NL8004332A

NL8004332A - Neuroleptische middelen.

Info

Publication number: NL8004332A
Application number: NL8004332A
Authority: NL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-07-30
Filing date: 1980-07-29
Publication date: 1981-02-03
Also published as: CH644379A5; NO153729B; SU1172450A3; FI68828B; SE438505B; ATA393280A; ZA804604B; CS221974B2; DD153691A5; AU513948B2; AR226314A1; YU191780A; ES8105732A1; GB2055372A; DK148140C; IT1194815B; PT71623A; NZ194467A; GR69664B; IL60695A0

Description

leuroleptische middelen.

Je suecesvolle behandeling van schizofreen gedrag onder toepassing van antipsychotische kalmeringsmiddelen, zoals chloorpromazine heeft het onderzoek gestimuleerd om andere neuroleptische middelen te vinden met verbeterde biologische 5 profielen. Jen dergelijke klasse van verbindingen zijn de hexahydropyrido/”U,3-t7indolen. De basis ringstruktuur heeft de formule k van het formuleblad en de stereochenie op de plaatsen ka, en 9b kan cis of trans zijn. Voorbeelden van hexahydropyrido-indolen die nuttig zijn als kalmeringsmiddelen, neuroleptische 10 middelen, analgetica, sedatieven, spierverslappers en hypoten-sieve middelen zijn wel bekend.

Gevonden werd nu dat nieuwe hexahydro trans la,9b-pyrido/“4,3-b7indolen gesubstitueerd op de 5-plaats met een arylgroep en op de 2-plaats net een aminoalkylgroep of een 15 amidoalkylgroep krachtige neuroleptische aktiviteit vertonen.

De neuroleptische middelen volgens de uitvinding zijn (+) enantiomere, een mengsel van (+) en (-) enantiomere of ( + ) racemische hexahydro trans ^a,9b-pyridoindoolderivaten van de formule 1 ei de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

20 Je optisch zuivere (-) enantiomere derivaten van de formule 1 hebben aanzienlijk minder neuroleptische aktiviteit dan de overeenkomstige (+) enantiomeren of racemische mengsels. Daarom worden de zuivere (-) enantiomeren van de uitvinding uitgestoten, maar hun mengsels met verschillende hoeveelheden van 25 de (+) enantiomeren vallen er wel onder.

In de zojuist genoemde formule 1 stelt m de waarde 2-9 voor, X en Y zijn onafhankelijk van elkaar H of F, en R is waterstof, alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkanoyl met -· 1-3 koolstof atomen, alkoxycarnonyl met 2-3 koolstof at omen, 2 "benzoyl, fenylsulfonyl of de monogesubstitueerde vorm van benzoyl of fenylsulfonyl, waarbij de substituent F, Cl, Br of 0CH3 is.

Voorkeursuitvoeringsvormen omvattende 5 volgende derivaten: (+) of ( + ) 2-(N-acetyl 1'-amino-n-but-V-yl) 5-(p-fluorfenyl) 8-fluor 2,3,^,^,5, 9b-hexahydro-trans-1+a, 9b-l(H)-pyrido/""i+,3-b7indool van de (+) enantiomere of racemische formule 1 waarin a is NHR is ÏÏBCOCH^, X is F en Y is F; 10 ( + ) of ( + ) 2-(N-acetyl l'-amino n-pent-5'-yl) 5-(p-fluorfenyl) 8-fluor 2,3,i+,1+a,5,9b-hexahydro-trans ^a, 9b-(E)-pyrido/“U,3-b7indool van de ( + ) enantiomere of racemische formule 1 waarin m is 5, NHR is NHCOCH^, X is F en Y is F; (+) of (+) 2-(N-acetyl) 1'-amino n-hex-6'-yl) 15 5-(p-i‘luorfenyl) 3-fluor 2,3,^,^a,5,9b-hexahydro-trans-^a,9b-l(H)- pyrido/”^,3-b7indool van de (+) enantiomere of racemische formule 1 waarin m is 6, NHR is NHCOCH^, X is F en Y is F; (+) of (+) 2-(N-acetyl 1'-amino n-hept-7’-yl) 5-(p-fluorfenyl) 8-fluor-2,3,k,l+a,5,9b-hexahydro-trans Ua,9b-1(H)-20 pyrido/“k,3-b7indool van ( + ) enantiomere of racemische formule 1 waarin m is 7, NHR is NHCOCH^, X is F en Y is F; (+) of (+) 2-(N-acetyl l'-amino n-oct-8'-yl) 5-(p-fluorfenyl) 8-fluor-2,3,^,^a,5,9b-hexahydro-trans Ua,9b-1( H)-pyrido/“^,3-b7indool van (+) enantiomere of racemische formule 1 25 waarin m is 8, NHR is NBCOCE^, X is F en Y is F.

(+) of (+) 2-(N-acetyl l'-amino n-non-91-yl) 5-(p-fluorfenyl) 8-fluor 2,3,^,^,5,9b-hexahydro trans Ua,9b-1(H)-pyrido/”^,3-b7indool van (+) enantiomere of racemische formule 1 waarin m is 9, NHR is NHCOCH^, X is F en Y is F.

30 (+) of (+) 2-(N-benzoyl l'-amino n-but-V-yl) 5- (p-fluorfenyl) 8-fluor 2,3,^,ka,5,9b-hexahydro-trans ka,9b-l(H)-pyrido/-^,3-b7indool van (+) enantiomere of racemische formule 1 waarin m is k, NHR is NHCOPh, X is F en Y is F; (+) of (+) 2-/~N-(o-methoxybenzoyl) l'-amino n-35 but-k' -yl7 5-(p-fluorfenyl) 8-fluor-2,3,k,ka,5,9b-hexahydro 8004332 * 3 trans 4a,9b-1 (H)-pyrido/“U,3-b7indool van (+) enantiomere of racemische formule 1 waarin m is U, NHR is NHCOCgH^OCH^io), X is P en Y is F; ( + ) of (+) 2-(N-ethoxycarbonyl 1'-amino n-but-V-5 yl) 5-Op-fluorfenyl) 8-fluor 2,3,^,,5,9a-hexahydro-trans-Ua,9b-l(H)-pyrido/“^,3-’o7indool van (+) enantiomere of racemische formule 1 waarin m is k, NHR is 'JCOOCgH^, X is F en Y is F; (+) of (+) 2-(N-acetyl 11 -amino n-but-V-yl) 5-fenyl 2,3,^,^a,9b-hexahydro trans ka,9b -1(h)-?yrido/-4,3-b7-10 indool van (+) enantiomere of racemische formule 1 waarin m is b, NHR is NHCOCHg en X en F beide waterstof.

De uitvinding omvat ook farmaceutische samenstellingen van farmaceutisch aanvaardbare dragers en derivaten van de formule 1, die gebruikt kunnen worden als neuroleptische middelen 15 evenals een werkwijze ter behandeling van psychosen van een patient door toediening van een effektieve hoeveelheid van een derivaat van de formule 1 aan de patient.

De derivaten kunnen worden gesynthetiseerd door eerst het bekende uitgangsmateriaal pyrido/-!,3-ω7 indool van de 20 formule 2 te laten reageren met het afgestemde halogenide zoals beschreven in reaktie 1 wan schema A of met het zure reagens zoals weergegeven in reaktie k van schema B waarna men de zijketens van deze koppelingsprodukten modificeert.

In schema A, dat de bereiding van hexahydro 25 trans pyridoindoolderivaten van de formule 1 weergeeft, heeft m de eerder gegeven betekenis en stelt Hal chloor, broom, p-tolueensulfonyl of methaansulfonyl voor.

Reaktie 3a in schema A is een acylering of 30 sulfonylering, wanneer R een acyl of sulfonylgroep is.

Reaktie 3b is een alkylering, wanneer R een alkylgroep is.

Reaktie 1 is de koppeling van de afgestemde zijketenleverancier en de pyridoindoolkern en is wel bekend in de techniek. Het produkt van de reaktie is het nitril tussenprodukt 35 van de formule 3, dat verder moet worden gemodificeerd ter 8004332 k verkrijging van een derivaat van de formule 1. De reakties 2 en 3 illustreren deze omzetting en zijn ook wel bekend.

Reaktie 1 kan worden uitgevoerd door bij omgevingstemperatuur tot terugvloeitemperatuur ongeveer een equimolaire 5 hoeveelheid van het uitgangs pyridoindool van de formule 2 te laten reageren met de zijketenleverancier in een inert polair oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, tetrahydrofuran, glyme, lagere alkylketon, dimethylformamide, of dimethylsulfoxyde, dat tenminste een quimolaire hoeveelheid neutraliseringsmiddel -j0 bevat, zoals natriumbicarbonaat, pyridine of triethylamine en waarbij men de reaktie laat voortschreiden, tot deze nagenoeg voltooid is. Het produkt van de reaktie, het nitriltussenprodukt, kan worden gezuiverd onder toepassing van standaardmethodes, zoals extractie, kristallisatie, chromatografie of elke combinatie 15 ervan.

Reaktie 2 is de reductie van het nitril tussen-produkt tot een derivaat van de formule 1, waarin NHR een ongesubstitueerd amine NHg is. Zij kan worden uitgevoerd onder toepassing van bekende reagentia zoals siliciumaluminiumhydride in ether of 20 tetrahydrofuran of waterstof boven palladium op kool of andere dergelijke katalysator in methanol, ethanol of ethylacetaat.

Het primaire aminederivaat kan worden omgezet in een derivaat van de formule 1, waarin R anders is dan waterstof door gebruik te maken van de samenstellingsreaktie 3 (reaktie 3a 25 resp. 3b zoals hieronder weergegeven).

Om een derivaat te bereiden van de formule 1, waarin R een acyl of sulfonylgroep is, dat wil zeggen alkanoyl, alkoxycarbonyl, benzoyl, fenylsulfonyl of de mono gesubstitueerde vorm van benzoyl of fenylsulfonyl, acyleert of sulfoneert men 30 het primaire aminederivaat van de formule 1 onder toepassing van een Schotten-Baumann of dicyclohexyldiamide (DCC) "acylerings" reaktie. De Schotten-Baumann "acylering" kan worden uitgevoerd door het primaire aminederivaat te laten reageren met het geschikte acyl of sulfonylhalogenide (Cl, Br) in een inert oplosmiddel, 35 zoals methyleenchloride, lagere alkylketon, dimethylformamide 8004332 5 4C· * of dimetbylsulfoxyde, dat een neutraliseringsmiddel bevat zoals natriumbicarbonaat, pyridine of triethylamine. De DCC "acylering" kan worden uitgevoerd door het primaire aminederivaat te laten reageren met het carbon- of sulfonzuur, dat overeenkomt met 5 de gewenste acyl of sulfonylgroep en met DCC in een oplosmiddel, zoals methyleenchloride, chloroform, diethylether of tetrahydro-furan. Het produkt van elk dezer methodes kan worden gezuiverd onder toepassing van standaardtechnieken zoals extractie, kristallisatie, kolomchromatografie of elke combinatie ervan.

1 o Een derivaat van de formule 1, waarin R alkyl is, wordt bereid door het primaire aminederivaat van de formule 1 te monoalkyleren. Men voegt bijvoorbeeld een equivalent van het alkylchloride, bromide, jodide of sulfaat toe aan het primaire aminederivaat in een inert oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, 15 glyme of tetrahydrofuran, dab een neutraliseringsmiddel bevat, zoals natriumbicarbonaat, pyridine of triethylamine. Het gealkyleerde derivaat wordt gezuiverd onder toepassing van standaardmethodes, zoals extractie, kristallisatie, kolomchromatografie of een combinatie ervan, 20 Schema 3 stelt een andere route voor ter be reiding van derivaten, waarin R waterstof of een alkyl is en waarin m de eerder gegeven betekenis heeft.

Reaktie k is de koppeling van het uitgangsmateriaal pyridoindool van de formule 2 met het zure reagens ter 25 verkrijging van het acylaat. De koppelingsomstandigheden zijn wel bekend. Het uitgangsmateriaal pyridoindool wordt behandeld met het zure reagens in aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide (DCC omstandigheden) in een oplosmiddel, zoals chloroform, methyleenchloride, diethylether of tetrahydrofuran, totdat de 30 koppeling nagenoeg voltooid is. Anderzijds kan men het uitgangsmateriaal pyridoindool behandelen met het acylhalogenide overeenkomend met het zure reagens onder de boven beschreven Schotten-Baumann omstandigheden. Het acylaat wordt gezuiverd onder toepassing van standaardmethodes zoals extractie, kristallisatie, kolomchroma-35 tografie of elke combinatie ervan.

800 4 3 32 6

Reaktie 5 is de omzetting van het acylaat in het gewenste derivaat van de formule 1. Gebruik van een reductie-middel, zoals lithiumaluminiumhydride in een inert oplosmiddel, zoals ether, tetrahydrofuran of glyme zal de amidefunkties 5 reduceren op zowel de 2-plaats en het CONHR tot de gewenste amine-funkties. ïïa afschrikken van het resterende hydrüe met een reagens zoals water, alkohol of een gehydrateerd anorganisch zout, kan men het derivaat zuiveren onder toepassing van standaardmethodes zoals extractie, kristallisatie, kolomchromatografie 10 of elke combinatie ervan.

Het zure reagens kan men bereiden door koppelen van het geschikteamine EiHR met het geschiktev half zure, half ester H0nC(CHo) „CCLCH_ onder DCC of Schotten-Baumann omstandigheden, k k m-k k j gevolgd door hydrolyse van de esterfunktie van de verkregen half 15 ester, half-amide.

De optisch aktieve of racemische derivaten kan men bereiden onder toepassing van de overeenkomstige optisch aktieve of racemische uitgangsmateriaal pyridoindolen. De racemische derivaten kunnen ook worden opgelost onder toepassing van methodes 20 die bekend zijn in de techniek voor het oplossen van racemische amines, zie bijvoorbeeld Fieser c.s. "Reagents for Organic Synthesis" Wiley & Zn, Inc., New York (1967), deel 1, biz. 977 en de hierin genoemde referenties. De vorming van het aminezout onder toepassing van D-pyroglutaminezuur levert bijvoorbeeld de diastereoisomeren, 25 die dan kunnen worden gescheiden door fraktionele kristallisatie.

Het opgeloste (+) enantiomeer kan worden verkregen door het opgeloste zout aante basen.

De farmakologisch aanvaardbare zouten van de derivaten kunnen worden bereid door reaktie met ongeveer 1 equi-30 valent van een organisch of mineraal zuur in hetzij waterige of niet-waterige oplossing. Onder dergelijke zuren vallen zoutzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, melkzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, maleïnezuur en gluconzuur. De zouten kunnen worden geïsoleerd door 35 verwijdering van het oplosmiddel in vacuo of in een geschikt 800 43 32 7 geval door precipitatie.

De derivaten zijn nuttig als neuroleptische middelen bij de behandeling van geestelijke afwijkingen en ziektes, waaronder chizofrenie, psychosen en neurosen. De 5 symptomen die een dergelijkebehandeling vereisen zijn onder andere angst, aggressie, opwinding, neerslachtigheid, hallucinaties, spanningen en emotionele of sociale terugtrekking. In het algemeen vertonen de derivaten een hoofd kalmeringswerking, maar hebben geringere neveneffekten dan de medicamenten, die men thans 1 q gebruikt.

De derivaten kunnen worden gerecepteerd in een aantal farmaceutische samenstellingen, die het derivaat alleen bevatten of in combinatie met farmaceutische dragers, zoals inerte vaste verdunningsmiddelen, waterige oplossingen of verschillende 15 niet-giftige organische oplosmiddelen en in doseringsvoraen zoals gelatinecapsules, tabletten, poeders, zuigtabletten, siropen, injekteerbare oplossingen en dergelijke. Onder dergelijke dragers vallen water, ethanol, gelatines, lactose, zetmelen, plantaardige oliën, petroleumgelei, gommen, glycolen, talk, benzoylalkoholen 20 en andere bekende dragers voor medicamenten. Desgewenst kunnen deze farmaceutische preparaten nog verdere materialen bevatten zoals conserveringsmiddelen, bevochtigingsmiddelen, stabiliserings-middelen, smeermiddelen, absorptiemiddelen, bufferingsmiddelen en isotonische middelen.

25 De derivaten kunnen worden toegediend aan een patient die behandeling behoeft op een aantal conventionele wijzen van toediening zoals oraal, intraveneus, intramusculair, subcutaan of intraperitoneaal. In het algemeen zullen aanvankelijk kleine doses worden geadministreerd met een geleidelijke toename 30 ervan tot een optimum niveau is bepaald. Zoals met ieder geneesmiddel echter zal de bepaalde dosis, het recept en de wijze van toediening variëren met de leeftijd, het gewicht en de response van de bepaalde patient en zal afhangen van de beoordeling van zijn huisarts.

35 Bij de gebruikelijke behandelingsgang zal een 8004332 8 dosis van een derivaat van ongeveer 0,1 - 100 mg per dag een effektieve behandeling leveren voor een menselijke patient.

Wanneer het derivaat een langdurig effekt heeft, kan de dosis om de andere dag worden toegediend of in éên of twee verdeelde 5 doses per week.

De kalmeringsaktiviteit van de derivaten kan worden bepaald onder toepassing van de wel bekende standaardprocedure van antagonisme van amfetamine inducerende symptomen in ratten. Deze methode heeft uitstekende korrelatie met menselijke 10 doelmatigheid en wordt beschreven in J. Pharmacol. Exp. Ther.

' 151, 339 (1966) en in et al., Nature, 200, 178, (1963). Zoals hieronder geïllustreerd toont deze methode dat de derivaten uitstekende kalmeringsaktiviteit hebben in vergelijking met het standaard proefmedicament chloorpromazine.

15 De zo genoemde "intrinsieke” kalmeringsaktiviteit van de derivaten kan worden bepaald onder toepassing van de methode beschreven in Biochem. Pharmacol., _27, 307 (1978). Het . 3 . .

vermogen van het geneesmiddel om H -spiropendolbmding aan dopaminereceptoren te inhiberen wordt gemeten en de resultaten 20 korreleren met de relatieve farmakologische potenties van geneesmiddelen die het gedrag beïnvloeden dat gemedicamenteerd wordt door dopaminereceptoren (zie Molecular Pharmacol., _12, 800 (1976)). Zoals hieronder weergegeven toont deze intrinsieke methode dat de derivaten uitstekende neuroleptische aktiviteit hebben.

25 De uitvinding zal nu op niet beperkende wijze worden geïllustreerd met de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I

(+)2-(1'-cyano n-prop-3’-yl) 5-p-fluorfenyl 8-fluor PjSj^jtajS^b-hexahydro trans Ua,9b-30 l(H)-pyrido/~U,3-b7indool (nitril tussenprodukt 1)

Men kookt een geroerde suspensie van 1 g (3,^9 mmol) 8-fluor 5-(p-fluorfenyl) 2,3, ^,^a-5,9b-hexahydro trans 4a,9b-l(H)-pyrido/-^,3-b7indool (.uitgangsmateriaal pyridoindool sm), 0,723 g (U,88 mmol) gamma-broombutyronitril, 2,1 g (20,9 mmol) watervrije 35 natriumcarbonaat, 0,289 g (1,7^ mmol) kaliumjodide in ^0 ml methyl- 8004332 9 isobutylketon onder stikstof aan een terugvloeikoeler gedurende 16 uur. Men koelt het reaktiemengsel tot kamertemperatuur en dampt in vacuo droog. De verkregen witte vaste stof verdeelt men tussen HO ral water en 50 ml chloroform. Men scheidt de fasen en 5 extraheert de waterige fase met 50 ml chloroform. Men combineert de organische lagen, droogt boven magnesiumsulfaat, en verdampt in vacuo ter verkrijging van een bleekgele olie. Behandeling van de olie met chloorwaterstofgas in Ho ml aceton geeft bij filtratie en wassen met 10 ml aceton 0,813 g (60 %) van de titel-10 verbinding als de witte vaste stof met smeltpunt 245-249°C (HC- zout).

CM analyse: Berekend voor ^1¾ 1^3^2 C » 6Π,ό7 H = 5jH2 %, J = 10,77 fo Gevonden: C = o4,3Ö 5 = 5,71 %; B = 10,71 %

15 Voorbeeld II

( + -amino n-but-4'-yl) 5-(p-flncrfenyl 8-fluor 2,3,4,4a,5,5b-hexahydro trans Ha,9b- , l(H)-tvrido/~4,3-b7indool (derivaat 2)___

Aan een geroerde suspensie van 0,167 g (Η,Η mmol) 20 lithiumaluminiumhydride in 35 ml diethylether voegt men onder stikstof 0,781 g (2,0 mmol) van het nitril tussenprodukt van voorbeeld I toe met een snelheid voldoende om de reaktietemperatuur op 28-30°C te houden (15 min.). Men voegt 1,2 g (4 mmol)

Glaubers zout (Na^SO^.1OH^O) portiegewijs in de loop van 10 min.

25 Men filtreert de witte vaste stof af en wast met 10 ml diethylether en verdampt het filtraat in vacuo ter verkrijging van een bleekgele olie. Behandeling van de olie met chloor-waterstof in 35 ml ether geeft bij filtratie en wassen met 20 ml ether 0,H98 g (6k %) van de titelverbinding als een vitte vaste 30 stof met smeltpunt 22k-227°C (HC1 zout).

CM analyse: Berekend voor ^‘2.5^0*HC1; C = 53,28 %\ H * 6,38 N = 8,87 % Gevonden: C * 52,98 %\ Η * 5,9Π %\ N s 8,66 % 35 8004332

Voorbeeld III

10 (+)2-(N-acetyl 1'-amino n-but-U'-yl) 5-(p-fluorfenyl) 8-fluor 2,3,U,Ua,5,9b-hexa-hydro trans Ua,9b-1(H)-pyrido/“U,3-b7indool 5 (derivaat 3)

Aan een geroerde oplossing van 0,315 g (0,803 nmol) van het derivaat 2 van voorbeeld II, 0,UU ml (3,2 ramol) triethyl-amine en 10 al methyleenchloride voegt men onder stikstof hg 2°C (ijsbad) 0,063 ml (8,8 nmol) acetylchloride in 5 ml methyleen-10 chloride toe met een snelheid voldoende om de reaktietemperatuur op 2-5°C te houden. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur giet men het reaktiemengsel uit in 30 ml verzadigde natrium-bicarbonaatoplossing. Men scheidt de fasen en extraheert de waterige fase met 30 ml methyleenchloride. Men combineert de 15 organische lagen, droogt met magnesiumsulfaat en verdampt in vacuo ter verkrijging van een bleekgele olie. Behandeling van de olie met chloorwaterstof in 5 ml isopropanol geeft bij filtratie 0,230 g (65 %) van de titelverbinding als een witte vaste stof met smeltpunt 2U3-2U5°C (HC1 zout).

20 GHN analyse: Berekend voor C^H^ON^Fg.HCl; C = 63,36 ίί; H = 6,UT 1o\ N = 9,63 % Gevonden: G = 63,25 ίί; H = 6,U8 J; N = 9,73 %

Voorbeeld IV

(+)2-/-N-methylsuccinamoyl) 5-(p-fluorfenyl) 25 8-fluor 2,3,U,Ua,5»9b-hexahydro trans Ua, 9b-l(H)pyrido/“U,3-o7indool (acylaat U)

Aan een geroerde oplossing van Ua,9b trans 8-fluor 5-(p-fluorfenyl) 2,3,U,Ua,5,9b-hexahydro trans Ua,9b-1(H)-pyrido/~U,3-b7indool (uitgangsmateriaal pyridoindool sM), 3° 9 g N-methylsuccinamidezuur (zuurreagens ARU) en 20 ml methyleen chloride voegt men onder stikstof bij 2°C 1 g dicyclohexylcarbo-diimide toe. Men roert het mengsel bij 2-U°C gedurende ongeveer 30 min. en daarna bij omgevingstemperatuur gedurende 2 uur. Men koelt het reaktiemengsel dan tot 2°C (ijsbad) en filtreert het 35 witte vaste dicyclohexylureum dan af en wast met 50 ml koud 800 4332 11 methyleenchloride. Men verdampt het filtraat in vacuo en zuivert het residu door kristallisatie of chromatografie ter verkrijging van de titelverbinding.

Voorbeeld V

5 (+)2-(N-methyl 1*-amino n-but-U’-yl) 5-(p-fluor- fenyl) 8-fluor 2,3,4,1+a, 5, 9b-hexahydro trans ka,9b-l(H)pyrido /-J+,3-b7indool (derivaat 5)

Aan een geroerde suspensie van 0,2 g lithium-aluainiumhydride in Uo ml diethylether voegt men onder stikstof 10 1 g van het acylaat ^ van voorbeeld IV toe met een snelheid voldoende om de reaktietenperatuur op 23-30°C te houden.

Na roeren gedurende ongeveer 2 uur bij kamertemperatuur voegt men portiegewijs 2 g Glaubers zout (Na^SO^'lOH^O) toe. Men filtreert de witte vaste stof af en wast met diethylether. Men verdampt '5 het filtraat in vacuo en zuivert het residu deer kristallisatie of chromatografie ter verkrijging van de titel-verbinding. Voorbeelden VI-XVI

De volgende derivaten worden bereid volgens de werkwijzen van de voorbeelden 1-V en door de geschikte zijketen 20 leverancier of zuur reagens in de plaats te stellen voordat van voorbeeld I rest. Andere derivaten kunnen worden bereid door het geschikt uitgangspyridoindool van de formule 2 in de plaats te stellen of door de geschikte zijketenleverancier of zuur reagens in de plaats te stellen van dat van de voorbeelden 25 i-v.

De pyridoindoolkern die men gebruikt voor bijna alle gesynthetiseerde derivaten is 5-(p-fluorfenyl) 8-fluor 2»3,^,^a,5,9b-nexahydro trans Ua,9b-l(H)-pyrido/“U,3-b7indool.

Bij gevolg wordt, tenzij anders aangegeven, de naam van het derivaat van elk van de volgende voorbeelden gegeven als de 2-plaats substituent (de zijketen) en het zal duidelijk zijn dat de bovengenoemde pyridoindoolkern deel uitmaakt van elke naam.

Zo is bijvoorbeeld de volledigenaam van het derivaat van voorbeeld VI 2-(N-acetyl 2-aminoethyl) 5-(p-f luorfenyl) 8-fluor 2,3, 35 ^,*+a,5,9b-hexahydro trans i+a,9b-l(H)-pyrido/”U,3-b7 indool.

800 4 3 32 12 "d d ü ω id ö s VO C— LTN O t“ Ο O CO "5

m 0 CO 0\ t- Cl ON CO J-ΓΟ CO CO

t. K A A A A A A AW AA

3<U ONONONON ® CO CO CO CO CO

m o -I— 0J in CO cO CM On O OCO J-On

-- t— 3 CO CO -3- O in CNIO

-rf Λ Λ Λ »» ft « Λ* Λ η νο UN NO Ό NO NO l— NO t— t— 0 *- o on w Loon 2><- Σ'

M CJ (O CO U"N in CO Or- CO CO

W A A A A AA AA AA

__J rj t— r— OO C\J CM

Ö in VO NO Ό NO ΝΟΝΟ ΟΝΟ £ § .... . . . 3 -- CM »“ CM 1— CVI ·>— CM <— CNJ t£j Η Λ Ο Ό

brH

0) CM CM H CM CM CM^ “ rj (¾ El* ο P*h fci l*« o 'j y 00 ro ^ 00 oo H 00 CM ® .3 5 § d § o §^d §,§ §j s •H 1 cj" iisJ cm' ” JH o JOVj

so S- °0J Ίμ ^ 0* °CM “m = “NO " O

δ-Η JM® JVI- JMCM JM-.

° · (O t- S CO CM ^ % J J J J J £ g cm cm co c a cj cm cj cj cj w

I I

I Ό I ο 1 ΙΟ I

+5 O *H 0X3 Ο Φ O T3 SI

13 ö Ö ·Η (2¾ β·Η Ύ I

ο ο ·Η ο ·η u ·η ·η ‘d ^ J, Λ Ρ öN β η β ο §£; §9 ^ *3 .3 « 3 _ö 3η 3ο 3η d ό Ë 1) It) I Λ I Η I Λ |3 £?

3 ·Η - ο - ο - Λ - u ® I

^ S ^ ^ u ’"ο '“S ^ f - * Λ -p4 λ* £ t & £ ί ·3 * « 1 $°οη Ο- οΛ ο- § 3 3 § β ο Φ cö S ο) Η α5^ <ö Η ,f1 * 5 Ν ρ 57 i ^ έ% 5.1 § ^ δ -s Ο.—, I η, ι UN I» It— G Η -d ·Η

ΙΗ CMO CMI CM NO CM I

CNj JjjJ PP IP PP P O

--ip ad--' d ^ x d a d *-* oj'-'H

+ |p +; ι 5 +1 S 5 +1 a o +1 ο o + g Η e

Zsq) wdsw ftM'^iM'-'jati'—-e >>o

tJ

η 0) o

g H

Ο Η H

g ^ ^ d ü s « E

800 4 3 32 13

τ) G G α> o 0 M G

u 2. vo co t- on ca u\ dS· itn .3· να

Soa CO O CO t- Ό IA IA ftl CA CO

CQrK * Λ η Μ ΛΛ ΛΛ ΛΛ h CO CO co fc*- t— fr— t— 0\ o\ • ·

»- CM

OJ O t-— ON t— CO t— O CO ON

tö Jl O IA d CU 1— ON O NO O

A II A A II Λ ΛΛ Α Λ VO VO VO VO VO NO LfNVO E— C—

CO

S 43 h— .— CO NO CO O VO CO CO -d* s, nj on »“ \θ df t“iA co ^ CO co

_| O 3 Λ Λ Λ Λ AM AA AA

nj *> CUCOOO (OCO OO IA CA

ö ·Η VO Ό VO Ό VO Ό VO 'O VO VO

3 u m .... · · ·

0 «-CNji-CU i- CJ *— CVI i— CNJ

CO

H

cd

0 CM H

Ti CJ H CM P=h H O

(U (H CJ fe O 1¾ CO OK

ri Η El, COKCO CO K · C

ü O CO Η B · S3 B , * „OJ

too cu aocuo CJ H CU O B **h

•r! H c K C CU O O O OU O

t» * On 55 *”* h-ι *55 On—< ,_i Ö CJ O CU co · (O CJ w.

p, u k CU· k CJ k c k cj k

go CO K dS O'. CU co CO

3 <h cj cj cu cj k cj — — o * CC · CJ · o · cc o ° o * CU S , ~f

. CO VC <H *H CJ

43 i | U 0 fJ I

p. lA ON Q K o co g ia ia § o g co to cvi cj 3 co 3 cj

.—. | jj ό ^~· I I I

Γ-t p 0 I Η I—I Ö Ο I O

IS® U 0 - Λ % u H £ CI ON

.-N I Ό Ο S ° 0 0 >. *0 S - >H GO Ο Mf>s G ^3 0-d30

-d h -H 0 H Jx G .C ο λ β " - O

110 s ·η >·. TJ O **-1 ’d 00 32 CU +> H 3 fn G ί>5 P l'-' H I * g 5 0 K I Ο Ο Λ HI 3 H O W β r1 GOCJ *· H .Q X >3 “ b 1 , f3 f>.

3 I Ο — X! Jj —' Ol G I H ,-1 > C G O 3 H K - 9“ ^ b +5 J,

Tj Η Ο o !>i P df Odd G (O

in O Ss >> U >. I Ο I 0 1 H O 0 * ock o 0 x - e-p h p b V ii ,-4- g 0) ·Η N *>a 0 df 10 O 0 P I 0 t , 3 g g GKK I °^+2-,f'J?-t2£lnb'n' 3 o 3 co <U P p --101100 K 0 p -HI ,0^00 I GO (¾ C O 3 ^ 3 *0

M 43 « 43 I —I I jQ a N I N I Η X *H

S r- s !S5b,aT+>iooBoa)iait»3C>H

§ 3 5 VC. ni CO - g 0 1 -T b C Η > I - I O I ·Η ·Η I ·Η ·Η I - I Pi

3 >3 ·Η OJ-d-CJ ON CJ Ë h CJ § h CJ dd HI

43 ti 43 I c QJ 3 0 30 ION

^ φ <y 0 >-* 43 ^-s .h i0 I Η I Η '“', -P * W

1 O 0 O +| 0 + |·Η +| - K +1 - Λ +l g 5 w 3wNw ,0^-. SfHwr-O'-'i-O'— Hdi «- 0

H

a> a

ΟΠ Η > Η H

g S x B 3 B S

800 4 3 32

Voorbeeld XVIII

f v antagonisme van amfetami ngsvmptomen bij ratten Proefprocedures en resultaten De effekten van de bovengenoemde voorbeelden van 5 derivaten op prominente amfetamine inducerende symptomen werden bestudeerd bij ratten vdgens een waarderingsschaal gemodeleerd maar die gerapporteerd door Quinton en Halliwell en Weissman. Ratten werden individueel geplaatst in een overdekte plastic kooi van 26 x h2 x 16 cm. da een korte periode van acclimatisering 10 van de kooi, werden de ratten in elke groep, gewoonlgk vijf dieren per dosis niveau, subcutaan behandeld met een gekozen dosis van het te beproeven derivaat. Zij werden dan behandeld 1, 5 en 2k uur later met d-amfetarainesulfaat, 5 mg per kg lichaamsgewicht intraperitoneaal. 1 uur nadat amfetamine is 15 gegeven, wordt elke rat bekeken op het karakteristieke anfetamine- gedrag van beweging rond de kooi. Op basis van dosis-response gegevens na amfetamine is het mogelijk de effektieve dosis van de verbinding te bepalen nodig om het karakteristieke amfetamine-gedrag van kooibeweging voor 50 % van de te beproeven ratten 3Ö (.ED ) te antagoniseren of te blokkeren. De waarderingstijd die men kiest valt samen met de piekwerking van amfetamine, die 60-80 min. is na de dosering. De resultaten (ED<-q) van de proeven op de derivaten van de voorbeelden II, III, VI-XVII en subcutaan toegediend chloorpromazine, een vergelijkings-25 medicament, zijn weergegeven in de volgende tabel A.

8004332 15

Tabel A

rat amfetamine proef ED^q (mg/kg)

Voorbeeld 1 uur 5 uur 24 uur 5 II 17,7 4,5-11,5 17,7 III 0,02 0,006 0,66 VI 3,11 0,36 1

VII NT I'JT KT

VIII 0,01 0,004 0,4 10 IX 0,023 0,002 0,032 X 0,09 0,018 0,05 XI 0,02 0,006 0,28 XII (-) enantiomeer 1 1 1 XIII 0,1-0,3 0,01-0,03 0,2-1 XI7 0,05 0,02 0,3 XV 0,45 0,18 1

XVI 1 1 ITT

XVII 1,0-0,1 1,0-0,1 1,0-0,1

chloorpromazine 5,3 8,5 32 (s.c.J

dSj NT is niet beproefd.

Voorbeeld XIX

... 3 inhibitie van H -spiroperidolbinding aan dopaminereceptoren_ 25 Proefprocedures en resultaten

De relatieve affiniteit van de derivaten voor . 3 receptoren werd bestudeerd onder toepassing van H -spiroperidol (spiperone) als de gemerkte ligande volgens de methode van Biochem Pharmacol, 27, 307-316 (1978). De procedure is als volgt:

* 30 Men onthoofd ratten (mannelijke Sprague-Davley CD

van 250-300 g, gekweekt in Charles River Laboratories, Wilmington w MA.) en ontleed de hersens onmiddellijk op een ijskoude glasplaat ter verwijdering van het corpus striatum (100 mg per hersen). Weefsel wordt gehomogeniseerd in 4o volumina (1 g + 4o ml) ijs- 8004332 16 koude 50 mmolair Tris (tris /”hydroxymethyl7aminomethaan; (THAM) *HC1 buffer pH 7,7. Het homogenisaat wordt tweemaal gecentrifugeerd bi,j 50.000 g (20.000 omwentelingen per min.) gedurende 10 min. met herhomogenisatie van de tussentijdse 5 pil in verse THAM buffer (zelfde volume). De eindpil wordt voorzichtig weer gesuspendeerd in 90 volumina koude, vers bereide (1 week oude) voorraadoplossing van 50 mmol Tris buffer van pH 7,6, die 120 mmolair NaCl (7,01U g/l), 5 mmolair KC1 (0,3728 g/l), 2 mmolair CaCI^ (0,222 g/l), Immolair MgCl,, 10 (0,20k g/l), 0,1 % ascorbinezuur (1 mg per ml) en 10 micromol pargyline (100 microliter voorraadoplossing/100 ml buffer; . voorraad = 15 mg/10 ml dubbel gedestilleerd water). Ascorbine zuur en pargyline worden dagelijks vers toegevoegd. De weefsel-suspensie wordt geplaatst in een waterbad van 37°C gedurende 15 5 min. om inaktivering van het weefsel monoamine oxydase te verzekeren en wordt dan op ijs gehouden totdat het gebruikt wordt. Het incubatiemengsel bestaat uit 0,02 ml inhibitor oplossing (de gewenste concentratie van het te beproeven derivaat in voorraadoplossing), 1,0 ml weefselhomogenisaat en 0,10 ml

O

20 merkteken (JH-spiroperidol, New England Nuclear 23,6 Cl/mmol) zodanig bereid dat in het uiteindelijke incubatiemedium (gewoonlijk met 17 ml dubbel gedestilleerd water verdunde 2,5 ml voorraadoplossing) 0,5 nonamol wordt verkregen. De buizen worden achtereenvolgens geincubeerd gedurende 10 min. bij 37°C in groepen van 25 drie, nadat 0,9 ml van elke incubatiebuis gefiltreerd is door Whatman FG/B filters onder toepassing van een hoog vacuumpomp.

Men plaats elk filter in een scintilleringskolf, voegt 10 ml vloeibaar scintilleringsfluor toe en roert elke kolf door krachtig ronddraaien gedurende ongeveer 5 sec. Men laat de monsters staan 30 gedurende de nacht, totdat de filters licht doorlatend worden, roert weer om door krachtig ronddraaien en telt dan 1,0 min. op radioaktiviteit. De binding wordt berekend als fentamolen 1C o (10“ ? molen) "Ή-spiroperidol gebonden per mg proteïne.

Blanco's (dragervloeistof of 1 butaclamol, 10" M; mg opgelost 35 in 200 ml ijsazijn, daarna verdund tot 2,0 ml met dubbel gedestil- 8004332 17 leerd water voor 10“^ M voorraadoplossing, gekoeld gehouden), "blanco (d-butaclamol, 10-½; mg^2 1111 voor 10-½ voorraadoplossing, zelfde protocol als 1-butaclamol) en inhibitor-oplossingen worden beproefd in drievoud. De concentratie die de 5 binding reduceert met 50 ! (IC__) wordt bepaald op half-loga- po rithmisch papier. Onoplosbare medicamenten worden opgelost in 50 % ethanol (1 % ethanol incubatie).

De resultaten onder toepassing van de derivaten van de voorbeelden II, III, 71 - X7II en subcutaan toegediend 10 chlcorpromazine zijn weergegeven in de volgende tabel 3 als de 3 nonamolaire concentratie vereist on 50 % inhibitie van H-spiroperidolbinding te verkrijgen.

Vabel 3 . ... 3 . .

inhibitie van H snironendol binding aan donamme receptoren 15 Voorbeeld IC__ (n>l) y--> II 24 III 13 VI 1b VII 10 20 VIII 9 IX o X 9 XI 4,7 XII 1000 25 XIII 19 XIV 11 XV 14 XVI 27 XVII 16 2q chloorpromazine 51 8004332

Claims

1. (+) enantiomere, een mengsel van (+) en (-) enantiomere of ( + ) racemisch hexahydro trans !+a,9"b-l(H)pyrido-indoolderivaat van de formule 1 of het farmakologisch aanvaard- 5 hare zout ervan, waarin m 2-9 is, X en Y onafhankelijk van elkaar H of F voorstellen en R is H, alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkanoyl met 1-3 koolstofatomen, alkoxycarbonyl met 2-3 koolstof-atomen, benzoyl, fenylsulfonyl of de mono gesubstitueerde vorm van benzoyl of fenylsulfonyl, waarbij de substituent F, Cl, Br of 10 0CH3 is.

2. Het (+) enantiomeer of racemisch derivaat van conclusie 1, waarin m = 2, U, 5, 6 of 7; X en ï zijn F en R is acetyl.

3. Het (+) enantiomeer of racemisch derivaat 15 van conclusie 1 waarin X en Y zijn F, m is 4 en R is o-methoxy- benzoyl.

4. Het (+) enantiomeer of racemisch derivaat van conclusie 1, waarin m is X en Y zijn F en NHR is NHCOOCgH^.

5. Het (+) enantiomeer of racemisch derivaat 20 van conclusie 1, waarin m is X en Y zijn beide H en R is acetyl.

6. Farmaceutisch preparaat voor gebruik als een neuroleptisch middel, met het kenmerk, dat het bestaat uit een farmaceutisch aanvaardbare drager en een derivaat van conclusie 1.

7. Werkwijze ter bestrijding van psychosen, met het kenmerk, dat men als geneesmiddel een doelmatige hoeveelheid van een derivaat van conclusie 1 toedient. 30 800 4 3 32 ‘οχτ Λ". , Λ 1 ' (SCO 6)4, 5 4 -Α- reactie 1 2 + hal (CHg^ ^ CN -^ Nitril tusscnprodukt van de formule 3 reactie 2 Nitril van de formule 3 -s> Ί (RaH) reactie _ . v « 3a of b 1 (R = H) — * - B- reactii 4 2 ♦ HO^CH^CONHR ^]Q|-C0(CHiLiC0NHR Acylaat van de formule 5 reactie 5 5 _^ ] 8004332