DD155954A1 - Verfahren zur herstellung von n tief alpha aryl-bzw.n tief alpha heteroarylsulfonylaminoacylierten amidinophenylalaninamiden - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von N tief a -aryl- bzw. N tief a -heteroarylsulfonylaminoacylierten Amidinophenylalaninamiden. Diese Verbindungen koennen als Thrombininhibitoren hoher Spezifitaet und damit als Antikoagulantien bzw. zur Ausschaltung der Aktivitaet des Thrombins bei der Bestimmung anderer proteolytischer Aktivitaeten vorteilhaft angewendet werden. Es soll erreicht werden, bisher unbekannte N tief a -aryl- bzw. N tief a -heteroarylsulfonylaminoacylierte Amidinophenylalaninamide herzustellen. Das geschieht, indem Cyanbenzylacylaminomalonsaeurediester zu Cyanphenylalanin und Carboxyphenylalanin umgesetzt werden. Nach isoelektrischer Abtrennung des Nebenproduktes fuehrt Sulfonylaminoacylierung des Cyanphenylalanins und Amidbildung ueber einen aktivierten Ester zu Cyanverbindungen der gewuenschten Struktur. Die Amidinoverbindungen werden erhalten durch Umsetzung der Cyanverbindung zu entsprechenden Imidsaeureestern und deren Behandlung mit alkoholischer Ammoniakloesung. Die gewuenschten Amidine werden gleichfalls erhalten, indem die entsprechenden Cyanverbindungen zu Thioamiden, weiter zu Thioimidsaeureestern und diese mit Ammoniumacetat umgesetzt werden. Die Erfindung ist in Pharmazie und Medizin einsetzbar.
Description
Verfahren zur Herstellung von N^-aryl- bzw. Щ- heteroarylsulfonylaminoacylierten Amidinophenylalaninamiden
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1^- aryl- bzw. N^- heteroarylsulfonylaminoacylierten Amidinophenylalaninamiden.
Diese Verbindungen sind Thrombininhibitoren hoher Spezifität und können damit als direkte Antikoagulantien bzw. zur Ausschaltung der enzymatischen Aktivität des Thrombins bei der Bestimmung anderer proteolytischer Aktivitäten in biologischen Materialien vorteilhaft angewendet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Zur Therapie und Prophylaxe thrombotischer Erkrankungen werden bisher in der Medizin direkte und indirekte Antikoagulantien vom Typ des Heparins und der Cumarin- und Indandionderivate angewandt. Beide Antikoagulantientypen weisen gewisse Nachteile auf· Sie Wirkung der Cumarinderivate ist auf die Biosynthese der vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II,VII,IX und X gerichtet und ihre Wirkung, die einer Reduzierung des Gerinnungspotentials im Patientenblut gleichkommt, tritt erst einige Zeit nach Applikation ein. Die Therapie bedarf einer laboratoriumsmäßigen Überwachung, da es bei einer Überdosierung zu Blutungen Kommen kann.
Heparin, das aufgrund seiner Polysaccharidstruktur nur parenteral angewandt werden kann, greift als Katalysator in körpereigene Inaktivierungsmechanismen ein. Durch seine polyvalente Affinität kann seine Wirkung durch Reaktion mit anderen Blutbestandteilen (Lipoproteide, Plättchenfaktor IV usw.) neutralisiert oder abgeschwächt werden. Seine Wirkung ist abhängig von einem normalen funktionstüchtigen Antithrombinspiegel des Blutesa Kleinmolekülare Enzyminhibitoren haben gegenüber Heparin den Vorteil, daß sie direkt wirken und auch oral applizierbär sind. Ihre Wirkung erfolgt erst nach Aktivierung des normalerweise unwirksamen Zymogens Prothrombin zum aktiven Enzym Thrombin. Für die Wirkung derartiger Inhibitoren sind keine anderen Blutbestandteile erforderlich, wie z.B. das Antithrombio für die Heparinwirkung. Gegenüber den Antikoagulantien vom Cumarintyp haben sie den besonderen Vorteil, sofort nach Applikation ihre Wirkung entfalten zu können·
Die bisher bekannten, vom Benzamidin abgeleiteten Enzyminhibitoren, wie z.B. p-Amidinophenylbrenztraubensäure (Richter,P. und Wagner,G., WP C 07C/87029 (DDR,1972); Pharmazie _28, 514, 585 (1973)) zeigen eine polyvalente inhibitorische Wirkung gegenüber Serinproteinasen (^arkv/ardt, £., Walsmann,P. und Klöcking,H.-P., WP A 61 K/92302 (DDR, 1972)). Sie hemmen neben Thrombin u. a. auch Trypsin, Plasmin, Faktor Xa und Serumkallikrein mit beträchtlicher Wirkungsstärke (Geratz, J.P., Arch. Biochem.Biophys.118, (1967); Geratz,J.D. , Experientia 25,4-83 (1969); Geratz,J.D. , Amer. J. Physiol. 216, 1812 (1969); Markward t ,F., Iandar:iq,H. und V/a Ismann, P., European J. Biochem. _6, 502 (1968); Markwardt,F. und WaIsmann,P,, Experientia £4, 25 (1968); Markwardt, F., Walsmann,P. und Drawert,J., Acta biol.med· germ. 24, 401 (1970); Stürzebecher,J., Markwardt,F. und Walsmann,P., Thrombos. Res. 9f 637 (1976))·
Bei anderen bekannten, vom Benzamidin abgeleiteten Enzyminhibitoren, wie z.B. Bis-(amidinobenzyliaea)-cycloalkaoonen und Bis^midinobenzy^cycloalkanonen (V/agner,G., Viewer H. und Horn,H., Pharmazie 32, 141 (1977) ist die Toxizität so gioß, daß sie für eine Anwendung in vivo ungeeignet sind· (Walsmann ,P. , Horn,H._, Markwardt ,F. , Richter,P. , Stürzebeoher,J. , Vieweg,H. und У/agner, G., Acta biol. med. germ. 22.1 K 1 (1976); Hauptmann, J. , Ho ff mann, J. und Ivlarkwardt, F. , Acta biol. med. germ. 35* 635 (1976)). Weitgehend thrombinspezifische Inhibitoren wurden von Okamoto und Mitarb, mit den %-Arylsulfonylargininestern und -amiden, insbesondere entsprechenden Dansy!derivaten gefunden (Okamoto,S. u.a. DE-OS 2 438 851 (1975), Jap. Pat. 76 125 259 (1976), 76 125 262 (1976), 76 131 864 (1976); Okamoto, S., Hi.jikata,A. , Ki η j o, K., Kikumoto,R. , Onkubo,K., Tonomura,S. und Tamao,Y. , Kobe J. Med. Sei. 21_, 43 (1973); Hijikata,A., Okamoto,S., Mori,E., Kiηjо,К., Kikumoto,R., Tonomura,S., Татар,Y. und Нага,Η., Thromb. Res., Suppl.II, 8, 83 (1976); Okamoto, S. , Hi.jikata,A. t Ikezawa,K. , Kin jo, K. , )R., Tonomura,S. und П£тао,У:., Thromb. Res.,
Suppl. II, Q, 77 (1976)). Nachteilig bei der Darstellung dieser Verbindun^nist, daß in der Regel die Guanidingruppierung des Arginins mit einer schwer entfernbaren Schutzgruppe blockiert v/erden muß, ehe weitere Umsetzungen am Arginin durchgeführt werden können. Bei den Dansylderivaten bereitet außerdem die Isolierung reiner Umsetzungsprodukte größere Schwierigkeiten.
Thrombinspezifische Inhibitoren können nicht nur als direkte Antikoagulantien, sondern auch zur Verbesserung labordiagnostischer Verfahren zur Bestimmung von Gerinnungsfaktoren angewendet werden, bei denen chromogene Peptidsubstrate eingesetzt werden (H. Vinazzer, Gerinnungsphysiologie und Methoden im Blutgerinnungslaboratorium, G. Fischer-Verlag, Stuttgart, New York 1979). Die Spezifität dieser Substrate für einzelne·^ Gerinnungsfaktoren ist zwar relativ hoch, reicüt jedoch für bestimmte Uutersuchungsmethoden nicht aus.
Beispielsweise wird die Bestimmung des Gerinnungsfaktores Xa vermittels Substrat S-2222 (KABI Diagnostica,Schweden) bei Anwesenheit von Thrombin gestört (H. Vinazzer, Gerinnungsphysiologie und Methoden im Blutgerinnungslaboratorium, G. Fischer Verlag, Stuttgart, New York 19У9; P. Friberger und H. Vinazser, Forschungsergebnisse der Transfusionsmedizin und Imraunhämatologie, Bd. 6, Hrsg. H. Vinazzer, Medicus Verlag GmbH, Berlin 1979). Der Zusatz eines thrombinspezifischen Inhibitors zum Testansatz kann diese Fehlerquelle beseitigen. Die Verwendung des natürlichen Thrombininhibitors Hirudin ist im Routinelabor für diesen Zweck nicht sinnvoll, da Lösungen dieses Proteins über längere Zeit nicht stabil sind. Die Thrombininhibitoren vom Typ der N^-aryl- bzw. l^-alkylsulfonylierten O-Amidiηophenyl-K-aminoalky!carbonsäureamide (Wagner,G., Rieht er,P., Horn,H., Voigt,B, , Vieweg,H., Markwardt ,F« , Y/aIsmann,P. , Kazmirowski ,G. , Landma η η ,Η., Stürze bee her, J., Hauptmann ,J. und Lischke,!., V/P С о7 D/201 898 (DDR, 1977) haben den Nachteil, daß die Spezifität ihrer He.Timwirkung für diesen Einsatz nicht ausreicht·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von hochspezifischen Thrombininhibitoren, die die Nachteile der bisher bekannten Antikoagulantien von der Art des Heparins, des Cumarins, der Indandione und aller ihrer Derivate, bisher bekannter vom Benzamidin abgeleiteter kleinmoiekularer Enzyminhibitoren sowie der N^-Ärylsulfonylargininester und -amide überwinden und die Antithrombinaktivität aer I^-cilkyl- bzw. Г^-arylsulfonylierten W-Amidinophenyl-K-aminoalkylcarbonsäureamide übertreffen. Auf Grund ihrer starken, spezifisch gegen Thrombin gerichteten Inhibitoraktivittlt sollen sie geeignet sein, die Genauigkeit labordiagnostischer Verfahren bei Verwendung chromogener Peptidsubstrate durch Ausschaltung des Thrombins zu erhöhen.
Die Erfindung hat die Aufgabe, möglichst spezifisch wirksame Thrombininhüfitoren aufzufinden. Des '.,eiteren sollen Syntheseverfahren aufgefunden v/erden, die die Herstellung dieser Inhibitoren in technisch vergleichsweise einfacher Art ermöglichen.
Der Erfindung liegt die wissenschaftliche Erkenntnis zugrunde, daß Verbindungen der Struktur I NH
und ihrer Salze Thrombininhibitoren hoher Spezifität darstellen. In der Formel kann die AmidinogrupOe in m- bzw.
-j p-Stellung stehen, η = 1 bis 5; R = Aryl bzw. Heteroaryl,
R2 = H, Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl und R5 = Alkyl, Aryl bzw. Aralkyl sein. R und R können mit dem N-Atom an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten und substituiert sein kann. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß Verbindungen der Struktur I synthetisiert werden, wozu das im folgenden beschriebene Verfahren dient. Die Verfahrensweise besteht darin, daß ein Cyanbenzylhalogenid mit einem Acylaminomalonsäurediester zu einem Cyanbenzylacy!aminomalonsäurediester der allgemeinen Formel II
C00R
I TC-NH-CO-R -Jj-
COOR "~
umgesetzt wird, worin die Cyangruppe in m- bzw. p-Stellung stehen kann und R = Alkyl bedeuten.
Die so erhaltenen Verbindungen v/erden in einer Mischung aus 3 N HCl und Eisessig unter Rückflußbedingungen umgesetzt. Dabei werden Verbindungen der Struktur III und IV
HOOC
_/ w Z
CH,-CH-COOH
IU
NC
CH,-CH-COOH
IV
erhalten. Durch Titration mit Laugen bis zum isoelektrischen Punkt wird aus der Mischung von III und IV weitgehend reines Cyanphenylalanin (IV) gewonnen.
Durch Acylierung mit einem sulfonylierten Aminosäurehalogenid in Gegenwart einer Base werden Verbindungen der Formel V
erhalten, worin η = 1 bis 5,R= Aryl bzw. Heteroaryl bedeuten und die Cyangruppe in m- bzw. p-Stellung stehen kann. Die Darstellung der Amide der Formel VI
CRpCH-CO-N
12 3
worin n, R , R und H die Bedeutung der Struktur I habeu,
erfolgt nach der Umsetzung von V zu einem aktivierten Ester, vorzugsweise ^Nitrophenolester, und dessen Behandlung mit entsprechenden Aminen.
In einer ersten Ausführungsform werden die dergestalt erhaltenen Cyanverbindungen mit einem wasserfreien niederen Alkohol sowie wasserfreiem Halogenwasserstoff in Imidsüure-
estersalze der Struktur Ia NH
12 3
übergeführt, wobei n, R , R , R die oben genannten Be-
deutungen besitzen, R = Alkyl und X = Halogen sind. Im folgenden Syntheseschritt werden durch Einwirkung von Ammoniak in alkoholischer Lösung auf die Imidsäureestersalze Ia Amidinsalze der folgenden Struktur (Ib) erhalten, NH
r CH-CO-Nn^3
worin die Amidinogruppe in m- bzw. p-Steliung stehen kann
12 3
und o, R , R , R und X die oben genannten Bedeutungen haben.
Andere Amidinsalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren werden erhalten, indem die Imidsäureesterhydrohalogenide nach Gewinnung der Imidsäureesterbasen in andere Salze übergeführt werden, die in oben beschriebener V/eise mit alkoholischer Ammoniaklösung zu entsprechenden Amidinsalzen umgesetzt werden»
Weiterhin können Amidinsalze erhalten werden, indem die Imidsciureesterbasen mit dem Ammoniumsalz physiologisch verträglicher anorganischer oder organischer Säuren zu entsprechenden Amidinsalzen umgesetzt werden. Sine dritte Möglichkeit besteht darin, aus Amidinsalzen nach Freisetzung der Amidinbase und Umsetzung mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren andere Amidinsalze zu erhalten.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung wird an die Cyanverbindungen der Struktur VI in Pyridin/Triethylamin Schwefelwasserstoff addiert, wobei die Thiocarboxaaidoverbindungen entstehen. Diese werden mit einem Alkylhalogenid zu Thioimidsäureesterhydrohalogeniden der Struktur VII
NH
СИ·" СО— N
12 3
umgesetzt, wobei η, R , R , R und X die oben genannten Bedeutungen haben und R = Alkyl ist.
Aus den Thioimidsäureestersalzen werden durch Reaktion mit Arn-noniumacetat die entsprechenden Amidinsalze erhalten.
Der Cyanbenzylacy!aminomalonsäurediester wird zweckmäßig in einer Hischung von Eisessig und 3 N Salzsäure im Volurnenverhältnis 1 : 2 zu Cyanphenylalanin und Carboxyphenylal ~:iin, das durch isoelektrische Fällung weitgehend abgetrennt wir , umgesetzt.
Die Erfindung soll nachstehend in zwei Ausführungsbeispielen erläutert werden·
10,0 g 3- bzw, 4-Cyanbenzylbrornid, 11,0 g Acetaminomalonsäurediethylester und 2,5 g KI werden in 10ü ml abs. Dioxan bei Raumtemperatur unterRühren mit einer aus 1,15 g Natrium und 50 ml abs. Ethanol hergestellten Ethylatlösung umgesetzt. Nach fünfstündigem Rühren auf dem siedenden Wasserbad wird das Fiitrat der so erhaltenen Suspension mit reichlich Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert (Schmp. 143 - 1450C (m-Verbindung); 168 - 1700C (p-Verbindung)).
12,0 g 3- bzw. 4-Cyanbenzylacetaminomalonsäurediethylester werden in einer Mischung von 32 ml Eisessig und 64 ml 3 N HCl 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert i. Vak. den größten Teil des Lösungsmittels ab. DerRückstand wird auf dem Tonteller getrocknet und mit Ether gewaschen. Zur weitgehenden Abtrennung des 3- bzw. 4-Carboxyphenylalanins aus dem Hydrolyseprodukt werden für die Gewinnung von 3-Cyanphenylalanin 6,0 g des Hydrolyseproduktes in 20proz. Methanol gelöst und potentiometrisch bis zum pH-Wert 6,8 - 7,0 mit 1 N NaOH titriert. Es kristallisiert 3-Cyanphenylalanin (R^-Wert 0,50 - 0,70, DC in n-Propanol/ 25proz. NH,(v/v) 7/3) aus, das nur noch eineSpur der 3-CarboxyVerbindung (R„-Wert 0,30 - 0,50) enthält. Der Niederschlag wird in methanolischer HCl gelöst, filtriert und 3-Cyanphenylalaninhydrochlorid mit Ether gefällt. Zur Gewinnung von 4-Cyanphenylalanin v/erden 6,0 g Hydrolyseprodukt in !,!ethanol gelöst und potentiometrisch bis zum pH-Wert 3,8 - 4,0 mit 1 N NaOH titriert. Der dabei entstandene Niederschlag von 4-Carboxyphenylalanin (Rf-V/ert 0,30 - 0,50) v/ird sofort abgesaugt und das Fiitrat i. Vak. auf ein Vulumen von ca. 20 ml eingeengt. Der Niederschlag von 4-Cyanphenylalanin (R~-\7ert 0,50 - 0,70) wird auf dem Tonteller abgedrückt, in methanolischer HCl gelost, die Losung filtriert und 4-Cyanphenylalaninhydrochlorid mit Ether gefällt.
2,3 g 3- bzw. 4-Cyanphenylalaninhydrochlorid werden in 30 ml 1 N NaOH gelöst und 10 Std. mit einer Lösung von 2,5 g Tosylglycylchlorid in 50 ml Ether geschüttelt. Nach dem Aotrennen der etherischen Phase wird die wäßrige alkalische Phase mit Ether ausgeschüttelt. Nach dem Ansäuern der wäßrigen Phase scheiden sich N^-(ToSylglycyl)-3- bzw. -4-cyanphenylalanin ab. Man saugt ab und kristallisiert aus wäßrigem Methanol um (Schmp. 147 - 148 C (m-Verbindung); 158 - 1600C (p-Verbindung)).
4>0 g Nt^-(Tosylgljccyl)-4-cyanphen<7lalanin und 1,6 g 4-Nitrophenol werden in 20 ml abs. Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 2,0 g Dicyclohexylcarbodiimid (DGC) wird der Ansatz 24 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt.Anschließend wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abgesaugt und die pyridinische Lösung auf Eis/HCl gegossen. %-(Tosylglycyl)-4-cyanphenylalanin-4-nitrophenylester wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert (Schmp. 261 - 2630C). 1,5 g des so erhaltenen Nitrophenylesters werden in 20 ml abs. Pyridin gelöst, mit 2 ml Piperidin versetzt und der Ansatz 12 Std. bei Baumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird die Lösung auf Eis/HCl gegossen, N^-(Tosylglycyl)-4-cyanphenylalaninpiperidid abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert (Schmp. 188 - 1910C).
Bei der Darstellung der entsprechenden m—Verbindung wird auf eine Isolierung des Nitrophenylesters verzichtet, l.v.ch der Umsetzungvon %-(Tosylglycyl)-3-cyanphenylalanin mit 4-Nitrophenol und DCC wird nach der Abtrennung des abgefallenen Dicycloh.exylharnstoff.es das FiItrat mit 2 ml Piperidin versetzt und der Ansatz wie oben aufgearbeitet. N^-(Tosylglycyl)-3-cyanphenylalaninpiperidid wird nach dem Absaugen aus Methanol urakristaliisiert (Schmp. 184 - 185 C). 2,0 g der so erhaltenen N^-(Tosylglycyl)cyanphenylalaninpiperidide werden in abs. Pyridin, das einige Tropfen Triethylamin enthält, gelöst. Die Ansätze werden mit H2S gesättigt und einige Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Lösungen werden anschließend in Eis/HCl eingerührt, wobei die ThiocLrnide in fester Form anfallen. Ss wird abgesaugt,
rait viel Wasser gewaschen und getrocknet. Für die v/eitere Umsetzung ist eine Umkristallisation nicht erforderlich (Sohmp. 152 - 1530C) (m-Verbindung); 191 - 1940C (p-Verbindung)),
1,5 g der Thioamide v/erden in Aceton gelöst und nach Zusatz von 1 ml Methyliodid unter Lichtschutz bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach 24 Std. werden die Thioimidsäureesterhydroiodide mit Ether ausgefällt und abgesaugt (Schmp. 1 84 1870C (ra-Verbindung); 118 - 1220C (p-Verbindung)). 1,0 g der Thioimidsäureestersalze werden in abs. Methanol gelöst und nach Zugabe einer äquimolaren Menge Ammoniumacetat 3 Std. bei 600C erwärmt. Danach wird filtriert und i. Vak. die Lösung weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in wenig abs. Methanol aufgenommen und N^-(Tos;ylglyc;yl)-3-amidinophenylalaninpiperididhydroiodid (Schmp. ab 1340C) bzw. ^-(TosylgLycyO^-amidinophenylalaninpiperididhydroiodid (Schmp. 188 - 1920C) mit Ether gefällt.
1,5 g N^-(Tosylglycyl)~4-cyanphenylalanin-4-nitrophenylester (vgl. Beispiel 1) werden in 20 ml abs. Pyridin gelöst, mit 2 ml Morpholin versetzt und der Ansatz einige Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird die Lösung auf Eis/HCl gegossen und N^-(Tosylglycyl)-4-cyanophenylalaninmorpholid abgesaugt und aus Methanol urikristaliisiert (Schmp. 244 - 2480C).
1,0g der Cyanverbindung wird in abs. Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 2 ml abs. Methanol wird in die auf 0 - 50C abgekühlte Lösung 1,0g getrocknetes HCi-Gas eingeleitet. Der Ansatz bleibt einige Tage bei 50C stehen. Anschließend wird das Imidsäureestersalz durch Zusatz von viel Ether gefällt, abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vak.-Sxsikkator über K0H/H2S04 getrocknet (Schmp. 128 - 1320C).
0,9 g des Imidsäuremethylesterhydrochlorids v/erden in 40 ml abs. Methanol gelöst und mit 2 ml ammoniakgesättigtem Methanol versetzt. Der Ansatz wird 3 Std. bei 600G gehalten. Anschließend wird der größte Teil des Lösungsmittels i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in wenig abs. Methanol aufgenommen, N^-(Tos<7lglycyl)-4-amidinophenylalaninmorpholidhydrochlorid mit Ether gefällt und zur Reinigung aus Methanol/Ether umgefällt (Schmp. 118 - 1210C)
Es wurden entsprechend den Beispielen 1 und 2 die folgenden Verbindungen erhalten NH
HX-RN-
Stellung
der Ami- X η
dinogruppe
CO
R1
Schrap,
tBcJP
I 1
I 1
I 1
(η)
148-152
188-192
123-127
I 1
Cl 1
I 1
I 1
I 2
158-160
118-121
ab 127
ab 134
135-147 (Zers.)
I 2
I 2
124-140 (Zers.)
118-128 (Zers.)
Claims (4)
1 2
kann, η = 1 bis 5,R= Aryl bzw. Heteroaryl, R = H, Alkyl,
Aryl, Aralkyl und R = Alkyl, Aryl, Aralkyl sind, bzw. R und R mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heteroalipnatischen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten und substituiert sein kann;
b) nach, einer zweiten Ausführungsform der Erfindung ein zunächst nach der ersten Ausführungsform hergestelltes N^-aryl- bzw. Ify-heteroarylsulfonylaminoacyliertes Cyanphenylalaninamid in Pyridin/Triethylamin mit H2S zur Thiocarboxamidoverbindung umgesetzt v/ird, die nach Reaktion mit einem Alkylhalogenid ein Thioimidsäureesterhydrohalogenid liefert, woraus durch Erwärmen mit Ammoniumacetat in alkoholischer Losung ein !^-substituiertes Amidinophenylalaninamidsalz erhalten wird.
1. "Verfahren zur Herstellung von N^-aryl- bzv/. N^-heteroarylsulfonylaminoacylierten Amidinophenylalaninaraiden der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, daß a) nach einer ersten Ausfcührungsform der Erfindung ein Cyanbenzylhalogenid zu einem Cyanbenzylacy!aminomalonsäurediester umgesetzt wird, dieser nach Reaktion in einer Mischung aus Eisessig und HCl in der Y/ärme Cyanphenylalaninhydrochlorid und Carboxyphenylalaninhydrochlorid ergibt, die durch isoelektrische Fällung getrennt werden, der weiteren Umsetzung des so gereinigten Cyanphenylalanins mit einem sulfonylierten Aminosäurehalogenid zu einem N^-aryl- bzw, N^-heteroarylsulfonylaminoacyliertem Cyanpheny!alanin, das über einen aktivierten Ester, vorzugsweise 4-Nitrophenylester, zum Säureamid umgesetzt wird, das durch Reaktion mit einem niederen Alkohol und Halogenwasserstoff in ein Tnidsäureestersalz übergeführt wird, woraus durch Amnoniakeinwirkung in alkoholischer Lösung ein N^-substitu^iertes Amidinophenylalaninamidhydrohalogenid entsteht, das die allgemeine Formel
NH
NH
NH- CO-(CH-U KIH- SO.-
hat, in der die A^idinogruüpe in m- bzw. p-Steliung stehen
2. Verfahren nach Punkt 1 dadurch gekennzeichnet, daß ein zunächst nach der ersten Ausführungsform dargestelltes Cyanphenylalanin mit einem sulfonylierten Glycylhalogenid bzw. ß-Alanylhalogenid zu einem N-aryl- bzw. N-heteroarylsulfonyliertem %-Glycyl- oder N^-(ß-&lanyl)-4-cyanphenylalanin umgesetzt wird, das über einen aktivierten Ester, vorzugsweise 4-Nitrophenylester, mit Aminen zum Säureamid reagiert, das
a) durch Reaktion mit einem niederen Alkohol und Halogenwasserstoff in ein Iraidsäureestersalz übergeführt v/ird, woraus durch Amnoniakeinwirkung in alkoholischer Lösung ein !^-substituiertes Amidinophenylalaninamidhydrohalogenid der allgemeinen Formel I entsteht,
oder das
b) in Pyridin/Triethylamin mit Schwefelwasserstoff zur Thiocarboxamidoverbindung umgesetzt wird, die nach Reaktion mit einem Alkylhalogenid ein Thioimidsäureestersalz liefert, woraus durch Erwärmen mit Am^oniumacetat in alkoholischer Lösung ein !^-substituiertes Aoiidinophenylalaninamidhydrohalogenid erhalten wird.
3· Verfahren nach. Punkt 1 dadurch gekennzeichnet, daß das %-substituierte Amidinophenylalaninamidsalz in ein anderes Salz einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure wie z.B. HCl, HpSO., Milchsäure übergeführt wird·
4. Verfahren nach Punkt 1 dadurch gekennzeichnet, daß Cyanbenzylacy!aminomalonsäurediester in einer ...ischung von Eisessig und 3 N Salzsäure im Volumenverhältnis 1 : 2 unter Rückflußbedingungen zn Cyanphenylalanin und Carboxyphenylalanin, das durch isoelektrische Fällung weitgehend abgetrennt wird, reagiert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD22738781A DD155954B1 (de) | 1981-02-03 | 1981-02-03 | Verfahren zur herstellung von n tief alpha arly-bzw. n tief alpha heteroarylsulfonylaminoacylierten amidinophenylalaninamiden |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD155954A1 true DD155954A1 (de) | 1982-07-21 |
| DD155954B1 DD155954B1 (de) | 1988-11-09 |
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ID=5528922
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593813A1 (fr) * | 1986-01-24 | 1987-08-07 | Sanofi Sa | Derives des na-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophenylalaninamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2593812A1 (fr) * | 1986-01-24 | 1987-08-07 | Sanofi Sa | Derives na-substitues des na-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophenylalaninamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| US4791102A (en) * | 1986-01-24 | 1988-12-13 | Sanofi | Derivatives of the N α-arylsulphonylaminoacyl-p-amidinophenylalaninamides, their preparation process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
| US5274098A (en) * | 1991-04-09 | 1993-12-28 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Amidinophenylalanine derivatives, process for their preparation, their use and compositions containing them |
| WO1996005189A1 (de) * | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Pentapharm Ag | Neue inhibitoren vom benzamidintyp |
| US5766932A (en) * | 1995-12-20 | 1998-06-16 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for preparing N-acetyl(L)-4-cyanophenylalanine from a mixture of the corresponding D,L ethyl esters using subtilisin |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0183271B1 (de) * | 1984-11-30 | 1990-05-16 | Shosuke Okamoto | Lysinderivat und Proteinase-Inhibitor |
-
1981
- 1981-02-03 DD DD22738781A patent/DD155954B1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD155954B1 (de) | 1988-11-09 |
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