JPS6087295A

JPS6087295A - 新規白金錯体

Info

Publication number: JPS6087295A
Application number: JP58194358A
Authority: JP
Inventors: Takeya Nakayama; 中山　勇弥; Kenji Iwata; 健二岩田; Katsutoshi Takahashi; 克俊高橋
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1983-10-19
Filing date: 1983-10-19
Publication date: 1985-05-16
Also published as: FR2553777B1; IT8449028A0; FR2553777A1; GB2148891A; HUT37627A; KR850003408A; DK499584A; US4607114A; IT8449028A1; DK499584D0; DE3438440A1; SE8405188L; JPH0412277B2; GB8426539D0; BE900842A; IT1178151B; NL8403087A; ES536865A0; SE8405188D0; ES8604985A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な白金錯体、さらに詳しくは〔式中、Ｒ□
、Ｒ２は同一または異なる低級アルキル基、またはＲ□
とＲ２が結合したＣ３〜Ｃ６のアルキレン基を示し、低級アルキル基又は−０Ｍで示される基であり、Ｍは１
価のカチオンとなりうる原子を示す）であり、Ｙは−Ｏ
Ｈ又はハロゲンを示し、　ｎは０又は１である〕で表わされる白金ジアミン錯体に関する。

上記一般式（Ｉ）で表わされる白金錯体は癌化細胞の増
殖阻害作用を有し、抗腫瘍剤として期待される。

従来より種々の白金錯体が合成せられており、そのうち
の一部については抗腫瘍効果のあることが認められてい
る。

本発明者らはりガントとして一般式（損（式中　Ｒ□、
Ｒ２は前記と同じ）を有する白金錯体について種々合成し、これらの錯体が
抗腫瘍効果を有することを見い出した。本発明はこの知
見をもとに完成されたものである。

上記一般式（■）で表わされる化合物において、Ｒ１゜
Ｒ２，Ｒ３における低級アルキル基とｌ−てはメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが
あげられ、Ｒ１とＲ２が結合した０３〜Ｃ６のアルキレ
ン基としてはトリメチレン基、テトラメチレン基、ペン
タメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる９Ｍ
としては水素、ナトリウム、カリウムなどの１価金属や
アンモニアなどがあげられ、ハロゲンとしては塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素などがあげられる。

上記一般式（Ｉｌで表わされる化合物のうち代表的なも
のを次にあげる。

１、シス−ジクロル−１，２−ジアミノ−２−メチルプ
ロパン白金２、シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１，２
−ジアミノ−２−メチルプロパン白金３、シス−テトラクロル−１，２−ジアミノ−２−メチ
ルプロパン白金４．７スーサルフアトー１．２−ジアミノ−２−メチル
プロパン白金５、シス−マロナト−１，２−ジアミノ−２−メチルプ
ロパン白金６、シス−シクロブタン−１，１−ｓ）カルボキシラー
ド−１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン白金７、　
シス−ジクロル−１，２−ジアミノ−２−エチルツタ／
白金８　シス−オキザラ−）−１，２−ジアミノ−２−エチ
ルブタン白金９、シス−シクロブタン−１，１−０カルボキシラード
−１，２−ジアミノ−２−エチルブタン白金１０、シス
−ジクロル−１−アミノ−１−アミノメチルシクロヘキ
サン白金１１　シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１−
アミノ−１−アミノメチルシクロヘキサン白金１２、シ
ス−テトラクロル−１−アミノ−１−アミノメチルシク
ロヘキサン白金１３、シス−スルフアート−１−アミノ−１−アミノメ
チルシクロヘキサン白金１４、シスージニトラートー１−アミノ−１−アミンメ
チルシクロヘキサン白金１５、シス−オキザラート−１−アミノ−１−アミンメ
チルシクロヘキサン白金１６、シス−マロナート−１−アミノ−１−アミノメチ
ルシクロヘキサン白金１７、シス−シクロブタン−１，１−０カルボキシラー
ド−１−アミノ−１−アミノメチルシクロヘキサン白金
１８、シス−２−ヒト９０キシマロナート−１−アミノ
−１−アミノメチルシクロヘキサン白金ナトリウム塩１
９、シス−４−カルボキシフタレート−１−アミノ−１
−アミノメチルシクロヘキサン白金２０、シス−ビス（クロロアセタート）−１−アミノ−
１−アミンメチルシクロヘキサン白金２１、シス−ビス（ビルバート）−１−アミノ−１−ア
ミノメチルシクロヘキサン白金２２、シス−シクロルー１−アミノ−１−アミノメチル
シクロペンクン白金２３、シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１−
アミノ−１−アミンメチルシクロペンタン白金２４、シ
ス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシラード−１−
アミノ−１−アミンメチルシクロペンタン白金２５　シ
ス−オキザラート−１−アミノ−１−アミノメチルシク
ロペンタン白金２６、シス−ジクロル−３−アミノ−３−アミノメチル
−２，４−：）メチルペンタン白金２７、シスージクロ給ろン４導ミノメチルシクロヘプタ
ン白金これらの化合物のうち好ましいものとしては例えば化合
物ＪＩ６１．２，３，７．ｓ、９，１ｏ、１１．ｘ２．
１３゜１４　、１５　、１６　、１？　、　１９　、２
２などが、さらに好ましいものとしては化合物＆　７　
、１０　、１１　、１２　、１３　、１４　。

１５　、１６　、１９　、２２　などの化合物があげら
れる。

これらの化合物の物理化学的性質を表１にあげる。

本発明の化合物は種々の方法により製造することができ
る。

方法α （ｎ）　（ＩＣ）（式中　Ｒ１，Ｒ２，Ｍは前記と同じ、Ｈａｌは）凡ロ
ゲンを示す）。

ハロゲン化第−白金酸塩、好ましくはノ・ロゲン化第−
白金酸カリウムと一般式（損のジアミンを水性溶液中で
反応させることにより、一般式（１）におけるＸがハロ
ゲンである式（ＩｃＬ）の白金錯体が得られる。

方法ｂ（Ｉｈ）（式中　Ｒ，、Ｒ２は前記と同じ、Ｘ′、は前記Ｘから
ハロゲン原子、−ＯＮＯ□を除いたものを示す）前記方
法ａで得られた白金錯体を水性溶液中、硝酸銀で処理し
て化合物（Ｉ’）で表わされる水和物とし、次いで、酸
又は酸残基を含む塩と反応させるカミ又は該水和物を含
む水性溶液を強塩基性イオン交換樹脂で処理してその硝
酸イオンを除いた後、目的の錯体分子を構成する酸残基
を含む酸と反応させることにより式（Ｉｂ）　で表わさ
れる白金錯体が得られる。

方法Ｃ（ＩＣ）（式中　Ｒ□、Ｒ２は前記と同じ）式（ｌ［）で表わされる化合物を含む水性溶液を減圧下
に濃縮、乾燥することにより式（ＩＣ）　で表わされる
シスージニトラト白金錯体が得られる。

方法ｄ（Ｉｄ、）（式中　Ｒ１，Ｒ２は前記と同じ）式（Ｉａ）で表わされるジハロゲン白金錯体を水性溶液
中、硫酸銀で分解することにより式（Ｉｄ）で表わされ
るサルファト白金錯体が得られる。

（式中Ｒ□、Ｒ２は前記と同じ、Ｈａｌ　、　ＨｔＪ’
は同じか又は異なるハロゲン原子を表わす）前記方法αで得られた式（Ｉａ）のジハロゲン錯体を水
溶液中、過酸化水素で処理することによりＹがＯＨであ
る式（Ｉｄ）で表わされるトランスジヒドロキシ体を得
ることができる。

又、（■α）又は（Ｉｄ）の化合物をハロゲン化水素で
処理することにより、Ｙがハロゲンである式（Ｉｇ）で
表わされるトランスジクロル体を得ることができる。

上記のａ−ｇの方法は通常、室温下で行われるが、必要
に応じて加温し、また必要に応じ遮光下に行う。得られ
た粗結晶または粗粉末は、必要に応じ塩酸、水、水−エ
タノール混液などから再結晶または再沈殿により精製さ
れる。

上記反応の原料として使用される一般式（Ｉｔ）で表わ
されるジアミン類とじてをま、例えば１，２．−ジアミ
ノ−２−メチルプロノξン、１，２−ジアミノ−２−メ
チルブタン、６−アミノ−３−アミノメチルはンタン、
６−アミノ−６−アミノメチル−２，４−ジメチルはン
タン、１．２−ジアミノ−２−メチルはンタン、６−ア
ミノ−３−アミノメチルヘキサン、６−アミノ−３−ア
ミノメチルへブタン、１．２−ジアミノ−２−メチルヘ
キサン、６−アミノ−６−アミノメチルへブタン、３−
アミノ−３−アミノメチルオクタン、６−アミノ−３−
アミノメチルノナン、３−アミノ−３−アミノメチル−
２，４ジメチルへブタンなど１１７）Ｒ１，Ｒ２が低級
アルキル基である分枝ジアミン類、１−アミノ−１−ア
ミノメチルシクロブタン、１−アミノ−１−アミノメチ
ルシクロヘキサン、１−アミノ−１−アミンメチルシク
ロヘプタン　などのＲ１，Ｒ２が結合した脂環式ジアミ
ン類などがあげられる。

又、方法すにおいて使用する酸又は塩としてはピルビン
酸、クロル酢酸、ブロム酢酸、マロン酸、メチルマロン
酸、エチルマロン酸、フロビルマロン酸、メチルマロン
酸、ヒドロキシマロン酸、シクロブタン１，１−ジカル
ボン酸、６−カルボキシフタル酸、４−カルボキシフタ
ル酸、シュウ酸及びそれらのナトリウム塩、カリウム塩
、アンモニウム塩などがあげられる。

方法ｄにおけるハロゲン化水素としては塩化水素、臭化
水素、ヨウ化水素、フッ化水素などがあげられる。

次に代表的な本発明化合物の抗腫瘍効果及び急性毒性に
ついて実験例により説明する。

実験例（１）マウス白血病Ｌ−１２１０初代培養細胞に対する
増殖阻止試験ＤＢＡ／２マウス腹腔内より採取したマウス白血病Ｌ１
２１０細胞を、１０チ牛脂児血清及び５μＭ２−メルカ
ゾトエタノールを含むＲＰＭ１１６４０　培地を用いて
、６７℃４８時間５％ＣＯ２インキュベーターから椿殖
阻害度（チ）を算出し、薬物処理濃度とその阻害塵を対
数確率紙にプロットしたグラフから工Ｃ５ｏ値（５０俤
増殖阻害濃度）をめた。

結果を表２に示す。

表２（２）マウス白血病Ｌ１２１０に対する抗腫瘍作用の試
験６周齢の雌性ＧＤＦ□マウスにＩ　Ｘ　１０”個の１・
１２１０細胞を移植し、その翌日から１日１回５日間薬
物を腹腔内に投与した。薬物無処置群は生理食塩液を同
様に投与した。薬物処置群及び無処置群の平均生存日数
（それぞれＴ、、Ｃ）から、Ｔ／Ｃパーセント（Ｔ／Ｃ
ｘ　１００）をめた。

（３）急性毒性試験Ｌ１２１０担癌マウス腹腔内に本発明化合物を５回投与
し、５０チ致死量（ＬＤ５ｏ）をめた。

上記＋２）、　（３＞の結果を表６に示す。

この表から明らかなように、本発明化合物はマウス白血
病（Ｌ１２１０）細胞に対する発育阻害活性が強く、又
、Ｌ１２１０細胞を接種したマウスに対する延命効果も
すぐれている。

従って、本発明化合物は抗腫瘍剤として期待される。抗
腫瘍剤として使用する場合、通常注射剤と１−て静脈投
与され、その投与量は１〜８０　ｍｅ／ｍ”／同程度と
なる。

次に本発明化合物の製法を実施例により説明する。

実施例　１゜シス−ジクロル−１，２−：）アミノ−２−メチルプロ
ノξン白金（化合物ＡＩ）塩化第−白金酸力＋、＋２ｏＺ６ｍｇを水３．５　ｍｌ
に溶解し、１．２−ジアミノ−２−メチルプロノξン４
５１ｎ９を水１．５　ｍｌに溶解した溶液を攪拌下に滴
下する。

室温下１．５時間反応後、４日間冷却し、析出する結晶
なＰ取、水洗、乾燥し、　化合物馬１　の粗結晶１２６
■を得る。このものを熱水４．５　ｍｌ力ら再結晶し　
化合物１　の純品５０．９１Ｖを得る。

実施例　２゜シス−シクロルー１．２−　：）アミノ−２−エチルブ
タン−白金（化合物＆７）塩化第−白金酸力ＩＪ２．０８！！を水２Ｑｙｎｌに溶
解し、ヨードカリ３．４２．！ｉ’を水５ｍＡ！に溶解
して滴下し、攪拌下に４０℃１０分間反応させるとヨウ
化第−白金酸カリウムの黒色溶液が得られる。この溶液
に、１．２−ジアミノ−２−エチルブタン６３８ｒｎ９
を水１５１１７！に溶解して滴下し、室温下２時間攪拌
する。

析出したシス−ショート−１，２−ジアミノ−２−エチ
ルメタン白金をＰ取、水洗、乾燥する。このものを水２
２５ｍ１に懸濁し、硝酸銀１．６４　、！ｌｉ’を加え
、６５℃１０分、次いで室温１時間攪拌下に反応させ、
ｒ過し、フィルター上のヨウ化銀を水洗する。

Ｐ液、洗液を合併し、塩化カリ０．７９５９を攪拌下に
添加、４０℃１０分間次いで冷所に２時間、放置後、析
出する結晶を１取、水洗、乾燥し、化合物７の粗結晶１
．３６．９を得る。

水晶を０．１Ｎ−塩酸１１０ｍ１から再結晶し、化合物
７の純品１．１０　ｇを得る。

実施例　３゜シス−ジクロル−１−アミノ−１−アミノメチルシクロ
ヘキサン白金（化合物篇１０）実施例２において１．２−ジアミノ−２−エチルブタン
の代りに１−アミノ−１−アミンメチルシクロヘキサン
１．４１．！ｌｉ’を使用し他は同様にして反応を行な
い、化合物１０の粗結晶１．５９　、！９を得る。これ
をジメチルホルムテミド１０１ｎＩ！に溶解し、ｒ過後
メタノール４０Ｔｎｌを加えて水冷し、析出物を１取、
メタノール洗浄、乾燥すれば化合物１０の純品１．３４
ｇを得る。

実施例　４゜シス−ジクロル−１−アミノ−１−アミノメチルシクロ
はンタン白金（化合物４２２）実施例２において、１９．２−ジアミノ−２−エチルブ
タンの代りに１−アミノ−１−アミノメチルシクロペン
クン７９３ｍ９を使用し、他は同様にして反応を行ない
、化合物２２の粗結晶１．３８　ｇを得る。゛これを０
，１Ｎ塩酸１１０１ｎｌから再結晶すると化合物２２の
純品９３０■を得る。

実施例　５゜シスージクロルートランスージヒトゝロキシー１．２−
０アミノ−２−メチルプロパン白金（化合物煮２）化合
物１　１ｇを水５ｍ７！に懸濁し、攪拌下に６０チ過酸
化水素水３．６ｍｌを滴下し、室温下に２時間反応させ
る。反応液を１時間氷冷し、析出した固形物をＰ取、水
洗、乾燥して化合物２の粗結晶６０５．４ｍ９を得る。

　本品を熱水２４ｍ１に溶解し、アセトン７５ｍ１を追
加し、水冷、２時間後、析出物を１取、乾燥して化合物
２の純品５４２．７■を得る。

実施例　６゜シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１−アミノ
−１−アミノメチルシクロヘキサン白金（化合物屈１１
）実施例５において化合物（１）の代りに化合物（１０
）１ｇを使用し他は同様にして反応を行ない化合物（１
１）の純品６４０■を得る。

実施例　７シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１−アミノ
−１−アミンメチルシクロペンタン白金（化合物扁２６
）実施例５において化合物１０代りに化合物２２１．０
ｇを使用し他は同様にして反応を行ない化合物２３　５
３７７１１夕を得る。

実施例　８シス−テトラクロル−１，２−ジアミノ−２−メチルプ
ロパン白金（化合物ｌ５６）化合物２　４８９ｍｇを０．２Ｎ−塩酸１４．３ｍｌ中
で８０℃、６０分攪拌する。この反応液を２．５ｍｌま
で濃縮し、濃縮液を１時間氷冷し、析出物゛をＰ取、水
洗、乾燥する。化合物乙の粗結晶４３７．１１ｎ９を得
る。

本品を０，１Ｎ−塩酸５ｍｌから再結晶し、化合物乙の
純品１６９．３　＋夕を得る。

実施例　９シス−テトラクロル−１−アミノ−１−アミンメチルシ
クロヘキサン白金（化合物Ｊ１５１２）化合物１１　１
００〜を水Ｑ、５ｍｌに懸濁し、３６％塩酸Ｑ、　２ｍ
、ｌを滴加して反応液を７０−７５°で１５分攪拌する
。氷冷して析出物を１取、水洗、乾燥すると化合物１２
の純品７９ｒｖを得る。

実施例１０シスーサルファートー１．２−ジアミノ−２−メチルプ
ロパン白金（化合物扁４）化合物１　３５４．２■を水１５　ｍｌ中に懸濁し、硫
酸銀３１１．８７１１９を加え、室温下、６時間攪拌す
る。

濾過し、フィルター上の沈殿物を水洗する。Ｐ液、洗液
を合併し、濃縮、乾燥すると化合物４の粗粉末４００．
４〜が得られる。

本品を水２ｍｌに溶解した溶液にエタノール１０ｍ１を
追加し、水冷６時間後、析出する沈殿を沢取、乾燥する
と化合物４　３８３．２■を得る。

実施例　１１シスーサルファートー１−アミノ−１−アミンメチルシ
クロヘキサン白金（化合物＆１３）実施例１０において、化合物１０代りに化合物１０　３
９４ｍ９、硫酸銀６０６■を使用して他は同様に反応を
行ない化合物１３４０９■を得る。

実施例　１２シスージニトラートー１−アミノ−１−アミノメチルシ
クロヘキサン白金（化合物Ｊｆ６１４）化合物１０３９
４ｒｎ９を水１５ｍｌニ懸濁Ｌ　、　硝酸銀３３３ｉ＋
９を加えて室温で６時間攪拌する。濾過し、フィルター
上の沈殿物を水洗してＰ液を濃縮乾固すると化合物１４
４０３１ｎｇを得る。

実施例　１６シス−マロナートー１．２−ジアミノ−２−＃ルプロパ
ン白金（化合物Ａ５　）化合物１　３５４．２■を水”、ｍｌに懸濁し、硝酸銀
３６６〜を加え、室温下４時間、攪拌する。反応液を濾
過β洗する。Ｐ液、洗液を合併し、マロン酸１０４．１
１ｎ９と１Ｎ　−Ｎａ０ｆ（ｌ、９　ｍｌを攪拌下ニ滴
下スる。水冷下に一夜放置後、析出物を１取、水洗、乾
燥すると化合物５の粗結晶２５４．３１ｎ９を得る。

本品を熱水１５　ｍ、ｌから再結晶し、化合物５の純品
１１９１ｎ９を得る。

実施例　１４シス−マロナート−１−アミノ−１−アミノメチルシク
ロヘキサン白金（化合物墓１６）実施例１３において化合物１の代りに化合物１０４６９
■を使用し他は同様にして反応を行なうと化合物１６３
１６■を得る。母液を濃縮すると更む管に２２ｍｇを得る。これを　水１７０ｍ１から再結晶す
ると純品２１６１ダを得る。

実施例　１５シス−オキザラート−１−アミノ−１−アミンメチルシ
クロヘキサン白金（化合物Ａ１５）化合物１０　３９．４■、硝酸銀６３３■、水１［］　
ｍｌ。

の混合物を室温で４時間攪拌後反応液を濾過、水洗する
。Ｐ液と洗液を合併して、修酸２水和物１．５１Ｑ？を
水２ｒｎｌに溶かし５０　％　ＮαＯＨＹ：　ｐＨ約６
に中和した溶液を加え室温で６時間、６０−６５゜で１
時間攪拌する。氷冷し析出物をＰ取、水洗、乾燥すると
化合物１７の淡灰色結晶２９５■を得る３これをメタノ
ール１５３ｍ１に加熱溶解、活性炭処理してメタノール
の大部分を留去し残液を冷却、メタノール洗浄、乾燥す
ると白色結晶２６９Ｔｎ９を得る。

実施例　１６シス−オキザラートー１−アミノ−１−アミノメチルシ
クロペンタン白金（化合物Ａ　２５）実施例１５において化合物１０の代りに化合物２２を使
用し他は同様にして反応を行なうと化合物２５の淡灰色
結晶２１６ｇを得る。これをメタノール６４ｍ１に加熱
溶解し、実施例１５と同様に処理すれば化合物２５の白
色結晶１８２■を得る。

実施例　１７シス−オキザラ−）−１，２−ジアミノ−２−エチルブ
タン白金（化合物点８）実施例１５において化合物１００代りに化合物７３８２
ｍ９を使用し他は同様に反応を行なって化合物８の灰色
結晶２７０ｍｇを得る。　これをメタノール８１ｍｅに
加熱溶解し、実施例１５と同様に処理して白色結晶１８
０ｍ９を得る。

実施例　１８シス−シクロブタン−１，１−′）カルボキシラー）−
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン白金（化合物ｌ
６６）化合物１　３５４．２　ｍ９を水３　ｍｌ中Ｋ　
懸ｉ／１ｍ　Ｌ　、硝酸銀３３３　ｍ９を加え、室温下
６時間攪拌する。濾過、水洗し、フィルター上の沈殿物
を水洗する。Ｐ液、洗液を合併し、シクロブタン７１，
１−ジカルボン酸１４４．１ｍｐとＩ　Ｎ−ＮａＯＨ２
ｍｌを攪拌下Ｋ　加工、水冷２日後、析出物を１過、水
洗、乾燥すると化合物乙の粗結晶２７９．５１７’＃が
得られる。

水晶を熱水１８ｍ、ｌかも再結晶し、化合物６の純品８
４．４１ｖを得る。再結母液の濃縮により、更に化合物
６の純品１０７．６ｍｇを得た。

実施例　１９シス−シクロブタン−１，１−シカルボキシラー）−１
，２−ジアミノ−２−エチルブタン白急化合物４９）化
合物７　３８２ｇ、硝酸銀３３３１１１９、水３ｍｌ／
）混合物を室温で４時間攪拌する。１過、水洗しフィル
ター上の沈殿物を水洗する。ｒ液、洗液を合併し、シク
ロブタン−１，１−ジカルボン酸１５８ｍ９を水１ｄに
溶かして６０チ苛性ソーダでｐＨ約７に中和した溶液を
加え、６０〜６５°で３時間攪拌する。氷冷して析出物
をＰ取、水洗、乾燥すると化合物９の淡灰色結晶３３８
ｍｇを得る。これをメタノール３４ｍＡ！に溶かして活
性炭処理した後、溶液を濃縮し、冷却、濾過、メタノー
ル洗浄すると白色結晶１８３１ｎ９を得る。

アミノメチルシクロヘキサン白金（化合物＆１７）実施
例１９において、化合物７の代りに化合物１ｒｌ　３９
４■を使用しＪ也は同様にして反応を行なうと、化合物
１７の結晶３４１ダを得る。これをメタノール１０２ｍ
１に加熱溶解し、実施例１９と同様に処理すれば白色結
晶−２６７■を得る。

アミノメチルシクロはンタン白金（化合物扁２４）実施
例１９において、化合物７の代りに化合物２２　３８０
ｍ９を使用し、他は同様に反応を行なうと、化合物２４
の淡褐色結晶２７１　＋ｖを得る。　これをメタノール
４０ｍ１に加熱溶解し、実施例１９　と同様に処理すれ
ば白色結晶１８５ｍｇを得る。

実施例　２２シス−２−ヒドロキシマロナート−１−アミノ−１−ア
ミンメチルシクロヘキサン白金ナトリウム塩（化合物扁
１８）化合物１０　３４９■を水５ｍｌに懸濁し硝酸銀３３６
ｍ９を加え、室温で４時間攪拌する。反応液を濾過、水
洗する。ｒ液と洗液を合併し、２−ヒドロキシマロン酸
１４４■を水ｉ　ｍｌに溶かして３０　％　ＮαＯＨで
ＰＨ６に中和した溶液を加える。室温宅１時間、５０〜
６０°でろ０分間攪拌した後水冷し、析出物を１取、水
洗、乾燥すると化合物１８　３５６■を得る。

コノ化合物を水１５ｍＪに懸濁し、１Ｎ　−Ｎ　ａＯＨ
Ｏ，６７ｒｎｌを加えて溶解する。濾過後濃縮乾燥しア
セトン１Ｑｍｌを加えて攪拌し、濾過、アセトン洗浄す
ると化合物１８２８８ｍ９を得る。

実施例　２６シスー４−カルボキシフタラード−１−アミノ−１−ア
ミノメチルシクロヘキサン白金（化合物扁１９）化合物
１０　３９４ｍ９、硝酸銀３３６ｍ９、水６Ｍの混合物
を室温で４時間攪拌する。濾過、水洗し。

フィルター上の沈殿物を水洗する。Ｐ液と洗液を合併し
、トリメリット酸２１１１１を水４ｍｌに加温溶解した
溶液を加え５０〜５５°で３時間攪拌する。

１晩氷冷し、析出物をＰ取、水洗、メタノール洗浄、乾
燥すると化合物１９の淡灰色結晶１７３■を得る。

実施例　２４シス−ビス（クロロアセタート）−１−７ミノー１−ア
ミノメチルシクロヘキサン白金（化合物黒２０）化合物
１０　３９４　ｍ？、硝酸銀３３３　ｍ？、水６１ｎｌ
の混合物を室温で４時間攪拌後濾過し、フィルター上の
沈殿物を水洗する。ｒ液と洗液を合併し、クロロ酢酸２
８６　ｍ９を水ｌ　ｍｌに溶かし６０％苛性ソーダでｐ
Ｈ７に中和した溶液を加え室温で６時間、６０〜６５°
で１時間攪拌する。氷冷し、析出物をＰ取、水洗、乾燥
すれば化合物２０の結晶３５７ｍｇを得る。これをメタ
ノール３６ｍ１に加熱溶解し、活性炭処理した後、濃縮
、水冷、濾過、メタノール洗浄して白色結晶２２１ｍ９
を得る。

実施例２５シス−ビスビルバート−１−アミノ−１−アミノメチル
シクロヘキサン白金（化合物７１１２１　）化合物１０
３９４Ｆ？、硝酸銀６３３　ｍｇ、水（Ｓ　ｒｎｌの混
合物を室温で４時間攪拌後濾過し、フィルター上の沈殿
物を水洗する。Ｐ液と洗液を合併１−て、アニオン交換
樹脂Ａ（’、１−８Ｘ（ＯＨ型）を充填したカラムに通
す。得られた水溶液にピルビン酸１７６ｍ９を加えて１
晩放置する。濃縮し、残留物をエタノールｌ　Ｑ　ｍｌ
に溶解し、氷冷して析出物を１取、エタノール洗浄、乾
燥すると化合物２１の淡黄色結晶７０Ｔｎ９を得る。

特許出願人　日本化薬株式会社手続補正書昭和５Ｆ年ダ月７２日特許庁長官　若　杉　和　夫　殿１事件の表示昭和５８年特許願第１９４３５８号２発明の名称新規白金錯体３　補正をする者事件との関係　特許出願人東京都千代田区富士見−丁目１１番２号（４０８）　日
本化薬株式会社代表者　取締役社長　坂　野　常　和４代理人東京都千代田区富士見−丁目１１番２号（自　発）６　補正により増加する発明の数な　し７、補正の対象明細書の全文８補正の内容訂　正　明　細　書１、発明の名称新規白金錯体２、特許請求の範囲一般式〔式中、Ｒｔ　、　Ｒ２は同一の低級アルキル基、また
はＲｏとＲ２が結合ｌ１Ｃ３〜Ｃ６のアルキレン基を示
し、示すか、または２ケのＸが結合し！、Ｔｙｒ＜される基に二鮭旦１価のカチオンとなり５る原
子を示す）をあられし、Ｙは一〇Ｈ又はハロゲンを示し
、ｎはＯ又は１である。（ＥＩ　Ｌ、で表わされる白金
ジアミン錯体。

３、発明の詳細な説明本発明は新規な白金錯体、さらに詳しく【よ、一般式（
Ｉ）〔式中、ｎ、、　、　Ｒ２は同一の低級アルキル基、ま
たはＲ１とＲ２が結合し、Ｃ３〜Ｃ６のアルキレン基を
一〇〇　ＣＨ２Ｃｌを示すか、または２ケのＸカー結合
してで示される基（ここでＭは１価のカチオンとなりう
る原子を示す）をあられし、Ｙは−ＯＨ又はハロゲンを
示し、ｎは０又は１である。但し、Ｒ１とＲ２が結合し
てＣ５のアルキレン基を示す場合Ｘはハロゲン原子以外
の基である。〕で表わされる白金ジアミン錯体に関する。

上記一般式（Ｔ）で表わされる白金錯体は癌化細胞の増
殖阻害作用を有し、抗腫瘍剤として期待される。

従来より種々の白金錯体が合成せられておりそのうちの
一部については抗腫瘍効果のあることが認められている
。

本発明者らはリガンドとして一般式（「（式中Ｒ１，Ｒ
２は前記と同じ）を有する白金錯体について種々合成し、これらの錯体が
抗腫瘍効果を有することを見い出した。

本発明はこの知見をもとに完成されたものである。

上記一般式（Ｔ）で表わされる化合物において、３− Ｒ，１，Ｒ２における低級アルキル基としてはメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ基などがあ
げられ、Ｒ１とＲ２が結合したＣ３〜Ｃ６のアルキレン
基としてはトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタ
メチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。Ｍと
しては水素、ナトリウム、カリウムなどの１価金属やア
ンモニアなどがあげられ、ハーロゲンとしては塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素などがあげられる。

上記一般式（１）で表わされる化合物のうち代表的なも
のを次にあげる。

１、　シス−ジクロル−１，２−ジアミノ−２−メチル
プロパン白金２、シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１，２
−ジアミノ−２−メチルプロパン白金３、　シス−テト
ラクロル−１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン白金４、　シス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシラー
ド−１，２−ジアミノ−２−メチルプロパ４− ン白金５　シス−ジクロル−１，２−ジアミノ−２−エチルブ
タン白金６、　シス−オキザラート−１，２−ジアミノ−２−エ
チルブタン白金７、シス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシラー）
−１，２−ジアミノ−２−エチルブタン白金８、　シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１−
アミノ−１−アミノメチルシクロヘキサン白金９、　シス−テトラクロル−１−アミノ−１−アミノメ
チルシクロヘキサン白金１０、シス−オキザラート−１−アミノ−１−アミノメ
チルシクロヘキサン白金１１、シス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシラー
ド−１−アミノ−１−アミノメチルシクロヘキサン白金１２、シス−２−ヒドロキシマロナート−１−アミノ−
１−アミノメチルシクロヘキサン白金ナトリウム塩１３、シス−ビス（クロロアセター））−１−アミノ−
１−アミノメチルシクロヘキサン白金１４、シス−ビス
（ピルバート）−１−アミノ−１−アミノメチルシクロ
ヘキサン白金１５、シス−ジクロル−１−アミノ−１−アミノメチル
シクロペンタン白金１６、シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１−
アミノ−１−アミンメチルシクロペンクン白金１７、シス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシラー
ド−１−アミノ−１−アミノメチルシクロペンタン白金１８、シス−オキザラート−１−アミノ−１−アミノメ
チルシクロペンタン白金これらの化合物の物理化学的性質を表１にあげる。

本発明化合物は、上表から明らかなように比較的水溶性
富み、注射剤などに好適である。

方法ａ［Ｄ　（Ｔａ）（式中Ｒ１，Ｒ，２，Ｍは前記と同じ、Ｈａｔは）・ロ
ゲンを示す）。

ハロゲン化第−白金酸塩、好ましくはノ・ロゲン化第−
白金酸カリウムと一般式（２）のジアミンを水性溶液で
反応させることにより、一般式（Ｉ）におけるＸがノ・
ロゲンである式（Ｔａ）の白金錯体が得られる。

方法ｂ（Ｔｂ）（式中、Ｒ＋　、　Ｒ２は前記と同じ、Ｘ′は前記Ｘか
ら・・ロゲン原子を除いたものを示す）前記方法ａで得られた白金錯体を水性溶液中、硝酸銀で
処理して化合物（［ＩＴ）で表わされる水和物とし、次
いで、酸又は酸残基を含む塩と反応させるか、又は該水
和物を含む水性溶液を強塩基性イオン交換樹脂で処理し
てその硝酸イオンを除いた後、目的の錯体分子を構成す
る酸残基を含む酸と反応させることにより式（Ｉｂ）で
表わされる白金錯体が得られる。

（式中、Ｒ，、Ｒ２は前記と同じ、Ｈａｌ　、　Ｈａｌ
’は同じか又は異なる・・ロゲン原子を表わす）前記方
法ａで得られた式（Ｉａ）のジノ・ロゲン錯体を水溶液
中、過酸化水素で処理することによりＹがＯＨである式
（Ｉｃ）で表わされるトランスジヒドロキシ体を得るこ
とができる。

又、（Ｉａ）又は（Ｉｃ）の化合物を・・ロゲン化水素
で処理することにより、Ｙがノ・ロゲンである式（１’
ｄ）で表わされるトランスジクロル体を得ることができ
る。

上記のａ　−ｃの方法は通常、室温下で行われるが、必
要に応じて加温し、また必要に応じ遮光下に行う。得ら
れた粗結晶または粗粉末は、必要に応じ塩酸、水、水−
エタノール混液などから再結晶または再沈殿により精製
される。

上記反応の原料とし゛Ｃ使用される一般式（２）で表わ
されるジアミン類としては、例えば１，２−ジアミノ−
２−メチルプロパン、３−アミノ−３−アミノメチルペ
ンタン、３−アミノ−３〜アミノメチル−２，４−ジメ
チルペンタンナトの１２− ＆　、　＆　カ低級アルキル基である分枝ジアミン類、
１−アミノ−１−アミノメチルシクロブタン、１−アミ
ノ−１−アミノメチルシクロペンタン、１−アミノ−１
−アミノメチルシクロヘキサン、■−アミノー１−アミ
ノメチルシクロヘプタンなどの＆　、　＆が結合した脂
環式ジアミン類などがあげられる。

又、方法すにおいて使用する酸又は塩としてはピルビン
酸、クロル酢酸、ブロム酢酸、マロン酸、メチルマロン
酸、エチルマロン酸、プロピルマロン酸、ブチルマロン
酸、ヒドロキシマロン酸、シクロブタンｌ、　１−ジカ
ルボン酸、３−カルポキシフタル酸、４−カルボキシフ
タル酸、シュウ酸及びそれらのナトリウム塩、カリウム
塩、アンモニウム塩などがあげられる。

方法Ｃにおけるハロゲン化水素としては塩化水素、臭化
水素、ヨウ化水素、フッ化水素などがあげられる。

１３− 実験例（１）　マウス白血病Ｌ−１２１０初代培養細胞に対す
る増殖阻止試験ＤＢＡ／２マウス腹腔内より採取したマウス白血病Ｌ１
２１０細胞を、１０％牛脂児血清及び５μＭ２−メルカ
プトエタノールを含ムＲ，ＰＭ１１６４０培地を用いて
、３７℃４８時間５％ＣＯ２インキュベーターにて培養
した。薬物添加時及び無添加時の細胞数から増殖阻害塵
（勿を算出し、薬物処理濃度とその阻害塵を対数確率紙
にプロットしたグラフからＩＣ５ｏ値（５０％増殖阻害
濃度）をめた。

結果を表２に示す。

表　２（２）　マウス白血病Ｌ　１２１０に対する抗腫瘍作用
の試験６周齢の雌性ＣＤＦ’、マウスにＩ　Ｘ　１０５個のＬ
　１２１０細胞を移植し、その翌日から１日１回５日間
薬物を腹腔内に投与した。薬物無処置群は生理食塩液を
同様に投与した。薬物処置群及び無処置群の平均生存日
数（それぞれＴ、Ｃ）から、Ｔ／Ｃパーセント（Ｔ／Ｃ
Ｘ１００）をめた。

（３）急性毒性試験Ｌ　１２１．０担癌マウス腹腔内に本発明化合物を５回
投与し、５０％致死量（ＬＤ５０）をめた。

上記（２１、（３）の結果を表３に示す。

表　３この表から明らかなように、本発明化合物はマウス白血
病（Ｌ１２１０）細胞に対する発育阻害活性が強く、又
、Ｌ　１２１０細胞を接種したマウスに対する延命効果
もすぐれている。

（３）腎臓毒性試験１６− ６週齢のＣＩ’）Ｆ、マウスに薬物を１回腹腔内に投与
した。その４日後に血液を採取して尿素窒素（ＢＵＮ）
濃度をめた。

結果を表４に示す。

＊薬物投与臼の体重に対する投与後４日目の体重の比。

１７− この表から明らかなように本発明化合物は市販のシスプ
ラチンに比し血中のＢＵＮ値が１７５旬下と大巾に低下
し、生理食塩液と同程度又はそれ月下となっており、腎
毒性の極めて低いものであることがわかる。

従って、本発明化合物は腎毒性の極めて低い抗腫瘍剤と
して期待される。抗腫瘍剤として使用する場合、通常注
射剤として静脈投与され、その投与量は１〜８０ｍｇ／
ｍ”／同程度となる。

次に本発明化合物の製法を実施例により説明する。

実施例１゜シス−ジクロル−１，２−ジアミノ−２−メチルプロパ
ン白金（化合物隘１）塩化第一白金酸カリ２０７．６　ｍｇを水３．５　ｍｌ
：に溶解し、１．２−ジアミノ−２−メチルプロパン４
５〜を水１．５　ｍｌに溶解した溶液を攪拌下に滴下す
る。

室温下１．５時間反応後、４日間冷却し、析出する結晶
を戸数、水洗、乾燥し、化合物１’！ｌｉの粗結晶１２
６ｍｇを得る。このものを熱水４．５　ｍｌから再結晶
し、化合物産１の純品５０．９ｍＬｉを得る。

実施例２゜シス−シクロルー１．２−　ジアミノ−２−エチルブタ
ン白金（化合物ｌＩ！１５）塩化第−白金酸力ＩＪ２．０８ｇ−を水２０ｍ１に溶解
し、ヨードカリ３４２ｇ−を水５　ｍｌＶに溶解して滴
下し、攪拌下に４０℃１０分間反応させるとヨウ化第−
白金酸カリウムの黒色溶液が得られる。この溶液に、１
．２−ジアミノ−２−エチルブタン６３８ｍｇを水１５
ｍ６に溶解して滴下し、室温下２時間攪拌する。

析出したシス−ショート−１，２−ジアミノ−２−エチ
ルブタン白金を沖取、水洗、乾燥する。このものを水２
２５　ｍｅに懸濁し、硝酸銀１．６４りを加え、６５°
Ｇ１０分、次いで室温１時間攪拌下に反応させ、沖過し
、フィルター上のヨウ化銀を水洗する。

Ｐ液、洗液を合併１．、塩化力ＩＪ０．７９５５’を攪
拌下に添加、４０℃１０分間次いで冷所に２時間、放置
後、析出する結晶を戸数、水洗、乾燥し、化合物７の粗
結晶１．３６ｇ−を得る。

本島を０．ＩＮ−塩酸１１０ｍ１から再結晶し、化合物
７の純品１．１０５’を得る。

実施例３シス−ジクロル−１−アミノ−１−アミノメチルシクロ
ペンタン白金（化合物１１１ｋＬ１５　）実施例２にお
いて、１，２−ジアミノ−２−エチルブタンの代りに１
−アミノ−１−アミノメチルシクロペンタン７９３ｍ９
を使用し、他は同様にして反応を行い、化合物１５の粗
結晶１．３８９−を得る。これを０．ＩＮ塩酸１１０ｍ
ｇから再結晶すると化合物１５の純品９３０　ｍ９を得
る。

実施例４゜シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１゜２−ジ
アミノ−２−メチルプロパン白金（化合物洩２）　− 化合物１．１１を水５　ｍｌに懸濁し、攪拌下に３０％
過酸化水素水３．６　ｍｌを滴下し、室温下に２時間反
応させる。反応液を１時間氷冷し、析出した固形物を沖
取、水洗、乾燥して化合物２の粗紡２０− 晶６０５．４ｍｇを得る。本島を熱水２４ｍ１に溶解し
アセトン７５ｍ６を追加１．、水冷、２時間後、析出物
を沖取、乾燥して化合物２の純品５４２．７ｍｇを得る
。

実施例５、シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１−アミノ
−１−アミノメチルシクロヘキサン白金（化合物陥８）（１）実施例２において１．２−ジアミノ−２−エチル
ブタンの代りに１−アミノ−１−アミノメチルシクロヘ
キサン１．４１Ｐを使用し他は同様にして反応を行い、
シス−ジクロル−１−アミノ−ｔ−アミノメチルシクロ
ヘキサン白金の粗結晶１．５９Ｐを得る。これをジメチ
ルホルムアミド１０ｍ１に溶解し、濾過後、メタノール
４０ｍ１を加えて氷冷し、析出物を沖取、メタノール洗
浄、乾燥すれは純品１．３４９−を得る。

（２１（１１で得られた白金錯体１ｇ−を実施例４にお
ける化合物ｌの代りに使用し、他は実施例４と同様にし
て反応を行い化合物８の純品６４０ｍｇを２１− 得る。

実施例６シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−１−アミノ
−１−アミノメチルシクロペンクン白金（化合物隘１６
）実施例４において化合物１の代りに化合物１５１．０１
を使用し他は同様にして反応を行い化合物１６．５３７
ｍｇを得る。

実施例７゜シス−テトラクロル−１，２−ジアミノ−２−メチルプ
ロパン白金（化合物隘３）化合物２．４８９〜を０．２へ一塩酸１．４．３　ｍｌ
ｊ中で８０℃、３０分攪拌する。この反応液を２．５　
ｍｌＶまで濃縮し、濃縮液を１時間水冷（〜、析出物を
恒数、水洗、乾燥する。化合物３の粗結晶４３７．１〜
を得る。

本品を０．ＩＮ−塩酸５ｍ／！から再結晶し、化合物３
の純品１６９．３ｍ９を得る。

実施例８゜シス−テトラクロル−１−アミノ−１−アミンメチルシ
クロヘキサン白金（化合物陥９）化合物８．１００ｍｇ
を水０．５　ｍ１３に懸濁し、３６％塩酸０．２　ｍｌ
：を滴加して反応液を７０〜７５で１５分攪拌する。氷
冷して析出物を恒数、水洗、乾燥すると化合物９の純品
７９ｍｇを得る。

実施例９゜シス−オキザラート−Ｉ−アミノ−１−アミノメチルシ
クロヘキサン白金（化合物１１１１Ｉｌｌｏ）実施例５
　、　（１１の方法で得られた白金錯体３９．４ｍｇ、
硝酸銀３３：１Ｉｉｉｌ、水１０ｍ１ｔの混合物を室温
で４時間攪拌後、反応液を沖過、水洗する。ｒ液と洗液
を合併ｌ−て、修酸２水和物１．５１■を水２　ｍｌに
溶かし３０％ＮａＯＨでｐＩ−１約６に中和した溶液を
加え室温で３時間、６０〜６５で１時間攪拌する。

氷冷し析出物を恒数、水洗、乾燥すると化合物１０の淡
灰色結晶２９５　ｍ９を得る。これをメタノール１５０
　ｍ１３に加熱溶解、活性炭処理してメタノールの大部
分を留去し残液を冷却、メタノール洗浄、乾燥すると白
色結晶２３９Ｉｎ９を得る。

実施例１０゜シス−オキザラート−１−アミノ−１−アミノメチルシ
クロペンタン白金（化合物１’４１８）実施例９におい
て実施例５．　（１１で得られた白金錯体の代りに化合
物１５を使用し他は同様にして反応を行うと化合物１８
の淡灰色結晶２１３Ｐを得る。これをメタノール６４　
ｍｌに加熱溶解（−１実施例９と同様に処理すれば化合
物１８の白色結晶１８２ｍｇを得る。

実施例１１゜シス−オキザラート−１，２−ジアミノ−２−エチルブ
タン白金（化合物陥６）実施例９において実施例５．　（１）で得られた白金錯
体の代りに化合物５．３８２〜を使用し他は同様に反応
を行って化合物６の灰色結晶２７０ｍｇを得る。これを
メタノール８１ｍ１に加熱溶解し、実施例９と同様に処
理して白色結晶１８０ｒｎｇを得る。

実施例１２゜シス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシラー）　−
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン白金２４− （化合物隘４）化合物１　３５４．２ｍ９を水３　ｒｕｌ中に懸濁し、
硝酸銀３３３ｍ９を加え、室温下３時間攪拌する。渾過
、水洗し、フィルター上の沈殿物を水洗する。

炉液、洗液を合併し、シクロブタン−１，１−ジカルボ
ン酸１４４．１　ｍｇとＩ　Ｎ　−ＮａＯＨ２ｒｕｌを
攪拌下に加え、水冷２日後、析出物を沖過、水洗、乾燥
すると化合物４の粗結晶２７９．５ｍｇが得られる。

本品を熱水１８ｍ１がら再結晶し、化合物６の純品８４
．４■を得る。再結母液の濃縮により、更に化合物４の
純品１０７．６ｍｇを得た。

実施例１３゜シス−シクロブタン−１，１−ジカルポキシラー）　−
１，２−ジアミノ−２−エチルブタン白金（化合物隘７
）化合物５　３８２Ｐ、硝酸銀３３３　ｍ９、水３　ｍｌ
の混合物を室温で４時間攪拌する。濾過、水洗しフィル
ター上の沈殿物を水洗する。Ｐ液、洗液を合併し、シク
ロブタン−１，１−ジカルボン酸１５８■を水１　ｍｌ
に溶かして３０％苛性ソーダで２５− ｐＨ約７に中和した溶液を加え、６０〜６５で３時間攪
拌する。氷冷して析出物を戸数、水洗、乾燥すると化合
物９の淡灰色結晶３３８ｍｇを得る。これをメタノール
３４ｍ１に溶かして活性炭処理した後、溶液を濃縮し、
冷却、濾過、メタノール洗浄すると白色結晶１８３〜を
得る。

実施例１４゜シス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシラード−１
−アミノ−１−アミノメチルシクロヘキサン白金（化合
物１１１）実施例１３において、化合物５０代りに実施例５、　（
１）で得られた白金錯体３９４ｍ９を使用し、他は同様
にして反応を行うと、化合物１１の結晶３４１１ｎｇを
得る。これをメタノール１０２　ｒｎｌに加熱溶解し、
実施例１３と同様に処理すれば白色結晶２６７■を得る
。

実施例１５゜シス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシラード−１
−アミノ−１−アミノメチルシクロペンタン白金（化合
物隘１７）実施例１３において、化合物５０代りに化合物１５　３
８０■を使用し、他は同様に反応を行うと、化合物１７
の淡褐色結晶２７１ｍｇを得る。これをメタノール４０
ｍ１に加熱溶解し、実施例１３と同様に処理すれば白色
結晶１８５■を得る。

実施例１６゜シス−２−ヒドロキシマロナート−１−アミノ−１−ア
ミノメチルシクロヘキサン白金ナトリウム塩（化合物隘
１２）実施例５．　（１）で得られた白金錯体３４９ｍｇを水
３ｍｌに懸濁し、硝酸銀３３３雫を加え、室温で４時間
攪拌する。反応液を濾過、水洗する。炉液と洗液を合併
し、２−ヒドロキシマロン酸１４４ｍ９を水１　ｍｌに
溶かして３０％ＮａＯＨでｐＨ６に中和した溶液を加え
る。室温で１時間、５０〜６０で３０分間攪拌した後、
氷冷し、析出物を炉取、水洗、乾燥すると化合物１２３
５６ｍ９を得る。

コノ化合物を水１５ｍ／！に懸濁し、Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０
ＨＯ，６７ｒｕｇを加えて溶解する。ｌ１７５過後濃縮
乾燥しアセトン１０ｍｅを加えて攪拌し、濾過、アセト
ン洗浄すると化合物１２２８８Ｉｎ９を得る。

実施例１７゜シス−ビス（クロロアセタート）−１−アミノ−１−ア
ミノメチルシクロヘキサン白金（化合物Ｎ［１１３）実施例５．（１）で得られた白金錯体３９４ｍ９、硝酸
銀３３３ｒｎ９、水６　ｍｌの混合物を室温で４時間攪
拌後、沖過し、フィルター上の沈殿物を水洗する。

ｐ液と洗液を合併し、クロロ酢酸２８６Ｉｎ９を水１ｍ
ｌに溶かし３０％苛性ソーダでｐＨ７に中和した溶液を
加え室温で３時間、６０〜６５で１時間攪拌する。氷冷
し、析出物を戸数、水洗、乾燥すれば化合物１３の結晶
３５７Ｉｎｔｉを得る。これをメタノール３６ｍ１に加
熱溶解し、活性炭処理した後、濃縮、水冷、沖過、メタ
ノール洗浄して白色結晶２２１ｍｇを得る。

実施例１８゜シス−ビスピルバート−１−アミノ−１−アミノメチル
シクロヘキサン白金（化合’ｆｈ　Ｎａ　１４　）実施
例５．　（１）で得られた白金錯体３９４ｍｇ、硝酸２
８− 銀３３３ｍｇ、水６　ｍｅの混合物を室温で４時間攪拌
後ｐ過し、フィルター上の沈殿物を水洗する。炉液と洗
液を合併して、アニオン交換樹脂ＡＱＩ−８Ｘ（ＯＨ型
）を充填したカラムに通す。得られた水溶液ニピルビン
酸１７６ｍｇを加えて１晩放置する。

濃縮し、残留物をエタノール１０ｍ１に溶解し、氷冷し
て析出物を戸数、エタノール洗浄、乾燥すると化合物１
４の淡黄色結晶７０ｍ９を得る。

特許出願人　日本化薬株式会社２９− 手続補″正書昭和５９年１１月２０日特許庁長官　志賀　学　殿１、事件の表示昭和５８年特許願第１９４３５８号２発明の名称新規白金錯体３　補正をする者事件との関係　特許出願人東京都千代田区富士見−丁目１１番２号（４０８）　日
本化薬株式会社代表者　取締役社長　坂　野　常　和４、代理人東京都千代田区富士見−丁目１１番２号６　補正により
増加する発明の数なし７、補正の対象明細書の特許請求の範囲の欄及び発明の詳細な説明の欄
８補正の内容別紙の通り補　正　の　内　容１、明細書１−２ページの特許請求の範囲を下記のよう
に訂正する。

［一般式〔式中、Ｒ１，Ｒ２は同一の低級アルキル基、またはＲ
１とＲ２が結合し、０６〜Ｃ６のアルキレン基を示し。

か、または２ケのＸが結合して、で示される基（ここでＭは１価のカチオンとなりうる原
子を示す）をあられし、Ｙは−ＯＨ又は−ロ　１　− ゲンを示し、ｎは０又は１である。但し、Ｒ１とＲ２が
結合してＣ５のアルキレン基を示し、Ｘが塩素原子を示
す場合、ｎは１である。〕で表わされる白金ジアミン錯体。

２、同、３ページ、３−４行の「示す場合・・・・・・
である。」を「示し、Ｘが塩素原子を示す場合。

ｎは１である。」に訂正する。

３、同、１１ページ、下の反応式における」　」に訂正する。

４、同、１２ページ、７行目の「（工ａ）又は」を削除
する。

禰専物を直接ハロゲンで処理することによっても得ることが
できる。」　２− ６、同、１３ページ、９行目の１ブロム酢酸」を削除す
る。

？、同、同ページ、１２−１４行の「３−カルボキシフ
タル酸、４−カルボキシフタル酸」を削除する。

８、同、同ページ、１４行目の「及び」を「又は」に訂
正する。

９、同、　同ヘージ、１５行目の「アンモニウム塩など
」を「アンモニウム塩及び塩化ナトリウム。

塩化カリウムなど」に訂正する。

以　上一５完−

Claims

【特許請求の範囲】〔式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なる低級アルキル基
、またはＲ１とＲ２が結合した０３〜Ｃ６のアルキレン
基を示し、Ｘはハロゲン原子、−ｏＮｏ２．−ｏ−ａ、−ｃ−ｃＨ
３゜１１１０Ｈ２低級アルキル基又は−ＯＭで示される基であり、Ｍ
は１価のカチオンとなりうる原子を示す）であり、Ｙは−ＯＨ又はハロゲンを示し、ｎはＯ又は１である〕で表わされる白金ジアミン錯体。