DD155069A5 - Verfahren zur herstellung eines indolizinderivats - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Indolizinderivats fuer die Behandlung pathologischer Syndrome des Herzens, vor allem von Angina pectoris und Herzarrhythmien. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Indolizinderivaten mit breiterem Spektrum kardiovaskulaerer Eigenschaften u. geringerer Toxizitaet. Erfinsungsgemaess werden Indolizinderivate d. allgemeinen Formel hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine ggf. substituierte Phenylgruppe; X tief 1 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy; A eine ausgewaehlte Gruppe, worin X tief 2 wie X tief 1 und X tief 3 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Methyl bedeutet; R tief 1 Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder n-Butylradikal und n = 2 bis 6 ist.
Description
Berlin, 13. 4. 1981 AP C 07 D / 225 817 58 353 12
-A- 22 58 17 Verfahren zur Herstellung eines Indolizinderivats
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuartigen Indolizinderivats mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften für die Behandlung von Herzkrankheiten, beispielsweise Angina pectoris und Aurikular— und Ventrikel-Herzarrhythmien verschiedenen Ursprungs«
Die Erfindung betrifft auch parmazeutische und veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein erfindungsgemäß hergestelltes Indolizinderivat oder ein pharmazeutisch-anne.hmbares Säureadditionssalz davon in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägermittel oder Zusatzmittel dafür enthalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren für die Herstellung pharmazeutischer oder veterinär-medizinischer Zusammensetzungen, bei dem mindestens ein erfindungsgemäß hergestelltes Indolizinderivat oder ein pharmazeutischannehmbares Säureadditionssalz davon mit einem pharmazeutischen Trägermittel oder Zusatzmittel dafür zusammengebracht wird,
Es sind bereits Indolizinderivate bekannt, die pharmakologische Wirkungen haben, so daß sie für die Behandlung von Angina pectoris und Herzarrhythmien von Nutzen sind.
13. 4· 1981
. . · AP G 07 D / 225 817
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In diesem Zusammenhang ist die GB-PS 1 518 443 zu nennen, die vor allem 2-Äthyl-3-Z4-(3~di-n~butylaminopropyl)~oxybenzoyl7~indozilin beschreibt, da3 unter dem nicht geschützten Hamen Butoprozin bekannt ist. In dem angeführten britischen Patent v/erden den darin angeführten Verbindungen antiaginöse Eigenschaften zugeschrieben, da sie die folgenden kardiovaskulären Wirkungen hervorbringen;
- Bradykardie
- Senkung des Arteriendruckes ~ OC-antiadrenergische Wirkung
- /3-antiadrenergische Wirkung
- Koronardilatorwirkung
Die durch diese Verbindungen hervorgerufene Erhöhung des zum Herzmuskel gehenden Blutstromes ist in Wirklichkeit nur gering, da ihre Wirkung nicht lange anhält: sie hält nach einer intravenösen Injektion nur wenige Minuten lang vor·
Des weiteren besitzen die in dem oben genannten britischen Patent beschriebenen Verbindungen nur eine schwache ß-adrenergische antagonistische Wirkung, Diese Wirkung ist bei der Mindestdosis, bei der·sich die anderen oben angeführten vier kardiovaskulären Wirkungen bis zu einem beträchtlichen Grad zeigen, nur schwach·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Indolizinderivaten, welche ein breiteres Spektrum' kardiovaskulärer Eigenschaften aufweisen und weniger toxisch sind·
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Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Dialkylaminoalkyloxybenzoylindolizinderivate mit einer oder mehreren Methyl- oder Methoxygruppen oder Halogenatomen zu substituieren·
Erfindungsgemäß werden Indolizinderivate der allgemeinen Formel I
-C-A-O-(CH,
(D
und die pharmazeutisch-annehmbaren Säureadditionssalze davon, zum Beispiel das Oxalat oder Hydrochlorid hergestellt, worin
R ein verzweigt- oder geradkettiges Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert sein kann oder zwei Substituenten tragen kann, die gleich oder unterschiedlich sein können und unter Halogenatomen, zum Beispiel Fluor, Chlor und Brom, und unter niederen Alkyl- und Alkoxygruppen, zum Beispiel Methyl und Methoxy, ausgewählt werden können; X1 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy darstellt,
A eine Gruppe darsta.lt, ausgewählt unter
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Cl
und R3 =
in denen X2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy und X~ für V/asserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Methyl steht;
R^ ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylradikal darstellt, η eine im Bereich von 2 bis einschließlich 6 liegende ganze Zahl darstellt, unter der Voraussetzung, daß, wenn X2 und Xo beide Wasserstoff oder Methyl darstellen, X. etwas anderes als Wasserstoff ist.
In der oben dargestellten Formel I stellt R vorzugsweise ein verzweigt- oder geradkettiges Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phenylradikal, ein Monofluor-, Monochlor<-, Monobrom-, Monomethyl- oder Monomethoxyphenylradikal, ein Difluor-, Dichlor-, Dibromphenylradikal oder ein Methyl— phenylradikal dar, das in der aromatischen Komponente durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert ist.
Von den erfindungsgemäßen Indolizinderivaten wurde festgestellt, daß sie nützliche pharmakologische Eigenschaften besitzen, durch die sie erheblichen Wert bei der Behandlung bestimmter pathologischer Syndrome des Herzens erlangt haben, vor allem für die Behandlung von Angina pectoris und -Aurikular- und Ventrikel-Herzarrhythmien verschiedensten Ursprungs«
Es wurde überraschend gefunden, daß, wenn Dialkylaminoalkyloxybenzoylindolizinderivate in einer entsprechenden Weise mit einer oder mehreren Methyl- oder Methoxygruppen
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oder Halogenatomen, zürn Beispiel Chlor, Brom oder Jod, substituiert werden, Verbindungen entstehen, die ein viel breiteres Spektrum kardiovaskulärer Eigenschaften als die Derivate des GB-PS 1 518 443 aufweisen und dabei weniger toxisch sind.
Dadurch könnte demonstriert"werden, daß die erfindungsgemäßen Indolizinderivate als starke Koronardilatoren angesehen werden können, da sie den zum Herzmuskel gehenden Blutstrom bis zu einem beträchtlichen Grad und über einen längeren Zeitraum .hinaus als Butoprozin erhöhen können.
Aus diesem Grunde sind die erfindungsgemäß hergestellten Indolizinderivate hervorragend geeignet zur Behandlung pathologischer Syndrome des Herzens und
vor allem von Angina pectoris und von Herzarrhythmien bei einem Patienten, der eine solche Behandlung braucht, wobei die Methode darin besteht, daß dem Patienten eine wirksame Dosis mindestens eines Indolizinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch-annehmbaren Säureadditionssalzes davon verabreicht wird.
Die täglichen Mengen werden bei oraler Verabreichung vorzugsweise 100 bis 300 mg Vifirkstoff und bei parenteraler Verabreichung vorzugsweise 1 bis 3 mg Wirkstoff für einen 60 kg wiegenden Patienten betragen.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß so hergestellt werden, daß in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, ein Bromalkoxybenzoyl-indolizin der allgemeinen Formel:
-R
-C-A-O-(CH2)n-Br II
worin X., R, A und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem sekundären Amin der Formel:
III
worin R.. die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, kondensiert wird, damit das verlangte Indolizinderivat der Formel I gebildet wird, das auf Wunsch mit'- einer passenden organischen oder anorganischen Säure umgesetzt v/ird, um ein pharmazeutisch-annehmbares Säureadditionssalζ davon zu erzielen.
O.-A
Die Verbindungen der Formel I können aber auch alternativ so hergestellt v/erden, daß vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder Toluol, ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz, eines entsprechend substituierten Indolizinderivats, das durch die allgemeine Formel:
-C-A-OH
worin R, A und X. die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, dargestellt wird, mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel:
oder einem Säureadditionssalz davon, worin. Z ein Halogenatom wie Chlor oder Brom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt und η und R. die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, kondensiert wird, wodurch das vorgesehene Indolizinderivat erhalten wird, das auf · Wunsch mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure zur Gewinnung eines pharmazeutisch-annehmbaren Säureadditionssalzes davon umgesetzt werden kann.
Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt kann das Indolizinderivat der Formel I, worin X, Chlor, Brom oder Jod und A die Gruppe R, oder eine Gruppe Rp darstellt, in der X2 für Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy steht
und Xo für Chlor, Brom} Jod oder Methyls auch so hergestellt werden, daß ein Indolizinderivat der allgemeinen Formel:
-0-A-O-(OH9Jn-H" VI
worin R, R1 und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und A die Gruppe R~ oder eine Gruppe Rp darstellt, in der Xp für Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy steht und Xo für Chlor, Brom, Jod oder Methyl:
a) entweder mit E-Chlorsuccinimid umgesetzt wird, wobei die Reaktion in einem geeigneten Medium wie Dichlor-
• äthan an bei zwischen O 0C und Raumtemperatur liegenden Temperaturen durchgeführt wird, um die verlangte Verbindung der Formel I, in der X1 Chlor darstellt, in Form freier Base zu gewinnen,
b) oder mit Brom oder Jod umgesetzt wird, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan und in Gegenwart eines Alkalimetallacetats, zum Beispiel Natriumacetat, durchgeführt wird, um die verlangte Verbindung der Formel I, in der X1 Brom oder· Jod darstellt, in Form freier Base zu gewinnen,
wobei die auf diese Weise gewonnene freie Base dann auf Wunsch mit einer organischen oder anorganischen Säure zur Gewinnung eines pharmazeutisch-annehmbaren Säureadditionssalzes davon umgesetzt werden kanne
Die Verbindungen der Formel II lassen sich so herstellen, daß möglichst in einem inerten Medium wie Aceton oder Methylethylketon, ein Alkalime'tallsalz, am besten das Kalium- oder Uatriumsalz, einer Verbindung.der obigen Formel IV mit einem Dibromalkan der allgemeinen Formel:
Br~(CH2)n-Br ' VII
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worin η die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, kondensiert wird, so daß die geforderte Verbindung der Formel II gewonnen wird.
Bei den Verbindungen der Formel IV, in denen A die Gruppe Rp darstellt, handelt es sich entweder um Verbindungen, die in der gleichfalls anhängigen GB-Patentanmeldung Nr, 80 21924, eingereicht am 4# Juli 1980, beschrieben v/erden, oder um Verbindungen, die nach in der oben angeführten britischen Patentanmeldung beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Die anderen Verbindungen der Formel IV, d. h· diejenigen, in denen A die Gruppe R darstellt, können durch Umsetzen des entsprechenden 2-substituierten-Indolizins mit 2,3-Dichlor-4~acetyloxy- oder 4~Tosyloxybenzoylchlorid gewonnen werden. Dieses Benzoylchloridderivat selbst v/ird durch Acetylieren von 1,2-Dic.hloranisol nach den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion, Oxydieren des dabei gewonnenen Acetylderivats mit Hatriumhypochlorit zur Bildung des entsprechenden Benzoesäurederivats, Demethylieren mit' Jodwasserstoff säure in Essigsäure zur Gewinnung von 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzoesäure hergestellt. Diese zuletzt genannte Verbindung wird dann mit Acetylchlorid oder Tosylchlorid umgesetzt, damit die verlangte 2,3~Dichlor-4-acetyloxy- oder 4-Tosyloxybenzoesäure gebildet wird, und das entsprechende Acylchlorid wird anschließend mit Hilfe bekannter Verfahren, zum Beispiel durch Umsetzen mit Thionylchlorid, gebildet.
Bei den Verbindungen der Formel II handelt es sich um Verbindungen, die in den Bedeutungsbereich der obigen Formel I fallen.
Erfindungsgemäße Verbindungen ergaben auch, daß sie die Herzfrequenz und den Arteriendruck bei Tieren senken.
13- 4. 1981
AP C 07 D / 225 817
-^- 2258 17
Außerdem weisen die Indolizinderivate eine <K -antiadrenergische Wirkung, auf, die viel stärker als die der Derivate des genannten britischen Patentes ist* Bei der Mindestdosis, die zur Erzeugung von Bradykardie, zur Senkung des Arteriendrukkes sowie für o^-antiadrenergische und koronardilatorische Effekte bis zu einem gewissen Grade erforderlich ist, ist die /3-antiadrenergische Wirkung tatsächlich bei den genannten Derivaten des britischen Patentes nur gering, während sie bei den erfindungsgemäßen Indolizinderivaten viel stärker ist. Außerdem wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels reduziert, und zwar berechnet durch Multiplizieren der Differenz zwischen dem Sauerstoff im arteriellen und venösen Blut mit dem Koronarblutstrom. Daher führen die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer beträchtlichen Verringerung der arterio-venösen Differenz, die eine Senkung des SauerstoffVerbrauchs trotz einer Erhöhung des Koronarblutstromes herbeiführt. Im Gegensatz zu Butoprozin werden diese günstigen Wirkungen auf den Sauerstoffverbrauch mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erzielt, ohne daß eine Abnahme der Kontraktibilität des Herzmuskels zu verzeichnen wäre» Es konnte weiterhin demonstriert werden, daß die erfindungsgemäßen Derivate weniger toxisch als die Verbindungen der GB-PS 1 518 443 sind. Auf intravenösem und oralem Wege durchgeführte Tests der akuten Toxizitat bei Tieren haben gezeigt, daß die letalen Mengen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen höher als bei den Derivaten des betreffenden britischen Patentes sind.
Außerdem können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen höhere Blutspiegel als mit Butoprozin erzielt v/erden.
Es wurde nachgewiesen, daß die einem Hund verabreichte gleiche orale Dosis von 1-Brom-2-methyl~3-/4-(3-di~n-
-jfl - 2 2 5817
butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizin und von Butoprozin einen Blutspiegel induziert, der bei der erfindungsgemäßen Verbindung das Dreifache gegenüber Butoprozin beträgt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch bei peroraler Langzeitbehandlung bei Hunden keine Herztoxizität in Form von Ventrikelarrhythmie gezeigt, was bei Butoprozin nicht der Fall ist.
Schließlich haben die erfindungsgemäßen Indolizinderivate eine weniger dämpfende Wirkung auf die Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels als Butoprozin. Beim Menschen ist das Auftreten von Angina pectoris die schmerzliche Folge einer Störung zwischen der Sauerstoffzufuhr zum Herzmuskel und dessen Sauerstoffbedarf >
Eine Verbindung kann somit aktiv für die Behandlung von Angina pectoris wirken, indem sie entweder die Sauerstoffzufuhr erhöht oder den Sauerstoffbedarf senkt. Von den zur Behandlung der Angina pectoris bei Menschen gewöhnlich verwendeten Produkten sind Dipyridamol unter den Koronardilatoren und Amiodaron unter den Verbindungen zur Senkung des SauerstoffVerbrauchs des Herzmuskels zu nennen,,
Vergleichsversuche haben dagegen ergeben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Dipyridamol und Amiodaron aus mehreren Gründen weit überlegen sind.
Vor allem konnte nachgewiesen werden, daß Dipyridamol den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels nicht verringert und daß Amiodaron nicht als Koronardilator angesehen werden kanne
Die erfindungsgemäßen Derivate üben ihre Wirkung in Form beider Faktoren aus. Sie verringern also den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels durch ihre metabolischen Wirkungen und erhöhen auch langfristig den Koronarblutstrom. Darüber hinaus können mit ihnen nicht nur durch Ischämie des Herzmuskels induzierte Arrhythmien verhindert oder
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58 353 12
"-·**- 225817
geheilt werden, sondern auch Aurikular- und Ventrikelarrhythmien der verschiedensten Ursachen, So hat es den Anschein, als ob das Halogenieren, Methoxylieren oder Methylieren der Indolizinderivate der GB-PS 1 518 443 zu Verbindungen führt, die ein neuartiges Spektrum pharmakologischer Eigenschaften, besitzen, die für die Behandlung von Herzkrankheiten wertvoll sind. Zum Beispiel:
- Die Stellen des Herzmuskels, die unzureichend versorgt werden, können mit Hilfe der koronardilatorischen Wirkung ernährt werden, was zu einer Entwicklung einer zusätzlichen kollateralen Zirkulation führen kann. Diese Yfirkung ist für die Behandlung von Anginalbeschwerden und von Rhythinusstörungen, wie sie nach Ischämie des Herzmuskels auftreten, sehr wertvoll,
- Die antiadrenergische Wirkung ist auch für die Behandlung von Angina pectoris und Herzarrhythmie angesichts der wichtigen Rolle von Nutzen, die eine Hyperaktivität des Sympathikussystems in der Ätiologie dieser beiden Herzkrankheiten spielt.
Da der physiologische Ambozeptor des Sympathikussystems Epinephrin ist, wird eine Verbindung, die alle Wirkungen des Epinephrine inhibiert, vermutlich wirksamer sein als eine Verbindung, die nur einen Teil dieser Wirkungen inhibiert. Aus diesem Grund bieten die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sowohl o(~ als auch β-Effekte von Epinephrin inhibieren, einen Vorteil gegenüber den Derivaten der GB-PS 1 518 443» die praktisch nur die oC-Effekte bei der Mindestdosis, bei der die anderen pharmakologischen kardiovaskulären Wirkungen auftreten, inhibieren.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen, die die hervorstechendsten antianginalen Wirkungskräfte gezeigt haben, sollen die folgenden genannt werden:
" ίί - . 2 2 5 8 17
1-Brom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizin
2-n-Butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl/-indolizin
2-lthyl-3-/4-(3-di~n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyl/-indolizin
2-n-But yl-3-/4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-ciilorbenzoyl/-indolizin
2-Isopropyl-3-/4- (3-d.i-n-butylaminopropyl) -oxy-3» 5-dichlor-benzoyl/-indolizin
1-Brom-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-qxy-3-chlor-benzoyl/-indolizin
1 -Chlor-·2-äthyl-3-/4- (3-d.i-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizin
1 -Chlor^-n-butyl^-A- (3-di-n-butylaminopropyl) ~oxybenzoyl/-indolizin
1-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizin
wobei diese Verbindungen in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch-annehmbaren Säureadditionssalzes davon wie beispielsweise des Hydrochlorids oder Hydrogenoxalats vorliegen«,
Die Ergebnisse der pharmakologischen Tests j die mit dem Ziel durchgeführt wurden, die kardiovaskulären Eigenschaften der erfindungsgemäßen.Verbindungen zu ermitteln, werden anschließend gebrachto
I« Antianginale Eigenschaften
1) Einfluß auf den zum Herzmuskel_gehenden Blutstrom
Dieser Test wurde in Übereinstimmung mit der von R. CHARLIER & J. BAUTHIER in Arzneimittel-Forschung "Drug Research", 23». Kr. 1.9, 1305 - 1311 (1973) beschriebenen Technik durchgeführt« ·
-η- 225817 .
Er wurde an anae stilisierten Hunden vorgenommen, die die zu untersuchende Substanz auf intravenösem Wege erhielten. Die Intensität der maximalen Wirkung auf den zum Herzmuskel gehenden Blutstrom wurde als Prozentsatz des entsprechenden Wertes vor der Injektion angegeben. Die Zeit, die erforderlich war, damit die maximale Wirkung um 50 % zurückgehen konnte, stellte die Dauer der Wirkung dar. Diese Zeit wurde in Minuten gemessen.
Es wurden folgende Ergebnisse registriert:
R,
X1 X2 X3
R1
| η | Dosis (mg/ kg) | max. Er hö hung | Zeit bis zu einer Reduzie rung um 50 % |
| 3 | 10 | 60 | 90 |
| 3 | 10 | 125 | 40 |
| . 3 | 10 | 100 | 20 |
| 3 | 10 | 90 | 20 |
Br Br H
Br Br H
Br Br H
Br Br H
Br Br H
Br Br H
H Br H
Br Br H
C2H5
JHT
10
10
100
150
20
100
| n-°4H9 | 3 | 10 | 90 | 25 |
| n-C4H9 | 3 | 10 | 77 | 45 |
Λ5
-y$- 225817
H Br H 11-C3H7 H Br H 11-C4H9 Br Cl H
Cl H H H-C4H9 H Cl Cl IsO-C3H7
H Cl Cl
H Cl Cl IsO-C3H7
H Cl. H
H Cl H
H Cl H iSO-C3H7
| 11-C4H9 | 3 | 2 | 120 | 25 |
| H-C4H9 | 3 | 5 | 70 | 60 |
| n-C4H9 | 3 | 5 | 133 | 20 |
| 11-C4H9 | 3 | 10 | 60 | 30 |
| H-C4H9 | 3 | 10 | 30 | 75 |
| H-C4H9 | 3 | 10 | 45 | 15 |
| H-C4H | 3 | 10 | 30 | 75 |
n-C4H9 3 10 30 45
n-C3H7 3 8 45 25 H-C3H7 3 5 80 90
Br Cl H
/T\ H-C4H9 3 10
90 90
Br Cl H n-C 3 10
40 90
Br Cl H
H Cl H
H Cl H
Br Cl H
O"Br
H-C41H9
35 -
Vci
C2H5 H-C4H9 3
3 3
H-C3H7 3
5 6
50
75 70
63
H Cl H
Br Cl H
Cl Cl H
4Λ-
Br
Br
n-C4H9 3 10
60
70 90
| Cl | H | C2H5 | 46 -X- | 2 | 3 | 19. 58 25 | 6. 353 8 | 1981 12 17 | 15 | |
| Cl | Cl | H | C2H5 | -C4H9 | 3 | 1 | 40 | 25 | ||
| Cl | Xi-C3H7 | 3. | 3 | 60 | ||||||
Cl H H
Vci
21-C3H7 3 5
50 40
Butoprozin Ainiodaron
10 120 4
10 36 7
Ό \
Diese Ergebnisse zeigen ganz deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen viertvoller als Butoprozin und Amiodaron hinsichtlich der Wirkung auf den zum Herzmuskel gehenden Blutstrom sind.
2. Antiadrenergische Wirkungen
Zweck dieses Tests war es, die Kapazität der untersuchten Verbindungen bei der Senkung von durch Epinephrin erhöhtem Blutdruck (Anti- (^-Effekt) und durch Epinephrin beschleunigten Pulsschlag (Anti- /^-Effekt) bei einem vorher mit Pentobarbital anaesthisierten und mit Atropin behandelten Hund zu bestimmen0
- Αη|ίΞ ^Effekt,
Pur jeden Hund wurde zunächst die Dosis Epinephrin bestimmt, die eine reproduzierbare Erhöhung des Arteriendruckes um etwa 100 mm Hg erzeugte (zwischen 5 und 10
Anschließend wurde die auf diese V/eise bestimmte Epinephrin-Dosis verabreicht, worauf auf intravenösem Wege eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung folgte. Die prozentuale Senkung des erhöhten Blutdruckes, die durch die getestete Verbindung erreicht wurde, wurde im Verhältnis zu dem vorher ermittelten erhöhten Blutdruck (etwa 100 mm Hg) registrierte
Im Laufe des gleichen oben beschriebenen Tests ergab das Epinephrin eine reproduzierbare Erhöhung des Herzschlages von etwa 70 Schlägei/min. Die prozentuale Senkung der durch Epinephrin induzierten Beschleunigung des Herzschlages, zu der die getestete Verbindung führte, wurde im Vergleich zu der zuvor gemessenen hohen Pulsfrequenz (etwa 70 Schläge) dann registriert. In beiden Fällen wurden die Ergebnisse wie folgt angegeben:
- 18-· 2258
+ für eine <50~%~Reduzierung der Druckerhöhung oder der
Herzfrequenz * ++ für eine ^50-%~Reduzierung der Druckerhöhung oder Herzfrequenz
+++ für eine subtotale Reduzierung der Druckerhöhung oder Herzfrequenz,
Polgende Ergebnisse wurden registriert:
Dosis Anti-Λ Anti-β X1 X2 X^ R R1 η (mg/kg) Effekt Effekt'
Br Br H CH n-C H 3 10 Br H H C2H5 H-C4H9 3 6
Br Br H -/ VP n-C ,Hn 3 10
Br Br Br n-C-H^ 11-C3H7 3 10
±5r x>r 11 U xl ^ n-li.üq j J 0
: · . I 10
H Br H H-C4H9 H-C4H9 3 / 5
j 10
H Br H ISO-C3H7 n-C4H9 3 6
Cl H H n-C -Hq h-C.Hq 3 10
Cl H H n-C3H? H-C4H9 3 7.5
H Cl H H-C71H0 n-C .H0 3 10
H Cl H C2H5 n-C3H? 3 10
H Cl H C9H. n-C HQ 3 '6
H Br H -</ N> n-C, HQ 3 10 +-H-
H Br H C2H5 H-C4H9 3 7.5
H Br H n-C4H9 H-C4H9 3 5
jbsr η η—i/.ÜQ η—UoXIr7 j 0
H Cl Cl
H Cl H
H Cl H
Br Cl H
Br Cl H C2H5
Br
- 13 -
3 10
3 10
11-C3H7 3 10
3 10
11-C3H7 3 .7.8
Br Cl H H-C4H9 11-C3H7 3 10
Br Cl HBr Cl HBr Cl H C2H5
Br Cl H
H Cl H
Br Cl H
Br Cl H
Cl Cl H
Cl Cl H
71H0 4 y
· 3 10
-Br 11-C3H7 3 10 Xi-C4H9 3 10
c 1 11-C3H7 3 10
| n-C H 4 9 | 3 | 10 |
| 11-C3H7 | 3 | 10 |
| 3 | 10 | |
| Xl-C3H7 | 3 | 8 |
| Xl-C4H9 | 3 | 0.5 |
5ΑΛ7-
Cl Cl H
Cl H H
Cl H H
Cl H H
C2H5
- J« - 2 2 5^8 17 --
H-C3H7 3 3»3 +++ +++
Cl H-C4H9 3
H Br H Br OCH3 H Cl Cl Cl
Cl Cl Cl
Cl Br H
Cl Br Br Br Cl Cl Br Cl Cl
CH3 C2H5
| H-C3H7 | 3 | 7.5 | +++ | ++ |
| Jl-O3H7 | 3 | 7.5 | ++ | ++ |
| n-C 3K 7 | 3 | 10 | ++ | ++ |
| H-C4H9 | 3 | 10 | +++ | +++ |
| n-C4H9 | 3 | 10 | +++ | + |
| n-C3H7 | 3 | 10 | + | ++ |
| H-C3H7 | 3 | 10 | . ++ | ++ |
| n-c 4H9 | 3 | 10 | ++ | |
Br CH3 CH3 CH3
H Br Br
H Br Br
OCH3 Cl H
OCH OCH H
•Br
3 10 +++ ++ 3 10 +++ +++
H-C4H9 3
H-C3H7 3
10 ++ ++
19. 6. 1981 58 353
- 225817
H OCH3 H C2H5 n-°4H9 3 10
Br OGH3 H G3H5 11-C4H9 3 5
Br OCH3 H CH3 n-°4H9 3 7
Br OCH3 H CH3 11-G3H7 3 7.5
Butoprozin -5
Amiodaron 10
- 2Ό - ZZ^OI/. 2.7.
Diese Ergebnisse zeigen abermals, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvoller als die dem bisherigen Stand entsprechenden sind.
II. Anti-Arrhythmie-Eigenschaften
Diese Eigenschaften wurden nach der Verabreichung der Testverbindung auf intragastrischem Wege an Mäuse unter Anwendung des LAWSOl-Tests demonstriert (J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1), S. 22 - 31).
Die Arrhythmie wurde dadurch hervorgerufen, daß man die Tiere Chloroform bis zur totalen Asphixie einatmen ließ und später den Ventrikelrhythmus beobachtete. Die Dosis der Verbindung, die 50 % der Tiere gegen Kammerflimmern schützte, d. h. ADt-Qj wurde danach notiert. Es wurden folgende Ergebnisse registriertί
X2 X3 R R1 η AD50
(mg/kg)
Br Br H CH3 n~C4H9 3 180
H Br H. n-C4H9 11-C4H9 3 170
Butoprozin ' · 270
III. Toxizität Akute Toxizität
Prüfungen der akuten Toxizität wurden an Ratten und Mäusen durchgeführte
Die folgenden Ergebnisse wurden im Vergleich mit Butoprozin registriert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Form von Hydrogenooxalat verwendet, außer die mit (x) gekenn-
225817
zeichneten, die in Form von Hydrochlorid getestet wurden, a) 5uEch_intravenöse_Verabreichung_an_Ratten
(mg/kg)
| Br | Br | H | CH3 | H-C4H9 | 3 |
| H | Br | H | H-C4H9 | H-C4H9 | 3 |
| H | Cl | H | C2H5 | n-G4H 9 | 3 |
| H | Cl | Cl | 1so-C JBL | H-C4H9 | 3 |
(äs) Br Cl H
(s) H Cl H H-C4H9
Cl Cl H C2Ii5 Cl II H
Br Cl H
H-C4H9 H-C4H9 70 60
65 > 100
>100
>50 (LD0 >50 mg/kg)
50 50
>100 (LD0>100 mg/kg)
Butoprozin 22
2H-
t *
b) Durch intravenöse Verabreichung an_Mäuse_
LD
50
(mg/kg)
(5-1) Br Br H Butoprozin
CH
50 25
| n-C H | 3 | > | 5000 |
| (1DO> | 5000 | ||
| mg/kg) | |||
| 1600 |
c) Durch intragastrische Verabreichung an_Mäuse_
(χ) Br Br H CH, Butoprozin
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen viel weniger toxisch sind als Butoprozin.
- Herz-Toleranz und allgemeine Toxizität bei Toxizitäts-Langzeittest§
1-Brom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoylZ-indolizinhydrochlorid, 2-n-Butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrochlorid und 2-n-Butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrochlorid führten bei einer oral verabreichten Dosis von 200 mg/kg/Tag bei Hunden weder zu Ventrikelarrhythmie noch zu Todesfällen,
Im Gegensatz dazu wurde festgestellt, daß Butoprozin bei einer oral verabreichten Dosis von nur 50 mg/kg/Tag bei Hunden Ventrikelarrhythmie hervorrief, wobei die letXale Dosis dieser Verbindung zwischen 50 und 100 mg/kg/Tag beträgt.
- 22 58 17
Es ist vorgesehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die therapeutische Anwendung normalerweise in Form einer pharmazeutischen oder veterinär-medizinischen Zusammensetzung verabreicht werden sollen, die eine Dosiseinheitsform aufweisen kann, die für den vorgesehenen Verabreichungsweg angemessen ist,,
So kann die pharmazeutische oder veterinär-medizinische Zusammensetzung eine Dosiseinheitsform haben, die für die orale Verabreichung geeignet ist, zum Beispiel eine beschichtete oder unbeschichtete Tablette, eine Hart- oder Y/eichgelatinekapsel,. ein abgepacktes Pulver oder eine bestimmte Menge einer Suspension oder eines Syrups sein. Die Zusammensetzung kann aber auch in Form eines Suppositoriums für die rektale Verabreichung oder einer Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung vorliegen,,
Wenn die Dosiseinheitsform vorliegt, kann die Zusammensetzung beispielsweise 15 bis 50 Masse% Wirkstoff pro Dosiseinheit zur oralen Verabreichung, 3 bis 15 % Wirkstoff pro Dosiseinheit zur rektalen Verabreichung und 3 bis 5 % Wirkstoff je Dosiseinheit für die parenterale Verabreichung enthalten«
Unabhängig von der äußeren Form der Zusammensetzung wird die erfindungsgemäße pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung normalerweise so hergestellt werden, daß mindestens eine der Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch-annehmbares Säureadditionssalz davon mit einem dafür passenden pharmazeutischen Trägermittel oder Zusatzmittel, zum Beispiel einer der folgenden Substanzen, zusammengebracht wird: Milchzucker, Stärken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidalem Siliciumdioxid, destilliertem Y/asser, Benzylalkohol oder Geschmacksstoffen.
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Ausführung sb ei spi e1
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung:
1~Brom"2~äthyl~3~/l-~(3~di°-n°-prq'pylaminopropyl)~oxy--3"* brom~benzoyl7--indolizin und sein Hydrogenoxalat
Ein Gemisch von 7,7 g (0,018 Mol) 1-Brom~3~(3~brom-4~hydrozy-benzoyl)~indolizin, 5 g (0,036 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Methylethylketon wurde in einem Kolben 30 Minuten lang gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wurden anschließend 14t4 g (0,072 Mol) 1,3-Dibrompropan zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die Mineralsalze ausfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Lösungsmittel wurden zusammen mit dem überschüssigen 1,3-Dibrompropan verdampft. Auf diese Weise wurden 13»2 g Produkt gewonnen, das durch Elutionschromatographie auf Siliziumdioxid unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt wurde·. Es wurde eine erste Fraktion eines unbekannten Produktes gewonnen und anschließend eine zweite Fraktion von 8 g des gewünschten Produktes. Auf diese V/eise wurde 1-Brom-2-äthyl-3~Z4-(3-brompropyl)«-oxy~benzoyl7~indolizin in einer Ausbeute von 83j 6 % gewonnen
Schmelzpunkt: 105 bis 106 0C
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b ) 1-Brom-2-ät.hyl~3"-Z4~( 3~di-n-propylaminopropyl )-oxy-3-
Ein Gemisch von 2,2 g (0,04 Mol) 1~Brom-2-ät.hyl-3-Z4-(3~ brompropyl)-oxy~benzoylJ7-indolizin, 1,2 g (0,012 Mol) Di-n-propylamin und 25 ml Toluol wurde 20 Stunden lang in einem Kolben unter Rückfluß gekocht. Each dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft. Auf diese Weise wurden 2,5 g Rückstand
l /
gewonnen, die mit Hilfe der Elutionschromatographie auf. Siliziumdioxid unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt wurden. Durch diese Methode wurden 2,4 g1-Brom~2-äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)~oxy~3~brom-benzoyl/-indolizin in Form der freien Base gewonnen,,
c) 1-Brom-2-äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- ^-brom-benzo^lZ-indolizinhy^drogenoxalat
Die oben gewonnene Base wurde in 30 ml Äthyläther gelöst und anschließend mit.0,55 g Oxalsäure in. 70 ml Äthyläther umgesetzt, so daß 2,4 g des vorgesehenen Salzes in roher Form gewonnen wurden. Von dieser Menge wurden 2,0 g reines 1-Brom-2-äthyl-3-/4-(3~di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl)-indolizinhydrogenoxalat durch Rekristallisation aus 75 ml Isopropanol gewonnen. Schmelzpunkt: 139 bis 140 0C
Ausbeute: 75 %·
1-Brom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxyß-brom-benzoyl/-indolizin und Salze davon
In einen 1-1-Kolben wurde ein Gemisch von 180 ml Wasser, 180 ml Toluol, 73 g (0,178 Mol) 1-Brom-2-methyl-3-i3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 42,7 g (0,21 Mol) 1-Pi-nbutylamino-0-chlorpropan und 34j5 g Kaliumcarbonat unter Rühren eingefüllt. Das Reaktionsmedium wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt« Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wäßrige Phase dekantiert und die Toluolschicht dreimal mit jeweils 200 ml Wasser gewaschen. Die Toluollösung wurde in einen Kolben übertragen, und unter Luftdruck wurde das Toluol bis zur Trockne abdestilliert, und der dabei gewonnene Rückstand wurde gekühlt.
Auf diese Weise wurde rohes 1-Brom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizin in Form freier Base gewonnen.
Die folgenden Salze dieser Verbindung wurden dann hergestellt:
a) Hydrochlorid
^jN η« » « μ w« *—
Zu der zuvor gewonnenen freien Base wurde eine Lösung von 8 g Chlorwasserstoffsäure in 61 ml Äthylacetat gegebene Das dabei entstandene Präzipitat, d. h. 104 g> wurde vakuumfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und aus 500 ml Isopropanol rekristallisiert. Auf diese Weise wurden 93 g 1-Brom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brorn-benzoyl/-indolizinhydrochlorid gewonnene
Ausbeute: 84,7 %9 Schmelzpunkt: 172 0C0
b) Hydrogenoxalat^
Zu einer ätherischen Lösung der zuvor gewonnenen Base wurde eineäquimolare Lösung von Oxalsäure in Äthyiäther gegeben. Das dabei gewonnene Salz wurde aus, Isopropanol rekristallisiert. Auf diese Weise wurde 1-Bromine thyl-3~/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom~benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat gewonnen,,
C.
Schmelzpunkt: 89 bis'9O Beispiel 3
2-Methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3> 5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
In einen 250-ml-Kolben wurde ein Gemisch von 4 g (0,01 Mol) 2-Methyl-3-(3 > 5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin und 150 ml Aceton gegeben. Nach dem Auflösen von
- 22 58 17
so
Indolizin wurden 4 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,2· g Di-n-butylaminopropylchlorid zugesetzte
Unter Rühren wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht,, Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Mineralsalze.ausfiltriert und auf dem Filter mit Aceton gewaschen. Das Aceton wurde anschließend unter reduziertem Druck und mit Hilfe eines Drehverdampfers abdestilliert und der ölige Rückstand in etwa 100 ml Äthylacetat gelöst. Das Medium wurde auf einem Filter filtriert/und 1,5 g wasserfreie Oxalsäure wurden dem FiItrat zugesetzt* Das Reaktionsmedium wurde stehen, gelassen,, und das auskristallisierte Oxalat wurde ausfiltriert, auf dem Filter mit Äthylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Auf diese Weise wurden 6,2 g 2-Methyl-3-/4-(3-di-nbutylaminopropyl)-oxy-3 >5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat gewonnen,
Ausbeute: 92,7 %
Schmelzpunkt: 96 C»
1-Brom-2-äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,
5-
dichlbr-benzoylZ-indolizinhydroftenoxalat
In einen 250-ml-Kolben wurden 2,8 g (0,005 Mol) 2-Äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat und 80 ml Dioxan gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, und nach dem Auflösen von Indolizin wurden 0,8 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzte Durch einen Tropftrichter wurde tropfenweise und unter kräftigem Rühren eine Lösung von 0,8 g Brom in 20 ml Dioxan zugegeben. Die Temperatur wurdeauf etwa 20 0C während der Zugabe des Broms gehalten»
2 2 O ö 17
Nach zweistündigem Rühren des Mediums bei Raumtemperatur wurde das Dioxan unter Vakuum mit Hilfe eines Drehverdampfers abdestilliert. Der feste Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die chloroformhaltige Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, und das Chloroform wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der dabei entstandene ölige Rückstand wurde in trockenem Äthyläther aufgenommen, und nach dem Filtrieren auf einem Filter wurde das Hydrogenoxalat gebildet.
Auf diese Y/eise wurden 1,8 g 1-Brom-2-äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3j5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat nach der Rekristallisation aus Äthylacetat gewonnene
Ausbeute: 55}8 %
Schmelzpunkt: 135 0C
Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte wurden die folgenden Verbindungen mit Hilfe der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen verschiedenen Prozesse gewonnen»
Schmelzpunkt, Verbindungen , On
1-Brom-2-äthyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 107-108
(Isopropanol)
1-Bröm-2-(4-brom-phenyl)-3-/4-(3-di-nbutylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizin-92-94 hydrogenoxalat ' (Isopropanol)
1-Chlor-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 92-93
(Isopropanol)
Ö I /
1-Chlor-2~äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Chlor-2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1 -Chlor-2-n-butyl~3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl )-oxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1 -Chlor-^-phenyl^-A- (3-di-n-propylaminopropyl )-oxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-3-/4-(3~di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Chlor-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
162 (Isopropanol)
111-112 (,Isopropanol)
106-108 (Isopropanol)
161-162 (Isopropanol)
158-159 (Methanol)
160-161
(Methanol)
1 -Chlor-2-n-butyl-3-/4-(6-di-n-butylaminohexyl)-oxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 80-82
(Benzol)
2-Methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 141-143
(10/1 Äthylacetat/
Isopropanol)
2-Äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 163
(Isopropanol)
2-Äthyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-n-Propyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-n-Propyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
98-9? (Isopropanol)
145 (Isopropanol)
113-115
2258 17
2-Isopropyl-3-/4~(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/~indolizinhyd.rogenoxalat
2-n-Butyl-3-/4-(3-d i-n-propylaminopropyl)-oxy-3^brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-n-Butyi-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-Phenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-Phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-(4-Pluor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
2-(4-Chlor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
2-(4-Chlor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
2-(3-Brom-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
2-(4-Brom-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy^-brom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-(4-Methoxy-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl )-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxal at
2-Isopropyl-3-/4-(5-di-n-butylaminopentyl)-oxy-3-brom-benzoyl/~indolizinhydrogenoxalat
105-107 (Benzol)
136-137 (Isopropanol
86-87
(Isopropanol
148-149 (Isopropanol
129-130 (IsopropanoH
110 (Isopropano]
163-164 (Methanol)
139-140 (Isopropano]
142-143 (Isopropano]
147-148,5
(Methanol)
169 (Isopropanol
80-82 (Benzol)
2 2 5 8 1/
2-Isopropyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 179
(Isopropanol)
2-Methyl-3-/4-(3-di~n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat H1-143
(Isopropanol)
2-Äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 161-162
(Methanol)
2-Äthyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
116-117 (Isopropanol)
2-Isopropyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxa-
lat
115-117 (Isopropanol)
2-Isopropyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogen-168-169
oxalat (Methanol)
2-n-Butyl-3-/4~(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-n-Butyl-3-/4- (3-di-n-propylarninopropyl) · oxy^-chlor-benzoylZ-indolizinhydrogen-
oxalat
2-Phenyl-3-/4-(3-di-n-butylarainopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-Phenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy^-chlor-benzoylZ-indolizinhydrogen-
oxalat
84-85
und 107-109 (Isopropanol)
130-131 (Isopropanol)
121-122 (Isopropanol)
157-159 (Methanol)
2-(4-Methyl-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy^-chlor-benzoylZ-indolizinhydro- 134-135 genoxalat (Isopropanol)
υ ι /
2- (4-Brom-phenyl)-3—/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat .
2-(4-Brom-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor~benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-(3-Brom-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
2-(3-Brom-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
2-(4-Chlor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-(4-Chlor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
1-Brom-2-methyl-3~/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-methy1-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
i'-Brom-2-äthyl-3-/4-(2-dimethylaminoäthyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-äthyl-3-/4-(3-dimethylaminopropyl)-oxy-3-brom-ben"zoyl/-indolizinhydrogenoxalat
154-155 (Methanol)
134-135 (Isopropanol'
92-93 (Isopropanol'
148-150 (Isopropanol^
116-118 (Isopropanol
159-160 (Methanol)
89-90 (Isopropanol
164-165 (Isopropanol Methanol)
164-165 (Dichlorätha
150-151 ( T)-i r>h1
£, O ο ι 7
1-Brom-2-äthyl-3-/4-(2-diäthylaminoäthyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-äthyl-3-/4-(3-diäthylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/~indolizinhydrogenoxalat
1 -Brom^-äthyl-O-A- (2-di-n-propylaminoäthyl) oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-äthyl-3-/4-(2-di-n-butylaminoäthyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1 -Brom-^-äthyl^-A- (3-di-n-butylaminopro-
pyl)-oxy-3-brom~benzoyl/-indolizinh.ydrogen-
oxalat
-S-A- (3-di-n-butylaminopro pyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2n-propyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopro pyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinliydrogen-
oxalat
1-Brom-2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopro pyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
1-Brom-2«n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaniinopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
168-169
(Dichlorätiian/
HO-141,5 (Isopropanol)
163-164 (Isopropanol)
139-140 (Isopropanol)
164-165 (Isopropanol)
101-101,5
(Isopropanol)
(Benzol)
132-136 (Isopropanol)
151-152
(2/1 Isopropanol/. Methanol)
101-103 (Isopropanol)
22 5 8
1 -BrQm-2~phenyl-3-/4- (3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
169-170
1/1 Methanol/Isopropanol)
1-Brom-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-(4-methoxy-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butyA £aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizin-
hydrogenoxalat
1 -Brom-2-(4-methyl-phenyl)-3-/4-(3-di-n-buty£ 3Taminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizin-
hydrogenoxalat
1-Brom-2-.(/4-fluor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-buty^ iaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-/4-(3-di-n-buty^ •laminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1 -Brom^-n-butyl^-A- (4-di-n-butylaminobutyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
^-A- (3-di-n-butylaminopropyl) · oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
-A- (3-di-n-propylaminopropyl)-oxy^-chlor-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
167-169 (Isopropanol)
178-179
(Methanol)
169-170,5 (1/1 Isopropanol/ Methanol)
170-171
(Methanol)
172-173
(Methanol)
118-120 (Isopropanol)
115-117 (Isopropanol)
137-138 (Isopropanol)
Z 2 O B 1 /
1 -ChIor-2- (3-brom-phenyl) -3-/4- (3-di-n-buty£ £aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizin-
hydrogenoxalat
1-Chlor-2-(3-brom-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Chlor-2-äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3 j S-dichlor-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
1-Chlor-2-äthyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3» 5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1 -Ch.lor-2-phenyl-3-/4- (3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3j S-dichlor-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
1-Chlor-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3> 5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
1-Brom-2-athyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
171-172 (Methanol)
194-195 (Methanol)
141 (Äthylacetat)
129
(Äthylacetat)
156 (Isopropanol)
136
(Isopropanol/Heptan)
110-112 (Isopropanol)
108-110 (Isopropanol)
136,5-138 (Isopropanol)
33
1-Brom-2-äthyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy~3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
1~Brom-2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
1-Brom-2-isopropyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
1-Brom-2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-cillor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydr ogenoxalat
1 -Brom-^-phenyl-^-.A- (3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat
nyl-O--/^- (3-di-n-propylaminopro pyl)-oxy^-chlor-benzoylZ-indolizinhydrogen oxalat
1-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-/4-(3-di-nbutylaminopropyl)-oxy-3-ch.lor-benzoyl/-indölizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-/4-(3-di-npropylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
103-105 (Isopropanol)
95-96 (Isopropanol)
116
(Isopropanol)
159-160 (Methanol)
101-103 (Isopropanol)
167,5-169 (Methanol)
169-170
(Methanol)
160-161 (Isopropanol)
184-185 (Methanol)
- 2ft -ko
2 2 5 8 17
1-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-/4-(3-di-npropylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-
indolizinhjrdrogenoxalat
1-Brom-2~(4-brom-phenyl)-3-/4-(3-di-nbutylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-
indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-/4-(3-di-npropylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-/4-(3-di-nbuts'"laminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-
indolizinhydrogenoxalat
O-A- (3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Chlor-2-äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3 > S-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
1-Chlor-2-äthyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3j 5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1 -Chlor^-phenyl^-A- (3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3j 5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1 -Chlor-2i-phenyl-3-/4- (3-di-n-butylamino- ' propyl)-oxy-3> S-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
176-177
(Methanol)
168-169 (Isopropanol)
200-201 (Methanol)
170,5-172
(Methanol)
104-105 (Isopropanol)
157 (Isopropanol)
HO
(Isopropanol)
172 (Isopropanol)
146
(Isopropanol)
2258 17
2~Methyl-3-Z4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3» 5-dibrom-benzoylZ-indolizinsesquioxalat
2-Äthyl-3-Z4-(3-dimethylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-Äthyl-3-Z4-(2-diäthylarninoäthyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-Äthyl-3-/4-(3~diäthylaminopropyl)-oxy-3 > 5-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrochlorid
2-Äthyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3 j S-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrochlorid
2-lthyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3jS-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrochlorid
2-n-Propyl-3-Z4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3j 5-dibrom-benzoylZ-indolizinhydroch.lorid
2-n-Propyl-3-Z4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3»5-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-Isopropyl-3-Z4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3}5-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-lsopropyl-3-Z4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3> 5-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
136
(Äthylacetat)
148 (Äthylacetat)
171
(Äthanol)
191
(5OZ5O Äthylacetat Aceton)
166 (Äthylacetat)
157
(Äthylacetat)
145
(Äthylacetat)
107
(Äthylacetat)
126
(ÄthylacetatZ Äthanol)
86
(ÄthylacetatZ Äthyläther)
2258 17
2-n-Butyl-3~/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy 3 j 5-dibroni-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-n-Butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3> 5-dibrom~benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-Phenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3 $ S-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-Phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3 > ^-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-(4-Pluor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3j5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-(4-Pluor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat , "
2-(4-Chlor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3>5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-(4-Chlor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3iS-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3>S-dibrom-benzoylZ-indolizinsesquioxalat
146 (Äthylacetat)
110
(Äthylacetat)
142
(Äthylacetat/ Äthanol)
86 (Äthylacetat)
166
(Äthylacetat/ Äthanol)
152 (Isopropanol)
190 (Äthylacetat)
88 (Äthylacetat)
114 (Äthylacetat/
2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl/-indo· 1izinhydrοgenoxalat
2-.( 3-Brom-pb.enyl) -3-/4- (3-d i-n-propylaminopropyl)-oxy-3iS-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-(3-Brom-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3 > 5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenfumarat ·
2-(4-Methyl-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3j S-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-(4-Methyl-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3 > S-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-(4-Methoxy-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3j S-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrbgenoxalat
2-(4-Methoxy-phenyl)-3-/4-(3-di-nbutylaminopropyl)-oxy-3» 5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-Methyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl.)-oxy-3 j S-dichlor-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
95
(ÄthylacetatZ Isopropanol)
136
(Äthanol)
122
(Äthylacetat)
126
(ÄthylacetatZ Isopropanol)
90 (Äthylacetat)
167 (Aceton)
pastenartig bei etwa
(Äthanol·/-Äthyläther)
145
(Äthylacetat/ Äthanol)
2-Methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl) oxy-3, 5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-Äthyl-3~/4-(3-d i-n-propylaminopropyl) oxy-3» 5~dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat ' -
2-lthyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-n-Propyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3> 5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-n-rPropyl-3-/4- (3~di-n-butylaminopropyl) oxy-3» S-dichlor-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-Isopropyl-3-/4-(3~di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl/-indolizin-
hydrogenoxalat
2-Isopropyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,S-dichlor-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-Phenyl-3-/4-(3-di-n-propylarainopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
95
(Äthylacetat/ Äthyläther)
100
(pastenartig) (Äthylacetat)
95 (Äthylacetat)
142
(Isopropanol)
114
(Isopropanol)
86 (Äthylacetat)
9o
(Äthylacetat)
146 (Äthanol)
Ί Z O ö I /
2-Phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor—benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
2-(4-Brom-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3>5-dich.lor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-(4-Brom-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylamihopropyl)-oxy~3j 5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3 > 5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-n-propyl-3-/4-(3-di-n-propyla-' minopropyl)-oxy-3j 5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-athyl-3-/4-(3-di-n-butylaminoproßyl)-oxy-3> S-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3, S-dibrom-benzoylZ-indolizinhydr0genoxalat
1-Brom-2-(4-methyl-phenyl)-3-/4-(3-di-nbutylaminopropyl)~oxy-3 >5-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-/4-(3-di-nbutylaminopropyl )-oxy-315-dibrom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
pastenartig bei etwa 90 0C
(Äthylacetat)
174 (Äthylacetat)
133
(Äthylacetat)
141-143 (Isopropanol)
138-139 (Isopropanol)
131-132,5
(Isopropanol)
I6O-I6I (Isopropanol)
105-106 (Isopropanol)
148-149 (Isopropanol)
1-Brom-2-(3,4-dichlor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3j 5-dibrom~benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-(3-chlor-4-me thyl-phenyl)-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrombenzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-äthyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopro~ pyl)-oxy-3j 5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1 -Brom^-phenyl^-'A- (3-d.i-n-propylaminopropyl)-oxy-3» 5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2—phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3j 5-dichlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat
2-n-Butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrochlorid
2-n-Propyl-3-/4-(3-diäthyl-aminopröpyl)-oxy-3j S-dibrom-benzoylZ-indolizinhydrochlorid
2-Äthyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrochlorid
2-n-Butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrochlorid
1-Brom-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl) · oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrochlorid
196-197 (Isopropanol)
168-169 (Isopropanol)
134 (Isopropanol)
145 (Äthylacetat)
106 (Äthylacetat)
113-113,5 (Äthylacetat)
154
(80/20 Äthylacetat/ Aceton)
132-133
(Äthylacetat/ Isopropanol)
104 (Äthylacetat)
156-157
- 2 2 O ϋ Ι /
1-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-3-/4-(3-di-n-propyla:ninopropyl)-oxy-berizoyl/-indolizinhydrogen-
oxalat ' 168-169
(Methanol)
1-Methoxy-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-benzoylZ-indolizinhydrogenoxalat 117
(Äthylacetat)
1-Methoxy-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 80
(Äthylacetat)
1-Methoxy-2-phenyl-3-/4-(.3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 172
(Äthylacetat)
1-Methoxy-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 120
(Äthylacetat)
1-Methoxy-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 160
(Äthylacetat)
1-Methoxy-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl/-indolizInhydrogenoxalat 76
(Äthylacetat)
1 -Methoxy-^-phenyl-^-A- (3-di-n-propylaminopropyl) oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 148
(Äthylacetat)
1-Methoxy-2-phenyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 78
: ' . . · ' (Äthylacetat)
1-Methoxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-/4-(3-dia-npropylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat. · . 79
(Äthylacetat)
2-Methyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 159
" ' (Isopropanol)
2-Methyl-3-/4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl/-indolizinhydrogenoxalat 171
13, 4. 1981
AP C 07 D / 225 817.
58 353
22 58
-3~Z/l--( 3-di-n«butylaminopropyl )-oxy-3-methoxy-benzoyl/~inaolizin.hydrogenoxalat
3-Z^-( 3-di-n-propyl'aminopropyl) ~oxy-3-meth.oxy-benzoyl/-indoLizirLhydrogenoxalat
-3-Z^""( 3-di~n-butylainino
1 -Brom~2-propyl)-oxy~ hydrogenoxalat
(1 ~Brom~2-me tliyl~3~/7l--'( 3~di-n-propyiamino~ propyl)-oxy-3-methoxy-benzoylj-indolizinhydrogenoxalat
1~Brom~2~äthyl-3~Z4~(3-di-n~butylaminopropyl)-oxy~3~inethoxy~benzoyl/~indolizinhydrogenoxalat
1-Brom-2-äthyl-3~Z^~(3"-di-n-propylaminopropyloxy-3--met.hoxy~benzoyl_7~indolizinhydrogenoxalat
2~( 4-I'luor-phenyl) -3-Z4-( 3~di-n-butylaiid.nopropyl) -ox5r-3-me thoxy-benzoylj-indolizinhydrogenoxalat
2-Me thyl-3-Z4-(3-di-n~butylaminopropyl)-oxy 3-met.hyl-benzoyl7~indolizinb.ydrogenoxalat
2-Ät.hyl-3-Z4-( 3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3~met.hyl-benzoyl_/~indolizinhydrogenoxalat
88
(Äthylacetat)
121-122
(Äthylacetat)
87-90 (Benzol)
139-141 (Isopropanol)
111
(Benzol)
149 (Isopropanol)
(Äthylacetat)
149 (Isopropanol)
133 (Äthylacetat)
13. 4. 1981
AP C 07 D / 225
58 353
2258
1-Metiiyl-2-n-propyi-3-^4-(3-di.-n-butylaminopropyl)~oxy-3~brom-benzoyl/-indolizinh.ydrogen-
oxalat
2-Isopropyl-3-Z4-(3-di-n»butylaminopropyl)-oxy-3~methyl-benzoyl7-indolizinhydrogenoxalat
'-3-Z4~(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-methyl-benzoyl7-indolizinhydrogenoxalat
1-Methyl-2-n-butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl) .-oxy^-brom-benzoylZ-indoliziiihyarogenoxalat
127
(Äthylacetat)
(Isopropanol)
89 (Isopropanol)
99
(Äthylacetat)
1-Methyl-2-äthyl-3*-Z4-(3-<ü~n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl7~indolizin.hydrogenoxalat
117
(Äthylacetat)
1~Brom-2~me thyl-3~Z/5-~( 3~di-n-butylaminopropyl )~ oxy~3j5-dimethyl-benzoyl/~indolizinhydrogen~ oxalat
1-Jod-2-Ȋthyl-3~Z4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-315~dimethyl-"bexizoyl7~irLdol.izinhyarogen-
oxalat . '· .
120-122
(Isopropanol)
-3-^2,3-dichlor-4-(3-di-n~propylaminopropyl)-oxy-benzoylZ-indolizin
~3r^2,3-dic.hlor-4-( 3-di-n~butylam±nopropyl)~oxy^benzoyl7-indolizin
2-Phenyl~3~Z"2,3~dic.hlor-4- (3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-benzoyl/-indolizin
115
(Äthylacetat)
117
(Heptan)
(Heptan)
(Heptan)
13« Ac 1981
AP C 07 D / 225 817
58 353 12 2258 17
2~Phenyl-3~/2 f 3-dichlor-4-(3~di~n~butylaminopropyD-oxy-benzoylZ-indolizin
2-( 4-I'luor-phenyl) -3-/2,3-dichlor-4-( 3-di~npropylaminopropyl)-oxy-benzoylZ-indolizin
2-(4-Fluor-pheJiyl)-3-Z^»3-dichlor-4-(3-di-nbutylaminopropyl)~osy™benzoyl/-indolizin
1-Brom~2-äthy1-3-/2,3-dichlor-4~(3~di-n-butylaminopropyl)~oxy-benzoyl7-±naolizinhydrogenoxalat
87
(Heptan)
119
(Heptan)
95-96 (Heptan)
164
(Isopropanol)
1-Brom~2-plienyl-3-/2,3-aichlor-4-(3'-di-n~ propylaminopropyl)-oxy~benzoyl7~indoIizinhydrogenoxalat 171
(Isopropanol)
136
(Heptan)
90-92 (Äthylacetat)
-3-^»3~dichlor~4-(3-di-npropylaminopropyl)-oxy-benzoylJ-indoIizin
-3-/^~(3~di-n-butylaminopropyl) 3-dod-benzoyl7-indolizinhydrogenoxalat
Unter Anwendung bekannter pharmazeutischer Techniken wurden Weichgelatinekapseln, die folgende Bestandteile enthielten, hergestellt:
Bestandteil mg
2-n-Butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-brom/oder 3-chlor-benzoyl/-indoli-
z in-hydrochloric! 100
Stärken 99,5 '
Kolloidales Siliziumdioxid 0,5
200,0 Beispiel 6
Unter Anwendung bekannter pharmazeutischer Techniken wurden injizierbare Lösungen, die folgende Bestandteile enthielten, hergestellt:
2-n-Butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom/oder 3-chlor-benzoyl/-indolizinhydrochlorid 150
Polysorbat 80 · .150
Benzylalkohol 75
V/asser bis 3 ml
Beispiel 7 '
Unter Anwendung bekannter pharmazeutischer Techniken wurden Suppositorien, die folgende Bestandteile enthielten, hergestellt:
2-n-Butyl-3-/4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom/oder 3-cJalor-benzoyl/-indolizinhydrochlorid 100
Gemisch, von Mono- und Diglyceriden ge1500
sättigter Säuren (C12 - C.g) . 1.400
Claims (6)
1, Verfahren zur Herstellung eines Indolizinderivates der allgemeinen Formel
'0Vn"1^
worin
R ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, die unsubstituiert sein oder ein oder zwei Subßtituenten tragen kann, die gleich oda? unterschiedlich sein können und unter Halogenatomen und niederen Alkyl- und Alkoxygruppen ausgewählt sind,
X«. Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy darstellt,
A eine unter
Cl Cl
und
ausgewählte Gruppe darstellt, in der Xp für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy steht und X^ für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Methyl,
R. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylradikal darstellt,
13· 4- 1981 AP C 07 D / 225 5-if 58 353 12
-^" 2258 17
η eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis einschließlich darstellt,
unter der Voraussetzung, daß, wenn X2 und X_ beide Wasserstoff oder Methyl darstellen, X^ etwas anderes als Wasserstoff ist
oder eines pharmazeutisch-annehmbaren Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß
a) ein Bromalkoxy-benzol-indolizin der allgemeinen Formel . .
worin X.., R, A und η die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel
R1
in der R. die oben genannte Bedeutung hat, zur Bildung des vorgesehenen Indolizinderivats kondensiert wird, das auf V/unsch mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure zur Gewinnung eines pharmazeutischannehmbaren Säureadditionssalzes davon umgesetzt werden kann;
13. 4- 1981
AP C 07 D / 225 817
58 353 12
2· Verfahren zur Herstellung eines Indolizinderivats nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein verzweigt- oder geradkettiges Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phenylradikal, ein Monofluor-, Monochlor-, Monobrom-, Monomethyl- oder Monomethoxyphenylradikal, ein Difluor-, Dichlor-, Di-bromphenylradikal oder ein Methylphenylradikal darstellt, das in der aromatischen Komponente durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert ist.
13« 4. 1981 AP C 07 D / 225 817 58 58 353 12
- 925817
2 2 5 8 17
b) ein Alkalimetallsalz eines Indolizinderivats nach der allgemeinen Formel
worin R, A und X- die oben genannte Bedeutung haben, in einem aprotisehen Lösungsmittel mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel
E1
oder einem Säureadditionssalz davon, in der Z für ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und η und R- die oben genannte Bedeutung haben, zur Gewinnung des vorgesehenen Indolizinderivats kondensiert wird, das auf Wunsch mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure zur Bildung eines pharmazeutisch-annehmbaren Säureadditionssalzes davon umgesetzt werden kann;
c) unter der Voraussetzung, daß in der allgemeinen Formel
13. 4» 1981
AP C 07 D / 225 817
58 353 12
C-A-O-(CH ) -Ν
ι» £ Xi \ 0 NR
R ein verzweigt- oder geradkettiges Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen' oder eine Phenylgruppe darstellt, die unsubstituiert ist oder einen oder zwei'Substituenten trägt, die gleich oder unterschiedlich sein können und unter Halogenatomen und niederen Alkyl- und Alkoxygruppen ausgewählt wurden,
X1 Chlor, Brom oder Jod darstellt, A eine unter
X1 Chlor, Brom oder Jod darstellt, A eine unter
Cl Cl
und R- =
ausgewählte Gruppe darstellt, in der Xp füp Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Methoxy steht und X~ für Chlor, Brom, Jod oder Methyl, R- ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylradikal darstellt,
η eine im Bereich von 2 bis einschließlich 6 liegende ganze Zahl darstellt,
ein Indolizinderivat der allgemeinen Formel
13. Ao 1981 AP C 07 D / 225 817 5? 58 353 12
- 225817
C-ArO-(CHj -Ν<Γ
tr <£ . ·" χ
worin R, A, η und R. die gleiche Bedeutung wie oben erläutert haben, umgesetzt wird mit
C-) entv/eder N-Chlorsuccinimid, wobei die Reaktion in einem geeigneten Medium und zwischen 0 0C und Raumtemperatur stattfindet, um das verlangte Indolizinderivat, in dem X1 Chlor darstellt, in Form freier Base zu gewinnen,
C2) oder Brom oder Jod, v/obei die Reaktion beim Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallacetates erfolgt, um das verlangte Indolizinderivat, in dem X1 Brom oder Jod darstellt, in Form freier Base zu gewinnen,
wobei die auf diese Weise gewonnene freie Base dann auf Wunsch mit einer organischen oder anorganischen Säure zur Bildung eines pharmazeutisch-annehmbaren Säureadditionssalzes davon umgesetzt werden kann«
3« Verfahren nach Punkt 1a), gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Lösungsmittel um Benzol oder Toluol handelt,
4* Verfahren nach Punkt 1b), gekennzeichnet dadurch, daß
- es sich bei dem Lösungsmittel um Aceton, Methyläthylketon oder Toluol handelt
- das Alkalimetallsalz das Kalium- oder Natriumsalz ist
- das Halogenatom Chlor oder Brom ist.
5* Verfahren nach Punkt 1c), gekennzeichnet dadurch, daß
- es sich bei dem Medium um Dichioräthan handelt
- als Lösungsmittel Dioxan dient
- das Alkalimetallacetat ITatriumacetat ist,
6* Verfahren für die Herstellung einer pharmazeutischen oder veterinär-medizinischen Zusammensetzung, gekennzeichnet dadurch, daß dabei mindestens ein Indolizinderivat oder pharmazeutisch-annehmbares Säureadditionssalz davon nach einem der Punkte 1 bis 5 mit einem pharmazeutischen Trägermittel oder Zusatzmittel dafür zusammengebracht wird·
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