß l-Brom-3-chiorpropan hinzugefügt und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 5 Tage stehengelassen, (Manchmal fallen nicht umgesetzte 5»S'-Dimethoxylaudanosinkristalle aus, die sich z.T. jedoch wieder lösen).

Die rötlich-orange Lösung wird mit einer großen Menge Äther behandelt. Das ausgefallene gummiartige quartäre Salz y/ird abdekantiert und mit frischem Äther aufgeschlämmt. Nach dein Stehenlassen in Äther für 1 Tag fallen leicht schmelzende Peststoffe an* Die Ausbeute beträgt 1,6 mg, ca. 80 % der Theorie.

4« Herstellung des p-Phenylendipropionsäurediester des IT-Propyl-S'-methoxylaudanosin (KIQ94) Formel XVTII; (Hörenstein-Pahlicke-Ssterbildung)

H-(3_Chlorpropyl)-5_i5^t-diraethoxylaudano3idbromid

2,1 mg = 4 mM

Silber-p-Phenylen-dipropionaf 0,85 mg = 4 mM V7asser ca. 150 ml

Die Mischung viird in einem offenen Becherglas für etna 10 bis 15 Minuten ernannt, v.'obei von Seit au Zeit von Hand gerührt vird. Die Aufarbeitung der Reaktionslösung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, Auch hier ist

-²⁹ - 20 7 0 41

die Ssterbildung nach Erwärmen des Rückstandes für etwa 2 Stunden auf dem Wasserbad (9O⁰C) beendet (Reaktionsschema X).

Beispiel 7

Die pharmazeutische Formulierung (HHIlO) wird in Wasser gelöst, um eine Injektionslösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml herzustellen. Die Lösung wird dann in eine 20 ml Ampulle gegossen, die dann versiegelt wird.

Beispiel 8

loO mg des sterilen Pulvers HHIlO v/erden aseptisch in eine 20 ml Ampulle verpackt und mit einem Gummistopfen verschlossen. 3s werden 10 ml steriles V/asser- für die Bildung der Injektionslösung in die Ampulle gegeben, um eine 1 $ige Lösung (10 mg/ml) herzustellen.

Beispiel 9

Die Verbindungen HHIlO, HH177, HH121 und HH35 wurden getrennt voneinander in einer 0,9 i&igen Salzlösung in einer Konzentration von 2 mg/ml gelöst. Cynomolgus Affen wurden mit Halothan, Stickoxid und Sauerstoff anästhesiert. Die Aufrechterhaitungskonzentration an Halothan betrug 1,0 %, Es wurden Arterien- und Venenkatheder an Oberschenkelgefäße für die Verabreichung des Mittels angeschlossen und der Arteriendruck registriert. Die kontrollierte Beatmung wurde mittels einer Endotrachalrohre vorgenommen. Die Twitch- und Tetanic-Konsentrationen des Tibialis Arterienmuskels wurden indirekt über den Sciatik-ITerv abgenommen. Gleichzeitig vmrclen das Arteriendruckelektrokardiogramm (Anzeige 1), der Heraschlag und die Lluskelfunktion aufgezeichnet.

- 30 -

- 30 - 207041

Das Bis-3-^"li-Methyl-l-(3,"4,5-trimethosyl3enzyl)-6,7-di-'

nylen-3',-dipropionatdimesylat wurde mittels einer lonenaustauscherreaktion durch die Umsetzung von HHIlO mit Silberraesylat hergestellt. Dazu vmrde das Dichlorid des HHIlO und Silberinesylat in Acetonitril gelöst. Die Reaktionsmischimg wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, wobei das Silberchlorid ausfällt. Die Reaktionsmischung wird durch Filterpapier filtriert um das Silberchlorid abzutrennen. Das Mesylatsalz bleibt in Lösung. Danach wird das Acetonitril im Vakuum abgezogen«

Das Reaktionsprodukt wird dann in Ethanol gelöst und filtriert um restliches Silbermesylat abzutrennen. Das Ethanol wird ira Vakuum abgezogen.

Beispiel _m11

Herstellung von Bis-3-Z"*^-^^ethyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-o,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin7propyl -m-phenylen-3,3'-dipropionat-di3odid-tetra,hydrat.

Ss wurden 3,2 g Ii-(3-Hydro:rypropyl)-5'-methoxylaudanosinjodid in trockenem Acetonitril gelöst und 4 g Molekularsieb hinzugefügt. ITach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,78 g m-Phenylendiproionyldichlorid hinzugegeben (hergestellt durch die Umsetzung von Thionylchlorid mit m-Phenylendipropionsäure (3?.S. Kipping, J.Chem. Soc«, 53, 21 (1888)). Danach wurden weitere 4 g Molekularsieb (4*) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 24 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und zur üJrockne eingeengt» Es wurde ein dunkelbraunes ül erhalten, das in erwärmtem Ethanol

20704t

gelöst und beim Abkühlen als hellbraunes Öl abgetrennt wurde. Das öl verfestigt sich nach der Trocknung zu einem hellbraunen amorphen Peststoff. Die Ausbeute betrug 60 .%*

Dieses Verfahren vmrde auch verwendet, um entsprechend anders substituierte Verbindungen herzustellen, z.B. durch Ersatz des m-Isomers durch p-Phenyiendipropionyldichlorid und des lT-(3-Hydroxypropyl laudanosiujodida für dao 5'-Methoxylaudanosinjodid.

Beispiel 12

Herstellung von n-(3-Hydroxypropyl)-5'metho2:ylaudano-sin-jodid

1 g fj'-ilethoxylaudanosin (J· Rüssel Flack, I.I.Hiller and P.R. Stermitz - Tetrahedron, 30, 931 (1974) in 200 ml trockenem Acetonitril v/urde mit 1,2 g l-Jod-3-propanoi (S.Y/awsonek, J.Org. Ghem. 25, 2068 (I960) für 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und Äther hinzugefügt, um einen gelben öligen Feststoff auszufällen. ITach dem Abdekantieren des Äthers der Trocknung bei 60⁰C vmrde ein gelbes Pulver in quantitativer Ausbeute erhalten.

Das gleiche Verfahren wurde verwendet um ii-(3-Hydroxy-. propyl)-laudanosinjodid herzustellen.

1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline

Diese Verbindungen vrurden hergestellt durch die Gyclo bydratatio:: von ß-Phenylehtylamin zu 3,4-Dihydroico-

-32 - 207041

chinolinen, die mit CHo-Gruppen quartärnisiert sind. Diese Verbindungen wurden dann mittels Zink . in heißer Salzsäure zu den entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen reduziert.

Ss wurde z.B. das Laudanosin-/~"l--(3,4-dimethoxybenzyl)- -2-methyl-l,2,3,4-tetrah.ydroiaochinolin7 in der folgenden Art und Weise hergestellt:

100 mM 3,4-Dimethoxyphenylethylamin wurden mit 100 mM 3,4~Dimethoxypheny!essigsäure vermischt und auf eine Temperatur von 190 bis 200 G erwärmt, bis die Blasenbildung beendet war. (20 Minuten). Das erhaltene Produkt (Homoveratroylhomoveratrylamin) wurde abgekühlt und aus Methanol umkristallisiert (Ausbeute = 85 %, Fp. = 122⁰G), 100 mM Homoveratroylhomoveratrylarnin wurden mit 250 ml Toluol und 50 ml POGl-, vermischt und für 2 Stunden zum Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die kristalline Ausfällung wurde abfiltriert, mit Petroläther gespült, in Wasser gelöst und mit überschüssigem Ammoniak alkalisiert und dann mit Benzol extrahiert. Die Lösung wurde mit Ha^SO, getrocknet, filtriert und dann wurde überschüssiges Methyljodid hinzugegeben. Die Lösung wurde für 15 Hinuten am Rückfluß erwärmt, und dann bei Raumtemperatur für 12 Stunden stehengelassen. Bs fiel das quartäre Salz, das Dihydropapaverin-methajodid aus. 100 mM dieses quartären Salzes wurden dann bei Siedetemperatur mit 12 mg Zinkstaub in βΟΟ ml und 120 ml konzentrierter Salzsäure für 1 Stunden reduziert und warm filtriert, um das unumgesetzte Zink abzutrennen. 3s wurde Ammoniak im Überschuß hinzugefügt und das Produkt dann mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird im Vakuum abgezogen und das Laudanoain mit Petroläther extrahiert, aus dein es beim Abkühlen auskristallisiert (ΐ?ρο = 114 bis 115°C),

207041

Bei einem analogen Verfahren zu der oben beschriebenen Laudanosinsynthese können die entsprechenden Benzyliaochinolinverbindungen ausgehend von den analogen Ausgangsmaterialien hergestellt werden, z.B.:

2,3,4-Trimethoxyphenylethylairiin und 3>4~Dimethoxyphenyl essigsäure zum 5-Hetho:cylaudanosin; 3,4,5-Trimethoxyphenylethylamin (Mescalin) und 3,4-Dimethoxy-pheny!essigsäure zum 8-Methoxylaudanosin; 2,3,4-Trimethoxyphenylethylamin und 3>4,5-Trimethoxyphenylessigsäure zum 5>5^!-öioiethoxylaudancsin; 3,4,5-Trimethoxyphenylethylamin und 3»4,5-Triraethoxyphenylessigsäure zum SjS'

Die obigen Verbindungen werden nach den Verfahren 1 bis 4 umgesetzt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen.

Wie die folgende Tabelle 1 zeigt, vmrde an 4 bis 6 Tieren die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung verabreicht. Vier weitere Tiere erhielten Succinylcholinchlorid oder d-Tubocurarinchlorid als Kontrollverabreichung. Die Tabelle zeigt die notwendigen Dosen, die für die Herstellung einer 95 zeigen Blockierung der Tvjitch-Reaktion des Tibialis Anterionnuskels unter den oben angegebenen Anästhesiebedingungen in jeder Tierserie, an denen die Mittel verabreicht wurden, notwendig sind. In der Tabelle ist ebenfalls die Wirkungsdauer jeder Verbindung in jeder Tierserie enthalten. Als V/irkungsdauer ist die Zeitspanne von der Injektion des Mittels bis zur vollen Wiederherstellung der Tv/itch-Reaktion des Tibialis Anteriormuskels definiert.

Die Wirkungsdauer dieser Verbindungen in Affen ist aussagekräftiger über die mögliche V/irkungsdauer der Ver-

- 34 - 20 7 0 41

bindungen beim Menschen als die Untersuchungen an einer anderen Spezie, z.B. an der Katze und beim Hund und zv/ar £tus folgendem Grund; · .

Es Tniird angenommen, daß die Verbindungen durch ein Enzym (Plasma-Gholinesterase), das im Menschen, im Affen, in der Katze und im Hund "vorkommt, abgebaut (hydrolysiert) werden. Ba i7ird angenommen, daß die Abbaurate der Verbindungen durch dieses Bnzym der entscheidende Paktor für die Wirkungsdauer der Verbindungen im Körper ist, Ss ist bekannt, daß die Wirksamkeit der Plasmacholinesterase des Affen der des Menschen sehr ähnlich ist (CP. Hobbiger and Peck, British Journal of Pharmacology 37, 258 bis 271, 19β9).

Tabelle I

Neuromuskuläre Blockierungspotenz ausgewählter Verbindungen im Cynomolgus-Affen

Verbindung	Anzahl der getesteten Tiere	0,5	/kg Katio	Wirkungsdauer \ (in Minuten von d. Injektion bis zur vollen Belebung)	- 8
HH 110	6	0,5	- 1,0	VJl	- 12
HH 177	4	2,0	-1,0	8	— 6
HH 121	6	2,0	- 4,0	4	- 5
HH 35	4	1,0	- 4,0	3	- 6
Suocinyl- cholin	4	0,2	- 2,0	4	- 50
d-T üb o- 4 curarin	- 0,4	30

Notwendige Dosis für die Herstellung einer 95 #>igen Blockierung der Tvjitch-Reaktion des Tibialis anterior Muskels, stimuliert indirekt bei O₅15 HZ über, den Sciatik-iTerv

- 35

-HO-

• 2x~ co

C 2X

2 0 7 041 -Ή-

CH₂ R₄

R₇ R₆.

(W)

COCL

2 HO(CH₂)_η J

COCL

(S)

2HCL

COO(CH^)_nJ

CHO I OCH₁, ^0CH3 (Vl)

H H-W

(VII)

CH₀O I OCH₃ 3 OCH^

CHP \ OCH₃

HP ό

OCH₃, (VIII)

CH,

CH₂ CH₂CH₂ a

OCH

(IX)

CHf

<w

C CKCH₇

CH,

HXO T OCH^ OCH₃

OCH,

-CHCH

(XiI)

OCH₃

OCH,

(jam)

'-(CHj-O C-CH-CH

OCH

OCH,

C0-(CH₂)-N*

OCH₃

OCH-

OCH₃

"äs

- H5~

£ υ / ν **

(ZlX)

(ZX)

(C Η,) COO (CHJ

'm

(ΧΣΚ)

(CH₂)QOC(CH₂)

'CH₂)

(YXYJJf)

CH₂ R₄

*5

A? 7

*β

0OC(CHJ₁

£77)

z-

νηττ\

Ci(CHJn

CH₂ R₄

Rf

/T₀

Reaktionsschema J

R₁

2 CL(CH_£)_n

COOAg

CZ (CH₂)

CH₂ ^R4

R₅

COO(CH₂ )_n J Z

-f-

COO(CH_z)_nJ

IKZIIIKA -ti.

R₇ R₆ R₁

CH₂ R₄

Re ok ti'onssc h β m a M χ X

Reaktionsschema z.B. Laudanosin

OCH

Br'

OCH₃ HO-(CH_z)₃ /V.

OCH₃ HOCHCH CHBr 2"~2~~~

OCH₃

CH₂

OCH-

HO-CH₂CHfCH₂

CH₂

OCH₃

OCH-,

OCH₃

tertiärer Aminoalkohol

*.* J V

COOAg

(CHA

Z^J2

COOAg

COO

(CH_z)z COO'

OCH₃

2Ag +

H₃CO

OCH₃

HHW

ReaJdhnsschema Y.

H₃C-CL (CH/

4~ 3

OCH.

OCH-

CH₃O

OCH.

OCH=.

;,) / V ^J'i? δ

COOAg CH₂ CHz

CH₂ CHz COOAg

2Ag Bt ^ChI₂CH₂CH₂CL CH₃

OCH₃

COO CH₂ CHz

CL(CH^)₃ W₃C

C CH₂ COO'

OCH OCH_: OCH-

OCH

¹S

Reaktion ssche m a

VI/KA-och

OCH₃

COOAg (CH₂)₂

(CH₂)₂ COOAg

Ag Br

Ci (CH₂) -

H₃CO

OCH₃

CL (CH₂I₃ -

H₂C

CH,

OCH₃ OCH*

OCH₃

COO'

OCH₃

CH,

OCH₃

HH

Reakthnsschsma HL

COOAg CCH_Z)_Z

+

CCH₂)_Z COOAg

CL (CHJ₃-N /' H₃C

OCH-

Br

CH2

OCH.

OCH,

HH

OCH,

CH-

OCHj

OCH

OCH,

Reaktionsschema YH

-A -f

fCH_zCOO"Ag

-_Λ t

CH₁CH₂COO Ag

OCH

CH₂CH₂CL

•Br

CHD ³ OCH,

QChL

COO

CH₂, CH₂

Cl CHCHCH.

CH₂ CHz COO'

OCH₁ OCH.

OCh'

OCH*

OCH

OCH,

OCH, 2Aq Br ^_ LL

Reakvonsschema JK"

COQAg*

KK ?S

COO CH_Z CHo

CH,

CH₃O

J{-(CH₂)₃~CL

Br'

OCH,

CH₉O I OChL₁ ° OCH₃

OCH,

OCH-

CL(CHA

Reaktionssehema Ύ"

OCHi

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, v/orin B und C jeweils für einen Rest der Formel IV stehen, worin m2, 3 oder 4 ist, C in p-Steilung oder Ei-Stellung zu B steht, η 2, 3 oder 4 ist, R-,, R^, Ro, R^, R_r, Rg und R^ gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, Y für eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und X für ein pharmazeutisch verträgliches Anion steht, vorausgesetzt, daß wenigstens einer der Reste R-, bis R4 eine niedrige Alkoxygruppe und wenigstens einer der Reste Rc bis Rj eine niedrige Alkoxygruppe ist, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XX, vvorin n, m, Y und jeder der Reste R-^ bis Rr-, die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben und Q und Q¹ für funktionelle Atome oder Gruppen stehen, die miteinander unter Bildung einer Esterbrücke reagieren, umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIvI, worin Y und jeder der Reste R-, bis Ry die in Punkt 1 angegebene,·. Bedeutung hat, durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Forms! XXII, worin J ein Halogenatora und η und m die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, quartärnisiert oder

c) die diteriäre Base der allgemeinen Formel XXIII, viorin n, m und jeder der Reste R-, bis R-, die in Punkt angegebene Bedeutung hat oder die entsprechende monotertiäre Base in der Y die in 'Punkt 1 angegebene Bedeutung hat und mit einem der Stickstoffatome des Isochinolinrsates verbunden ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel für die Einführung einer oder ζ·.7βί Y-Reste alkyliert,

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-. 36 - 2 0 7 0 4 1

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Salz der folgenden allgemeinen Pormel XZIV einsetzt, worin ηj in, Y und En bis Ry die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen der Formel (1) haben und Q für ein Halogenatom steht,

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Erfindungsanspruch

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß Q ein Chlor-, Brom~ oder Jodatom ist.

4-Stellung am Phenylring sind.

4. Verfahren nach Punkt 2 oder 3» gekennzeichnet dadurch, daß .Q ein Chloratom ist.

5. Verfahren nach Punkt 2, 3 oder 4, gekennzeichnet dadurch, daß man das eingesetzte Salz erwärmt,

6. Verfahren nach Punkt 5» gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 90 bis 140^0 durchführt.

7« Verfahren nach den Punkten 2 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man das Salz durch Umsetzung des Silbersalzes des Anions mit dem Halogenid des Kations herstellt.

8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man als Halogenid ein Bromid verwendet.

9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Q eine· Hydroxylgruppe und Q^f eine Carboxylgruppe' oder ein reaktives Derivat davon ist.

10, Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß man als reaktives Derivat ein Säurehalogenid verv/endet.

11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Säurechlorid verwendet.

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207041

12. Verfahren nach Punkt 9 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen in?ird.

13» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß J ein Jodidrest ist·

14, Verfahren nach Punkt 12 und 13, gekennzeichnet dadurch, daß die Umse
nommen wird.

daß die Umsetzung in einem inerten lösungsmittel vorge-

15. Verfahren nach Punkt 1, 12 und 13, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktionskomponenten bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums erwärmt werden.

16. Verfahren nach Punkt 1·, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkylierungsmittel.einen reaktiven Bster des Alkohols YOH verv/endet.

17. Verfahren nach Punkt 16, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkylierungsmittel ein Alky!halogenid verwendet.

18. Verfahren nach Punkt 17, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkylierungsmittel ein Alkylbromid, Alkylchlorid oder Alkyljcdid verwendet.

19. Verfahren nach Punkt 1, ΐβ bis 18, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen v;ird.

20. Verfahren nach einem der Punkte 1 und l6 bis 19, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktionskoniponenten bis zur Rückflußterüperatur den Reaktionsmediuma erv/ärmt.

21. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß sich in der Verbindung der allgemeinen Formel.(I) der Rest C in p-Stellung zu B befindet.

22. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß sich in der Verbindung der Formel (I) der Rest C in m-Stellung zu B befindet.

23. Verfahren nach Punkt l_s gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) Σ für Jodid, Hesylat, Tosylat, Bromid, Chlorid, Sulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat oder Propionat steht.

24. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) m 2,' η 3> Y Methyl ist, einer oder zv;ei der Reste R-, bis R^ für ein Wasserstoffatom und die aaderen Reste für eine Methoxygruppe stehen und z\?ei oder drei der Reste Rn bis R^ für Methoxyreste stehen und wenn zi?ei der Reste Methoxygruppen sind, die anderen für Wasserstoffatome stehen.

25. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurhc, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) m gleich 2, a gleich 3_S Y eine Methylgruppe ist, R-^ und R, Wasserstoff atome und R2 und H-, IJethoxygruppen sind und Rc, Rg und Ιΐγ Iviethoxygruppen in der 3-_s 4~ und 5-Stellung am Phenylring sind.

26. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (1) m gleich 2, a gleich 3, "*· eine Methylgruppe ist, R-, und ϋ_Δ V/asserstoffatorae sind, Rp und R^ Hethoxygruppen sind, R,- und Rg LIethoxygruppen sind und Pw ein Wasserstoffatom ist.

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27. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) m gleich 2, a gleich 3, Y eine Methylgruppe ist, R-^ ein Wasserstoffatom ist, R^ ein Y/asserstoffatom ist, R^ und Rg Methoxygruppen sind und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist.

28. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) m gleich 2, η gleich 3 und Y eine Methylgruppe ist, Rt, R2 und -R^ jeweils für eine Hethoxygruppe stehen und R, ein Wasserstoff atom ist, Ry ein Wasserstoff ist und R₁- ein Wasserstoffatom ist und Rg und Hj Methoxygruppen in der 3- und

29. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) m gleich 2, η gleich 3» Y ein Llethylrest ist,. R-, , R₀ und R-d jev;eils Me thoxy gruppen sind und R. ein Wasserstoff atom ist, R₁-, Rg und Puj LIethoxygruppen in der 3-, 4- und 5-Steliung am Phenylring sind.

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