DD156909A5 - Verfahren zur herstellung von platin(iv)-diaminkomplexen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von platin(iv)-diaminkomplexen Download PDF

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DD156909A5
DD156909A5 DD81226806A DD22680681A DD156909A5 DD 156909 A5 DD156909 A5 DD 156909A5 DD 81226806 A DD81226806 A DD 81226806A DD 22680681 A DD22680681 A DD 22680681A DD 156909 A5 DD156909 A5 DD 156909A5
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cis
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Eric J Bulten
Francois Verbeek
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Tno
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    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
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Abstract

Beschrieben werden neue Platin(IV)-diaminkomplexe, ein Verfahren zur Herstellung derselben, ein Verfahren zur Herstellung von Heilmitteln, die die genannten Komplexe enthalten sowie die derart erhaltenen Medikamente. Die neuen Komplexe eignen sich fuer die Behandlung von Krebserkrankungen.

Description

AP C 07 F/226 806/0
Verfahren zur Herstellung von Platin (IV)-diaminkomplexen Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Platin( IV)-diaminkofnplexe*
Die erfindungsgemäß hergestellten Komplexe werden angewandt als Heilmittel» insbesondere für die Behandlung von Krebs, wie bösartige Geschwülste oder Tumoren»
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus der Literatur ist es bekannt* daß Piatin~d!aminkomplexe sowohl auf Basis von zweiwertigem Platin wie auf Basis von vierwertigem Platin für die Behandlung von Krebs geeignet sind. Siehe beispielsweise den Artikel von B„ Rosenberg und L* Van Camp, Cancer Research 30, 1970, S* 1799 bis 1802 ♦
Eine einschlägige Veröffentlichung betreffend die Verwendung von Platin-diaminkomplexen mit zweiwertigem Platin, beispielsweise das Cis-Platindiamin-dichloridy für die Behandlung von Krebs ist beispielsweise der Artikel von A* P# Zipp und S* G. Zipp in D0 Chem, Ed«, 54 (12) (1977), Seite 739, Dieser Artikel beschreibt die Verwendung von Cis-Platin-diamindichlorid für die Behandlung von Krebs.» Im Artikel wird festgestellt, daß die Platinverbindungen ein breites Spektrum als Antitumorwirkstoffe zeigen, daß sie aber auch wichtige Nachteile aufweisen, speziell hin« sichtlich ihrer Nierentoxizität# Um dieser Nierentoxizität
22680 6 0 12.5,1981
AP C 07 F/226 805/0 - * - 58546/18
zu begegnen« wird eine Kombination des Cis~Platin~diamin~ dichlorides mit einer anderen Substanz, die Verwendung einer großen Flüssigkeitsmenge oder andere Vorkehrungen, um die Nieren zu spülen, vorgeschlagen*
Im Journal of Clinical Hematology and Oncology, 7(1) (1977), Seiten 114-134 v/erden eine grosse Zahl von Platin-diaminkomplexen aufgeführt. Unter diesen Verbindungen wird auch das Cis-Platin-dichlordiamin für die Behandlung von Krebs genannt. Auch dieser Artikel gibt jedoch als wichtigsten Nachteil der Verbindungen ihre Nierentoxizität an.
Auch in Chem. and Eng. News, Juni 6, 1977, Seiten 29-30, . wird das Cis-Platin-diamindichlorid und seine Verwendung als Krebsbehandlungsmittel beschrieben. Auch gemäss diesem Artikel stellt die Nierentoxizität der wichtigste Nachteil der Verbindung dar. .
Aus dem Artikel in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 1, Vol.59, Nr. 3, Mai/Juni 1975, Seiten 629-641, folgt ebenfalls die Nierentoxizität von Cis-Platin-diamindichlorid (II). Wegen dieser Nierentoxizität und wegen des darauf beruhenden niederen therapeutischen Indexes wurden andere Platinkomplexe im Hinblick auf ihre Wirksamkeit bei der Krebsbehandlung untersucht.
In den nicht vorveröffentlichten NL-Patentanmeldungen 78.07334 und 79.04740 werden neue Platin(II)-diaminkomplexe beschrieben. Diese sind ebenfalls geeignet für die Behandlung von Krebs, zeigen aber niedere bis gar keine Nierentoxizitäten,
Ί
Die genannten Patentanmeldungen betreffen Komplexe mit zweiwertigem Platin, die Liganden aufweisen, welche zwei Koordinationsstellen absättigen. Solche Verbindungen werden durch die Formel (1) dargestellt, ρ
C R'2 C — NH2
2*% &* f% Γ%2.6 ου
Der zwei Koordinationsstellen absättigende Ligand ist ein eventuell substituiertes Propandiamin. Die genannten Verbindungen zeigen, wegen der Natur der Substituenten R.., R , R und R. eine tiefe oder gar keine Nierentoxizität.
Hinsichtlich der Verwendung von Platin-diaminkomplexen mit vierwertigem Platin für die Behandlung von Krebs ist der einschlägigen Literatur das Folgende zu entnehmen:
Der oben genannten Artikel von Rosenberg und Van Camp beschreibt zum ersten Mal die Antitumoraktivität eines Platin(IV) komplexes, des Cis-Platin(IV)-diamin-tetrachlorides gemäss Formel (2).
H3N Cl Cl
Diese Verbindung wird, zusammen mit einer grossen Zahl anderer Platin(IV)-komplexe, auch durch M.L.Tobe und A.R. Khokhar im Journal Clinical Hematol.Oncol., 7 (1)(1977), Seiten 114-134, beschrieben. Als eine Koordinationsstelle absättigende Liganden dienen zwei primäre Amine. Solche Verbindungen entsprechen der Formel (3).
R-NH2 Cl^/Cl Cl XCl
12*5,1981
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Ähnliche Verbindungen werden auch in der NL-Patentanmeldung 78*10431 beschrieben» Auch hier liegen immer eine Koordinationsstelle absättigende Liganden vor* Auch diese Verbindungen entsprechen der Formel (3), wobei R die allgemeine Formel
haben«
Platin(IV)-komplexe mit zwei Koordinationsstellen absättigende Aminliganden, bei denen die Amingruppen durch zwei C-Atome (Äthylengruppe) voneinander getrennt sind, sind im Gournal Clinical Hematol, Oncol·, 7 (1) (1977), Seiten 231 bis 241 und in der NL-Patentanmeldung 79,03048 beschrieben Die Verbindungen entsprechen der Formel (4)
1 X Y
Pt (4).
Platih(IV)-komplexe mit zwei Koordinationsstellen absättigenden Aminosäureliganden, in denen zudem das Platin teilweise mit Stickstoff und teilweise mit Sauerstoffgruppen komplexiert ist,, sind in der NL-Patentanmeldung 79.03050 beschrieben*
12#5.1981
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Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, welche eine hohe therapeutische Aktivität gegen Krebs zeigen und eine niedere oder gar keine Nierentoxizität aufweisen«,
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Piatin(IV)-diaminkomplexe mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Platin(IV)~diaminkomplexe der Formel (5)
ρ C — NH
C Pt (5)
R0 C NH0 Y
R 3
R1 und R2 unabhängig voneinander H, oder eventuell substituiert. Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, oder Aralkyl, oder» zusammen, eventuell substituiert;, Cycloalkyl·',·
R3 und R. unabhängig voneinander H, oder, eventuell substi tuiert, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und
X und Y unabhängig voneinander eine anionische Gruppe bedeuten oder
68
12*5,1931
AP C 07 F/226 806/0
58 546/18
Platin(IV)~diaminkomplexe der Formel (6)
Rl / / CHg- NHg Y / Y
V R2 / \i Λ
C \ Pt \
/\ X
CHg _ NHg Y
(6)
mit R1* Rg, X und Y wie oben angegeben, wobei R. und Rg je mehr als ein OAtom enthalten, hergestellt·
Entsprechend ihrer hohen Antitumoraktivität und ihrer niederen Nierentoxizität sind Verbindungen gemäß der Formel (6), speziell solche, in denen mindestens eine der Gruppen R^ oder Rg mehr als ein C~Atom aufweisen, bevorzugt,
Speziell bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (7 bis 13)
CHg -NHg^ OH I ^ Cl
Pt
CHg -NHg^ OH ^ Cl
CHg — NHg Cl I , Cl κ
CHg — NHg^ Cl ^Cl
6 8
12*5*1981 AP C 07 F/226 806/0 58 546/18
CH--CHO CH0 — NH
yr
CH3-CH2 CH2 —
Cl
Cl
Cl
Cl
(10).
CH_«~CHO
CH-CH2
OH
Pt
Cl
CH2 — NH2 Cl
OH
CH2-NH2
CH2-NH2
Cl
Cl
12*5,1981
AP C 07 F/225 806/0
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und ausgezeichnet speziell bevorzugt sind die beiden Verbindungen Cis-»Dichlor~t rans~dihydroxy~lÄ>l-bis~»(aminomethyl/ cyclohexanplatin(IV) der Formel (7) und cis-tetrachlorlfl-bis(aminomethyl)-cyclohexanplatin(IV) der Formel (8)#
'In den Formeln (5) und (6) sind die anionischen Gruppen X bevorzugt erweise Chlor, Brom, Dod oder das Sulphat radikal», Die gleiche anionische Gruppe kann aber auch das substituierte oder nicht substituierte Carboxylradikal, wie Azetat oder substituiertes Azetat, Oxalat, Malonat oder substituiertes Malonat oder das 4-carboxyphthalat sein« Die anionische Gruppe Y ist (unabhängig von X) bevorzugterweise Chlor, Brom oder 3odt die Hydroxylgruppe oder die Nitratgruppe·
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung mittels an sich bekannter Verfahren der genannten Verbindung, auf ein Verfahren für die Herstellung der diese Verbindungen enthaltenden Heilmittel sowie auf die derart erhaltenen Heilmittel»
Ausgedehnte Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegen Krebs zeigen» Im Gegensatz zu denjenigen Platinkomplexverbindungen, die bis dahin bekanntgeworden sind
12,5,1981
AP C 07 F/226 806/0
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und praktisch ausschließlich für die Krebsbehandlung eingesetzt worden sind, beispielsweise im Gegensatz zum Cis-Platin-diaminchlorid (POD), hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedere oder gar keine Nierentoxizität aufweisen*
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Herstellung der Platinkomplexe
Die Komplexe werden allgemein so hergestellt, daß zuerst das Platin(II)-produkt erhalten wird, welches dann mittels eines Oxydierungsmittels zur entsprechenden Platin(IV)-Ver« bindung umgesetzt wird»
Das Platin(II)-produkt der allgemeinen Formel in der L für das Diamin als Zweikoordinationsstellen absättigender Ligand im Komplex', wird gemäß der Methode von Gts L, Dohnson, Inorg» Synth, VIIIv Seiten 242 bis 244, hergestellt« ...
Vom gesuchten Diarain wird zuerst das di-HCL-Salz hergestellt» Dieses wird dann in Wasser gelöst und mit einer äquimolaren Menge K2PtCl4 versetzt» Die Mischung wird dann auf 95 C erwärmt und mit einer äquiraolaren Menge NaOH im Wasser so schnell versetzt,' daß der pH bei ungefähr 6 verbleibt« Der ausgefallene, hellgelbe Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet* Das Produkt kann durch Rekristallisation aus DMF gereinigt werden.
Das CiS-LPtCl-(II) wird mit gasförmigem Chlor zu Cis-LPtCl. -(IV) oder mit 30%-igem Wasserstoffperoxyd zu CiS-LPt-(OH)9-Cl2(IV) oxydiert.
Die Umsetzung zu Cis-LPtCl.(IV) wird durch G.B. Kaufman in Inorg. Synth VII, Seiten 236-238 beschrieben.
Die Oxydation mittels Chlor geschieht so, dass das Cis-LPtCl„ im Wasser suspendiert wird. Durch die Suspension wird etwa 1 Stunde lang bei 70 bis 75°C gasförmiges Chlor durchgeleitet, wodurch der zweiwertige Platinkomplex zum vierwertigen oxydiert wird. Anschliessend wird Luft durch die Suspension geleitet, um überschüssiges Chlor zu entfernen. Dazu ist es nötig, die Luft etwa 5 Minuten lang durchzuleiten und eine Temperatur von etwa 700C beizubehalten. Die Mischung wird abgekühlt, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Die Oxydierung zum Cis-LPt(OH)„Cl-(IV) wird dadurch erreicht, dass eine Suspension von Cis-LPtCl»(II) etwa eine halbe Stunde lang mit einem Ueberschuss von 30%-igem Wasserstoffperoxyd auf Siedetemperatur gehalten wird. Die Suspension wird dann abgekühlt, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Die Umsetzung von Cis-LPt(OH)2Cl2(IV) zu CiS-LPt-Cl4(IV) kann auch durch Erhitzen einer Suspension von CiS-LPt(OH)2Cl2(IV) während fünf Minuten auf 1000C in konzentrierter Salzsäure geschehen.
Die letztgenannten zwei Reaktionen sind durch F. Basolo, J.C. Bailar jr. und B. Rapp-Tarr im Journal of American Chemical Society, 72, 2433 (1950) beschrieben. Sie wurden in der obigen Spezifikation leicht modifiziert (Siedetemperatur anstelle von 800C, Verwendung von 30%-igem HLO» anstelle von 10%-igem H9O9 und 50 bis 70 Ueberschuss H_O_ anstelle von 10).
Beispiel 1
Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-lfl-bis-(aminomethyl)cyclohexan platinum(IV) gemäss Formel.(7)
1,2 g Cis-Dichlor-^1,1-bis (aminomethyl) -cyclohexan platin (II) werden in 5 ml destilliertem Wasser duspendiert. Zur Suspension werden 25 ml 30%-iger Wasserstoffperoxyd gegeben. Die Mischung wird eine halbe Stunde lang bei Raumtertaperatur gerührt, anschliessend eine Stunde lang unter Rückflussbedingungen. Die Suspension wird dann abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Dieser wird dann mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Gewicht der leicht gelben, festen Substanz beträgt 0,45 g.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet: C: 21,73; H: 4.56; H: 6,33;Pt:44,11; Cl:16,03 Gefunden: 21,78 4,54 6,21 43,98 15,85 IR-Spektrum (in CsI): Pt-Cl 332 cm"1
Pt-O 545 cm
Beispiel 2
Cis-Tetrachlor-l,1-bis(aminomethyl)-cyclohexän platin(IV) der Formel (8)
1,2 g Cis-Dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexän platin (II) werden in 15 ml destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wird auf 7O0C erwärmt, worauf, unter Rühren, eine Stunde lang gasförmiges Chlor durch die Suspension geleitet wird. Das überschüssige Chlor wird anschliessend mittels Durchleiteri von Luft entfernt, wobei die Temperatur auf etwa 700C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Dieser wird dann mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Das Gewicht der erhaltenen, gelben festen Substanz betrug 0,9 g, was einer Ausbeute von 63% entspricht.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet: C: 20,05? H; 3,79; N: 5,85} Pt: 40,72 Gefunden: 20,20 3,74 5,88 40,90
1N-NMR Spektrum in DMSO-d,. (Variante T 60)
CH0 (Ring): 1,35 ppm )
gegenüber TMS
CH2 (NH2) : 2,23 ppm
NH2 . : 6,30 ppm
6,80 ppm
7,27 ppm
IR-Spektrum (in CsI) : Pt-CL 332-350 cm 1
226806
Beispiel 3
Cis-Tetrachlor-2,2-diäthyl-l,3-diaminpropan platin(IV) der Formel (9)
Dieser Komplex wurde mittels eines Verfahrens erhalten, das analog demjenigen des Beispiels 2 ist. Ausgegangen wurde von 1,6 g Cis-Dichlor-2,2-diäthyl-l,3-diaminpropan platin(II).'
Die Auswage betrug 1,5 g, was einer Ausbeute von 79% entspricht.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet: C: 18,00; H: 3,88; N: 6,00; Pt: 41,76 Gefunden: 18,25 3,90 6,32 41,21
'H-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Variante T 60)
CH3(Et) CH2(Et) CH (NH )
0,73 ppm ) 1,23 ppm ) 2,20 ppm ) gegenüber TMS 6,18 ppm ) 6,70 ppm ) 7,15 ppm )
IR-Spektrum (in CsI) : Pt-Cl 343 cm"1
Beispiel 4
Cis-Tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclobutan platin(IV) der Formel 10
Dieses Produkt wurde mittels eines Verfahrens hergestellt, das analog demjenigen von Beispiel 2 ist. Ausgegangen wurde
von 1,14 g Cis-Dichlor-l/l-bis (aminomethyl)cyclobutan platinum(II) ; ' " .
Die Auswage betrug 1,2 g, was einer Ausbeute von 88% entspricht.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet: C: 15,98; H: 3,13; N: 6,21; Pt: 43,25 Gefunden: 16,06 3,07 6,23 43,35
'N-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Variante T 60)
Ring : 1,82 ppm )
2(NH2) : 2,40 ppm )
NH2 : 6,30 ppm ) gegenüber TMS
: 6,78 ppm )
: 7,30 ppm )
IR-Spektrum (in CsI) : Pt-Cl : 350 cm"
Beispiel 5
Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-2,2-diäthyl-l,3-diaminpropan platin der Formel (11)
Dieses Produkt wurde mittels eines Verfahrens hergestellt, das analog demjenigen von Beispiel 1 ist. Ausgegangen wurde von 1,5 g Cis-dichlor-2-2-diäthyl-l,3-diaminpropan platin (II)
Die .Auswage betrug 0,95 g, was einer Ausbeute von 58% entspricht.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet: C: 19,54; H: 4,69; N: 6,51; Pt 45,34; Cl 16,48 Gefunden: 19,62 4,8 6,3 45,5 16,4
IR-Spektrum (in CsI) : Pt-Cl: 343 cm"1
Pt-O : 542 cm
Beispiel 6
Cis-Tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)-cyclohexan platin(IV) der Formel (8)
Das Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,1-bis(aminomethyl) cyclohexan platin(IV) wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Anschliessend wurde Salzsäure zur Suspension gegeben. Die Lösung wurde nun 5 Minuten lang auf 95-1000C erwärmt und darauf abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Die Verbindung wurde sowohl mittels 1H-NMR- wie auch'mittels IR-Spektrum untersucht. Es zeigte sich, dass sie die gleichen Spektra aufwies wie die Verbindung aus dem Beispiel 2.
226806 0
Beispiel 7
Cis-Tetrachlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclopentan platin(IV) der Formel (12)
Diese Verbindung wurde mittels eines Verfahrens gewonnen, das analog demjenigen des Beispiels 2 war. Ausgegangen wurde von 1,6 g Cis-Dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclopentan platin(II).
Die Auswage betrug 1,3 g, was einer Ausbeite von 69% entspricht.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet : C: 18,08; H: 3,47;' N: 6,02; Pt: 41,94 Gefunden: 18,20 · 3,48 6,09 42,11
1N-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Variante T 60)
(Ring)' : 1,50 ppm ) .
(NH2) : 2,2 3 ppm )
: 6,33 ppm ) gegenüber TMS
: 6,80 ppm )
: 7,20 ppm ) ·.
IR-Spektrum (in CsI): Pt-Cl 342 cm"1
226806
Beispiel 8
Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-lyl-bis(aminomethyl)cyclopentan platin(IV) der Formel (13)
Dieser Komplex wurde mittels eines Verfahrens hergestellt, welches analog demjenigen des Beispiels 1 war.
Ausgegangen wurde von 1,2 g Cis-Dichlor-1,1-bis(aminomethyl) cyclopentan platin(II).
Die Auswage betrug 0,6 g, die Ausbeute 47 %. Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Berechnet : C: 19,63; H: 4,24; N 6,54; Pt 45,56; Cl 16,56 Gefunden: 19,54 4,11 6,66 45,47 16,49
IR-Spektrum (in CsI) Pt-Cl 330-345 cm"1
Pt-O 540 cm""1
Z ο ο U
12,5«1981 AP C 07 F/226 806/0 - %ßfä - 58 546/18
Tabelle Α» Anti~Tumor~Aktivität in BDF-I Mäusen ' Verbindung Tumor
Formel 7 7
H 7 8
8 12
It 9
Il 10
η 12
Cis-DDP
Formel
Il
Il
LE/cis
Dosierung/Injektion mg/kg /O/ Λ \/θ J
10 186
16 214
12 283
1 12 236
8 229
8 207
6 257
8 121
15 229
6 171
4 138
Zur detaillierten Information in bezug auf das Testverfahren und seine Interpretation, siehe Einführung 14/
Screening data summary interpretation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland 20014, 1977/
' Cis-diaminedichlorplatin (II) c/ LE ~ L-1210 Lymphoid Leukemie ' Eine Unterart von L-1210, resistent gegen cis-DDP
' Oberlebenszeit der behandelten Mäuse (T) in bezug auf die unbehandelten Mäuse (C)«, Die therapeutische Aktivität ist bedeutend bei T/C7 125»
12*5»1981
AP C 07 F/226 806/0
58 546/18
Tabelle B# Prozentsatz des Blutharnstoff stickstoffes (BUN) nach Verabreichung von Platinkomplexen (in der Ratte)a).
Verbindung Dosierung (mg/kg) Vorkommen von BUN1T1SO mg%
Cis-DDP 18 8/10
13 9/10
Formel 7 29 0/10
16 0/10
Formel 8 16 0/10
9 0/10
Formel 9 27 1/9
15 0/10
Formel 10 11 0/10
6 0/10
Formel 12 12 1/10
6 0/10
a' Ein allgemein bestätigtes bedeutendes Verfahren zur Bestimmung der Nieren-Toxizität betrifft die Bewertung des Blutharnstoffstickstoffes; BUN Werte > 30 mg % werden als indikativ bezeichnet für die durch Drogen hervorgerufene Nierentoxizität«
Hierzu... .^. ...Seiten Formeln
.S>
JL
l·
Rj- C-NH2
R2 C
;pt
H3N CLxCl H3N CL Cl
R-NH9 Cl .Cl
NH-
CH2-NH2 γ
R3
(CH2)n
' I1 Pr Y. ί 1 V
\ A \ Γ-
R3
1_
-NH2V^
\_ — NH2^
-NH2
-NH2
yCH2 0H r. J/CL
/^CH2 ''Pt I^CL
CH2-NH2
CH3-CH2 CH2-NH2. ^
CH2-NH2^ ^
CH3-CH2 CH2-NH2- Y-2 .2. . χ
A/
R2 CH2-NH2 Y
CH2-NH2,
Cl
Pi
CH2-NH2V
CH2-NH2--
:pt
Jl
CH3-CK2 ^CH2-NH
CH3-CH2 ^CH2-NH2^ OH^
-CL
OH
CH2-NH
CH2-NH2"
Cl I
P'
Cl

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch
    1« Verfahren zur Herstellung von Platin (IV)-diaminkomplexen der Formel (5)
    C H
    NH2 Y
    H C
    Pt
    NH2 Y
    R.
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander H, oder eventuell substituiert, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl^oder Aralkyl, oder, zusammen, eventuell substituiert, Cycloalkyl,
    R, und R4 unabhängig voneinander H,, oder* eventuell substituiert. Alkyl, Aryl oder Aralkyl und
    X und Y unabhängig voneinander eine anionische Gruppe bedeuten oder
    Platin (IV)- diaminkoraplexen der Formel (6) *
    R,
    (6)
    2 S 8 O 6 Ö 12*5,1981
    AP C 07 F/226 806/0 58 545/18
    mit R1 >. Rg, X und Y wie oben angegeben, wobei FL und Rg je mehr als ein OAtom enthalten*, gekennzeichnet dadurch, daß die genannten Komplexe mittels an sich bekannter Verfahren hergestellt werden«
    2, Verfahren gemäß Punkt lf gekennzeichnet dadurch* daS der Platin (IV)-diaminkomplex, insbesondere Cis-Dichlor-transdihydroxy«~i4l<-bis(aminomethyl) cyclohexanplatin (IV) der Formel (7)
    CH2— NH2 0H Cl
    (7)v OH
    CH2 — NH2 " j ^ Cl
    der Platin (IV)~diaminkomplex, insbesondere eis-Tetra« chlor.~l*l~bis(aminomethyl)cyclohexanplatin (IV) der Formel (8)
    Cl CH2-—NH2 , Cl
    Pt ^ (8),
    CH2 NH2 ^ I ^- Cl
    Cl
    der Platin (IV)*»diaminkomplexV insbesondere cis-Tetrach'lor-2,2~diäthyl~lt3-diaminopropanplatin (IV) der Formel (9) .
    Cl CH3-CH2 CHg -NH2 j Cl
    ^C^ ^Pt (9)V
    CH3-CH2 NCH2—-NH2 I ^Cl
    Cl
    12„5,1981
    AP C 07 F/226 806/0
    58 546/18
    der Platin (IV)-*diaminkomplexf insbesondere Cis-Tetrachlor~lil~bis(aminoniethyl)cyclobutanplatin (IV) der Formel (10)
    CH2-NH2 t Cl
    Pt (10),
    I ^ci4
    Cl
    der Platin (IV)-diarainkomplexs insbesondere cis~Dichlor~ trans~dihydroxy~2t2~diäthyl~l,3«diaminopropanplatin (IV) der Formel (11)
    (11).
    der Platin (IVJ-diaminkomplex, insbesondere cis-Tetra? chlor-ltl-bis(aminomethyl)cyclopentanplatin (IV) der Formel (12)
    AP C 07 F/226 805/0 58 546/18
    Cl
    CH2-NH2
    Pt
    Cl
    Cl
    Cl
    (12),
    oder der Platin (IV)-diaminkomplext insbesondere cis-Dichlör-trans-dihydroxy-l^l-bisiaminomethyljcyclopentan» platin (IV) der Formel (13)
    OH CH2-NH2 , Cl
    Cl
    (13)
    OH
    hergestellt wird»
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