DD153840A5 - Verfahren zur herstellung von neuartigen substituierten pyrazol(1,5-a)pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuartigen substituierten pyrazol(1,5-a)pyrimidinen Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Pyrazolo(1,5-a)pyrimidinen, wie z.B. 7-3-Pyridyl)pyrazolo (1,5-a)pyrimidin oder 2-Aethyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo (1,5-a)pyrimidin-3-carbonitril. Zur Herstellung von einer weiteren beispielsweisen Verbindung, naemlich von 3-Chlor-7-(6-methyl-3-pyridyl) pyrazolo-(1,5-a)pyrimidin wird 3-Acetyl-6-methylpyridin mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal zur Gewinnung von 3-Dimethylamino-1-(6-methyl-3-pyridyl)-2-propen-1-on umgesetzt, das dann mit 3-Amino-4-chlorpyrazol umgesetzt wird. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem und sind daher nuetzliche angstloesende Mittel.
Description
Verfahren zur Herstellung von neuartigen substituierten Pyrazolo/T, 5-a7pyrimidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen, und vor allem von neuartigen substituierten,Pyrazolo/T,5-aJ!>yrimidine, die durch die allgemeine Formel^aargestellt werden können, worin E1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; E2 eine Verbindung der Formel Ia, Ib, Ic oder Id ist, in der R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; E, Viasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cyanomethyl, Carbamoyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; E^ aua der Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,. Pormyl, Carbocyl, Cyano, Hydroxymethyl, H-Hydroxyformimidoyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Komponenten der folgenden
Formeln umfassenden Gruppe ausgewählt ist: OO O
H Il ti
-C-R, -C-O-R, -CHp-O-R, -CH=H-O-R, -C-O-(CHp)„-O-R,
O O ^-R
-C-O-(CH2J2-HH-R o. -C-O-(OHg)2-H;
In denen R Alkyl иіѣ 1 Ъів 3 Kohlenstoffatomen ist. Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Es sind bereits zahlreiche lyrimidin-Derivate bekannt, die 2.T. auch in der Medizin eingesetzt werden.
Mit der Erfindung sollen verbesserte angstlösende Mittel bereitgestellt werden.
Die neuartigen erfindungsgemäßen Yerbindungen können ala farblose bis gelbe kristalline Stoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren gewonnen werden. Sie sind in vielen organischen Lösungsmitteln wie niederen Alkanolen, Chloroform, Tetrahydrofuran, H, N-Dimethyl formamid und dergleichen sehr gut löslich, aber im allgemeinen in Wasser unlöslich.
Die neuartigen erfindungsgemäßen 7-(Heteroaryl)pyrazolo-Z~>5-a7pyrimidine (K) können leicht nach dem Reaktionsschema I gewonnen werden, worin R, R2, 2Ц und R. die oben definierte Bedeutung haben. Die Reaktion eines entsprechend substituierten 3-Aminopyrasol (II) mit einem entsprechend
substituierten 3-Dialkylamino-1-(3-heteroaryl)-2-propen- -1-on (III) wird am besten in inerten organischen Lösungsmitteln wie niederen Alkanolen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol und dergleichen bei deren Rückflußtemperatur und mit oder ohne Säurekatalyse durchgeführt. Das bevorzugte Verfahren ist aber die Reaktion von (II) mit (III) in zurückfließendem Eisessig über einen Seitraum von 2 bis 24 Stunden, um das Produkt (I) zu gewinnen. Die 3-Dialkylamino-1 -(heteroaryl)-2-propen-i-on-Zwischenprodukte (III) können leicht durch die Reaktion von Acetyl, Propionyl oder Butyrylpyridinen, Thiophenen oder Puranen und dergleichen mit Dialkylformamidacetal wie Dimethylformamiddimethylacetal bei 90 bis 150 0O in einem Zeitraum von 8 bis 24 Stunden gewonnen werden. Die 7-(Heteroaryl)pyra~ zolo/T,5-a7pyrimidine (I), worin R. Wasserstoff ist, können leicht mit Reaktionsmitteln wie Chlor, H-Chlorsuceinimid, H-Ohlorbenzotriazol, Brom, n-Bromsuocinimid und dergleichen zur Gewinnung der 3-Ha^ilogenderivate halogenisiert werden.
Die neuartigen erfindungsgemäßen 7-(Heteroaryl)pyrazolo- /T, 5-a^yrimidine können auch leicht nach dem Reaktionsschema II hergestellt werden, worin R1, Rg, R, und R. der oben angeführten Definition entsprechend; R" Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetyl, Benzoyl oder ein Alkalimetall (z.B. natrium, Kalium oder Lithium) ist und worin X Sauerstoff oder Schwefel ist. Die Reaktion eines entsprechend substituierten 3-Aminopyrazol (II) mit einem entsprechenden 3-Alkoxy-, 3-Hydroxy-, 3-Acetoxy- oder 3-Benzyloxy-i-(heteroaryl)-2-propen-i-on (IV) und dergleichen sowie den Alkalimetallsalzen davon wird am besten im inerten organischen Lösungsmitteln wie niederen Alkanolen, Dioxan, !Tetrahydrofuran, Soluol und dergleichen bei deren Rückflußtemperatur und mit oder ohne Säurekatalyse durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion über einen Zeitraum von 2 bis 24 Stunden in zurückfließendem Eis-
essig durchgeführt. Wenn R" ein Alkalimetall wie Natrium oder Kalium ist, wird ein Äquivalent Säure zugesetzt, um eine Verbindung der Formel (17), worin E" Wasserstoff ist, als Zwischenprodukt beim Ringschluß zu Verbindungen der Formel (I) zu erhalten. Zwischenprodukte der Formel (IV), worin X Sauerstoff ist und R" Vfasserstoff, Uatrium, Kalium oder Lithium ist, können durch Formylierung von Acetyl-, Propionyl-, oder Butyrylpyridinen, Thiophenen, Furanen oder deren substituierten Formen und dergleichen mit niederen Alkylformaten in Qegenwart von Alkalimetallalkoxiden hergestellt T/erden. Die Reaktion von Verbindungen der Formel (IV), worin R" Uatrium, Kalium oder Lithium ist, mit Essigsäureanhydrid ergibt Verbindungen der Formel (IV), in denen R" Acetyl ist. Die Reaktion von Verbindungen der Formel (IV), worin R" Wasserstoff, natrium, Kalium oder Lithium ist, mit wasserfreien Säuren wie Salzsäure und dergleichen in Gegenwart niederer Alkanole ergibt die Verbindungen der Formel (IV), in denen R" Alkyl ist.
Verbindungen der Formel (I), worin R-, R2 und R, der oben angeführten Definition entsprechen und R. Wasserstoff ist, können nach dem Reaktionsschema III hergestellt werden.
Erwärmen von Verbindungen der Formel (V) auf 250 bis 300 0C in einer Sciiutzatmosphäre führt zur Decarboxylierung und ergibt Verbindungen der Formel (IV). Die neuartigen Verbindungen der Porrnel (I), worin H1, Rg und E, die oben angeführte Bedeutung haben und R. Methyl ist, können nach dem Reaktionsschema IV hergestellt werden.
Die neuartigen Verbindungen der Formel (I), worin Rg eine Gruppe der Formel Ha ist, werden durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel (I), worin R2 eine Verbindung der Formel lib ist, mit Wasserstoffperoxid oder Persäuren wie m-Chlorperbenzoesäuren zur Einführung der Itf-Oxidfunktion hergestellt.
Die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem bei nicht toxischen Dosen und sind daher nützliche angstlösende Mittel. Das heißt, daß sie bestimmte Reaktionen bei Standardtests mit Labortieren erzeugen, wobei bekannt ist, daß diese gut mit der Lösung von Angstzuständen bei Menschen übereinstimmen.
Die angstlösenden Eigenschaften der neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch, einen Test nachgewiesen worden, der die angstlösende Wirksamkeit durch Messung des Schutzes gegen Krämpfe anzeigt, die durch die Verabreichung von Pentylentetrazol hervorgerufen wurden. Einzelne oder abgestufte Dosismengen der Testverbindungen wurden oral oder intraperitoneal in einem 2 $igen Stärkevehikulum, das 0,5 VoliS/Vol Polyäthylenglycol und einen Tropfen PoIysorbat 80 enthielt, an Gruppen von mindestens 4 Ratten verabreicht. Nach 30 oder 60 Minuten wurden die Hatten intravenös mit Pentylentetrazol in einer Dosis von 23 mg/kg Körpergewicht behandlet. Von dieser Dosis wird angenommen, daß sie klonische Zuckkrämpfe bei 99 % der
ungeschützten Ratten hervorruft. Die Testverbindungen Herden als aktiv angegeben, wenn sie 50 % oder mehr der Ratten gegen klonische Zuckkrämpfe schützen. Es wird berichtet (R.T.Hill und D.H. Tedeschi, "Animal Testing and Screening Procedures in Evaluating Psychotropic Drugs" (Tierversuche und Überprüfungaverfahren bei der Beurteilung psychotropischer Medikamente) in "An Introduction to Psychopharmacology" (Eine Einführung in die Psychopharmakologie), Herausg. R.R. Rech und K.E. Moore, Raven Press, Ней York, S. 237 bis 288 (1971), daß es einen hohen Korrelationsgrsd zwischen dem Antagonismus von Pentylentetrazol-Anfällen bei Ratten und angstl'äsenden Wirkungen bei näheren warmblütigen Tieren gibt. Die folgenden repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Tabelle I zusammengestellt sind, haben gezeigt, daß sie bei den oben beschriebenen Versuchen angstlösende Wirksamkeit besitzen.
Schutz gegen klunische Zuckkrempfe, die bei Ratten durch Pentylentetrazol hervorgerufen wurden.
7-(3-Pyridyl)pyrazolo^i,5-a7pyrimidin-3- aktiv -carbon!tril
imidin-S-carbonsäureäthylester
2-ithyl-7-f3-pyridyl)pyrazolo^:i,5-a7pyrimidin-3-carbonitril
7-(3-Thienyl)pyrazolo^T,5-a7pyrimid in-3- -carbonitril
7-(3-Thienyl)pyrazolo^T,5-a7pyrimidin-3- -carbonsäureäthylester
7-(3-Pyridyl)pyrazolo/1,5-8 -carbonsaureäthylester
7-(3-Pyridyl)pyrazolo^T,5-s7pyrimidin
6-ffiethyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/J,5-в7руг-imidin-3-carbonitril
3-Bromo-7-(3-pyridyl)pyrazolo^i,5-a7pyrimidin
imidin
3-Bromo-7-(3-pyridyl)pyrazolo/jT,5-a7pyrimidin, Pyridin-1-oxid
3-Bromo-6-methyl-7-(3-pyridyl)pyrazoloffiι5-a7pyrimidin
7-(3-Py:1 idyl) pyrazolo/JI, 5-g7pyrimidin, Pyridin-l-oxid
2-Methyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/4, 5_g7pyrimidin-3-oarbonitril
2,6-Dimethyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/4,5-a7-pyrimidin-3-oarbonitril
2-lfetnyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/l,5-a7pyrimidin-3-oarbonsäureathylester
aktiv aktiv aktiv aktiv aktiv aktiv aktiv aktiv aktiv
Ein anderer Versuch, der zur Beurteilung der angstlösenden Wirkungen durchgeführt wurde, ist eine nicht-konditionierte passive Verhütungsmaßnahme, die von J.R. Vogel, B. Beer und D.E. Olody "A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Anti-Anxiety Agents" (Ein einfaches und zuverlässiges Konfliktverfahren zur Prüfung von angetlösenden Mitteln), Psychopharmacologia, 2±, 1-7 (1971) beschrieben wurde. Eei Ratten wird eine Konfliktsituation durch eine Modifizierung dieser Methode hervorgerufen.
Gruppen von 6 inländischen Wistar-Ratten, mit einen öewioht von je 200 bis 240 Gramm, erhielten 48 Stunden lang kein Wasser und 24 Stunden lang kein Putter. Die Testverbindungen
wurden in einmaligen oder abgestuften oralen oder intraperitonealen Dosen verabreicht, die in einem 2 %igen Stärkevehikulum, das 0,5 Vol%/Vol Polyäthylenglyool und einen Tropfen Polysorbat 80 enthielt, suspendiert waren. Kontrolltiere erhielten nur das Vehikulum. Mach 30 oder 60 Minuten wurde jede Ratte in eine getrennte schv/arze Plexiglaskammer gesetzt. Eine 10 %ige DextroselSsung stand ad libitum von einem Hahn an der Rückseite der Kammer zur Verfügung. Zwischen dem Gitterfuflboden aus rostfreiem Stahl und dem Hahn wurde ein Schockgleichstrom von 0,3 Milliampere angelegt. Hach 20 Sekunden langem Trinken ohne Schock, folgte ein wechselnder Zyklus von 5 Sekunden "Schock an" und 5 Sekunden "Schock ausli und wurde insgesamt 5 Minuten lang fortgesetzt. Die Anzahl der Schocks, die Jede Ratte in dem Zeitraum von 5 Minuten erhielt, wurde notiert und mit einer Kontrollgruppe verglichen. .Die Testverbindungen wurden als aktiv eingestuft, wenn die von der Testgruppe empfangene Anzahl von Schocks wesentlich höher als die der Kontroligruppe bei dem Mann-Vitney-U-Test erhaltene ist. Repräsentative erfindungsgemäSe Verbindungen, die beim oben beschriebenen Test durch das nicht-konditionierte passive Verhütungsverfahren aktiv sind, sind in Tabelle II zusammengestellt,
Hicht-konditionierter passiver Verhütungstest bei Hatten Verbindung Ergebnis
7-(3-Pyridyl)pyrazolo^1, S-gJpyrimidin-S- aktiv
-carbonitril
2-A'thyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo^1,5-i7pyr- aktiv
imidin-3-carbonitril
Bin anderer, für die Bestimmung der angstlösenden Wirksamkeit angewandter Test besteht in der Messung der Fähigkeit der Testverbindungen, die Bindung tritiierter Benzodiazepine an hirnspezifische Rezeptoren warmblütiger Tiere zu inhibieren. Es wurde eine Modifizierung der von В.У. Squires et al, mature, 266, Hr. 21, Seite 732 (April 1977) und H. Monier et al. Science, 198, Seite 849 (1977) beschriebenen Methode angewandt.
Männliche Albinoratten (Stamm Wiatar, je mit einem Gewicht von 150 bis 200 Gramm) wurden von Royalhart Farms bezogen. H-Methyldiazepam (79,9 Ci/mllol) und 3H-Methyl-flunitrazepam (84,3 Oi/ mMol) wurden von New England nuclear geliefert. Die Testverbindungen wurden entweder in Dimethylformamid, Essigsäure, Äthanol oder Salzsäure solubilisiert.
Ganze Großhirnrinde von Ratten wurde vorsichtig in 20 Volumen eiskalter 0,32 M. Saccharose homogenisiert, zweimal bei 1000 g 10 Minuten lang zentrifugiert und anschließend 20 Minuten lang bei 30 000 g erneut zentrifugiert, um eine rohe P„-Synaptosomal-Praktion zu erzeugen. Die Pn"^8^^011 wurde entweder 1) in der doppelten Menge des ursprünglichen Volumens hypertonischer 50 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4) resuspendiert, oder 2) in der Hälfte des ursprünglichen Volumens hypertonischer 10 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4) resuspendiert und bis zum Zeitpunkt der Verwendung eingefrostet (-20 0O). Gefrorene Pg-Präparate wurden aufgetaut, und zum Zeitpunkt der Analyse im vierfachen ursprünglichen Homogenisiervolumen resuspendiert.
Die Bindungsanalyse umfaßte 300/ul Pg-Frsktionsuspension (0,2 0,4 mg Protein), WO^uI Testmedikament und WO^uI 3H-Diazepam (1,5 HM, End konzentration) oder ^H-Flunitrazepam (1,0 nM, Endkonzentration), das au 1,5 ml 50 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4) gegeben wurde, ificht-spezifische Bindungs-Kontrollen und Totalbindungs-Kontrollen erhielten 100/ul Diazepam (3/UM End-
konzentration) bzw. 100/Ul entionisiertes Wasser anstelle der Testverbindung. Eine Inkubation von 30 Minuten erfolgte in Eis und wurde durch Filtration unter Vakuum durch Glaefaserfliter, Whatman GF/C, beendet. Die Filter wurden zweimal mit 5 ml eiskalter 50 аМ Tris-HCl (pH-liert 7,4) gewaschen und in Szintillat ionsgläschen untergebracht, Nach 30-minütigem Trocknen bei 50 bis 60 0O wurden 10 ml Beckman Ready-Solve HP zugesetzt und die Radioaktivität in einem Beckman-Szintillatiorazähler bestimmt.
Terbindungen, die die Fähigkeit zeigten, -%-Benzodiazepin-Bindung um 20 % zu inhibieren, wurden als aktiv eingestuft. Die Inhibition der Bindung wurde durch die Differenz zwischen Gesamtbindung und Bindung in Gegenwart der Testverbindung, geteilt durch die Gesamtbindung, χ 100 berechnet.
Repräsentative erfindungsgemäSe Verbindungen, die sich bein Test durch die ^H-Benzodiazepin-Bindungsanalyse als aktiv erwiesen, sind in Tabelle III zusammengestellt:
Inhibition der Bindung von hirn-STjezif Ischen H-Benzodiazepin-Rezeptoren bei Ratten
7-(3-Pyridyl)pyrazolo^~, S- -carbonsäureäthylester
2-Xthyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo^7,5-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester
7-(3-Thienyl)pyrazolo^T,5-a7pyrimidin-3- -carbonsäureäthylester
7-(3-Pyridyl)pyrazolo^i,5-g7pyr imidin-3- -carbonitril
Von den neuartigen erfincäungsgemäßen Verbindungen wurde festgestellt, daß sie für die Besserung von Angstzuständen Ъеі Säugetieren sehr nützlich sind, wenn sie in zwischen etwa 0,1 mg und 20,0 mg je kg Körpergewicht liegenden Mengen pro Tag verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosismenge zur Erzielung optimaler Ergebnisse wären etwa 0,5 mg bis etwa 10,0 mg/kg KSrpergewicht pro Tag. Solche Dosiseinheiten werden so angewandt, daß eine Gesamtmenge von etwa 35 bis etwa 700 mg aktive Verbindung für einen Patienten mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg im Laufe von 24 Stunden verabreicht wird. Diese Dosismenge kann so eingestellt werden, daS die optimale therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispielsweise kännen einzelne Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann anteilsmäßig je nach der Dringlichkeit der therapeutischen Situation verringert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, können aber auch in jeder anderen zweckmäßigen Weise gegeben werden, z.B. auf intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die die verlangte Klarheit, Stabilität und Verwendbarkeit für die parenterale Anwendung besitzen, werden durch Auflösen von 0,10 bis 10,0 Massel aktive Verbindung in einem aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder Gemischen davon bestehenden Vehikulum gewonnen. Besonders zufriedenstellend sind Glycerin, Propylenglycol und PoIyäthylenglycole. Die Polyäthylenglycole bestehen aus einem Gemisch nicht-flüchtiger, normalerweise flüssiger Polyäthylenglycole, die in Wasser und auch in organischen PlUssigkeiten löslich sind und die relative Molekülmassen von etwa 200 bis 1500 haben. Wenn auch die in dem oben genannten Vehikulum gelöste Menge der aktiven Verbindung zwischen 0,10 und 10,о Massel variieren kann, so bevorzugt man doch die Anwendung einer Menge an aktiver Verbindung zwischen etwa 3,0 und etwa 9,0 Massel. Obgleich verschiedene Gemische der oben genannten nicht-flüchtigen PolySthylenglyoole verwendet werden können, so wird doch die Verwendung eines Gemischs mit einer durch-
schnittlichen relativen Molekülmasse von etwa 200 bis etwa 400 bevorzugt.
Außer der aktiven Verbindung können die parenteralen Lösungen auch verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die zur Verhinderung von Bakterien- und Pilzbefall verwendet werden. Für diesen Zweck können beispielsweise folgende Konservierungsmittel eingesetzt werden: Myristyl-gamma-picoliniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Phenäthylalkohol, p-Chlorphenyl-^G-glycerinäther, Methyl- und Propylparabene und Thimerosal. Aus praktischen Gründen ist es auch zweckmäßig, Antioxydationsmittel einzusetzen. Geeignete Antioxydationsmittel sind zum Beispiel Natriumhydrogensulfit, Natriumdisulfit und Natrlumformaldehydsulfoxylat. Im allgemeinen wird das Antioxydationsmittel in Konzentrationen von etwa 0,05 bis etwa 0,2 % verwendet.
Für intramuskuläre Injektion beträgt die bevorzugte Konzentration der aktiven Verbindung in den fertigen Zusammensetzungen 0,25 bis 0,50 mg/ml. Die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls gut für intravenöse Verabreichung geeignet, wenn sie mit Wässer oder in der intravenösen Therapie verwendeten Verdünnungsmitteln wie isotonischer Glucose in entsprechenden Mengen verdünnt werden. Für die intravenöse Anwendung sind Anfangskonzentrationen von nur etwa 0,05 bis 0,25 mg/ ml Wirkstoff zufriedenstellend.
Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Trägermittel, oder sie können in hart- oder weichschaligen Gelatinekapseln enthalten sein, oder sie können zu Tabletten gepreßt werden, .oder sie können direkt dem Diätnahrungsmittel beigemischt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die aktiven Verbindungen mit Arzneimittelträgern vermischt werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen,
Sirupen, V/affeln und dergleichen verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0,1 K aktive Verbindung enthalten. Der prozentuale Anteil der Zusammensetzungen oder Präparate kann selbstverständlich verändert werden und kann allgemein zwischen et«a 2 % und etwa 60 % der Masse der Einheit liegen. Die Menge aktiver Verbindung in derartigen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen kb'nnen auch folgende Stoffe enthalten: Ein Bindemittel wie Tragacanthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Arzneimittelträger wie Caloiumhydrogenphosphat; ein Abbaumittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat; und ein Süßmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin kann zugesetzt werden, ebenso ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, V/intergrUnül, oder Kirscharoma. Wenn die Dosiaeinheitsform eine Kapsel ist, kann sie außer den oben genannten Stoffen ein flüssiges Trägermittel wie ein fettes Öl enthalten« Verschiedene andere Stoffe können als Beschichtungen vorhanden sein oder um anderweitig die physikalische Form der Dosiaeinheit zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein. Sin Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Geschmacksstoff wie Kirsch- oder Orangenaroma enthalten. Selbstverständlich muß jeder für die Herstellung einer beliebigen Dosiseinheit verwendete Stoff pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht toxisch sein.
Die folgenden spezifischen Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemä3en Verbindungen.
7-(3-Pyr idyl )pyrazolo/i,5-a.7pyrimi din
Ein Gemisch von 50,0 g 3-Jlcetylpyridln und 60 ml H,H-Dimethylformamiddimethylacetal vjird 16 Stunden lang unter Rückflußtemperatur gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und zu dem Rückstand wird Hexan zum Auskristallisieren eines Peststoffes gegeben. Der Peststoff wird aus Methylenchlorid-Hexan rekristallisiert, so daß 36,5 g 3-Dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-on mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 67 C gewonnen werden.
Ein Gemisch von 8,81 g der vorstehenden Verbindung und 4,15 g З-Лтіпоругагоі in 50 ml Eisessig wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in Dichlormethan gelbst. Die Lb'sung viird mit einer wäßrigen gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonet gewaschen, danach wird die organische Schicht abgetrennt und eingeengt. Es wird Hexan zugesetzt und das Gemisch zum Auskristallisieren eines Peststoffes abgeschreckt. Der Peststoff wird durch Filtration gesammelt, um das Produkt des Beispiels in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1.46 bis 147 0C zu gewinnen.
7-(3-Pyridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin-3-carbonitril Ein Gemisch von 17,61 g 3-Dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-on und 10,8 g 3-Aminopyrazol-4-carbonitril in 75 ml Eisessig wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, um das Produkt des Beispiels in Form gelbbrauner Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 25B bis 260 0C zu gewinnen.
3-Methyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin Wie in Beispiel 2 wird З-Лтіпо-4-methylpyrazol 6 Stunden lang unter Rückfluß mit 3-Eimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-on in Eisessig gekgcht, um das Produkt des Beispiele zu gewinnen.
3-0hloro-7-(3-pyridyl)pyrazolo/l,5-a7pyrimldin Wie in Beispiel 2 wird 3-Лшіпо-4-оп1огруга2о1 6 Stunden lang unter Rückfluß mit 3-Dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-on in Eisessig gekocht, um das Produkt des Beispiels mit einem
3-Chloro-7-(6-methyl-3-pyrldyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimldln Wie in Beispiel 1 wird S-Acetyl-e-methylpyridin mit H,H-Dimethylformamiddimethylacetal zur Gewinnung von 3-Dimethylamino-i-(6-methyl-3-pyridyl)-2-propen-1-on unter RUokfluß gekocht. Die vorstehende Verbindung wird 6 Stunden lang mit З-Атіпо-4-chlorpyrazol in Eisessig zur Gewinnung des Produktes des Beispiels unter Rückfluß gekocht.
2-£thy1-7-(3-pyridyl)pyrazolo/1.5-a7pyrlroidin-3-carbonltril Wie in Beispiel 2 werden 2,72 g 3-Amino-5-äthylpyrazol-4~carbonitril 16 Stunden lang mit 3,52 g 3-Dimethylamino-1-(3-pyridyD-2-propen-1-on in 25 ml Eisessig unter Rüekflu3 gekocht, so daß 2,65 g Produkt des Beispiels in Form farbloser Kristalle mit
7-( 3-Pyr idyl)pyraZoIoZ-I, 5-a7pyriinidin-3-carbonga'ureäthvle3ter Wie in Beispiel 2 «erden 1,04 g З-Лтіпо-4-carboäthoxypyrazol 16 Stunden lung mit 1,18 g 3-I)imethylaraino-1-(3-pyridyl)-2-
propen-1-on in 25 ml Eisessig unter Rüokflu3 gekocht, so daß 1 , 30 g Produkt des Beispiels in Form farbloser Nadeln mit einem
2-A'thyl-7-(3-pyr idyl) pyrazolo/T, 5-87PyTJmIdIn-З-сагЪопБаигеаЧпуі-
estej
Yiie in Beispiel 2 werden 1,83 g Amino^-carboäthoxy-S-äthylpyrazol 16 Stunden lang mit 1,76 g 3-Dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-on in 25 ml Sisessig unter Piüokfluß gekocht, so daß 1,20 g Produkt des Beispiels in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 120 C gewonnen werden.
7-(3-ghienyl)pyrazolo/1.5-a7pyrimidin-3-carbonBäm;eäthylester Wie in Beispiel 2 werden 3,10 g З-Атіпо-4-oarboäthoxypyrazol 10 Standen lang mit 3,62 g 3-Dimethylaraino-1-(3-thie_4yl)-2-propen-1-on in 25 ml Sisessig unter Rückfluß gekocht, so daß 4,40 g Produkt des Beispiels in Form gelbbrauner Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 130 0C gewonnen werden.
7-(3-Thienyl)pyrazolo/T,5-a7oyrimidin-3-carbonitril Wie in Beispiel 1 werden 35,0 g 3-Aeetylthiophen 12 Stunden lang mit 50 ml H.If-Dimethylformamiddimetiiylacetal unter Rückfluß gekocht, wodurch 43,5 g rohes Produkt gewonnen werden. Eine 5,0-g-Portion dieses Materials wird aus Methylenchlorid-Hexan rekristallisiert und ergibt 3,85 g 3-Dimethylaraino-i-(3-thienyl)-2-propen-1-on mit einem Schmelzpunkt von 89 bis
Eine 3,24g-Portion 3-Aminopyrazol-4-carbonitril wird 16 Stunden lang mit 5,44 g des vorstehenden Produktes in 25 ml Bisessig unter Rückfluß gekocht, wodurch 3,25 g Produkt des Bei-
spiels in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216 0C gewonnen werden.
6-Mettiyl-7-(3-uyrigyl)p7.-razolo/?.5-a7pyi'iinidin-3-OBrbonltril Ein Gemisch von 50,0 g 3-Propionylpyridin und 55 ml Η,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal wird 15 Stunden lang unter EUckflufl gekocht. Bas lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand unter Kühlung auskristallisiert. Der Peststoff wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet. Durch die Zugabe von Hexan zu dem Eluanten entstehen 34,4 g 3-Dimethylamino-2-methyl-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-on in Form hellgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78 0C.
läin Gemisch von 5,70 g des vorstehenden Produktes und 3,24 g 3-Xminopyrazol-4-carbonitril in 25 ml Eisessig wird 15 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Hatriumhydrogencarbonat behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet. Durch die Zugabe von Hexan zu dem Eluanten werden 4,00 g Produkt des Beispiels in Porm farbloser Kristalle mit eloem Schmelzpunkt von 193,5 bis 194,5 0O abgetrennt.
7-(3-Pyridyl)pyrasolo/'i, 5-a7pyrirrciciin-3-carboxaldehyd Eine 1,0 g Probe von 7-( 3-PyridyDpyrazolo/T, 5-a7pyrimidin wird zu einer eiskalten Lösung von 1,0 ml Phosphor(V)-oxidchlorid in 3 ml IJ.JS-Dimethylformamid gegeben. Das Reaktions^emisch wird
Über einem Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt und anschließend in Eis gegossen. Das Gemisch wird mit einer Lösung von Natriumhydroxid basisch gemacht und in Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethenlösung wird mit T/asser gewaschen und durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet. Der Eluant wird eingeengt und mit Hexan verdünnt, wodurch das Produkt des Beispiels in Form von Kristallen entsteht.
7-(3-Pyridyl)pyrazolo/'i,5-a7py?imidin-3-carbonitril Ein Gemisch von 0,01 Hol T-iS-PyridyDpyrazolo^. din-3-earboxaldehyd und 0,011 Mol Hydroxylaminhydrochlorid in 25 ml itiianol wird 3 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das lösungsmittel wird entfernt, und zu dem Rückstand werden 25 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden lang unter Rückflu3 gekocht und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird auf Dichlormethan und Hatriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt, und die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, um das Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260 0O zu gewinnen.
7-C 3-Pyr idyl)pyrazolo/T.5-a7pyr imidin-3-me thanol Ein Gemisch von 0,10 Hol 7-(3-Pyridyl)pyrazolo/'i,5-g7pyrimidin-3-carbonitril und konzentrierter Salzsäure in Essigsäure wird 16 Stunden lang unter RückfluS gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt, wodurch 7-(3-Pyridyl)pyrazolo/i,5-s7pyrimidin-3-carboxylathydrochlorid entsteht. Die vorstehende Verbißdung wird portionsweise au einer abgeschreckten Lösung von 0,30 Mol Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Uach der Zugabe wird das Gemisch 16 Stunden lang gerührt und auf 3is gegossen, so daß das Produkt des Beispiels gewonnen wird.
7- (3-Pyridyl)pyrazolo/'i.5-a7pyrimii3in-3-me thanol Ein Gemisch von 0,10 Hol Äthyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/7,5-a7pyr imidin-3-carboxylat und 0,50 Mol Kaliumhydroxid in 50 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 4 Stunden lang unter HUokfluS gekocht. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, eingeengt und filtriert, um 7-(3-Pyridyl)pyrazolo,/7,5-a7pyrimldin-3-carbonsäure zu gewinnen. Das vorstehende Produkt in Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer in einem Eiabad abgeschreckten Lösung von 0,2 Mol Diboran In Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt und das Bad entfernt. Nach 16 Stunden Abstehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf Eis gegossen und ergibt das Produkt des Beispiels.
7-(3-Thienyl)руг аго1о7Т,5-37PVrJmIdJn-3-me thanol Ein Gemisch von 0,05 Mol Äthyl-7-(3-thienyl)pyrazolo^:i,5-a7pyrimidin-3-carboxylat und 0,20 Mol Kaliumhydroxid in 50 ml Äthanol-Wasser wird 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und eingeengt und ergibt 7-(3-Ihienyl)pyrazolo^:i,5:7pyrimidin-3-carbonsäure. Die vorstehende Verbindung in Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer in einem Eisbad abgeschreckten lösung von 0,10 Mol Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Hach einer Rührzeit von 2 Stunden wird das Bad entfernt und das Gemisch 6 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird auf Eis gegossen und ergibt das Produkt des BeispielSo
7-(3-Furyl)pyrazolo/^.5-a7pyrlmidin
Ein Gemisch von 50, о g 3-Acetylfuran und 60 ml 1I,H-Dimethylformamid wird 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und zu dem Rückstand wird Hexan zur Gewinnung von 3-Dimethylamino-1-(3-furyl)-
г-ріореп-1-on gegeben. Ein Gemisch von 0,01 Mol äer vorstehenden Verbindung und 0,01 Mol 3-Aminopyrszol in Eisessig wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt und ergibt das Produkt des Beispiels.
7-(3-I'ur,yl)pyrazolo/:f,5-a7nyrimidin-3-carbonitril Ein Gemisch von 0,01 Mol 3-Dimethylamino-1-(3-furyl)-2-propen-1-on und 0,01 Mol 3-Aminopyrazol-4-carbonitril in Eisessig wird 6 Stunden lang unter RUckfluS gekocht. Das ISsungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt, um das Produkt des Beispiels zu gewinnen.
Ein Gemisch von 0,01 Mol 3-Dimethylamino-1-(3-furyl)-2-propen-1-on und 0,01 Mol iithyl-J-aminopyrazol-il-carboxylat in Eisessig wird 6 Stunden lang untej RUckfluS gekocht. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert, um das Produkt des Beispiels zu gewinnen.
7-(3-Furyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin-3-methanol Wie in Beispiel 15 beschrieben wird 7-(3-Puryl)pyrazolo^T,5-a7pyrimidin-3-carbonsä'ure mit Diboran zur Gewinnung des Produktes des Beispiels reduziert.
7-(3-Ругіау1)ругаго1о/'і,5..а7ругітііЗі_'і-3-!пе№апо1 Ein Semisch von 2,0 g 7-(3-Pyridyl)pyrazolo//i, 5-g/pyrimidin-3-carboxaldehyd und 0,35 g Natriumborhydrid in 100 ml Methanol wird 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird bis zur Trockne unter Vakuum eingeengt und es wird Dichlormethan zugesetzt.
Die Lösung wird mit gesättigtem Uatriumhydrogencarbonat gewaschen und durch eine Kolonne von wasaerhaltigern Magnesiumsilicat geleitet. Der üJluant v;ird eingeengt und mit Hexan zur Gewinnung dea Produktes des Seispiels verdünnt«,
7-( 3-Pyridyl)pyrazolo/'i>5-a7p.yriniidin-3-carbonitril Ein Gemisch von 1,0 g 3-Bromo-7-(3-pyridyl)pyrazolo/^,5-§7pyrimidin und 0,50 g Kupfer(I)-cyanid in 25. ml ^!!-Dimethylformamid wird 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan trituriert. Die DichlormethaniÖsung wird durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet. Der Eluant viird eingeengt, und Hexan wird zur Gewinnung des Produktes des Beispiels in Form gelbbrauner Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260 0C zugegeben.
7-(3-Pyr idyl)pyrazolo/l,5-a7pyr imidin-3-carbonitril Ein Gemisch von 1,0 g 7-(3-Pyridyl)pyrazolo£:i!,5-a7pyriinidin-3-carboxamid und 5 ml Phosphox(V)-O3Cidchlorid wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird bis zur Trockne unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Katriumhydrogencarbonat gewaschen. Die Dichlormethanlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiums ilic at geleitet. Der Eluant wird eingeengt und mit Hexan verdünnt, so daß das Produkt des Beispiels in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260 0C gewonnen wird.
3-ВгоіГіО-7-( 3-pyridyl)pyrEZolo/'i) 5-a7oyrimidin Ein Gemisch von 1,96 g 7-(3-Pyridyl)pyrazolo/'i,5-s7pyrifliidin und 1,97 g N-Bromsuccinimid in 100 ml Dichlormethan wird 15 Minuten lang auf einer. Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in
eiskaltes 2,5H Natriumhydroxid gegossen. E.ie organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet und anschließend durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet. Die Kolonne wird mit Dichlormethan gewaschen und der Sluant eingeengt und mit Hexan verdünnt, so daß das Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 244 C gewonnen wird.
3-Вгото-7-(3-РУГіау1)руга2о1о/і,5-а7ругіт1аіп Ein Gemisch von 0,01 Hol 3-Dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-on und 0,01 Mol 3-Amino-4-brompyrazol in Eisessig wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das lösungsmittel wird entfernt, so daß das Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 244 0C gewonnen wird.
3-Bromo-7-(3-thienyl)pyraaolo/T.5-a7pyrimidin Ein Gemisch von 0,01 Mol 3-Dimethylamino-1-(3-thienyl)-2-propen-1-on und 0,01 Mol 3-Amino-4-taompyrazol in 3isessig wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel viird unter Vakuum entfernt, womit das Produkt des Beispiels gewonnen wird.
3-Bromo-7-(3-furyl)pyrazolo/'i.5-a7ioyrimidin Ein Gemisch von 0,01 Mol 3-Dimethylamino-1-(3-furyl)-2-propen-1-on und 0,01 Mol З-Атіпо-4-brompyrazol in Eisessig wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt, um das Produkt des Beispiels zu gewinnen.
3-Methyl-7-(3-thienyl)nyrazolo/1,5-a7p?J-rimiain Ein Gemisch von 0,01 Mol 3-Dimethylamino-1-(3-thienyl)-2-propen-1-on und 0,01 Mol З-Атіпо-4-methylpyrazol in Eisessig
wird S Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, um das Produkt des Beispiels zu gewinnen.
3-Methyl-7-t3-furyl)pyrazolo/l,5-a7pyrimiain Ein Gemisch von 0,01 Mol 3-Dimethylamino-1-(3-furyl)-?-propen-1-on und 3-Amino-4-methylpyrazol in Eisessig wird 6 Stunden lang unter Rückfluß.gekocht. Das Lösungsmittel wird zur -Gewinnung des Produktes des Beispiels entfernt.
3-(Methoxymethyl)-7-(3-pyridyl)pyrazolo/?.5-a7pyrimialn Zu einem Gemisch von 0,01 Mol 7-(3-Pyridyl)pyr6zolo^1,5-a7pyrimidin-3-methanol in 50 ml !,!ethanol wird wasserfreie SaIzsäHre in 10 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand viird auf Dichlormethan und wäSriges Hatriumhydrogencerbonst aufgeteilt. Die DichlormethanlBsung wird Über magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Hexan zur Gewinnung des Produktes des Beispiels verdünnt.
3-(Jtthoxymethyl)-7-p-pyridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin Ein Gemisch von 0,01 Mol Äthyl-7-( 3-pyridyl)pyrazolo/i1, 5-s7pyrimidin-3-carboxylat und Lithiumaluminiumhydrid in Äther wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Dem Gemisch werden (tropfenweise) Äthanol und Wasser zugegeben. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, danach werden ihr Äthanol und wasserfreie Salzsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt viird durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsulfat geleitet. Бег Eluant wird eingeengt und zur Gewinnung des Produktes des Beispiels mit Hexan verdünnt.
Methyl-7-(3-pyridyl)py:fazolo7'T.5-a7pyrlmld-3-yl-keton Eine Ätherlbsung von 0,002 Mol Methylmagnesiumjodid wird aus Methyljodid und Magnesium hergestellt. Eine Aufschlämmung von 7-(3-Pyridyl)pyrazolo/J,5-a7pyrimidin~3-carboxaldehyd in 100 ml wasserfreiem JCther wire? zugesetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit 1U Salzsäure angesäuert. i)ie organische Schicht wird abgetrennt, und das Lösungsmittel wird verdampft, so daß J.-Methyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/J,5-e7pyrimidin-3-methanol entsteht. Sine Menge von 3,0 g der vorstehenden Verbindung und 1,0 g Chromtrioxid in 75 ml Eisessig werden 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und danach in Wasser gegossen, um das Produkt des Beispiels zu erhalten.
3-Methyl-7-(3-РУУіау1)ругаго1о/Т.5-a7pyrimidin Mn Gemisch von 0,01 Mol 7-(3-Pyridyl)pyrazolo/J,5-a.7py3rimidin-3-methanol und 0,025 Mol Kaliumcyanid in N,H-Dimethylformamid wird 16 Stunden lang auf 100 0O gehalten. Bas lösungsmittel wird entfernt, und Wasser wird zu dem Rückstand zur Gewinnung von 7-(3-Pyridyl)pyrazolo/3,5-37PyTImIdIn-3-acetonitril gegeben. Ein Gemisch von 0,001 Mol der vorstehenden Verbindung in einem 1:1-Gemisch von Essigsäure und konzentrierter Salzsäure wird 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Has lösungsmittel wird zur Gewinnung von 7-(3-Pyridyl)pyrazolo^:i, 5-s7pyrimidin-3-essigsäure entfernt. Die vorstehende Verbindung wird auf 180 0O erhitzt und ergibt das Produkt des Beispiels.
3-Chloro-7-(3-pyridyl)pyrazolo/T, 5-a/T3yrimidin Ein Gemisch von 3,92 g 7-(3-Pyridyl)pyrszolo^1,5-a7pyrimidin und 3,40 g H-Chlorbenzotriazol in 100 ml Dichlormethan wird 15 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in 100 ml eiskaltes 2,5H Uatriunhyäroxid gegossen, und die Dichlormethanschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Der Dichlormethanextrekt wird durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsilioat geleitet und der Eluant wird eingeengt und mit Hexan verdünnt, so daß 2,75 g Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226 0C gewonnen werden.
3-Bromo-7-(3-pyridyl)pyrazolo/l, 5-ä/pyrimidin-pyridin-i-oxld Bin Gemisch von 0,90 g 3-Bromo-7-C3-pyrid7rl)pyrazolo/b5-a7pyrimidin, 25 ml EisesBig und 5 ml 30 tigern Wasserstoffperoxid wird 4 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und der Peststoff aus Äthanol rekristallisiert, во daß 0,40 g Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 284 C gewonnen werden.
3-Bromo-6-methyl-7-(3-t)yridyl)pyrazolo/'i, 5-a7p:"3fimidin Ein Gemisch von 1,65 g 6-МеЫіу1-7-(3-ругіау1)ругаио1о^1,5-а7ру-rimidin und 1,54 g K-Bromsuccinimid in 50 ml Dichlormethan wird 15 Minuten lang suf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in 100 ml eiskaltes 2,5H Natriumhydroxid gegossen. Die Dichlormethanschieht wird abgetrennt, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet. Der Eluant wird eingeengt, und es wird Hexan zur Gewinnung von 1,20 g Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168 C zugegeben.
7-(3-Pyridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin-3-carbonitril-pyridin-1-oxid
Ein Gemisch von 4,42 g 7-C3-Pyridyl)p;-razolo^1,5-s7pyrimidin-3-cnrbonitril, 50 ml Eisessig und 5 ml 30 %igem Wasserstoffperoxid wird 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und der Peststoff aus Essigsäure rekristallisiert, so daß 2,05 g Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 294 bis 295 C gewonnen werden.
7-(3-Pyridyl)py:rBzolo/1.5-a7pyriiiiidin-pyridln-1-oxid Ein Gemisch von 1,96 g 7-(3-Pyridyl)pyrazolo1/'i)5-a7pyrimidin, 25 ml Siaessig und 2 ml 30 5Slgem Wasserstoffperoxid wird 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand aus Sthanol auskristallisiert, so daß 0,85 g Produkt des Beispiels' mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 226 0C gewonnen Herden.
2-Methyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/^,5-a7pyrimiain-3-carbonltril Ein Gemisch von 3,50 g 3-Dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-on, 25 ml Bisessig und 2,44 g 3-Amino-5-Methylpyrazol~4-carbonitril wird 6 Stunden lang unter RüekfluS gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit gesättigter Hatriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Dichlormethanschicht wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet. Der Eluant wird eingeengt und Hexan zugegeben, so daS 2,60 g Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 246 C gewonnen werden.
2,6-Dlmethyl-7-(3-pyriäyl)pyrazolo/T.5-a7p7rrimiain-3-oarbonitril Ein Gemisch von 1,90 g 3-Dimethylamlno-2-methyl-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-on und 1,22 g 3-Amino-5-niethylpyrazol-4-carbonitril in 25 ml Eisessig wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf Dichlormethan und gesättigte Hatriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Die Dichlormethanschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsillcat geleitet. Der Eluant wird eingeengt und Hexan wird zugegeben, so daS 0,95 g Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 209 °0 gewonnen werden.
2-Methyl-7-(3-ругіау1)ругаго1о/?,5-a7pyrimidin-3~carbonsäure
äthylester
Ein Gemisch von 3,09 g 3-Dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-on und 2S54 g Äthyl-3-amino~5-methylpyrazol-4-earboxylat in 25 ml Eisessig wird 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel nird entfernt und der Rückstand in Dichlormethan mit gesättigter Hatriumhydrogencarbonatläsung gewaschen. Die Dichlormethanlüsung wird durch eine Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet. Der Eluant wird eingeengt und Hexan wird zugegeben, so daß 3,1 g Produkt des Beispiels mit einem
7-(3-Pyridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin-3-oarbonsäure Ein Gemisch von 6,0 g Äthyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/J,5-a,7pyrimidin-3-carboxylat, 125 ml Äthanol und 50 ml 1U Natriumhydroxid wird 4 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Oemisch wird abgeschreckt und filtriert und ergibt 5,85 g Iiatrium-7-(3-pyridyl)pyrazolo/J,5-a7pyrimidin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 360 bis 363 0C (Zersetzung). Die vorstehende Verbindung viird mit 1H Salzsäure gerührt und äas Gemisch filtriert, so da!3 5,0 g Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 286 bis 287 O (Zersetzung - Gasentwicklung) gewonnen werden.
2-Methyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/i.5-37PyTJmIaJn-3-carbonsäurehydrochlorid
Ein Gemisch von 3,0 g Äthyl-2-methyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo^1,5-g7pyrimidin-3-oarboxylat, Äthanol und IH Bariumhydroxid wird wie in Beispiel 42 auf einem Dampfbad erhitzt, wodurch 2,92 g IIatrium-2-methjrl-7-(3-pyriayl)pyrazolo/1,5-a7pyrimidin-3-carboxylst mit einem Schmelzpunkt von 375 bis 380 °ü (Zersetzung) gewonnen werden. Eine 1,87-g-Portion der vorstehenden Verbindung wird 16 Stunden lang mit 30 ml W Salzsäure gerührt
und ergibt 1,6 g Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 280 0O (Zersetzung).
2-Äthyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin-3-carbonsä'ure Ein Gemisch von 9,15 g lthyl-2-äthyl-7-(3-pyi'id,yl)pyrazolo,/T,5-a7 pyrimidin-3-carboxylat, 100 ml Äthanol und 60 ml 1H Hatriumhydroxid wird 4 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird abgeschreckt und filtriert. Der gesammelte Feststoff wird mit 50 ml Wasser und 55 ml 1ST Salzsäure 16 Stunden lang gerührt und ergibt 8,0 g Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 243 0C.
2-ltethyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/7,5-a7pyrimidin Eine 1,0-g-Portion 2-aethyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/7,5-a7pyrimidin-3-oarbonsäure wird 10 bis 20 Minuten lang in einem Ölbad auf 280 0C erhitzt oder bis die Gasentwicklung aufhört, um das Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 181,5 bis 183,5 0O zu gewinnen.
2-Äthyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/1,5-a7pyrimidin Wie in Beispiel 45 werden 6,0 g 2-Äthyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo^~ 1ι5-87PyTImXdIn-3-oarbonsäure auf 280 0O erhitzt, um das Produkt des Beispiels mit einem Schmslzpunkt von 103 bis 104 0C zu gewinnen.
3-Chloro-2-methyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/'i,5-a/pyrimidin Sie in Beispiel 34 wird 2-Methyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/1,5-27 pyrimidin mit H-Chlorbenzotriazol zur Gewinnung des Produktes des Беі?ріе1и umgesetzt.
3-СЫого-2-аЧпу1-7-(3-ру:гіау1)ругаго1о/і,5-a7pyrimidin Wie in Eeispiel 34 werden 1,95 g 2-Äthyl-7-(3-pyridyl)pyrazo-Io^1,5-a7pyrimidin mit 1,47 g K-Chlorbenzotriazol in 50 ml Dichlormethan umgesetzt und ergeben das Produkt des Beispiels
7-(3-Ругіау1)ругаго1о/і.5-а7ругітіаіп-3-сагЪоха1ае1іуа. Oxim Ein Gemisch von 2,0 g 7-(3-Pyridyl)pyrazolo^1,5-a7pyrimidin-3-carboxaldehyd 0,50 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,9 g Hatriumacetat in 50 ml Äthanol wird auf einem Dampfbad zur Gewinnung des Produktes des Beispiels erhitzt.
7-(3-Pyridyl)pyrazolo/T,5-a7pyriinid:i.n-3-carbonitril Ein Gemisch von 1,0 g -3-Bromo-7-(3-pyridyl)pyrazolo^1,5та7ру~ rimidin, 0,45 g Kupfer(I)-cyanid und 25 ml Η,Π-Dimethylformamid vlird 16 Stunden lang unter RückfluB gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan trituriert. Der Dichlormethanextrakt wird durch e ine Kolonne von wasserhaltigem i£agnesiumsilicat geleitet. Der Bluant wird eingeengt und Hexan wird zugesetzt, so da3 das Produkt des Beispiels wird.
2-Biinethylsfflinoäthyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo7T.5-e7pyrimidin-3-carboxylat
Zu einea Gemisch von .Äthyl-T-O-pyridylJpyrazolo^S-eZpyrimidin-3-carboxylat in 2-Eimethylaminoäthanol wird Hatriumhydrid gegeben. Nach dem Umsetzen des Hydrids wird das Gemisch 6 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit verdünnter Essigsäure angesäuert, um das Produkt des Beispiels zu erhalten.
222 505
2-Athoxyathyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/1,5-a7pyrimidin-3-carboxylat
Zu einem Gemisch von Äthyl-7-(3~pyridyl)pyrazolo^i,5-a,7pyrimidin-3-carboxylat und 2-Ä'thoxyäthanol wird Hatriumhydrid gegeben. Kach dem Umsetzen des Hydrids wird des Gemisch 12 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit verdünnter Essigsäure angesäuert, wodurch das Produkt des Beispiels entsteht.
7-(6-Methyl-2-pyridyl)pyrazolo/i,5-a7pyrimidin-3-carbonitrll Ein Gemisch von 25*0 g 2-Acetyl-6-methylpyridin und 35 ml HjH-EimethylformamiddimethylECetal wird 16 Stunden lang unter RUckflufl gekocht. Das Gemisch wird gekühlt und filtriert und ergibt 3-Dlmethylamlno-1-(6-metfiyl-2-pyridyl)-2-propen-1-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 98 0O.
Die vorstehende Verbindung (3,80 g) und 2,16 g 3-Aminopyrazol-4-carbonitril in 25 ml Eisessig wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit HatriumhydrogencarbonatlBsung gewaschen und getrocknet (Ha2SO^). Die Lösung Bird durch eine kurze Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet. Der Eluant wird eingeengt, wobei Hexan bis zur .Abtrennung von Kristallen zugegeben wird, Das Gemisch wird gekühlt und filtriert und ergibt das Produkt des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226 °g.
7-(6-Eleta.yl-2-pyrid.yDpyrazolo/l,5-a7pTrimiain Ein Gemisch von 0,84 g 3-Aminopyrazol und 1,90 g 3-Dimethylamino-1-(6-methyl-2-pyriSyl)~2-propen-1-on und £5 ml Bisessig Yiird 4 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand
wird in Dichlormethan gelbst und die Losung durch eine kurze Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet. Der Eluant-wird eingeengt und mit Hexan verdünnt, so daß 1,15 g
^thyl-7-(6-methyl-2-pyridyl)pyrazolo/:f,5-a7pyrimidin-3-carbox?Aat
Ein Gemisch von 3,80 g 3-Dimethylamino-1-(6-methyl-2-pyridyl)-2-propen-1-on und 3,10 g Äthyl-3-aminopyrazol-4-carl>oxylat in 25 ml Eisessig wird 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wie in Beispiel 53 behandelt, so daß Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137 G gewonnen werden.
3-Me thyl-7-(6-me thyl-2-pyr idyl)pyr azolo/T,5-a7pyr imidin Wie in Beispiel 53 wird ein Gemisch von 3-Dimethylamino-i-(6-methyl-2-pyridyl)-2-propen-1-on und З-Атіпо-4-methylpyrazol in Eisessig 4 Stunden lang unter Rückfluß zur Gewinnung des Produktes des Beispiels gekocht.
Äthyl-7-(5-me thyl- 2-pyrie3yl)pyrazolo/'i,5-a7pyr imidin- 3-carboxylat
Ein Gemisch von 0,01 Mol 3-Dimethylamino-1-(5-methyl-2-pyridyl)-2-propen-1-on und 0,01 Mol Äthyl-3-aminopyrazol-4-carboxylat in Eisessig wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das LSsungpmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wie in Beispiel 53 zur Gewinnung des Produktes des Beispiels behandelt.
7- (5-"e thyl-2-pyr idyl) pyrazolo/T, 5-7т>уг imidin
Ein Gemisch von 0,01 Mol 3-Dimethylamino-1-(5-methyl-2-pyridyl)-2-propen-1-on und 0,01 Mol З-Ашіпоругагоі in Eisessig wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und wie in Beispiel 53 zur Gewinnung ,des Produktes des Beispiels behandelt.
7-(4-Methyl-2-pyridyl)pyrazolo/'i,5-a7pyrimidin-3-carbonitri.l Ein Gemisch von 0,01 Mol 3-Dimetb.ylamino-1-(4-mebhyl-2-pyr.idyl)-2-propen-1-on und 0,01 Mol 3-Aminopyrazol-4-carbonitril in Eisessig wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und wie in Beispiel 53 zur Gewinnung des Produktes des Beispiels behandelt.
7-(5-Meth.yl-2-pyridyl)pyra2olo/i,5-a7pyTimiain-3-oarbonitril Ein Gemisch von 0,01 Mol 3~Dimethylamino-1-(5-methyl-2-pyridyl)-2-propen-1-on und 0,01 Mol 3-.Aminopyrazol-4-carbonitril in Eisessig wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht идй wie in Beispiel 53 zur Gewinnung des Produktes des Beispiels behandelt.
7-(2-Pyrldyl)pyrazolo/T.5-e7pyrimidin Ein Gemisch von 25 g 2-Acetylpyridin und 35 ml H,U-Dimeth.ylformamiddimethylacetal wird 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird gekühlt und filtriert und ergibt 3-Dimethylamino-1-(2-pyridyl)-2-propen-1-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130 0O.
Ein Gemisch von 0,01 Mol der vorstehenden Verbindung und 0,01 EoI 3-Aminopyrazol in Eisessig wird 8 Stunden lang unter EückfluS gekocht und wie in Beispiel 53 zur Gewinnung von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 87 °0 behandelt.
3-Chloro-7-( 2-pyridyl)pyrazolo/^,5-a7syriniitiiin Eine Lösung von 0,01 Mol 7-(2-Pyridyl)pyrazolo/'i,5-a.7pyrimidin in Dichlormethan* wird gekühlt und 0,01 Mol N-Chlorbenzotriazol wird zugegeben. Hach Stehen Ъеі Raumtemperatur wird das Gemisch 15 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die warme lösung wird in eiskalte 2,5H Natriumhydroxidlösung gegossen. Die organische Schicht wird getrocknet (NaoSO,) und die Lösung durch eine kurze Kolonne von wasserhaltigem Magnesiumeilicat geleitete Der Sluant wird eingeengt und mit Hexan verdünnt, so das das Produkt des Beispiels in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 143 C gewonnen wird.
7-(4-Pyrid?l)pyrazolo/1.5-a7pyrimidin Bin Gemisch von 25 g 4-Acetylpyridin und 35 ml Η,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal wird 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, und zu dem Rückstand wird Hexan zur Gewinnung von 3-Dimethylamino-1-(4-pyridyl)-2-propen-1-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 116 0C gegeben.
Die vorstehende Verbindung (0,01 Mol) und 0,01 Mol З-Лтіпо-pyrazol in Eisessig wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt wie in Beispiel 53 zur Gewinnung des Produktes des Beispiels in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 161 0O behandelt.
7-(4-Pyridyljpyrazolo/T,5-a7pyrimidin-3-carbonitril Ein Gemisch von 1,12 g 3-Dimethylamino-1-(4-pyridyl)-2-propen-1-on und 0,69 g S-Aminopyrazol^-carbonitril in 25 ml Eisessig wird 6 stunden lang unter RückfluS gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Eruck entfernt und
dae Produkt wie in Beispiel 53 zur Gewinnung von 0,60 g Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138 0C behandelt.
äthyl-7-(4-pyridyl)pyrazolo/:i.'5-a7pyrimidin-3-c8rboxylat Ein Gemisch von 3t52 g 3-Dimethylamino-1-(4-pyridyl)-2-propen-1-on und 3,10 g Äthyl-3-aminopyrazol-4-oarboxylat in 50 ml Bisessig wird 15 Stunden lang unter RiickfluB gekocht. Das Losungsmittel wird entfernt und der Rückstand wie in Beispiel 53 zur Gewinnung von 3,0 g Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 210 0C behandelt.
Äthyl-7-(2-pyridyl)pyrazolo/l,5-a7oyrimidin-3-carooxylat Bin Gemisch von 1,70 g- 3-Dimethylamino-1-(2-pyridyl)-2-propen-1-on und 1,50 g Äthyl-3-aminopyrazol-4-carboxylat in 25 яіі Eisessig wird 18 Standen lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt wie in Beispiel 53 zur Gewinnung von 1,80 g Kristallen mit einem 0
3-Chloro-7-C4-pyridyl)pyrazolo/'i.5-a7pyJimiain Zu einem Gemisch von 0,01 Mol 7-(4-Pyridyl)pyrazolo^T,5-a7pyrimidin in kaltem Dichlormethan werden 0,011 Mol H-Ohlorbenzotriazol gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und auf einem Dampfbad 15 Minuten lang erhitzt. Das Produkt wird wie in Beispiel 62 zur Gewinnung des Produktes des Beispiels mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184 0O behandelt.
7-(4-РугігіуПругаго1о/"і,5-а7ругітігііп-3-сагЬопИгі1, Pyridin-1-oxid Ein Gemisch von 4,42 g 7-(4-Pyridyl)pyrazolo^l,5-a7pyrimidin-3-carbonitril, 50 ml Eisessig und 5 ml 30 gigem Wasserstoffperoxid wird 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird eingeengt, gekühlt und filtriert, wodurch das Produkt des Beispiels gewonnen wird·
З-СМого-У- f4-pyridyl) pyrazoVl, 5-a? pyrimidin ,
Ein Gemisch von 0,01 Mol З-Сгііого-7- (4-pyridyl)pyrazolo/l ,5-a7py rimidin in SO ml Eisessig und 5 ml 30 SSigem Wasserstoffperoxid wird 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmitte.
wird unter vermindertem Druck entfernt, so daß das Produkt des Beispiels gewonnen wird.
Claims (16)
1
-H^ oder eine Gruppe der Formeln Xa, Xb oder
-H^ oder eine Gruppe der Formeln Xa, Xb oder
Xc ist, worin В.щ Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, -(0H2)m-Aryl, worin m 1 bis 3 ist, Alkanoyl mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen, und substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl ist, ρ 4 bis 12 ist und G
Sauerstoff, Schwefel, SO, SOg und N-D ist, worin D Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl und Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazolo-/T, 5-a^yrimidinen der allgemeinen Formel I, worin E. Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ißt; R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia, Ib, Io oder Id bedeutet, in der R' Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; E, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cyanomethyl, Carbamoyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; R. aus der Gruppe ausgewählt ist, die umfaßt Wasserstoff, Pluor, Chlor, Brom, lOrmyl, Carboxyl, Cyano, Hydroxymethyl, H-Hydroxyformimidoyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Komponenten der Formeln:
OO 0
-C-R, -C-O-R, -CH2-O-R, -CH=H-O-R, -C-O-(CHj)2-O-R,
0
it
it
-HH-H oder -C-O-(CHg)2-F
in denen R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze davon, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin E1, R2, R, und R. wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Σ, in der Ϊ -OH,.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 7-(3-£yridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin herstellt.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 7-(3-Pyridyl)pyrazolo/T,S-aJpynmidin-S-carbonitri herstellt.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2-Äthyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/T, 5-a7pyrimidin-3-carbonitril herstellt.
5* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch-, daß man 7-(3-Ругіау1)руга2о1оЛ",5-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester herstellt.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2-Sthyl-7-(3-pyridyl) pyrazolo/T, 5-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester herstellt.
7« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadxirch, daß man 7-(3-Ihienyl)pyrazolo/T,Э-а/ругітіаіп-З-сагЪоп-säureäthylester herstellt.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich um 7-(3-Thlenyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin-3-carbonitril handelt.
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 6-IJethyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin-3-carbonitril herstellt.
10. Verfahren, nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-Bromo-7-(3~pyridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin herstallt.
11. Verfahren nach. Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-Chloro-7-(3-pyridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimiuin herstellt.
12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 7-(3-Pyridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin, Pyridin-1-oxid herstellt.
13. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2-I!et)iyl-7-(3-py:ridyl)pyrazolo/1,5-a7pyrimidin-3-carbonitril herstellt.
14. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2, б-Бітейіуі-Т-(3-pyriuyl) pyrazolo/J, 5-a7pyrimidin-3-carbonitril herstellt.
15. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daB man 2-Eethyl-7-(3-pyridyl)pyrazolo//J,г-аТругітійіп-З-carbonsäureätliylester herstellt.
16. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 7-(4-?yridyl)pyrazolo/T,5-a7pyrimidin-3-carbonitril herstellt.
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