DD154899A1 - Verfahren zur herstellung von cardenolid-und bufadienolid-14 beta-o-urethanen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung hat das Ziel, ein Verfahren zur Herstellung von herzwirksamen 14beta-O-Urethanen von Cardenoliden und Bufadienoliden zu entwickeln. Das erfindungsgemaesse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 14beta-OH-Cardenolide oder -Bufadienolide mit einem relativen Isocyanat in einem inerten Loesungsmittel umgesetzt werden, nachdem sonstige OH-Gruppen im Molekuel - soweit sie nicht in ein Urethan ueberfuehrt werden sollen - in an sich bekannter Weise geschuetzt wurden. Das Verfahren fuehrt in guter Ausbeute z.B. zu 3-Acetyl-digitoxigenin-14beta-O-(N-trichloracetyl)-urethan.

Description

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R. Megges I. Eschholz R. Hintsche R. Schwensow

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON CARDSNOLID- UND BUFADIENOLID- 14ß-0-URETHANSN _;

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cardenolid- und Bufadienolid-i4ß-0- urethanen der allgemeinen Formel I (s.Anlage).

Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verbindungen der Formel I sind bisher unbekannt. Bekannt sind lediglich analoge Vsrbindungen:ein Cyclocarbonat eines 7ß»i4ß-0H- Cardenolides (J.pharmac.Soc.Jap._>8j[,8O5(196i)) bzw. Cyclosulfite, Cycloborate und Cycloaryl- sowie Cyclodiarylborate von 7ß, I4ß- OH- und I4ß, I6ß-OH-Cardenoliden (HeIv.Chim.Acta 44,1063(1961), WP 77489, Coll.Czech. Chem.Commun. 22,2985(1962), J.Chromatog.,154, 197(1978),ibid.1^,169 (1978). Daneben ist die Acetylierung der I4ß- OH -Grupp© bekannt:

a) durch Einsatz von 4-N-Dimethylaminopyridin als Katalysator unter gleichzeitiger Umsetzung am Butenolidring (WP 94616)

b) durch Umsetzung mit Acetonenolacetat unter Säurekatalyse (WP 116614),

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I zu finden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem reaktiven Isocyanat R - NCO* (III). R ist dabei ein Rest mit starkem— I- Effekt wie z.B. CC1J20-, ClSOp- oder Toluolsulfonyl^OH-Gruppen im Molekül von II außer I4ß-OH, die nicht in Urethane umgewandelt werden sollen, werden vor der Umsetzung in an sich bekannter Weis© geschützt durch Veresterung und/oder Verätherung und/oder Ketalisierung

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und/oder Acetalisierung. Ggf. werden diese Schutzgruppen nach der Umsetzung teilweise oder vollständig in an sich bekannter Weise wieder abgespalten. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff, einem Halogenkohlenwasserstoff oder Geraischen davon bei Temperaturen zwischen +20 C und -70 C unter Einsatz von 1-5 Äquivalenten Isocyanat/OH-Gruppe in 5bis 15 Minuten,Die Isolierung von I erfolgt in an sich bekannter Weise durch Ausfällen und/oder Eindampfen und/oder Kristallisieren« überraschend ist bei dem Verfahrran, daß die Umsetzung rasch und trotzdem ohne Bildung von 14—Anhydroderivaten erfolgt, und daß der Lactonring oder Doppelbindungen im Molekül dabei nicht angegriffen werden. ^

Verbindungen des Typs I wirken positiv inotrop beurteilt nach ihrer Hemmwirksamkeit im ATPase-Test (Arzneimittelforschung 14-, 1073(1964·)) oder sind als Zwischenprodukte der Synthese biologisch aktiver Verbindungen interessant.

Das Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele beschrieben ohne dadurch eingeschränkt zu werden.

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Beispiel 1

500mg 3-Acstyl-'digitoxigenin (Ha) werden in 230ml alkohol-und wasserfreiem Chloroform gelöst, die Lösung auf 70ml eingeengt und nach Kühlung mit Sis/NaCl mit 0,2ml Trichloracetylisocyanat (HIa) versetzt. Nach 15 Min. stehan bei 20⁰C wird 3-Acetyl~digitoxigenin-i4ß-0-(N-trichloracetyl)~urethan (Ia) durch Zugabe von Pentan ausgefällt. Ausbeute :464mg Fp: 185-213°C (Zars.) NMR (CDCl,, ^): 8,50 (NH) u.a. 3190,;

850 (ccio

IR:(KBr,cm"*¹): u.a. 3190,3260 (NH), 1750 (C=O), I5OO (Amid),

Beispiel 2

200mg Digitoxigenin (Hb) werden analog Beispiel 1 mit 0,15ml IHa umgesatzt zu Digitoxigenin-3ß»1^ß-0-bis-(N-trichlorac$tyl)-urethan (Ib). NMR (CDCl,,, $ ); 8,59 und 8,57 (NH)

Beispiel 3

300mg ProscillaridinA-2^l3^l^^:-triacotat (lic) werden analog Beispiel 1 mit 0,06ml IHa umgesetzt zu Proscillaridin A-2^l3^l4^l-triacetat-1^ß-0-(N-trichloracetyl)-urethan (Ic),

NMR (CDCl₃,£): u.a. 8,30 (NH)

Beispiel k

200mg Ha v/erden analog Beispiel 1 umgesetzt mit 0,05 ml Chlorsulfonylisocyanat(HIb) zu 3-Ac®tyldigitoxigenin-1^zi-ß-0-(N-chlorsulfonyl)-urethan(Id).

NMR (CDCl₃, <£): 8,85 (NH)

Beispiel 5

200mg lö-Anhydrogitoxigenin-tetra-acetat v/erden analog Beispiel 1 in Methylenchlorid unter anfänglicher Trockeneis/Alkohol-Kühlung mit 0,03ral HIa umgesetzt zu i6-Anhydrogitoxin-tetra-acetat-i4-ß-0-(N-trichloracetyl)-urethan (Ie).

Ausbeute: Vimg

Fp: 171-17ö^OC (Zers.)

nMR (CDCl <f): u.a. 8,16 (NH)

IR (K^r,cm"¹): 3100,3200 (NH),I63O (C=O), I58O (Amid),820 (-CCl₃)

Hierzu ein Blatt Formeln

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Anlag«

O-CO-NH-R

,14

: R^ = -OH,

₁ -ONOg, AIk^l-

(Zucker) ,n= 1-4·

R¹*= CCl CO-, ClSO₂-, CH₃C₆H₄SO₂-, CF₃CO. R¹⁷=

,22

R^^y= -CH , -CH₂OH, -CHO

21a 21b 22 R und/oder R und/oder R = H, Halogen, Psaudohalogen, -0N0„

-OAcyl,

Eine bzw. mehrere OH-Gruppen können sich an den Positionen C., C-, C,., C.., C-o, C.g, C-o befinden und können ebenso wie die OH-Gruppen an der Zuckerkette verestert und/oder veräthert und/oder acetalisiert und/oder ketalisiert sein. Ferner können im Molekül Doppelbindungen zwischen C, und C,. oder C,.,- und C^₁₇ vorhanden sein.

II : si, aber mit 14B-0H

Claims (4)

1. - *- 2 2 5 6 09

   Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von 14-ß-O-itfr ethane η der Cardenolid- und

   x)
   Bufadienolidreihe vom Typ I dadurch gekennzeichnet, daß Cardanolide

   χ)
   oder Bufadienolide vom Typ II in einem inerten Lösungsmittel mit

   14· x)
   einem reaktiven Isocyanat R -NCO ' umgesetzt werden.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß OH-Gruppen im Molekül außer 14-ß-OH, die nicht in Urethane umgewandelt werden sollen, in an sich bekannter Weise geschützt werden durch Veresterung und/odsr Verätherung, und/oder Acetalisierung und/oder Realisierung und die Schutzgruppen nach der Bildung das 14-ß-O-Urethans ggf.vollständig oder teilweise in an sich bekannter Weise wieder abgespalten werden.
3. 3.Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß pro OH-Gruppe 1-5 Äquivalent© Isocyanat eingesetzt werden.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1-3» dadurch gekennzeichnet, daß vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid als Lösungsmittel dienen, und die Umsetzung bei Temperaturen von -?0 C bis +20⁰C erfolgt.

   siehe Anlage