DD153192A5 - Verfahren zur herstellung eines immunobiotherapeutischen arzneipraeparates - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines immunobiotherapeutischen Praeparates fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines solchen Praeparates zur Behandlung von Infektionen der Harnwege und des Darmtrakts. Erfindungsgemaess enthaelt das Praeparat als Wirkstoff ein Bakterienlysat aus mindestens einem der folgenden Escherichia coli-Staemme: NCTC-8603, NCTC-8621, NCTC-8623, NCTC-9026, NCTC-9111, NCTC-9119, NCTC-9707, NCTC-9708, I-081, I-082, I-083, I-084, I-085, I-086, I-087,I-088 undI-089.Es wird in der Weise hergestellt, dasz man jeden der angegebenen Staemme in einem festen oder fluessigen Grundmedium kultiviert, die Bakterien lysiert und/oder autolysiert und das Lysat isoliert. Erfindungsgemaesz kann auch das Lysat aller angegebenen Staemme isoliert und vermischt werden.
Description
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2 ° 2 5 9 3 "Λ~ AP A 61 Κ/222 593
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Verfahren zur Herstellung'eines immunobiothorapeutischen
Arzneipräparats .,,,.', ', ,
Anwendungsgebiett der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines immunobiotherapeutischen Arzneipräparats gegen Infektionen aer Harnwege und des Darmtrakts, das als Wirkstoff ein Bak~ terienlysat aus mindestens einem der folgenden Escherichia coli-Stämme enthält:
NCTC-8603, NCTC-8621, NCTC-8622, NCTC-8623, NCTC-9026, NCTC 9111, NCTC-9119, NCTC-9707, NCTC-9708 und 1-081. 1-082, 1-083, 1-084., 1-085, 1-086, 1-087, 1-038 und 1-089,
Das erfindungsgemäße Arzneipräparat enthält vorzugsweise das Lysat aller angegebenen Stämme«
Die NCTG-Stämme sind bei der "National Collection of Type Cultures", London, hinterlegt und sind für die Öffentlichkeit zugänglich; die I-Stämme wurden am 7« März 1979 bei der "Collection nationale de cultures de micro-organismes, Institut Pasteur", Paris, hinterlegt.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Als älteres Recht kann auf die DDR-Anmeldung AP 213 101 der gleichen Anmelderin verwiesen werden» Andere Angaben stehen nicht zur Verfügung*.
Ziel (JQV1 E1 rf i. η du η c)
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines immuno- . therapeutischen Arzneipräparats gegen Infektionen der Harn-
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wege«,
APP ^esens ^er Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Bakte-. rienstämme aufzufinden und ein Verfahren aufzufinden, sie zu einem iramunobiotherapeutischen Arzneipräparat zu verarbeiten, .
Erfindungsgemäß ist das Verfahren zur Herstellung des immunobiotherapeutischen Arzneipräparats dadurch gekennzeichnet, daß man jeden aer angegebenen Stämme in einem festen oder flüssigen Grundrnedium kultiviert, die Bakterien lysiert und/oder autolysiert und das Lysat isoliert«
Im erfindungsgemäßen Verfahren^vvird vorzugsweise in einem flüssigen Medium kultiviert, das je Liter Wasser 22,5 g Fleischextrakt, 7,5 g Hefeextrakt, 2,5 g Natriumchlorid, 0,5 g Natriumacetat, 2 g Natriummonohydrogenphosphat, 2 ml 7Ogewichtsprozentige Natriumlactatlösung* 2 ml 50gewichtsprozentige Ammoniumlactatiosung, 3 mg Aneurin, 3 mg Nikotinsäure und 3 g Glukose enthält, wobei diese Vierte um _+ 5 % schwanken können«
Wird im erfindungsgemäßen Verfahren ein festes Medium bevorzugt, so werden diesem Medium zur Verfestigung je Liter Wasser noch 2 g Gelatine und 24 g Agar zugesetzt.
Die Kultur der Bakterien erfolgt entweder im Fermentator bei z« B* 35 bis 37 0C während 8 bis 14 Stunden oder in Roux-Flaschen bei z« 8. 33 bis 37 0C während 24 bis 48 Stun-
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den· Ansonsten werden die Bakterienkulturen in an sich bekannter Weise bei Bedingungen durchgeführt, die am besten der Vermehrung der Keime angepaßt sind.
Die Kulturen werden in an sieht bekannter Weise abgeerntet. Die Zellzahl wird für jeden Stamm bestimmt, die Suspensionen werden dann einer alkalischen Lyse (pH=9 bis 10) bei einer Temperatur von 20 bis 40 0C unterworfen. Als Lysemittel werden z. B» Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid sowie primäre, sekundäre und tertiäre Amine verwendet. Die Lyse erfolgt während 1 bis 5 Tagen unter mikroskopischer Kontrolle.
Das für das Endkonzentrat bestimmte Lysatvolumen jedes Bakterienstammes wird anhand der Zellzählen bestimmt.
Wird das Lysat im erfindungsgernäßen Verfahren durch Autolyse der Bakterienkulturen erhalten, so verwendet man vorzugsweise ein flüssiges Medium, das je Liter Wasser 25 g Fleischextrakt, 5 g Natriumchlorid und 1 g Natriummonohydrogenphosphat enthält, wobei diese Werte um _+ 5 % schwanken können« Die beimpften Kulturen werden während drei Monaten bei 37 0C kultiviert. Der filtrierte Oberstand dieser Kulturen bildet dann das Lysat.
Die in dem festen und/oder flüssigen Medium erhaltenen Lysate jedes Bakterienstammes werden zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneipräparats in entsprechenden Mengen vermischt« Die Keimzahlen der verwendeten Stämme können innerhalb gewisser Grenzen schwanken, die Tagesdosis für einen Erwachsenen beträgt etwa 1 bis 50 Milliarden Keime.
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Das Lysatgemisch bildet ein erstes Konzentrat, das durch Zentrifugieren und Filtrieren gereinigt wird. Dieses gereinigte Konzentrat wird durch Membranfiltration sterilisiert und dient zur Herstellung der verschiedenen Formen des erfindungsgemäßen Arzneipräparats·
Das erfindungsgemäße Arzneipräparat wird vorzugsweise oral verabreicht in Form von Tabletten, Kapseln, Gelatinekapseln oder Granulat, die das Lysat in lyophilisierter Form enthalten, oder als Trinkampullen in Einzeldosen, als Sirup oder Tropfen« Man kann das erfindungsgemäße Arzneipräparat aber auch parenteral oder rektal in Form von Suppositorien verabreichen* Die Tagesdosis für einen Erwachsenen wird vorzugsweise auf einmal eingenommen und enthält eine Gesamtmenge an Lysat entsprechend 1 bis 50 Milliarden Keimen. Die Dosis für Kinder entspricht der halben Erwachsenendosis.
Ausf ühruncjsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an Versuchsbeispielen bezüglich der Wirkungsweise des neuen immunobiotherapeutischen Arzneimittelpräparats näher erläutert»
Pharmakologische Versuche
Balb/c-Mäuse werden nach oraler Stimulierung durch ein gemäß Punkt 1 oder 2 definiertes Präparat auf ihre spezifische wie auch unspezifische, humoralen Ursprungs oder durch Zellen hervorgerufene Immunität untersucht.
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Schutztest
Mäusen wird oral während 5 Tagen 150 mg/kg Lysat verabreicht* Es zeigt sich, daß das Lysat einen statistisch signifikanten Schutz verleiht gegenüber einer Infektion durch Escherichia coli, die intraperitoneal 10 und 30 Tage nach Beginn der Behandlung injiziert worden sind, oder auch gegen eine Infektion mit Salmonella typhimurium, die enteral 30 Tage nach Beginn der Behandlung inokuliert wurden«
Bei Mäusen, denen während 5 Tagen oral 150 mg/kg Lysat ver~ abreicht worden ist, zeigt sich 14 Tage nach Beginn der Behandlung eine mit der Zeit steigende Anzahl an Milzzellen, die lytische Höfe (Plaques) bilden.
Bestimmung der Phagozytose in vivo mit kolloidalem Kohlenstoff ,...,,. —....
Den Mäusen wird oral während 5 Tagen 150 mg/kg Lysat verabreicht«. 10 und 30 Tage nach Beginn der Behandlung Wird den Mäusen kolloidaler Kohlenstoff injiziert, der aus dem Gefäßsystem mit den Küpffer-Zellen ausgeschieden wird. Die Ausscheidungskinetik des Kolloids gibt die Aktivität des re tikuloendothelialen Systems wieder« Der Phagozytose-Index ist statistisch signifikant erhöht»
Bestimmunn^de^ Makroph ag en-Aktivität
Mäusen wird nach 5 Tagen oral 150 mg/kg Lysat verabreicht» 10 und 30 Tage nach Beginn' der Behandlung werden intraperi
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toneale Makrophagen entnommen«
Die Bestimmung der.Adhäsionsfähigkeit und der Phagozytose in vitro (Candida albicans) der Makrophagen zeigt, daß das verwendete Lysat eine immunostimulierende Wirkung auf die Zellen hat. Außerdem weisen diese Makrophagen einen charak teristischen Abfall der enzymatischen Aktivitäten auf, der wahrscheinlich auf eine Erschöpfung der zu stark beanspruchten Zellen zurückzuführen ist« Elektronenmikroskopische Kontrollaufnahmen konnten diese Hypothese .bestätigen; die aktivierten Makrophagen weisen eine ausgeprägte Vakuolenbildung auf»
Das Lysat wird Ratten in einer Dosis, die der lOOfachen und lOOOfachen therapeutischen Erwachsenendosis entspricht, und Hunden in einer Dosis, die d-er 20fachen und 200fachen Erwachsenendosis entspricht, oral während 13 Wochen verabreicht« Während dieser Behandlung kann keine funktioneile oder organische Voränderung festgestellt werden.
Klinische Versuche
17 Patienten mit chronischen Infektionen der Harnwege wird während 8 bis 12 Monaten eine Dosis Lysat pro Tag verabreicht, und zwar 10 bis 15 Tage pro Monat, In 14 Tallen traten überhaupt keine Rezidiven mehr' auf, in den 3 anderen Fällen konnte der dazwischenliegende Zeitraum vergrößert wurden.
Claims (5)
1, Verfahren zur Herstellung eines immunobiotherapeutischen Arzneipräparats gegen Infektionen der Harnwege und des Darmtraktes, das als Wirkstoff ein Bakterienlysat aus mindestens einem der folgenden Escherichia coli-Stämme enthält:
NCTC-S603, NCTC-8621, NCTC-8622, NCTC-8623, NCTC-9026, NGTC-9111, NCTC-9119, NCTC-9707, NCTC-9708, 1-081, 1-082, 1-083, 1-084, Ι-Ό85, 1-086, 1-087, 1-088 und 1-089, *
gekennzeichnet dadurch, daß man jeden äer angegebenen Stäme in einem festen oder flüssigen Grundmedium kultiviert, die Bakterien lysiert und/oder autolysiert und das Lysat isoliert«
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Lysat aller angegebenen Stämme isoliert und vermischt.
3e Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die angegebenen Stämme in einem flüssigen Medium kultiviert, das je Liter Wasser 22,5 g Fleischextrakt, 7,5 g Hefeextrakt, 2,5 g Natriumchlorid, 0,5 g Natriumacetat, 2g Natriumhydrogenphosphat, 2 ml 70gewichtsprozentige Natriurnlactatlösung, 2 ml 50gevvichtsprozentige Ammoniumlactatlösung, 3 mg Aneurin, 3 mg Nikotinsäure und 3 g Glukose enthält, wobei diese Werte _+ 5 % schwanken können»
2 22 593
Er fin d υ η g s an.sp ru c h
3. 12. 80
AP A 61 K/222 593
57 653 11 "
3. 12, 80
AP A 61 K/222 593
57 653 11
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die angegebenen Stämme in einem Medium kultiviert, das zur Verfestigung je Liter Wasser außerdem 2 g Gelatine und 24 g Agar enthält,,
5« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die angegebenen Stämme in einem flüssigen Medium kultiviert und autolysiert, das je .Liter Wasser 25 g Fleischextrakt, 5 g Natriumchlorid und 1 g Natriummonohydrogenphosphat enthält, wobei diese Werte um _+ 5 % schwanken können«
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