DD154364A5 - Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des piperidylbenzimidazolinons - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Piperidylbenzimidazolons fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Derivaten mit insbesondere bronchenerweiternder, Beta-adrenergischer und antiallergischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R tief 1 ein ggf. verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein ggf. substituiertes Phenylradikal u.a.: R tief 2 ein R tief1-COO-oder ein R tief 1-COO-CH tief 2-Radikal mit R tief 1 wie R tief 1 u.a.; Z ein Wasserstoffatom, ein ggf. verzweigtes Alkyl- oder Alkenylradikal mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; T ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein ggf. verzweigtes Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Description
24.3.1981 APC07D/225 206 58 328 12
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Piperi· dyl-Benzimidazolons
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Piperidy!benzimidazolone.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische} insbesondere bronchenerweiternde* β -adrenergische und antiallergische Eigenschaften* Sie werden als Arzneimittel angewandte
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen gleichzeitig bronchenerweiternde, β -adrenergische und antiallergische Wirkung aufweisen»
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Piperidy!benzimidazolone bekannt«
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere bronchenerweiternden Eigenschaften und geringer Toxizität
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde? neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und einfache Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«
2252 OS _ t -
24·3·1981 APCO7D/225 206-58 328 12
Erfindungsgemäß werden Derivate des piperidylbenzimidazolone der allgemeinen Formel I hergestellt:
R.COO
CH - CH9 - R /-". f (I)
worin R., darstellt?
ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in unverzweigter oder verzweigter Kette, ein Pheny!radikal, das durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe der Halogenatome, der Alkyl- oder Alkoxy-Radikale mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen, oder der Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Radikale gewählt werden oder ein Thienyl-, Furyl- oder Pyridylradikal;
R2 darstellt:
ein R.J-COO- oder R'^-COO-CHg-Radikal, in denen Rj die gleichen Bedeutungen hat wie R,,, wobei R1 und Rj identisch oder verschieden sein können, oder ein RJJH-Radikal, in dem R^ ein Formyl-, Azetyl-, Mesyl-, Carbomoyl-, Sulfamoyl- oder Ethoxalyl-Radikal ist j
Z ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Alkenyl-Radikal, in dem jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatome in ' unverzweigter oder verzweigter Kette eingeschlossen
sind j und
T ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxy-Radikal ist, die jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome
in unverzweigter oder verzweigter Kette haben«. .
Diese Erfindung hat das Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel I zum Gegenstands äasda·» durch gekennzeichnet ist$ daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II reduziert wird:
in der R.., R2* Z und-T- die vorher definierten Bedeutungen haben«
Die Reduktion der Verbindung II wird auf besonders geeignete Weise mittels eines alkalischen Hydrids wie z, B6, Natriumhydridoborat (KaBH.) oder Kaliumhydridaborat (KBH.) oder ilatriumayanboranat (NaBH-CH) in einem Lösungsmittel wie Methanol^ Ethanol oder Tetrahydrofuran in wasserfreiem oder wässerigen Medium mit einem pH-Wert zwischen 8 und 4-s je nach Art des Reduaiermittels, durchgeführt© Diese Reduktion kann auch durch Wasserstoff unter einem Druck zwischen 5 und 60 Bar in Gegenwart von Metallen der Gruppe VIII als Katalysatoren, wie S6 B9 Palladium mit Kohle oder Platin, in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise ein mit Wasser mischbarer Alkohol mit niedrigem Sie— depunkt bei einer Temperatur zwischen 25 und 80 0C vorteilhaft realisiert ?/erdene
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II wurden durch Veresterung der. Verbindungen der Formel Ha hergestellt:
225206
(IIa)
in der Z und T die vorher genannten Bedeutungen haben und R"2 ei»· Hydroxyl-, Hydroxymethyl- oder ein R^NH-Radikal ist, in dem IU die vorher definierte Bedeutung hat, und zwar mit Hilfe von Säurechlorid der Formel R1-CO-Gl, worin R1 die vorher definierte Bedeutung hat, entsprechend analogen Techniken zu den von Be TULLAR u. a· in J. med«. ehem. JJ3, 834 (1976) beschriebenen·
Die Verbindungen der Formel Ha selbst wurden durch Reagierenlassen eines Haloacetophenons der allgemeinen Formel Hb
(lib)
in der RV &ie vorher definierte Bedeutung hat und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem Piperidylbenscimidazolinonrx der allgemeinen Formel III
(III)
worin Z und T die vorher genannten Bedeutungen haben, hergestellt, Ss ist von Vorteils wenn man eine derartige Reaktion in einem polaren Lösungsmittel wie z* B. einem ali-
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plastischen Alkohol oder Keton mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwiechen 110 und 140 0C in Gegenwart eines sich während der'Reaktion bildenden Hydraz.idakzeptors ausführt» Als Akzeptoren sind beispielsweise Natrium- oder .Kaliumkarbonat oder ein Überschuß an Piperidylbenzimidazolinonr, zu nennen«,
Die Haloacetophenone der Formel lib sind entweder die bekannten und in der Fachliteratur beschriebenen oder sie werden nach dem von LARSM u9a<, in J0 Med. Cheiru JtO5 462 (1967) beschriebenen Verfahren.hergestellte
Die (Piperidyl-4)-1-Be.noimidazo|inone-2 der Formel III werden aus den entsprechenden (Triphenylmethyl—1~piperidyl~ 4)~1~ben"iimidas.olinonen-2 hergestellt«,
Das (Piperidyl-4)~1~ben3imidazolinon->2 ist ein Produkt aus dem Handel«
Diese Erfindung hat auch das Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sum Gegenstandp das dadurch gekennzeichnet wird, daß man eine alkylierende Reduktion der Mischung aus Piperidylbenzimidazolinon der vorher definierten allgemeinen Formel III und einem Phenylglyo-xal der allgemeinen Formel IV
•g-CQG
(IV)
in der R^ und R2 die vorher festgelegten Bedeutungen haben 9 durchführt»
Besonders günstig ist es, wenn man,diese alkylierende Reduktion nach einem Verfahren durchführt, das analog au dem
2 2 5 2 0 6
von G· FODOR u, a, in Am. Soc· 21» 1045 (1949) beschriebenen Verfahren ist, bei dem mit einem Wasserstoffdruck zwischen 5 und 10 Bar und in Gegenwart von Katalysatoren, die aus den Metallen der 8, Nebengruppe gewählt werden^ wie beispielsweise Platin oder Palladium mit Kohle, in einem polaren Lösungsmittel wie einem mit Wasser mischbaren aliphatischen Alkohol und bei einer Temperatur zwischen 25 und 80 0C arbeitet·
Die Phenylglyoxale der allgemeinen Formel IV wurden nach der Technik von G. FODOR u. a. hergestellt (Am. Soc, ΤΊ» 1045 (1949)«
Diese Erfindung hat ebenfalls das Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel I zum Gegenstand, das dadurch gekannzeichnet ist, daß man Piperidyl— benaimidaaolon der zuvor definierten allgemeinen Formel III mit einem Halohydrin der allgemeinen Formel V:
höh - CH „— *
in der R^ und R« so wie vorher definiert sind und X ein Chlor— oder Bromaton darstellt, reagieren läßt.
Eine derartige Reaktion wird günstig in einem; Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Diglym bei einer Temperatur zwischen 110 und 140 0C in Gegenwart eines sich im Laufe der Reaktion bildenden Hydrazidakzeptors ausgeführt.« Als Akzeptoren können beispielsweise Triethylamin oder ein Überschuß an Piperidylbenzimidazolon der Formel III verwendet werden»
Die Ausgangshalohy&rine der allgemeinen Formel Y werden gewöhnlich sum Beispiel aus den entsprechenden Haloaoeto— phenonen durch Reduktion mit Hilfe eines alkalischen Borhydride hergestellte Sie werden meistens im Rohzustand und ohne Reinigung verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach den oben beschriebenen Verfahren gewonnen werden, sind schwache Basen«; Das Vorhandensein von unbeständigen Phenole st er-FuäWimTe-B macht ihre Reinigung besonders schwierige Sie können deshalb entweder durch Chromatographie mit neutralem Alimin oder durch Kristallisation» im Basen- oder SaIzaustand, in polaren Lösungsmitteln wie aliphatisch©]! Alkoholen", Acetonitril.dder Tetrahydrofuran gereinigt werden«
Diese Erfindung schließt aueh die Herstellung der Salse der Derivate der allgemeinen Formel I mit geeigneten anorganischen oder organischen Säurens insbesondere die der körperverträglichen Salzes eins Von den sur Bildung dieser Salze einsetzbaren Säuren können als Beispiel Chlorwasserstoff <säure, Bromwasserstoffsäure9 Schwefelsäure, Methansulfo~ säure und Isothionsäure genannt werdenβ
Die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre körperverträglichen Salze haben interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere bronohenerweiternde? ß-adrenergische und antiallergische Eigenschaften,
Ihre Giftigkeit ist schwach und ihr DLp-Q5 das an Mäusen bestimmt wurde, ist auf intraperitonealem Wege höher als 100 mg/k.8 und auf oralem Wege höher als 800 mg/kgo
Die bronchenerweiternde Wirkung wurde durch die Methode von.H, KOKZSTT- und R* ROSSLER (Arche Exjp· Path, U* Pharnu 71 (194O)) an Meerschweinchen untersucht» Man hat auf
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diese Weise beobachtet, daß die erfindungsgemäßen Derivate, die entsprechend den Derivaten mit einer Dosis zwischen 0,05 und 1 mg/kg intravenös eingespritzt wurden, / den Broncho Spasmus, der durch intravenöse Verabreichung entweder von"Histamin oder von Serotonin oder von Aeetylcholin hervorgerufen wird, und die Wirkung der Slow Reacting Substance, mit einer Dosis von 0,100 bis 0,250 mg/kg» verhindert.
Beim Test von A. K« Ami tage, Brit. J, Pharmcol* JJ, 1-96 (1961); verhindern die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Derivate 9 intraperitoneal mit Dosen zwischen: 0,5 und 2,5 mg/kg — entsprechend den Derivaten - verabreicht, 50 % der bei Meerschweinchen durch 4 %iges Histaminaerosol erzeugten Wirkung*
Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Derivate, je nach den Derivaten mit einer Dosis zwischen 2,5 und 5 mg/kg intraperitoneal verabreicht, mindern den anaphylaktisehen Schock, der durch vorher gegenüber Albu-/ min sensibili si arten Meer schwachen verabreichtes 5 %iges ! Albuminaerosol hervorgerufen wird, um 50 %* Dieser Test wird folgendermaßen vorgenommen, und zwar an Versuchsgruppen von je 6 Meerschweinchen pro Testprodukt·
Den Meerschweinchen werden intraperitaneal 100 mg/kg Ovalbumin in einer Emulsion in Preundschem Adjuvans eingespritzt» Vier Wochen später wird eine Selektion der sensibilisierten Meerschweinchen vorgenommen· Dazu wird den seit dem Vortage nüchtern gehaltenen Tieren 5 %iges Ovalbumin-Aerosol verabreicht und die Zeiten bis zum Eintreten schwerer Atemnot und dann des Prä-Coma werden notierte Danach werden für die folgenden Tests die Meerschweinchen ausgewählt t bei denen in weniger als 3 Minuten nach Beginn der Behandlung mit Ovalbumin-Aerosol
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eine schwere Atemnot einträte Acht Tage später v/erden den ausgewählten und seit dem Vortage nüchtern gehaltenen Meerschweinchen intraperitoneal die Testprodukte eingespritzt und 20 Minuten danach wird den Meerschweinchen 5 %iges Ovalbumin-Aerosol verabreicht· Man notiert die Zeiten bis zum Auftreten einer schweren Atemnot und des Prä-Goma danach und bestimmt so die schützende Rolle der Testprodukte β
Andererseits wurde eine Wirkung auf die bei Ratten durch die Technik von Ovarys Prog«, Allergy 55 459-508, S* Karger Basel / New York, hervorgerufene passive Hautanaphylaxie mit den intravenös verabreichten erfindungsgemäßen Derivaten mit einer Dosis von O525O bis 295 mg/kg - je nach der Verbindung - beobachtet«,
Die oben beschriebenen pharmakologisehen Eigenschaften sowie die schwache Giftigkeit der Derivate der allgemeinen Formel I und ihrer körperverträglichen Salze gestatten ihren Einsatz in der Therapie, insbesondere zur Behandlung aller Krankheiten, bei denen Antigen-Antikörper-Reaktionen verhindert werden müssen, wie Autoimmunkrankheiten, Allergien und Entzündungen und insbesondere Krankheiten., bei denen eine zusätzliche ß-adrenergische Wirkung günstig ist wie bei asthmatischer Dyspnoe und chronischer Bronchitis»
Diese Erfindung hat auch die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstands deren Wirkungsprinzip ein' Derivat der allgemeinen Formel I oder eines ihrer körperverträglichen Salze ist., und zwar in Form einer Mischung oder Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Bxzipienten und insbesondere mit einer für eine Aerosol-Verabreichung geeigneten Trägersubstanz·
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Die so hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden günstig in verschiedenen dosierten Formen angeboten wie z, B» Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Dragees zum Lutschen oder für eine sublinguale Verabreichung geeignete galenische Zubereitungen, Zäpfchen, Spritz- und Trinklösungen sowie in Formen^ die für eine Aerosol-Verabreichung geeignet sind« Informationshalber sei gesagt, daß für das Derivat in nachfolgend beschriebenem Beispiel 1 bei der Aerosol-Verabreichung Dosen von 250 bis 1 000 ug bei schrittweisem Wirkungsprinzip und bei oraler Verabreichung Dosen von 20 bis 80 mg einbis dreimal täglich verwendet werden können«
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen» Die Schmelzpunkte wurden, wenn nicht anders angegeben, mit einem Kapillarröhrchen ermittelte
is (para-toluoylpxy-3,4-phenyl)-2-hydroxy-27 -ethyl-1 - (oxo-2 benzimidazolinyl-l)-4. piperidin:
Erstes Verfahren:
Innerhalb einer Stunde wird eine Mischung aus 0,38 g Natriumhydrideborat und 15 ml Wasser unter Rühren einer Lösung von 6 g (0,01 Mol) /i3is(para~toluoyloxy~354-phenyl)-2-0X0-2^ -ethyl-1~(oxo-2-benzimidazolinyl-1)-4-piperidin in 200 ml Tetrahydrofuran, zugesetzt, wobei die
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Temperatur auf 5 0G gehalten wird. Das Reaktionsmedium wird dann unter Rühren 11/2 Stunde auf der Temperatur 5 G gehalten und anschließend unter Vakuum konzentriert» Der Rückstand wird von 150 ml Chloroform aufgenommen, mit. 80 ml einer wässerigen, 5 %igen Natrium-II-Karbonat-Lb*~ sung, und danach 3 Mal mit 150 ml Wasser gewaschen0 Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, und dann unter Vakuum konzentriert» Das rückständige Öl, gelöst in 10 ml Ethanol, das durch eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether angesäuert wurde, krisallisiert und führt zur Bildung von 2 g ! Bis(para~toluoyloxy-3s4raphenyl)·* 2-hydroxy~2 ί -ethyl—1~(oxo-2-benzimidaz.o-linyl—1 ).-~4~piperi— dinchlorhydratj, dessen Schmelzpunkt bei 220-226 0C liegt (Ausbeute 31 %).· -
Das Ausgangs~[Bis(para^toluoyloxy~3>4~phenyl)~2-oxo~2^ ·» ethyl-1 -( oxo-2..-benzimidaz.olinyl-1) -4~piperidin, Schmelzpunkt; 168 — 172 0C, das in Acetonitril kristallisiert ist., wurde durch Zugabe \i*on 0,16 Mol p-Toluoylchlorid zu einer Lösung von 600 ml Dioxan gewonnen, das OS16 Mol Triethylamin und 0,04 Mol r(0xo-2-benzimidazolinyl?-1)-4-piperiayl·- 1J-2-dihydroxy—3^-Acetophenon enthielt, das wiederum aus Dihydroxy-3,4-phenylchlormethylketon (Handelsprodukt) und (0xo-2-benzimidasolißyl-1 )-4-p.0iperidin (Handelsprodukt) hergestellt wurde»
Zweites Verfahren;
Eine Lösung aus 20,15 g Di.~para~toluoyloxy~3,4~phenyl— glyoxal, Schmelzpunkte des entsprechenden Dinitrophenylhydraζσηs von 262 0C (hergestellt nach der Technik von G* PODOR Ue a* Am* Soce Tl9 1045 (1949) aus Di-paratoluoyloxy~3,4-acefophenon, das bei 155 - 1570C ectmilst) und.10,85 η (0xo~2-benaimidazolinyl-1)-4-piperidin in 500 ml 90 %igem Ethanol wird unter einem Druck von 10 Bar
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in Gegenwart von 7»5 g palladinierter Kohle mit 10 Gew.-% Palladium hydriert. Wenn die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist» wird der Katalysator gefiltert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.. Der kristalline Rückstand wird 2 Mal mit- 100 ml kochendem Wasser in Gegenwart; von Chloroform geschüttelt. Der Chloroformextrakt wird dekantiert, und das Lösungsmittel unter niedrigem Druck verdampft, um 15 g einer öligen Rohbase zu erhalten, lach Lösung dieser Base in 150 ml Ethanol und Zugabe einer Lösung von: Chlorwasserstoff in Ether bis zum pH-Wert T werden 14S2 g fBis(para-toluoyloxy-3»4-phenyl)— 2~hydroxy~2 1 -ethyl-1-(oxo-2-benzimidazolinyl~1)-4-piperidin (Schmelzpunkt, bei 223 - 226 0C) isoliert.
Drittes Verfahren:
Man erhitzt 8 Stunden mit Rücklauf eine Lösung von 10,6 g (Di-para-toluoyloxy-3,phenyl)-1-chlor-2-ethanol—1 (öl, das aus Di-para-toluoyloxy-3,4-phenylchlormethylketon mit dem Schmelzpunkt 113 0C nach einem analogen Verfahren zu dem von 0. HIIiSBERG beschriebenen Verfahren, deutsches Patent Nr, 364.039 vom 16. November 1922, hergestellt wird) und 10,8 g (Oxo-2-benzimidazo?linyl-1)~4-piperidin in 250 ml Diglynu Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel gefiltert und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 Mal 50 ml siedendem Wasser in Gegenwart von Chloroform geschüttelt« Der Chlorformeztrakt wird dekantiert und das Lösungsmittel unter niedrigem Druck eingedampfte, Der erhaltene Ölrückstand wird in 150 ml Ethanol gelöst und ihm wird eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ether bis zum pH-Wert Ί zugesetzt· Am Ende werden 8,2 g [ Bis(para-toluoyloxy-394-phenyl)~2-hydro3cy-2 J-ethyl-1 -(oxo-2-benzimidazolinyl-i) -4-piperidinchlorhydrat; mit dem Schmelzpunkt 220 - 225 0C isoliert;
2tr\ &** tti 0\ Γ* 4g. ij Sä- W *"» !»Si
Bjei^s2iel__2 ϊ
(CH3) 2C-£OOys^ J^
5,72 g (0,01 MoI) [ Bis(trimethylacetoxy-3,4-phenyl)-2-oxo -2 7 -ethyl~-1--(oxo-2-benziraidazolinyl-1 )-4-piperidinclilor— hydrat gelost in 120 ml wasserfreiem Methanol werden 16 Stunden bei βθ 0C unter einem Druck von 50 Bar in Gegenwart von 1 g. palladinierter Kohle mit 10 % Palladiumgehalt; hydriert» Die Lösung wird anschließend mit Cellit in Gegenwart von Aktivkohle warm gefiltert* Der Filter wird mit 2 Mal 50 ml warmem Methanol ausgespülte Die alkoholische Lösung wird unter Vakuum konzentrierte Das rückständige Öl kristallisiert in einer Mischung von 8 ml Ethanol und 10 ml Petrolether und ergibt 2„8 g {"Bis (trimethylacetoxy-3s 4~phenyl)-2-hydroxy-2]-ethyl-1~(oxo -2-benzimidazolinyl-i)~4-piperidinchlorhydrat (Schmelz-punkt bei 168 0C, Ausbeute? 50 %)»
Das Ausgangs-iBis( trimethylacetoxy-3»4-phenyl)-2-oxo—2? -ethyl—1 -(oxo-2-benzimiaazolinyl-i5-4-piperidinchlorhy~ drat mit dem Schmelzpunkt 260 - 268 0C (Isopropanol) wurde durch Zugabe von O916 Mol Pivaloylchlorid zu einer Lösung aus 600 ml Dioxan, 0,16 Mol Trimethylamin und 0^04 Mol £(Oxo-2-benzimidazolinyl-i)-4-piperidyl-1J-2-dihydro.-xy-3»4-aoetophenon hergestellt» Die letzte Yerbindung-S
2 2 5 2 O S
deren Chlorhydrat, bei 307-313 0C schmilzt» wurde ihrerseits durch Kondensation von 0-Chlordihydro:sy-3,4-ace~ tophenon mit. (Oxo-2-benzimidazolinyl-i)-4-piperidin in Gegenwart von Kaliumkarbonat in Methylethylketon hergestellt·
Das £bis(trimethylaeetoxy-3s4-phenyl)-2-hydroxy-2 -ethyl-1-(oxo-2-benzimidazolinyl-1 )-4-piperidin wurde ebenfalls nach den im Beispiel. 1 beschriebenen Methoden hergestellt, und zwar:
-durch Reduktion des£ Bis(trimethylacetoxy-3,4-phenyl) -2-0X0-2 J-ethyl-1-(oxo-2-benzimidazolinyl-i)-4-piperidin mit Hilfe von Natriumhydridoborat,
- durch alkylierende Reduktion der Mischung aus Bis-trimethylacetoxy-3,4-phenylglyoxal und (Oxo-2-benzimidazo— linyl-1 )-4-piperidin und
- durch Reagierenlassen von Bis (trimethylacetoxy-3,4-phenyl)-1-chlor-2~ethanol-1 mit (Oxo-2-benzimidazolinyl-1)~4-piperidin·
BSISPIEL 3 bis 14t
Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt:
3) £Bis(para-anisoyloxy~3i4-phenyl)-2-hydroxy-2J -ethyl-1-(oxo-2-bensimidazolinyl-1 )-4-piperidin, Schmelzpunkt 13T- 143 0C (Methylzyanid) ausi
jpBis(para-anisoyloxy-3,4-phenyl)-2-hydroxy-2 J «-ethyl-1- <oxo-2-benzimidazolinyl-1)-4-piperidin oder aus Bis-para-anisoyloxy-3,4-phenylglyoxal und (Oxo-2-benzimidazolinyl-1)-4-piperidin oder aus Bis(paraanisoyloxy-3,4-phenyl)~1-chlor-2~ethanol-1 und (Oxo-
A C
2~benzimidazolinyl-1)-4~piperidin»
4) / Bis(bensoyloxy~39 4-phenyl )~2-hydroxy-~2 J -ethyl-1 — (oxo~2-bensimidazolinyl~-1 )~4-piperidin, Schmelzpunkt des entsprechenden Chlox^hydrats; 156 C (Ethanol), aue:
£Bis(benzoyloxy-3s4-phenyl)~2-oxo~2 J -ethyl~1 ~(oxo-2-benEimidaKolinyl-1)~4-piperidin (Schmelzpunkt 159 163 0C) oder aus Bis-benzoyloxy~3?4-phenylglyoxal und (0xo-2-benziffiidazolinyl~!)-4-piperidin oder aus BiB (benizoyloxy-3s4-phenyl)-1-chlor-2-ethanol-1 und (Oxo- -2-ben55imidaz;olinyl"-1) -4-piperidin©'
5) [Bis(ortho-toluoylox:y™394-=phenyl)-2-hydroxy-2 J-ethyl» 1-(oxo-2-benzIraid.aEolinyl-1 )«4-piperidin, Schmelzpunkt. des entsprechenden Chlorhydrats: 165-172 0C (Ethanol)s ausj
/ Bis(0rtho»toluoyloxy~3 s 4-phenyl) -2~oxo-2 J ~ethyl~1-(oxo~2-benz;Imida53olinyl-1 )~4~piperidini Sclimelspunkt des entsprechenden Chlorhydrats: 224-229 0C oder aus Bxs-ortho~toluoylox3r~3s4~phenylglyoxal und (Ozo-2™ benzimidasolin^''!—1 )~4~piperldin oder aus Bis(orthotoluoyloxy-3,4-phenyl) -1 -chlor-2-ethanol-1 und (Oxo-2-benzimidazolinyl-1 )-4-piperiain«v
6) [Bis(meta~toluoyloxy-3s4-"phenyl)-2-hydroxy-2J -ethyl- -(oxo°2~bensiffiida25olinyl--1) -4-piperidin, Schmelzpunkt des entsprechenden Chlorhydrats: 186 0C (Ethanol)j aus;
[Bis(meta~toluoyloxy-3,4-phenyl)-2-oxo^2 J -ethy1-1-(0X0-2-benziinidazolinyl—i )-4-piperidin, Schmelzpunkt des entsprechenden Chlorhydrat-s: 226—232 0G, oder aus Bis-meta-toloyloxy-35'4-phenylglyoxal. und (0xo~2~ benzimidazo-3jnyl-1 )-4-piperiain oder aus Bis(meta— toluoylosy-3»4-phenyl) —1 -chlor—2-ethanol-1 und (Oxo-2-bensimidasolinyl-i)~4-piperidine
225206 *s
7)[_Bis(ortho-anisoyloxy-3,4-phenyl)-2-0X0-2 j -ethyl—1.— (oxo-2-benzimidazolinyl-1)-4~piperidin, Schmelzpunkt, des entsprechenden Chlorhydrats: 162-171 0C (Ethanol), aus:
jjBis(ortho-anisoyloxy~3»4~phenyl)-2-oxo-2J -ethyl-1-(oxo-2-benzimidazolinyl-1)-4-piperidin, Schmelzpunkt des entsprechenden. Chlorhydrats: 180 0C, oder aus Bis-ortho-anisoyloxy-3,4-phenylglyoxal und (Oxo-2-benziinidazolinyl-1)-4-piperidin oder aus Bis(orthoanisoyloxy-3,4-phenyl)-1-chlor-2-ethanol-1 und (Oxo— 2-benzimidazofidjiyl-1) -4-piperidin«
8) I Bis(meta-anisoyloxy-3,4phenyl)-2-hydroxy-2j -ethyl- !-(oxo^-benzimidazomJLyl—1)-4-piperidin, Schmelzpunkt des entsprechenden Chlorhydrats: 154-162 0C (Methanol), aus:
^Bis(meta-anisoyloxy—3,4-phenyl-)-2-0X0-2 J-ethyl-1-(oxo-2-benzimidazonilyl-1)-4-piperidin, Schmelzpunkt des entsprechenden Chlorhydrats: 210 C, oder aus Bis-meta-anisoyloxy-3s4-phenylglyoxal· und (Oxo-2-benzimidazolinyl-1)-4-piperidin oder aus Bis(meta— anisoyloxy-3,4-phenyl)-1-chlor-2-ethanol~1 und (Oxo-2~benzimidazonilyl-1)-4-piperidin:
9) |_(Acetoxy-3~para-toluoyloxy-4-phenyl)-2-hydroxy-2j -ethyl-r1 -(oxo—2-benzimidazonilyl-1)-4-piperidin, aus:
i(Acetoxy-3-pa-i?a-toluoyloxy-4-phenyl)-2-oxo-2j ethyl -1-(oxo-2-benzimidazolinyl—1)-4-piperidin. oder aus Acetoxy-3-para-toluoyloxy-4-phenylglyoxal· und (Oxo-2-benzimidazolinyl-1)-4-piperidin oder aus (Acetoxy-3-para-toluoyloxy-4~phenyl)-1-chlor-2-ethanol-1 und (Oxo-2-benzimidazolinyl-i)-4-piperidin«
2 2 5 2
10) /Bis(para-toluoyloxy-3,4-phenyl)~2-hydroxy-~2 J-ethyl -1—(chlor-5-oxo—2-benaimidazolinyl—1)—4-piperidin, Schmelzpunkt des entsprechenden Chlorhydrats: 180 — 0C (Ethanol), aus:
[ Bis( para~toluoyloxy«~3,4-pheiiyl) ~2-oxo~2 J -e thy 1-1 -~ (chlor~5~oxo~2-bensimidazolinyl-1 )-4-piperidIn oder aus Bis-para-toluoyloxy-3j4-phenylglyoxal und (Chlor— 5-oxo~2-benzimidazolinyl-1)-4-piperxdin oder aus
Bls(para-toluoyloxy-3 s 4~phenyl) -1 ~chlor~2-ethanol~1 und (0hlor~5-oxo~2-benzimidazolinyl—1) -4~piperidin'#
11) [ Bis(diraethyl-2,6-benzoe-ylo2y)-3s4-phenyl] ~2-hydroxy-2-ethyl-1 -{ oxo--2-beazimidazolinyl—1 )-4-piperidin, Schmelzpunkt des entsprechenden Chlorhydrats: 162-0C (Ethanol), aus:.
LBis(dimethyl~296-benffioyloxy>-3»4-pliejiyl J -2-oxo2 -ethyl-1 ~(oxo-2-bensimidazolinyl~1 )~4-pIperidin oder aus
Biß-fdimethyl-296~benzoyloxy)~3f4-phenylglyoxal und (Oxo^-benzimidazolinyl—1 )-4~piperidin oder aus
Bis( dimethyl~2,6-benzoyloxy) -3»4-phenyl-1 -chlortethanol—1 und (Oxo—2—benzimxdazolinyl—1 )-4-*piperidinv
12) [ Bis( piperonyloyloxy-3 9 4-phenyl) -2-»hydroxy-~2 J -ethyl -1-{oxo-2-benzimidazolinyl-i)~4-piperidinf Schmelspunkt des entsprechenden^Chlorhydrats: 196 0C (Ethanol/Benzen), aus s
{,Bis( piperonyloyloxy-3 »4-phenyl)-2-0X0-2 J-ethyl~1~ (oxo-2~benzimidazolinyl-1 )-4-piperidin oder aus
Bis-piperohyloyloxy-394-phenylglyoxal und (Oxo-2-benzimidazolinyl-1 )-4-piperidin oder aus
2 2 520 6
BisCpiperonyloyloxy—3,4-phenyl)-1-chlor-2-ethanol-1 und (Oxo-2-benzimidazolinyl-1 )-4-piperidin·
13) MPormylamino>-3-para-toluoyloxy-4-phenyl)-2-hydroxy-]--ethyl-1~(oxo-2-benzimidazolinyl-1 )-4-piperidin, aus:'
J(Poraylaminoj-3~para-toluoyloxy-4-phenyl) -2-oxo£ J -ethyl-1-(oxo-2-benzimidazolinyl—1 )-4-piperidin oder aus
Pormylamino:-3-para-toluoyloxy-4-phenylglyoxal- und (0xo-2-~benzimidazolinyl-1)-4-piperidin oder aus
(Fo:mylamino-3-para-toluoyloxy-4-phenyl)-1-chlor-2-ethanol-1 und Oxo-2-benzimidazolinyl-i )-4-pipe— ridin*
14) jjBis(nicotinoyloxy-3,4-phenyl)-2-hydroxy-2 J -ethyl
)—2-benzimidazolinyl-1)-4-piperidint aus:
Γβ1β( nico.tinoyloxy—3,4-phenyl) -2-oxo-2J -ethyl-1 (oxo-2-benzimidazolinyl—1)-4~piperidin oder aus
Bis-llicotinoyloxy-3ί4-phenylglyoxal und (Oxo-2-benziraidazolinyl—1)-4-piperidin oder aus
Bis(nicotinoyloxy-3,4-phenyl)-i-chlor-2-ethanol-i und (Oxo-2-benzimidazolinyl-1)-4-piperidim
Claims (2)
1· Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Piperidylbenzimidazolinons der allgemeinen Formel I;
R COO
OH
in der:
R. darstellt:
R. darstellt:
ein Alky!radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in unverzweigter oder verzweigter Kette;
ein Phenylradikal ohne Substitution oder mit Substitution durch einen oder mehrere Substitutenten, die aus den Halogenatomen oder den Alkyl- und Alkoxy· radikalen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Radikalen gewählt werden? oder
ein Thienyl-, Furyl oder Pyridyl-Radikal; Rp darstellt:
ein R^-COO- oder ein R-J-COO-CHg-Radikal, in denen R^ die gleichen Bedeutungen hat wie R,., wobei R- und R* identisch oder verschieden sein können, oder ein R^M-Radikal, in dem R~ ein Formylj Acetyl», Mesyl, Carbomoyl, Sulfamoyl- oder Ethoxalyl-Radikal ist,
Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Alkenylradikal darstellt, die jeweils· bis zu 5 Kohlenstoffatoine in unverzweigter oder "verzweigter Kette ein-
225206
24.3.1981 APCO7D/225 58 328
schließen und
T ein Wasserstoffatorn oder ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxy-Radikai darstellt, die jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome in unverzweigter oder verzweigter Kette haben, und ihrer Anlagerungssalze mit geeigneten Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß
entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
-OH2- £}h
TS N-Z
worin R1, Rp, Z und T die vorher genannten Definitionen haben, mittels eines alkalischen Hydrids oder mittels Wasserstoff unter einem Druck zwischen 5 und 60 Bar in Gegenwart eines Katalysators reduziert wird;
oder eine alkylierende Reduktion der Mischung aus Piperidylbenzimidazolinon der allgemeinen Formel III:
V-/
(III)
2 2 5 2 0 8
worin Z und T die vorher genannten Bedeutungen habens und einem Phenylglyoxal der allgemeinen Formel IVj
worin R1 und R2 die vorher definierten Bedeutungen haben $ vorgenommen wird; . ·.
oder man Piperidylbensimidazolinon der zuvor definierten allgemeinen Formel III mit einem Halohydrin der allgemeinen Formel V reagieren läßt:
CHn - X
worin R-j und R„ die vorher genannten Bedeutungen haben und X ein Chlor— oder Bromatom darstellt ι
und man, wenn der Wunsch besteht t die so;- hergestellten Derivate I mit geeigneten Säuren behandelt j um die entsprechenden Anlagerungssalz, e zu gewinnen«
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