DK146977B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolizinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolizinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146977B DK146977B DK521980AA DK521980A DK146977B DK 146977 B DK146977 B DK 146977B DK 521980A A DK521980A A DK 521980AA DK 521980 A DK521980 A DK 521980A DK 146977 B DK146977 B DK 146977B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- indolizine
- benzoyl
- oxy
- bromo
- oxalate
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 181
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical class C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- -1 solute Chemical group 0.000 claims description 129
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 74
- 150000002478 indolizines Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- ROCHZUNCIZLTRQ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.OC(=O)C(O)=O ROCHZUNCIZLTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- SMTNXTHHYPIVQU-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;oxalic acid Chemical compound CCCC(O)=O.OC(=O)C(O)=O SMTNXTHHYPIVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 9
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 9
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical group CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- CETRJNFIKWWGQO-UHFFFAOYSA-N methanol;oxalic acid Chemical compound OC.OC(=O)C(O)=O CETRJNFIKWWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- BLFSHHZREVWESO-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(1-bromo-2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)C(Br)=C2N1C=CC=C2 BLFSHHZREVWESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C=C2N1C=CC=C2 NRTGWAAGLRTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(O)=O PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BQTYQRZELNTAHE-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dipropylamino)propoxy]phenyl]-(1-bromo-2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCN(CCC)CCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CC)C(Br)=C2N1C=CC=C2 BQTYQRZELNTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229950007869 butoprozine Drugs 0.000 description 3
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 3
- ANBZWDBEKOZNHY-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxalic acid Chemical compound CCO.OC(=O)C(O)=O ANBZWDBEKOZNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- SJWHTJOGSQOBDN-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-ethylindolizin-3-yl)-[3,5-dichloro-4-[3-(dipropylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound BrC=1C(=C(N2C=CC=CC=12)C(C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OCCCN(CCC)CCC)Cl)=O)CC SJWHTJOGSQOBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUAKMTMGGHQCAE-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-ethylindolizin-3-yl)-[4-(3-bromopropoxy)phenyl]methanone Chemical compound CCC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(OCCCBr)C=C1 CUAKMTMGGHQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGTANYHOGRIIFD-UHFFFAOYSA-N ClC(C)Cl.C(C(=O)O)(=O)O Chemical compound ClC(C)Cl.C(C(=O)O)(=O)O HGTANYHOGRIIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- SBSMVSJIQBHRLL-UHFFFAOYSA-N [3,5-dibromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=C(Br)C=C1C(=O)C1=C(C)C=C2N1C=CC=C2 SBSMVSJIQBHRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOSVHJBGZCLFKE-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(1-bromo-2-methylindolizin-3-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Br)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)C(Br)=C2N1C=CC=C2 BOSVHJBGZCLFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 2
- BUBNOQUZOCSBNU-UHFFFAOYSA-N benzene oxalic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1.C(C(=O)O)(=O)O BUBNOQUZOCSBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(3-chloropropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCCl ANLMKUQEPXRMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- LGAKWJSUPPVZKW-UHFFFAOYSA-N (2-butylindolizin-3-yl)-[3-chloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)C=C2N1C=CC=C2 LGAKWJSUPPVZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMTWWGLAJJNEN-UHFFFAOYSA-N (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CC=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 TZMTWWGLAJJNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFMZGQIEDIXTEE-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-hydroxyphenyl)-(1-bromo-2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 MFMZGQIEDIXTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDWXZCKPSHBSX-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-hydroxyphenyl)-(1-bromoindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC(Br)=C2N1C=CC=C2 VSDWXZCKPSHBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWXFGOWVXYMPS-UHFFFAOYSA-N (4-carbonochloridoylphenyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NUWXFGOWVXYMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWQVQEFJAIFHFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1Cl MWQVQEFJAIFHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SOQWSEWRMYFXRL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)sulfonyloxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SOQWSEWRMYFXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQAETCUODSQQV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-5-methoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound COC1(Cl)C=CC=CC1Cl VDQAETCUODSQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- HCQATSUERBUODI-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)O.C(C=CC(=O)O)(=O)O Chemical compound C(CCC)(=O)O.C(C=CC(=O)O)(=O)O HCQATSUERBUODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069729 Collateral circulation Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- SLOMLBLHRWXXIW-UHFFFAOYSA-N [3,5-dibromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-[2-(3,4-dichlorophenyl)indolizin-3-yl]methanone Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1C=C2C=CC=CN2C=1C(C1=CC(=C(C(=C1)Br)OCCCN(CCCC)CCCC)Br)=O SLOMLBLHRWXXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNRLSSDBMFMZIQ-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CC=1C=C2C=CC=CN2C=1C(C1=CC(=C(C(=C1)Cl)OCCCN(CCCC)CCCC)Cl)=O KNRLSSDBMFMZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHJAIHJUOVTUCE-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl]-(2-butylindolizin-3-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Br)C(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)C=C2N1C=CC=C2 WHJAIHJUOVTUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940057952 methanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- IDVPSOYNHUMTLJ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)C(O)=O IDVPSOYNHUMTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1A6977
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte indolizinderivater med den almene formel T /R1 ^Nj-C-A-O-tCH^^1 (I) 0 1 5 hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer elle'r en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med en eller to ens eller forskellige substi-tuenter valgt blandt halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer og alkoxy med 1-4 carbonatomer, X^ betyder hydrogen, chlor, brom, 10 iod, methyl eller methoxy, A betyder en gruppe med formlen X2 Cl Cl R2 = -<J>- eller R3 = X3 hvori X2 betyder hydrogen, chlor, brom, iod, methyl eller methoxy, og X^ betyder hydrogen, chlor, brom, iod eller methyl, betyder methyl, ethyl, n-propyl eller n-butyl, og n er et 15 helt tal på 2-6, idet dog, når X2 og X3 begge betyder hydrogen eller methyl, x^ er forskellig fra hydrogen, eller farmaceu-. tisk acceptable syreadditionssalte deraf.
I den ovenstående almene formel I betyder R fortrinsvis en li-gekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en 20 phenylgruppe, en mono-fluor-, mono-chlor-, mono-brom-, mono-méthyl- eller mono-methoxy-phenylgruppe, en di-fluor-, di-chlor- eller di-bromphenylgruppe eller en methyl-phenyl-gruppe, som er substitueret i den aromatiske del med et fluor-, chlor- eller bromatom.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
2 146977
De omhandlede indolizinderivater har nyttige farmakologiske egenskaber, som gør dem værdifulde ved behandling af visse patologiske tilstande i hjertet, nærmere betegnet ved behandling af angina pectoris og auriculær og ventriculær hjerte-5 arrytmi af forskellige typer.
Dagsdoser vil fortrinsvis være fra 100 til 300 mg aktivt stof ved oral indgift, idet der fortrinsvis indgives 1 til 3 mg aktivt stof parenteralt til et individ med en legemsvægt på 60 kg.
10 Forbindelser med formlen II kan fremstilles ved at kondensere et alkalimetalsalt, fortrinsvis kalium- eller natriumsaltet af en forbindelse med formlen IV, fordelagtigt i et indifferent medium som f.eks. acetone eller methylethylketon, med en dibromalkan med den almene formel 15 Br-(CH0) -Br (VII) i n hvori n har den i forbindelse med formlen I angivne betydning, til dannelse af den ønskede forbindelse med formlen II.
Forbindelserne med formlen IV, hvori A betyder gruppen R2, er enten beskrevet i GB offentliggørelsesskrift nr.
20 2.051.812, eller de kan fremstilles i overensstemmelse med de fremgangsmåder, som er anført deri.
De øvrige forbindelser med formlen IV, dvs. de forbindelser, hvor gruppen A betyder gruppen R^, kan fremstilles ved at omsætte den passende 2-substituerede indolizin med 2,3-di-25 chlor-4-acetyloxy-eller 4-tosyloxy-benzoylchlorid. Dette benzo-ylchlorderivat kan igen fremstilles ved acetylering af 1,2-dichlor-anisol ved en Friedel-Crafts-reaktion og oxidation af det dannede acetylderivat med natriumhypochlorit til dannelse af det tilsvarende benzoesyrederivat, som demethyleres 30 med hydrogeniodidsyre i eddikesyre til dannelse af 2,3-di-chlor-4-hydroxy-benzoesyre. Sidstnævnte forbindelse omsættes derefter med acetylchlorid eller tosylchlorid til dannelse 146977 3 af den ønskede 2,3-dichlor-4-acetyloxy-eller 4-tosyloxy-benzoesyre, og det tilsvarende acylchlorid fremstilles derpå på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning med thionyl-chlorid.
5 Forbindelserne med formlen VI er omfattet af forbindelserne med formlen I.
Indolizinderivater med farmacologiske egenskaber, som gør dem nyttige til behandling af angina pectoris og hjertearryt-mi, er kendt.
10 Fra beskrivelsen til engelsk patent nr. 1.518.443 kendes således 2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin, som også kendes under betegnelsen butoprozin.
I beskrivelsen til ovennævnte engelske patent anføres det, at de kendte indolizinderivater har antianginale egenskaber, 15 da de er i stand til at fremkalde følgende cardiovasculære virkninger: bradycardi , formindskelse af arterietrykket, a-antiadre-nerg virkning, β-antiadrenerg virkning og coronardilatate-rende virkning.
20 Forøgelsen af blodstrømmen til myocardium fremkaldt af disse forbindelser er faktisk kun ringe, da deres virkning er kortvarig, da den kun udøves i nogle få minutter efter en intravenøs injektion.
Endvidere har de i beskrivelsen til ovennævnte engelske pa-25 tent kun en svag β-adrenerg antagonist-virkning. Denne virkning er kun svag ved den minimale dosis, ved hvilken de øvrige fire ovenfor anførte cardiovasculære virkninger gør sig gældende i væsentlig grad.
Det har overraskende vist sig, at dialkylaminoalkyloxybenzo-30 yl-indolizinderivater substitueret på passende måde med en eller to substituenter valgt blandt methyl, methoxy eller halogen såsom chlor, brom eller iod, er forbindelser, som har et meget mere bredspektret spektrum med hensyn til car- 4 146977 diovasculære virkninger i forhold til de fra beskrivelsen til engelsk patent nr.1,518.443 kendte forbindelser. Endvidere har de omhandlede indolizinderivater en lavere toksicitet end de kendte indolizinderivater.
5 De omhandlede indolizinderivater er således stærke coronar-dilatatorer, da de kan forøge blodstrømmen til myocardium i udtalt grad og i et længere tidsrum,end det er muligt med butoprozin. Endvidere bevirker de omhandlede indolizinderivater en formindskelse af hjertefrekvensen og arterietrykket 10 hos dyr.
Desuden har de omhandlede indolizinderivater en lidt stærkere 3-antiadrenerg virkning i forhold til de ovennævnte kendte indolizinderivater. I den minimale dosis til fremkaldelse af bradycardi, formindskelse af arterietrykket, a-antiadre-15 nerg virkning og coronardilataterende virkning i væsentlig grad er den Ø-antiadrenerge virkning fremkaldt af de kendte indolizinderivater faktisk kun svag, hvorimod den tilsvarende virkning er meget kraftigere for de omhandlede indolizinderivater .
20 Endvidere bevirker de omhandlede indolizinderivater en formindskelse af oxygenforbruget i myocardium beregnet ved multiplikation af forskellen mellem oxygenindholdet i arterieblodet og veneblodet med coronarblodstrømmen. De omhandlede indolizinderivater fremkalder således en betydelig formind-25 skelse af arterie-vene-differensen, som bevirker en formindskelse af oxygenforbruget til trods for forøgelsen af coronarblodstrømmen.
Til forskel fra butoprozin opnås disse fordelagtige virkninger på oxygenforbruget med de omhandlede forbindelser uden 30 nogen formindskelse af myocardiets kontraktilitet.
Det har endvidere vist sig, at de omhandlede indolizinderivater har en lavere toksicitet end de fra beskrivelsen til engelsk patent nr.1.518.443 kendte forbindelser. Dyreforsøg til bestemmelse af den akutte toksicitet ved intravenøs og 146977 5 oral indgift viser, at den letale dosis er højere for de omhandlede indolizinderivater, end det er tilfældet med de fra ovennævnte engelske patentbeskrivelse kendte indolizinderivater.
5 Endvidere kan der opnås større blodkoncentrationer med de omhandlede indolizinderivater end med butoprozin. Det har således vist sig, at der ved oral indgift af samme dosis l-brom-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin og butoprozin til hunde opnås en blod-10 koncentration, som er tre gange så stor for den omhandlede forbindelse som for butoprozin. Ved langtids-behandling af hunde ved peroral indgift fremkalder de omhandlede forbindelser endvidere ikke hjertetoksicitet repræsenteret ved ven-trikulær arrytmi, hvilket ikke er tilfældet med butoprozin.
15 Endelig har de omhandlede indolizinderivater en svagere depressiv virkning på myocardiets kontraktilitet, end det er tilfældet med butoprozin.
Hos mennesker er et anfald af angina pectoris den smertefulde følge af manglende tilførsel af oxygen til myocardium.
20 En forbindelse kan således være virksom ved behandlingen af angina pectoris ved enten at forøge oxygentilførslen eller ved at formindske oxygenbehovet. Blandt de forbindelser, som er mest udbredt anvendt til angina pectoris hos mennesker, kan nævnes dipyridamol blandt coronardilatatorerne og amio-25 daron blandt de forbindelser, som formindsker myocardiets oxygenforbrug. Sammenligningsforsøg har imidlertid vist, at de omhandlede indolizinderivater er væsentligt bedre end dipyridamol og amiodaron i forskellige henseender.
Det har især vist sig, at dipyridamol ikke formindsker oxy-30 genforbruget i myocardium, og at amiodaron ikke kan betragtes som en coronardilatator.
De omhandlede indolizinderivater er virksomme ved at påvirke begge disse faktorer, idet de formindsker oxygenforbruget i 6 146977 myocardium som følge af deres virkninger på stofskiftet og forøger coronarblodstrømmen over et længere tidsrum. Endvidere kan de omhandlede indolizinderivater anvendes til forebyggelse eller helbredelse af arrytmitilstande, som ikke kun 5 er fremkaldt af ischæmi i myocardium, men tillige af auricu-lær og ventriculær arrytmi, som skyldes vidt forskellige årsager .
I forhold til de fra engelsk patentbeskrivelse nr.1.518.443 kendte indolizinderivater har de omhandlede indolizinderiva-10 ter således et nyt spektrum af farmakologiske egenskaber, som er værdifulde ved behandling af hjertesygdomme.
Således kan f.eks. de steder i myocardium, hvor der er en u-tilstrækkelig gennemstrømning, forsynes med blod som følge af den coronardilataterende virkning, som kan inducere udvik-15 ling af en collateral cirkulation. Denne virkning er værdifuld ved behandling af såvel anginale smerter som forstyrrelser i rytmen som følge af ischæmi i myocardium. Den anti-adrenerge virkning er ligeledes værdifuld ved behandling af angina pectoris samt hjertearrytmi i betragtning af den 20 store betydning af hyperaktiviteten af det sympatiske nervesystem ved årsagerne til disse to hjertesygdomme.
Da den fysiologiske mediator i det sympatiske nervesystem er epinephrin, vil en forbindelse, som hæmmer alle virkninger ved epinephrin, sandsynligvis være mere virksom end en forbindel-25 se, som kun hæmmer en del af disse virkninger.
De omhandlede indolizinderivater, der hæmmer såvel a- som (3-virkningerne ved epinephrin, har derfor en fordel i forhold til de fra beskrivelsen til engelsk patent nr.1.518.443 nævnte forbindelser, som praktisk taget kun inhiberer a-virk-30 ningerne ved den minimale dosis, ved hvilken de andre farmakologiske cardiovasculære virkninger optræder.
Blandt de omhandlede indolizinderivater, som har de mest lovende antianginale Virkninger, kan nævnes følgende: 7 148977 1- brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-brom-5 benzoyl]-indolizin 2- n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-brom-benzoyl] -indolizin 2-ethyl-3- [4- (3-di -n-butylaminopropyl) -oxy-3-chlor-benzoyl] -indolizin 10 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chlor-benzoyl] -indolizin 2-isopropyl-3- [ 4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin l-brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-15 benzoylj-indolizin l-chlor-2-ethyl-3-(4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin l-chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-benzo-yl]-indolizin 20 l-brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin, idet disse forbindelser kan foreligge i form af de frie baser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, f.eks. hydrochlorider eller sure oxalater.
25 I det følgende anføres resultater af farmakologiske forsøg udført til bestemmelse af de omhandlede indolizinderivaters cardiovasculære egenskaber.
I. Antianginale egenskaber.
30 Denne test gennemføres i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet af R.Charlier og J.Bauthier i Arzneimittel-For-schung "Drug Research" 23, nr. 19, 1305-1311 (1973).
Der anvendes anæstetiserede hunde, som indgives forsøgsforbindelsen intravenøst. Størrelsen af den maksimale virk-35 ning på blodstrømmen til myocardium udtrykkes i procent af den tilsvarende værdi inden injektionen. Den tid, det tager for den maksimale virkning at aftage til 50%, anvendes som udtryk for virkningens varighed. Denne tid angives i minutter.
De opnåede resultater anføres i den efterfølgende tabel I.
8 146977
Tabel I.
sJy r2 \
]_-C-/ %>-0-(CHJ -N
^ sW" 2n\n
K
: : : : : tji .
: X : X : X : R :R :n: Dosis: Maksi-: opnåel- : . ^ . 2 ; 3 . : : : mg/kg; iral . se af. : 5 : ; ; : : : : . forø- j 50% : ! . . . : : : : gelse ] formind-: . ...(%)! skelse : ! i * : : : : j (min.) _ : 10 i Br ! Br [ H ! n-C^ : 3 i 10 ! 60 \ 90 : : Br : Br · H * CH^ : n-CjH^ : 3 : 10 : 125 : 40 ! ; Br j Br \ H ! n-C^H ! n-C^ j 3 10 J 100 j 20 ; : Br : Br = H = n-C^ : n-C^ : 3 : 10 : 90 · 20 : i Br ! Br j H ! -</ V. ί n-C^ | 3 ! 10 j 100 J 20 \ 15 : : : : Br : : : : : ' : Br : Br : Η : -<^~^> ί n-C^ : 3 : 10 s 150 : 100 * \ Η I Br * H ] \>-Br [ n-CjH^ J 3 ! 10 J 90 J 25 ; : Br : Br : E : CH^ : n-CjHg : 3 : 10 : 77 : k5 : ; Ξ ; Br ; H ; n-C^K ; n-C^ \ 3 \ 2 I 120 i 25 20 : H : Br : H : n-CjH · n-CjB^ : 3 * 5 s 70 : 60 · ; Br .Cl . H . iso-C^ . a-CjHg . 3 . 5 : 133 : 20 j ; d ; η ; h ; n-c^ ; n-c^ ; 3 ; 10 ; 60 30· : : H : Cl : Cl : iso-CJEL : n-C,H : 3 : 10 : 30 : 75 ! ; j 37 .^9..
; s ; ci ; ci ; -</ ^>-Br ; n-c^ ; 3 ! 10 ; 45 ; 15 j 25 : H : Cl : Cl : iso-C^ : n-C^Hg : 3 : 10 : 30 : 75 = 146977 9
Tabel I fort§at: .
: : Br | : ; ; ; h ; Cl ; h ; ; n-c^ : 3 ; 10 ; 30 i 45 ; ! H · Cl · H i i n-Cfy :3:8: 45 j 25 * : H : Cl ; H ; iso-C^H^ ; n-C^ ; 3 ; 5 ; 80 ; 90 ; 5 | Br j Cl · Η : n-C^Hg : 3 : 10 : 90 : 90 : : Br : Cl ; H ; n-C^ [ n-C^ j 3 [ 10 j 40 | 90 ! i Br : Cl : H : -<^ ^>-Br : n-C^ : 3 : 10 : 50 : 50 : : H ; Cl ; H ; n-C^Hg ; n-C^Hg ; 3 ; 5 ‘ 75 ' 30 ; i H i Cl i H i CH : n-C.Hn : 3 : 6 : 70 : 45 : • _ # 2 5 . 4 9 . . . . .
io : Br ; ci ; h ; -<^-ci ; n-c^ ; 3 ; ίο ; 63 ; 45 ; : H : Cl : H : ~^>-Br : n-C^Hg : 3 : 10 : 6θ : 25 : ; Br ; ci ; h ; n-c^H ; n-c^Hg ; 3 ; 2,5 ; 50 ; 60 ; : : : : Br : : : : : : : Cl : Cl : H : : n-Cyi^ : 3 : 8 : 70 : 90 : 5 Cl : Cl ! H : C_H : n-C. H ' 3 ' 1 [ 40 | 15 *.
::::25 :49:: : : : 15 : Cl : Cl : H : C^ : n-C^ : 3 : 3,3 : 60 : 25 : ί Cl | Η ; Η | -^>-01 ; n-C^ \ 3 \ 5 ] 50 ] 40 j
’Butoprozin * ‘ 10 ' 120 ' 4 J
:Amiodaron : : 10 : 36 : 7 :
De i tabel I anførte resultater viser tydeligt, at de omhand-20 lede forbindelser adskiller sig væsentligt fra butoprozin og amiodaron med hensyn til virkningerne på blodstrømmen til myo-cardium.
148977 ίο 2) Antiadrenerge virkninger.
Ved denne test bestemmes forsøgsforbindelsernes evne til at formindske epinephrin—forøget blodtryk (anti-a-virkning) og epinephrin -accelereret hjerteslag (anti-β-virkning) hos hunde, 5 som forinden er blevet anaestetiserede med pentobarbital og har fået indgivet atropin.
Ant i-g-virkning
For hver enkelt hund foretages først en bestemmelse af den dosis epinephrin, som fremkalder en reproducerbar forøgelse 10 på ca.100 mm Hg i arterietrykket (mellem 5 og 10 Ug/kg).
Derpå indgives intravenøst den således bestemte dosis epinephrin efterfulgt af forsøgsforbindelsen. Den procentvise formindskelse af hypertensionen forårsaget af forsøgsforbindelsen sammenlignet med den tidligere bestemte hypertension 15 (ca. 100 mm Hg) bestemmes derpå.
Ånti-β-virkning
Ved samme forsøg som beskrevet ovenfor fremkalder epinephrin en reproducerbar forøgelse af hjerteslaget på ca. 70 slag pr. minut. Den procentvise formindskelse af den epinephrin-induce-20 rede acceleration af hjerteslaget fremkaldt af forsøgsforbindelsen sammenlignet med det tidligere målte tachvcardia (ca.
70 slag) bestemmes derpå. I begge tilfælde udtrykkes resultaterne på følgende måde; + angiver en formindskelse af forøgelsen af trykket eller 25 hjertefrekvensen på mindre end 50% ++ angiver en formindskelse af forøgelsen af trykket eller hjertefrekvensen, som er større end eller lig med 50% +++ angiver en næsten fuldstændig formindskelse af forøgelsen af trykket eller hjertefrekvensen. De opnåede resul- 30 tater er anført i nedenstående tabel XI.
Tabel II.
X X2 X3 R R·, n Dosis Anti- Anti- ;mgAg) ot- β- virk- virkning ning • Br ; Br ; H j ‘ j n-Cj^ j 3 j 10 !+++!+++ ! : Br : Η : H : : n-C^ : 3 : 6 ;+++;+++ : 146977 11
Tabel II fortsat _ # .....
: Br ; Br : H ; ; n-C^Hg ; 3 ; 10 ; +++ ; ++ ; ! Br : Br . Br . n-C^ . n-C^ ; 3 ; 10 : +++ : +++ : : H : Br : H : -<^ : n-C^Hg * 3 j 10 j +++ · ++ · 5 ! H j Br ! H *. .' n-C^Hg : 3 : 7,5 ; +++ . : • H : Br : H : n-C^Hg * n-C^Hg · 3 · 5 j +++ · ++ * i Η I Br ! H ! n-C^Hg I n-C^ : 3 : 5 i +++ ++ i : Br : Br · H · CH ; n-C, H ; 3 : i 5 : +++ · ++ : : : : : 5 : * ? : 1 (10 : +++ : +++ : ! H ! Br ! H ! n-C, H ‘ n-C, H · 3 j É 5 . +++ . ++ .
* [ ] * * . “ . . (10 . +++ . +++ .
10 : H : Br : H : iso-C^H^ : n-C^Hg : 3 · 6 ; ++1· ; * *. ci ! h Ih! n-CjHg ! n-c^Hg ! 3 ! io ! +++ ! -- .
ί Cl : Η · H · n-C^ : n_C4H9 : 3 : 7'^ : +++ * [ ! H ! Cl J H ! n-Cj^Hg ! n-C^Hg ! 3 ! 10 . +++ . .
: H : Cl : H : C H ·' n-C H : 3 : 10 : ++ : ++ ·* • · · · 2 3 ; 3 i ; ; ; ; ; 15 I H ! Cl ! H ! CgH ! n-C^Hg J 3 . . 6 ; +-H- ; ++ .
i H : Cl : Cl : iso-C^H^ i n-C^Hg ϊ 3 : 10 ! ++ : ++ :
! ί ! ! Br i ! ! i ! I
; H j Cl ' H ! -<^ J n_CitH9 : 5 : 10 ++ : : H ' : Cl : H : iso-C_H : n-C E : 3 *· 10 : ++ : ++ : : : : : 57 . 5/. . . . .
! Br J Cl * H ; -</ ; n-C^H9 ’ 3 J 10 * ++*+++; 20 : Br i Cl : II : : n-C^ : 3 i 7,8 : ++ : ++ : ! Br i Cl ! H ; -</ ^>-Br j n-C^ j 3 j 10 * ++ ] ++ j : Br : Cl : H : n-C^Hg : n-C^ : 3 : 10 : ++ : + s J Br ί Cl I Η ί \-Cl ] n-C^Hg | 3 ] -10 | ++ | ++ j : Br ! Cl : H : y ~Br : η“°3Η7 : 3 : 10 : ++ : ++ : 25 I Br | Cl j . H j C^ J η"0^Ηα ! 5 ] 10 j +++ ; +++ | 12 146977
Tabel II fortsat : Br ; Cl : H ·' ^>-Cl ί n-C^ : 3 : 10 : +++ : ++ : i H ! Cl i H i -</ ^>-Br jn-C^Hg j 3 j 10 j ++ | + j : : : : Br : : : : : : : Br 5 Cl : H : ~^\ y* : n-C3H7 ' ^ * +++ % +++ ’’ 5 i Br i Cl ‘ H ' n-C^ j n-C^ J 3 j 10 ; +++ . +++ ; : : : : Br : : : : : : : Cl : Cl : H : ’<^y> : : 3 : 8 : +++ : ++ : \ ci ; ci i h *; c2h5 ; n-c^ ; 3 ; 0,5 * +++; +; : Cl : Cl : H : C_H : n-C H : 3 : 3,3 : +++ ϊ --+ : 2 5 . 3 / . . . . .
; ci ; η ; h ; ^>-ci [ n-c^g i 3 ; i° ! +++; =-*! 10 : Cl : Η : H : -<^ ^>-Cl : n-C^ : 3 : 5 : ++ : + : ; ci ; η ; h ; ; n-c^! 3 | 5 ;+++;+++; : H : Br : H : iso-C-,H_ : n-C ,H„ : 3 : 7,5 : +++ : ++ : . . . . 5 t . 3 ( .
* Br ’ 0CH_* H ' CH ' n-CH ' 3 * 7,5 * ++ ’ ++ ' : : j>: : 3 : 3 7 : : : : 1 : Cl : Cl : Cl : C JI_ : n-CH : 3 : 10 : ++ : ++ : . . . . 2 3 3 ( . . . . .
is ; ci ] ci ; ci; ] η_0^Η9 i 3 ; 10 ; +++; ++; : Cl : Br : H : CgH : n-C^Hg : 3 : 10 : +++ : +++ : ; ci ; Br ; Br * -<^ ; n-c^; 3 ; 10 ; +; +; : Br : Cl : Cl : -,/ : n-C^ : 3 : 10 : ++ : ++ : j o i * · · »j s · · ; Br ; ci j ci; -<^ ; n-c^; 3 j 10 ] ++ J ++ * 20 : Br : CH^ : CH^ : CH^ : n-C^Hg : 3 : 10 *· *** : *+ : 146977 13
Tabel II fortsat ’ fl * Br * Br * ^>-Br * n-C^ \ 3 \ 10 l +++ i +++ \ • Η ϊ Br · Br · ^ · n-C^H^ · 3 · 10 * ++ · ++ : ; och3; ci ; h ; ; n-c^ ; 3 ! 10 ; +++ ; +++ ; 5 : OCRyOCRj : H : -<^ : n-C^ : 3 : 10 s ++ ; ++ : i H :0CH_ : H : C.H 1 n-C, H. : 3 : 10 ! +++ : ++ : • :3: : 2 5 :4-9. · * ; : Br :0CH, : H : C H. : n-C.H : 3 · 5 : ++ : ++ : . . 3. .25 ! Br ;och3 | h ; ch3 ; n-c^ ; 3 ; 7 ; ++ ; ++ ; ; Br ;och3 ; h ; ch3 ; n-c^ ; 3 ; 7,5 ; ++ ; ++ ; 10 : Butoprozin · 5 : +++ ’ + : . Amiodaron ' : 10 \ ++ i ++ i
Det fremgår af de i tabel II anførte resultater, at de omhandlede forbindelser har en væsentligt bedre virkning end de kendte forbindelser.
15 II. Anti-arrytmiske virkninger.
Disse virkninger bestemmes ved intragastrisk indgivelse af forsøgsforbindelsen til mus under anvendelse af Lawson-testen, jfr. J.Pharmac.Exp.Therap. 1968, 160 (1), side 22-31.
Arrytmien fremkaldes ved,at dyrene inhalerer chloroform til to-20 tal asfyksi, hvorefter den ventriculære rytme iagttages.
Der foretages bestemmelse af den dosis af forbindelsen, som beskytter 50% af dyrene mod ventriculær fibrillation, dvs. AD^q-værdien. De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel III.
Tabel XII.
14 146977 X^ X2 X3 R n AD5o -værdi _;_(mg/kg)
Br Br H CH3 n-C4Hg 3 180 5 H Br H n-C^Hg n-C4Hg 3 170
Butoprozin 270 III. Toksicitet.
Forsøg til bestemmelse af den akutte toksicitet udføres på 10 rotter og mus. De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel IV, hvori anføres resultater af sammenlignings-forsøg foretaget med butoprozin. De omhandlede forbindelser anvendes i form af det sure oxalat bortset fra de med (*) mærkede forbindelser, som anvendes i form af hydrochloridet.
15 Tabel IV.
a) Intravenøs indgift til rotter.
X1 X2 X3 R R! LD50 (mg/kg) (*) Br Br H CH3 n“C4HQ 3 70 H Br H n-C4Hg n-C4Hg 3 60 20 (*) H Cl H C2H5 n-C4H9 3 65 H Cl Cl iso-C3H7 n-C4Hg 3 >100 (*) Br Cl Η -<^ V. n-C4H9 3 >100 (¾) H Cl H n-C4Hg n-C.H 3 >50 (LDq>50 mg/kg)
Cl Cl H C2H5 n-C4Hg 3 50 25 Cl Η H n-C4Hg n-C4Hg 3 50
Br Cl H V-Cl n-C4H 3 >100 (LD0>100 mg/kg)
Butoprozin 22 146977 15
Tabel IV fortsat: b) Intravenøs indgift til mus.
X1 x2 x3 R Rl n LD50 (mg/kg) (*) Br Br H CH3 n_C4H9 3 50 5 Butoprozin 25 » c) Intragastrisk indgift til mus.
(*) Br Br H CH_ n-C.Hp 3 >5000 * (LDq>5000 mg/kg)
Butoprozin 1600
De i tabel IV anførte resultater illustrerer, at de omhand- 10 lede forbindelser er langt mindre toksiske end butoprozin.
Cardial tolerance og generel toksicitet bestemt ved langtids toksicitetsforsøg.
1- Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid, 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butyl- 15 aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid og 2- n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid fremkalder hverken ventrikulær arrytmi eller dødelighed ved en dosis på 200 mg/kg/dag ved oral indgift til hunde. Butoprozin fremkalder derimod ventrikulær ar- 20 rytmi i en dosis så lav som 50 mg/kg/dag ved oral indgift til hunde, og den letale dosis for denne forbindelse ligger mel- . len 50 og 100 mg/kg/dag.
Til terapeutisk anvendelse af de omhandlede forbindelser indgives disse sædvanligvis i form af et farmaceutisk præparat el-25 ler veterinært præparat, som kan have en enhedsdosisform, som er hensigtmæssig til den pågældende indgiftsmåde.
16 146977
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-brom-5 benzoyl]-indolizin og dets sure oxalat.
a)_l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-brompropyl)-οχγ-^θηζογίΐ-ΐηάοΐΐζίη.
En blanding af 7,7 g (0,018 mol) l-brom-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 5 g (0,036 mol) vandfrit kaliumcarbonat og 50 ml methylethylketon omrøres i en kolbe i 30 minutter.
10 Til reaktionsblandingen sættes 14,4 g (0,072 mol) 1,3-dibrom-propan, hvorefter blandingen tilbagesvales i 20 timer. Efter afkøling frafiltreres mineralsaltene, som vaskes med acetone. Opløsningsmidlerne samt overskud af 1,3-dibrom-propan fordampes. På denne måde fås 13,2 g af et produkt, som renses ved 15 eluering på siliciumdioxid under anvendelse af benzen som elueringsmiddel. Der fås en første fraktion af et ukendt stof og derpå en fraktion på 8 g af den ønskede forbindelse.
På denne måde fremstilles l-brom-2-ethyl-3-[4-(3-brompropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin i et udbytte på 83,6%.
20 smp. 105-106°C.
^l_ill£22}z2-ethyl-3-_[4-_(3-di-n-propylaminopro2Yl)_-oxy-3-br0in-
En blanding af 2,2 g (0,004 møl) l-brom-2-ethyl-3-[4-(3-brom-propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin, 1,2 g (0,012 mol) di-n-propyl-25 amin og 25 ml toluen tilbagesvales i en kolbe i 20 timer. Efter afkøling vaskes reaktionsblandingen med to gange 10 ml vand, og opløsningsmidlet fordampes i vakuum. På denne måde fås 2,5 g remanens, som renses ved kromatografering på siliciumdioxid under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel.
30 På denne måde fås 2,4 g l-brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3-brom-benzoyl] -indolizin i form af den frie base.
146977 17 c)__l-Brgm-2-ethYl233X4-|3-dl-n-gro2^1amino£rogYl)i-oxY-3-brom- kgnzoylX-indolizin^urt^oxalat^
Den ovenfor under b) fremstillede base opløses i 30 ml ethyl-ether, hvorpå der tilsættes 0,55 g oxalsyre i 70 ml ethylether, 5 hvorved der fås 2,4 g af det ønskede salt i rå form. Ved omkrystallisation af denne mængde fra 75 ml isopropanol fås 2,0 g rent l-brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat.
Udbytte: 75%.
10 Smp. 139-140°C
Eksempel 2.
l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin og salte deraf.
Til en 1 liter-kolbe sættes en blanding af 180 ml vand, 180 ml 15 toluen, 73 g (0,178 mol) l-brom-2-methyl-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 42,7 g (0,21 mol) l-di-n-butylamino-3-chlor-propan og 34,5 g kaliumcarbonat under omrøring. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer.
Efter afkøling til stuetemperatur dekanteres den vandige fase, 20 og toluenlaget vaskes med 3 gange 200 ml vand. Toluenopløsningen overføres til en kolbe, og toluenet afdestilleres under atmosfæretryk til tørhed, hvorefter den fremkomne remanens afkøles.
På denne måde fremstilles rå l-brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-25 butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin i form af den frie base.
Der fremstilles nedenstående salte af denne forbindelse: ål_5Yi§£22]2i2£*£§ii
Til den ovenfor fremstillede frie base sættes en opløsning af 30 8 g saltsyre i 61 ml ethylacetat. Det dannede bundfald isole- 18 146977 res ved sugefiltrering (104 g) , vaskes med ethylacetat og omkrystalliseres fra 500 ml isopropanol. På denne måde fås 93 g 1- brom-2-methyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid.
5 Udbytte: 84,7%, smp.: 172°C.
b) Det sure oxalat^
Til en etheropløsning af den fremstillede base sættes en ækvi-molær opløsning af oxalsyre i ethylether. Det fremstillede salt omkrystalliseres fra isoprppanol.
10 på denne måde fås l-brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat med smp.
89-90°C.
Eksempel 3.
2- Methyl-3-[4- (3-di-n-butylaminopropyl) -oxy-3,5-dibr'om-15 benzoyl]-indolizin surt oxalat.
Til en 250 ml-kolbe sættes en blanding af 4 g (0,01 mol) 2-methyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin og 150 ml acetone. Når indolizinen er opløst, tilsættes 4 g vandfrit kaliumcarbonat og 2,2 g di-n-butylaminopropylchlorid.
20 Reaktionsblandingen tilbagesvales under omrøring i 16 timer.
Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres mineralsaltene, som vaskes med acetone på filteret. Acetonen afdestilleres under formindsket tryk under anvendelse af en rotationsfordamper, og den olieagtige remanens opløses i ca. 100 ml 25 ethylacetat. Blandingen filtreres på et filter, og der sættes 1,5 g vandfri oxalsyre til filtratet. Reaktionsblandingen henstilles, og det udkrystallisecedeoxalat frafiltreres, vaskes på filteret med ethylacetat og tørres under vakuum.
På denne måde fremstilles 6,2 g 2-methyl-3-[4-(3-di-n-butyl-30 aminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat. Udbytte: 92,7%.
Smp.: 96°C.
Eksempel 4.
19 146977 l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-di-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat.
Til en 250 ml-kolbe sættes 2,8 g (0,005 mol) 2-ethyl-3-[4-5 (3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat og 80 ml dioxan. Reaktionsblandingen omrøres, og når indolizinen er opløst, tilsættes 0,8 g vandfrit natriumacetat. Derpå tilsættes dråbevis og under kraftig omrøring gennem en tildrypningstragt en opløsning af 0,8 g brom i 20 ml 10 dioxan. Temperaturen holdes på ca. 20°C under tilsætningen af bromet.
Efter omrøring af blandingen i to timer ved stuetemperatur afdestilleres dioxanet under vakuum på en rotationsfordamper.
Den faste remanens opløses i vand, gøres basisk med en na-15 triumhydroxidopløsning og ekstraheres med chloroform. Chloro-formopløsningen vaskes 3 gange med vand, og chloroformen af-destilleres under formindsket tryk. Den fremkomne olieagtige remanens optages i tør ethylether, og efter filtrering dannes det sure oxalat.
20 På denne måde fås 1,8 g l-brom-2-ethyl-3- [4-(3-di-n-propylaminopropyl) -oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat efter omkrystallisation fra ethylacetat.
Udbytte: 55,8%.
Smp.: 135°C.
25 Under anvendelse af egnede udgangsforbindelser og de i ovenstående eksempler beskrevne fremgangsmåder fremstilles nedenstående forbindelser.
Forbindelser Smp.°C
l-Brom-2-ethyl-3[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 107-108 30 oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 92-94 aminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat(isopropanol) 20 146977 l-Chlor-2-methy1-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 92-93 oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 162 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 5 l-Chlor-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylainino- 111-112 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 106-108 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-phenyl-3-{4-( 3-di-n-propylamino- 161-162 10 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 158-159 butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt (methanol) oxalat 1-Chlor-2-pheny1-3-[4-(3-di-n-butylamino- 160-161 15 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 1- Chlor-2-n-butyl-3-[4-(6-di-n-butylamino- 80-82 hexyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (benzen) 2- Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 141-143 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (10/1 ethylacetat/ 20 isopropanol) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 163 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- Ethyl~3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 98-99 3- brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 25 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 145 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl) - 113-115 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 105-107 30 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (benzen) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 136-137 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 86-87 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 35 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 148-149 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 129-130 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 21 U6977 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- . 110 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 2-(4-Chlor-phenyl) -3- [4-(3-di-n-propylamino- 163-164 5 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 2-(4-Chlor-pheny1)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 139-140 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 10 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 142-143 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 147-148,5 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 2-(Methoxy-phenyl)-3-(4-(3-di-n-butylaminopro- 169 15 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- Isopropyl-3-[4-(5-di-n-butylaminopentyl)-oxy- 80-82 3- brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (benzen) 2- Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 179 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 20 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 141-143 3- chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- Ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 161-162 3- chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 2-Ethyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopr-opyl) -oxy- 116-117 25 3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 115-117 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 168-169 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 30 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 84-85 og 107-109 3- chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 130-131 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 121-122 35 3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 157-159 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 146977 22 2- (4-Methyl-phenyl) -3- [4- (3-di-n-propylamino- 134-135 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 154-155 5 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 134-135 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat(isopropanol) 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 92-93 10 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 148-150 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 116-118 15 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 2- (4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 159-160 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 20 l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 89-90 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 164-165 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol/ methanol) 25 l-Brom-2-ethyl-3-[4-(2-dimethylaminoethyl)-oxy- 164-165 3- brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (dichlorethan) l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-dimethylaminopropyl)- 150-151 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (dichlorethan) l-Brom-2-ethyl-3-[4-(2-diethylaminoethyl)- 168-169 30 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (dichlorethan) l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-diethylaminopropyl)- 140-141,5 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-ethyl-3-[4-(2-di-n-propylaminoethyl)- 16 3-164 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 35 l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 139-140 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-ethyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoethyl)- 164-165 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 146977 23 l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 101-101,5 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 92 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (benzen) 5 l-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 132-136 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 151-152 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (2/1 isopropan-10 ol/methanol) l-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 101-103 pyD-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 169-170 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (1/1 methanol/ 15 isopropanol) l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 167-169 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-(4-methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 178-179 aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (methanol) 20 surt oxalat l-Brom-2-(4-methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 169-170,5 aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (1/1 isopropan- surt oxalat ol/methanol) l-Brom-2-(4-fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 170-171 25 aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat l-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 172-173 aminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 30 l-Brom-2-n-butyl-3-[4-(4-di-n-butylaminobutyl)- 118-120 oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-ethyl-3-[4- (3-di-n-butylaminopro- 115-117 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat(isopropanol) l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 137-138 35 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat(isopropanol) l-Chlor-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 171-172 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 146977 24 l-Chlor-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 194-195 åminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 141 5 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin (ethylacetat) surt oxalat l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 129 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) l-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 156 10 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 136 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol/hep- surt oxalat tan) 15 l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 110-112 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-methy1-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 108-110 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) 20 surt oxalat l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 136,5-138 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxa- (isopropanol) lat l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 103-105 25 oxy-3-chlor-benzoylJ-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 95-96 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 116 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) 30 oxalat l-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 159-160 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) l-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 101-103 pyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 35 l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 167,5-169 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) l-Brom-2-phenyl-3[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 169-170 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 146977 25 l-Brom-2- (4-chlor-phenyl) -3- [4- (3-di-n-.butyl- 160-161 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 184-185 5 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat l-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 176-177 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat 10 l-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 168-169 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 200-201 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) 15 surt oxalat l-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butyl- 170,5-172 aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (methanol) surt oxalat l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 104-105 20 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 157 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat l-Chlor-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 140 25 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 1- Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 172 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 30 l-chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 146 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 2- Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 136 3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-sesqui-oxalat (ethylacetat) 35 2-Ethyl-3-[4-(3-dimethylaminopropyl)-oxy-3,5- 148 dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-Ethyl-3-[4-(2-diethylaminoethyl)-oxy-3,5- 171 dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethanol) 26 US977 2-Ethyl-3-[4-(3-diethylaminopropyl)-oxy-3,5- 191 dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (50/50 ethylacetat/ acetone) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 166 5 3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) 2-Ethy1-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 157 3.5- dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) 2-n-Propyl-3-[4- (3-di-n-propylaxninopropyl) -oxy- 145 3.5- dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) 10 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 107 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 126 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat/ ethano1) 15 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 86 3.5- dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat/ ethylether) 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl) - 146 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 20 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 110 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 142 3.5- dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat/ ethano1) 25 2-Pheny1-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 86 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 166 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat/ oxalat ethanol) 30 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 152 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 2-(4-Chlor-phenyl)—3—[4—(3-di-n-propylamino- 190 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin (ethylacetat) 35 surt oxalat 2-(4-Chlor-pheny1)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 88 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 146977 27 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 114 aminopropyl) -oxy-3,5-dibrom-benzoyl] -indolizin- (ethylacetat/ sesquioxalat isopropanol) 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 95 5 propyl) -oxy-3,5-dibrom-benzoyl] -indolizin surt (ethylacetat/ oxalat isopropanol) 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 136 propyl) -oxy-3,5-dibrom-benzoy]] -indolizin surt (ethanol) oxalat 10 2- (3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 122 pyl)oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) fumarat 2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 126 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoy1]-indolizin (ethylacetat/ 15 surt oxalat isopropanol) 2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 90 propyl)-oxy-3,'5-dibrom-benzoyl ]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 167 20 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (acetone) oxalat
2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- pastaagtigt ved propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin ca. 70°C
surt oxalat (ethanol/ethyl- 25 ether) 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 145 3.5- dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat/ ethanoi) 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 95 30 3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat/ ethylether) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- pastaagtigt ved
oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat 100°C
(ethylacetat) 35 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 95 3.5- dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 142 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 146977 28 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropy1) - 114 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)- 86 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 5 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 90 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 146 3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethanol) 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- pastaagtigt ved
10 oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin ca. 90°C
surt oxalat (ethylacetat) 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylamino- 174 propyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin (ethylacetat) surt oxalat 15 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 133 propyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin (ethylacetat) surt oxalat l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 141-143 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) 20 oxalat l-Brom-2-n-propyl-3- [4-(3-di-n-propylamino- 138-139 propyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 131-132,5 25 oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 160-161 pyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 1-Brom-2-(4-methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-buty1- 105-106 30 aminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat l-Brom-2-(4-brom-pheny1)-3-[4-(3-di-n-butyl- 148-149 aminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin (isopropanol) surt oxalat 35 l-Brom-2-(3,4-dichlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n- 196-197 butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]- (isopropanol) indolizin surt oxalat 146977 29 l-Brom-2-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-3-[4-(3- 168-169 di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzo- (isopropanol) yl]-indolizin surt oxalat 1-Brom—-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 134 5 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 1- Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 145 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 10 l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 106 pyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 2- n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 113-113,5 3- brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) 15 2-n-Propyl-3-[4-(3-diethyl-aminopropyl)-oxy- 154 3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (80/20 ethylacetat/ - acetone) 2- Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 132-133 3- chlor-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat/iso- 20 propanol) 2- n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy 104 3- chlor-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid (ethylacetat) l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 156-157 oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid 25 l-chlor-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-pro- 168-169 pylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt (methanol) oxalat l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 117 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 30 l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 80 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 172 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 35 l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 120 propyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 146977 30 l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 160 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 78 5 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylamino- 148 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 10 l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 78 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 1- Methoxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propyl- 79 aminopropyl) -oxy-3-methoxy-benzoyl] -indolizin surt oxalat (ethylacetat) 15 2-Methyl—3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 159 3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 171 3- methoxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (methanol) 2-Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 88 20 3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 2- Ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy- 121-122 3- methoxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 87-90 pyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (benzen) 25 oxalat l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 139-141 pyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat l-Brom-2-ethyl-3— [ 4- (3-di-n-butylaminopro- 111 30 pyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (benzen) oxalat 1- Brom-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopro- 149 pyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 35 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylamino- 85 propyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat 2- Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 149 3- methyl-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 146977 31 2- Ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 133 3- methyl-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 1- Methyl-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 127 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) 5 oxalat 2- Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 91 oxy-3-methyl-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 2- n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy- 89 3- methyl-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 10 l-Methyl-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylamino- 99 propyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt (ethylacetat) oxalat l-Methyl-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopro- 117 pyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat) 15 l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 120-122 oxy-3,5-dimethyl-benzoyl]-indolizin surt oxa- (isopropanol) lat 1- Iod-2-ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 115 oxy-3,5-dimethyl-benzoyl]-indolizin surt oxalat(ethylacetat) 20 2-Ethyl-3-(2,3-dichlor-4-(3-di-n-propylamino- 117 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 2- Ethyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-butylamino- 95 propyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 2-Phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-propyl- 99 25 aminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 2-Phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-butyl- 87 aminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 119 propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 30 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 95-96 butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) l-Brom-2-ethyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 164 butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt (isopropanol) oxalat 35 l-Brom-2-phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n-pro- 171 pylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin surt oxalat (isopropanol) 1- Chlor-2-phenyl-3-[2,3-dichlor-4-(3-di-n- 136 propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin (heptan) 2- n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)- 90-92 40 oxy-3-iod-benzoyl]-indolizin surt oxalat (ethylacetat)
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af indolizin-20 derivater med den almene formel X1 I i Ri V i 2 n x 0 hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med en eller to ens eller forskellige substi- 146977 tuenter valgt blandt halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer og alkoxy med 1-4 carbonatomer, X-^ betyder hydrogen, chlor, brom, lod, methyl eller methoxy, A betyder en gruppe med formlen X2 Cl Cl
5 R2 = eller E3 “ -O- X3 hvori betyder hydrogen, chlor, brom, iod, methyl eller methoxy, og X3 betyder hydrogen, chlor, brom, iod eller methyl, R^ betyder methyl, ethyl, n-propyl eller n-butyl, n er et helt tal på 2-6, idet dog,når både X2 og X^ betyder hydro-10 gen eller methyl, X-^ er forskellig fra hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 1. en brom-alkoxy-benzoyl-indolizin med den almene formel X1 vv N-1 -C-A-0-(CHo) -Br (H) II 2 n o 15 hvori X^ R, A og n har de ovenfor angivne betydninger, kondenseres i et indifferent opløsningsmiddel med en sekundær amin med den almene formel /Rl H-N (III) Xri hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, eller 20 2) et alkalimetalsalt af et indolizinderivat med den almene formel 146977 X1 VN_l -C-A-OH (IV) II 0 hvori R, A og X^ har de ovenfor angivne betydninger, kondenseres i et aprotisk opløsningsmiddel med et alkylaminoderivat med den almene formel Λ
5 Z-(CH2)n"NC (V) *1 eller et syreadditionssalt deraf, hvori Z betyder et halogenatom eller en p-toluensulfonyloxygruppe, og n og R^ har de ovenfor angivne betydninger, eller 3. til fremstilling af et indolizinderivat med den almene for-10 mel I, hvori R, R^, n og A har de under formel (I) anførte betydninger, betyder chlor eller brom, og X2 og Xg har de under formel (I) anførte betydninger med undtagelse af hydrogen, et indolizinderivat med den almene formel ,.ν N_ -C-A-0- (CH0) -N iVI) V- II 2 n ne, O 15 hvori R, A, n og R^ har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med a) N-chlorsuccinimid i et egnet medium ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur til dannelse af det ønskede indolizinderivat, hvori X^ betyder chlor, i fri baseform, 20 eller med b) brom ved stuetemperatur i et egnet opløsningsmiddel og i nærværelse af et alkalimetalacetat til dannelse af det ønskede indolizinderivat, hvori X^ betyder brom,i fri baseform, 25 hvorpå den under 1), 2) eller 3) dannede forbindelse, om øn-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7942146 | 1979-12-06 | ||
| GB7942146 | 1979-12-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK521980A DK521980A (da) | 1981-06-07 |
| DK146977B true DK146977B (da) | 1984-03-05 |
| DK146977C DK146977C (da) | 1984-08-13 |
Family
ID=10509659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK521980A DK146977C (da) | 1979-12-06 | 1980-12-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolizinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56103181A (da) |
| AR (4) | AR227036A1 (da) |
| AT (1) | AT376438B (da) |
| AU (1) | AU536320B2 (da) |
| BE (1) | BE886511A (da) |
| BG (2) | BG37379A3 (da) |
| BR (1) | BR8007691A (da) |
| CA (1) | CA1152077A (da) |
| CH (1) | CH651041A5 (da) |
| CS (3) | CS222697B2 (da) |
| DD (1) | DD155069A5 (da) |
| DE (1) | DE3046017C2 (da) |
| DK (1) | DK146977C (da) |
| ES (4) | ES8205798A1 (da) |
| FI (1) | FI67846C (da) |
| GR (1) | GR70224B (da) |
| HK (1) | HK65884A (da) |
| HU (1) | HU185019B (da) |
| IE (1) | IE50519B1 (da) |
| IL (1) | IL61385A (da) |
| IN (1) | IN151241B (da) |
| IS (1) | IS1209B6 (da) |
| IT (1) | IT1218424B (da) |
| KE (1) | KE3438A (da) |
| LU (1) | LU82983A1 (da) |
| MA (1) | MA19007A1 (da) |
| NL (1) | NL184683C (da) |
| NO (1) | NO157019C (da) |
| NZ (1) | NZ195754A (da) |
| OA (1) | OA06711A (da) |
| PH (1) | PH17028A (da) |
| PL (3) | PL127865B1 (da) |
| PT (1) | PT72151B (da) |
| RO (3) | RO81452B (da) |
| SE (1) | SE441926B (da) |
| SG (1) | SG33384G (da) |
| SU (3) | SU1058505A3 (da) |
| YU (3) | YU42366B (da) |
| ZA (1) | ZA806831B (da) |
| ZW (1) | ZW28580A1 (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112017012146B1 (pt) * | 2014-12-10 | 2023-11-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd | Composto derivado de di-hidroindolizinona, seu uso, composição farmacêutica e inibidor de fxia |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1518443A (en) | 1976-02-19 | 1978-07-19 | Labaz | Indolizine derivatives and process for preparing the same |
-
1980
- 1980-10-31 IL IL61385A patent/IL61385A/xx unknown
- 1980-11-04 GR GR63275A patent/GR70224B/el unknown
- 1980-11-05 ZA ZA00806831A patent/ZA806831B/xx unknown
- 1980-11-05 IS IS2594A patent/IS1209B6/is unknown
- 1980-11-07 CH CH8289/80A patent/CH651041A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-12 AU AU64292/80A patent/AU536320B2/en not_active Ceased
- 1980-11-13 PH PH24853A patent/PH17028A/en unknown
- 1980-11-19 NL NLAANVRAGE8006310,A patent/NL184683C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-25 BR BR8007691A patent/BR8007691A/pt unknown
- 1980-11-26 ZW ZW285/80A patent/ZW28580A1/xx unknown
- 1980-12-01 CA CA000365859A patent/CA1152077A/en not_active Expired
- 1980-12-01 BG BG062985A patent/BG37379A3/xx unknown
- 1980-12-01 BG BG049830A patent/BG35598A3/xx unknown
- 1980-12-02 YU YU3041/80A patent/YU42366B/xx unknown
- 1980-12-02 SE SE8008444A patent/SE441926B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 IE IE2520/80A patent/IE50519B1/en unknown
- 1980-12-03 MA MA19209A patent/MA19007A1/fr unknown
- 1980-12-04 PT PT72151A patent/PT72151B/pt unknown
- 1980-12-04 PL PL1980231829A patent/PL127865B1/pl unknown
- 1980-12-04 CS CS808517A patent/CS222697B2/cs unknown
- 1980-12-04 CS CS814016A patent/CS222698B2/cs unknown
- 1980-12-04 PL PL1980228265A patent/PL127999B1/pl unknown
- 1980-12-04 CS CS808517A patent/CS222692B2/cs unknown
- 1980-12-04 IN IN1344/CAL/80A patent/IN151241B/en unknown
- 1980-12-04 NZ NZ195754A patent/NZ195754A/en unknown
- 1980-12-04 PL PL1980231828A patent/PL129365B1/pl unknown
- 1980-12-05 FI FI803792A patent/FI67846C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 BE BE0/203053A patent/BE886511A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 NO NO803681A patent/NO157019C/no unknown
- 1980-12-05 DK DK521980A patent/DK146977C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 DE DE3046017A patent/DE3046017C2/de not_active Expired
- 1980-12-05 ES ES497504A patent/ES8205798A1/es not_active Expired
- 1980-12-05 RO RO102781A patent/RO81452B/ro unknown
- 1980-12-05 SU SU803213301A patent/SU1058505A3/ru active
- 1980-12-05 RO RO108949A patent/RO85271B/ro unknown
- 1980-12-05 RO RO108948A patent/RO84707B/ro unknown
- 1980-12-05 HU HU802915A patent/HU185019B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 LU LU82983A patent/LU82983A1/fr unknown
- 1980-12-05 AT AT0596780A patent/AT376438B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-05 IT IT26463/80A patent/IT1218424B/it active
- 1980-12-05 JP JP17252180A patent/JPS56103181A/ja active Granted
- 1980-12-06 AR AR283495A patent/AR227036A1/es active
- 1980-12-06 DD DD80225817A patent/DD155069A5/de unknown
- 1980-12-06 OA OA57269A patent/OA06711A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-16 ES ES508052A patent/ES8300109A1/es not_active Expired
- 1981-12-16 ES ES508053A patent/ES8300110A1/es not_active Expired
- 1981-12-16 ES ES508051A patent/ES8300108A1/es not_active Expired
- 1981-12-22 SU SU813367150A patent/SU1109051A3/ru active
-
1982
- 1982-02-24 AR AR288535A patent/AR229692A1/es active
- 1982-02-24 AR AR288533A patent/AR227093A1/es active
- 1982-02-24 AR AR227094A patent/AR227094A1/es active
-
1983
- 1983-02-24 YU YU443/83A patent/YU42840B/xx unknown
- 1983-02-24 YU YU444/83A patent/YU42127B/xx unknown
-
1984
- 1984-04-25 SG SG33384A patent/SG33384G/en unknown
- 1984-08-13 KE KE3438A patent/KE3438A/xx unknown
- 1984-08-23 HK HK658/84A patent/HK65884A/xx unknown
- 1984-10-12 SU SU843801012A patent/SU1287751A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168535B1 (da) | 2,6-Dialkylphenylaminocarbonylmethyl-piperazinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse derivater | |
| PL164547B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych halogenków kwasu 0-/3-amlno-2-hydroksypropylo/-hydroksymowego PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP0022118B1 (fr) | Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| PT85304B (pt) | Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina | |
| CA1071198A (en) | Indolizine derivatives and process for preparing the same | |
| FI79536C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. | |
| US6331553B1 (en) | Aromatic amine derivatives having NOS inhibiting action | |
| PL90028B1 (da) | ||
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| DK147795B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af xanthinderivater | |
| HU201057B (en) | Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| US4520026A (en) | Indolizine derivatives and use as cardiovascular agents | |
| US4849423A (en) | Purine derivatives, medicaments containing them and methods of treating cardiac insufficiencies and irregularities with them. | |
| DK146977B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolizinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US3141019A (en) | Chaohj | |
| JP2539734B2 (ja) | フェニルアルカン酸エステル | |
| DK151965B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinsubstituerede 3-alkyltheobrominforbindelser | |
| US4378362A (en) | Indolizine derivatives and process for preparing the same | |
| US4421754A (en) | Syndonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
| US4071630A (en) | 1-Substituted-amino-3-(4-furo[3,2-c]pyridinyloxy)-2-propanols | |
| HU208970B (en) | Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| GB2051796A (en) | (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them | |
| HU180492B (en) | Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials | |
| US5322846A (en) | 4-methylthiazole derivatives, their methods of preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |