DD158773A5 - Verfahren zur herstellung neuer glycerol-deri vate - Google Patents

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DD158773A5
DD158773A5 DD80229267A DD22926780A DD158773A5 DD 158773 A5 DD158773 A5 DD 158773A5 DD 80229267 A DD80229267 A DD 80229267A DD 22926780 A DD22926780 A DD 22926780A DD 158773 A5 DD158773 A5 DD 158773A5
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Ferdinand Jammot
Claude Grain
Charles Pigerol
Pierre Eymard
Bernard Ferrandes
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Sanofi Sa
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Abstract

Die Erfindg. betrifft ein Verfahren z. Herstellg. v. neuen Mischungen v. Gylceryl-1,3-bis-(Di-n-Propylacetat)/1,2-bis-(Di-n-Propylacetat), d. dadurch gekennz. ist, d. ein Aequivalent v. 1,3-Dichlor-2-Propanol m. 2 Aequivalenten eines vorzugsweise im Ueberschuss befindlichen Alkalimetallsalzes d. Di-n-Propylessigsaeure verestert wird bzw. dass ein Aequivalent Glycerol m. zwei Aequivalenten Di-n-Propylessigsaeure oder zwei Aequivalenten ihres Chlorids umgesetzt wird. Die neuen Mischungen weisen eine gute pharmakologische Wirksamkeit bei der Behandlung von zentralneurologischen Stoerungen auf.

Description

Ausscheidungsanmeldung λ λ Q λ r ·? 1 -ή- aus AP C 07 D/219 500
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Verfahren zur Herstellung neuer Glycerol-Derivate
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Glycerol-Derivate und deren Mischungen mit pharmakologischer Wirksamkeit in Pharmazeutika und veterinärmedizinischen Zusammensetzungen·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es Yiurden bereits auf pharmazeutischem Gebiet verwendbare Glycerinderivate vorgeschlagen (US-PS 3 686 238), die eine verstärkte oder verlängerte Wirkung bei oraler Verabreichung aufweisen·
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung lag in der Offenbarung eines Verfahrens zur Herstellung neuer pharmazeutisch: verwendbarer Mischungen von Verbindungen mit verbessertem Wirkungsspektrum, gegenüber den bekannten Wirkstoffen·
des Wesens der Erfindung
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Mischungen von Verbindungen besitzen isomere Zentren und können daher in Porm optischer Isomere, Positionsisomere und von Gemischen dieser Isomere hergestellt werden· Die Gemische dieser Isomere können auf Wunsch, in entsprechenden Stadien durch dem ITachmann bekannte Methoden zur Gewinnung der jeweiligen individuellen Isomere aufgelöst werden·
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Es ist vorgesehen, daß diese Isomere sowie auch deren Gemische in den Geltungsbereich der Erfindung fallen·
Wie später noch ausführlicher beschrieben wird, hat man festgestellt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Ester mit biochemischen und pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet sind, durch die sie wahrscheinlich besonders wertvoll für die Behandlung pathologischer Zustände sind, die auf Störungen des Zentralnervensystems und in das Gebiet der JUeuropsychiatrie fallende Erkrankungen zurückzuführen sind·
Die neuen Verbindungen können bei einer Methode zur Behandlung zentralneurologischer Störungen, die voiTällem Krampfzustände und Anfälle einschließen, sowie Störungen, die in das Gebiet der !Teuropsychiatrie fallen, bei einem Lebewesen, das eine derartige Behandlung braucht, wobei die Methode in der Anwendung einer wirksamen Menge mindestens eines erfindungsgemäßen Esters für das Lebewesen besteht, angewendet werden·
Die tägliche Dosis wird vorzugsweise zwischen 10 mg/kg und 50 mg/kg erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoffes bei der Verabreichung an einen Menschen betragen·
Die neuen Verbindungen können nach den folgenden unterschiedlichen Verfahrensweisen gemäß ihrer chemischen Struktur hergestellt werden:
Durch die Veresterung von einem Äquivalent Glycerin mit zwei Äquivalenten Di-n-propylessigsäure oder zwei Äquivalenten seines Chlorids in Gegenwart von Pyridin als Säureakzeptor bei einer zwischen -5 0C und +10 0C liegenden !Temperatur und anschließende Rektifizierung des auf diese
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Weise gewonnenen Estergemische entweder durch. Destillation unter Hochvakuum oder durch Molekularzentrifugierung oder durch Gasphasenchromatographie wird ein Gemisch von Glycerin di-n-propylessigsäureestern in einer Ausbeute von 73 bis 74 % gewonnen·
Dieses Gemisch besteht aus:
Di-n-propylessigsäuremonoestern <^1O %
Di-n-propylessigsäure-1,2- und -1,3-diestern _^88 % Di-n-propylessig3äure~1,2,3-triester,L Di-n-
propylessigsäure-Glycerin ^ 2 %
und wird hier anschließend als "Gemisch A" bezeichnet*
Ganz überraschend wurde jedoch gefunden, daß Gemische von Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat/i,3-bis~(di-n-propylaeetat) gewonnen werden können, die praktisch frei von Mono- und Priestern sind, indem bei einer zwischen 100 und 110 °G liegenden Temperatur 5 bis 10 Stunden lang ein Äquivalent 1,3-Dichlor-2-propanol mit zwei Äquivalenten, vorzugsweise im Überschuß, eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise des Hatriumsalzes, von Di-n-propylessigsaure in Ιί,ΙΤ-Dimethylformamid als Lösungsmittel verestert wird, worauf die Rektifizierung des auf diese Weise gewonnenen Estergemisches, beispielsweise durch Destillation unter Hochvakuum, Molekularzentrifugieren oder Gasphasenchromatographie folgt, so daß ein Gemisch von Glycerin-1,2- und -1,3-entsprechenden Diestern in einer Ausbeute von über 85 % gewonnen wird.
Analog können durch Einsatz eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise des Hatriumsalzes der Di-n-propylmethoxyessigsäure oder der Di-n-propylpropionsäure entsprechende andere Verbindungen bzw· Mischungen erhalten werden.
Unter Anwendung bevorzugter Reaktionsbedingungen wird das Gemisch solcher Glycerin-1,2- und -1,3-diester durch die bei einer Temperatur von 100 0G und über einen Zeitraum von 8 Stunden und in H,Ή-Dimethylformamid durchgeführte
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zung von 1 ,3-Dichlor-2-propanol mit zwei Äquivalenten trium-di-n-propylacetat, vorzugsweise in einem Überschuß von etwa 5 %, gewonnen, worauf die Rektifizierung des auf diese Weise gewonnenen Gemische der Diester, beispielsweise durch Destillation unter Hochvakuum, Molekularzentrifugierung oder Gasphasenchromatographie folgt. Dadurch entsteht ein Gemisch von Glyceryl-1,2- und -1j3-bis-(di-n-propylacetaten) in einer Ausbeute von etwa 88 bis 95 %*
Wenn derartige Reaktionsbedingungen angewandt werden, wird ein reproduzierbares Gemisch von Glycerin-1,3-bis-(di-npropylacetat)/1,2-bis-(di-n-propylacetat) in einem Verhältnis von etwa 1,43 bis etwa 1,54 gewonnen*
Dieses Gemisch enthält: . .
Glyceryl-1-monoester £ 1 %
Glyceryl-1,2- und-1,3-diester ^ 98 % Glyceryl-1,2,3-triester, Di-n-Propylessigsäure,
1,3-Dichlor-2-propanol .£ 1 %
und wird anschließend als "Gemisch B" bezeichnet·
Das Έ,JST-Dimethylformaraid kann in das Drei- bis Fünffache der Gesamtmenge der Reaktionsmittel betragenden Mengen in dem oben erläuterten Verfahren eingesetzt werden, ohne daß die Gesamtausbeute des endgültigen Diestergemischs beeinflußt wird.
Des weiteren kann das Ausgangsmaterial Uatrium-di-n-propylacetat entweder letzteres als solches in fester Form oder eine wäßrige Lösung von üTatrium-di-n-propylacetat sein, die in situ von Di-n-propylessigsäure und einer 50 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid hergestellt wird.
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Bs ist selbstverständlich, daß bei der Verwendung einer derartigen wäßrigen Lösung von Natrium-di-n-propylaeetat als Ausgangsmaterial Wasser in das Reaktionsmedium gelangt. Wenn die Menge des auf diese Weise eingebrachten Wassers nicht mehr als 5 % des Volumens von H ,IST-Dimethylformamid ausmacht, "wird die Ausbeute an endgültigem Diestergemisch nicht beeinträchtigt.
Der hier für die Herstellung eines Gemischs von.Glyceryl-1,2- und -1,3-bis-(di-n-propylacetaten) beschriebene Prozeß bietet zahlreiche Vorteile, von denen der wertvollste die Erzeugung eines isolierten Sndgemischs mit hoher Reinheit ist. Die rohen Produkte enthalten keinen Triester. Aber nach nur einer Destillation beträgt der Gehalt eines derartigen Gemischs an gesamten Diestern ^ 98 %*
Daher ist das Gemisch von GIyceryl-1,2- und -1,3-bis-(dL-npropylacetaten), besonders das "Gemisch B", von hohem kommerziellem Wert: Es ist leicht zu gewinnen, in einer reproduzierbaren Art und Weise, im wesentlichen frei von Verunreinigungen und mit geringen Kosten, da keine Trennung der Bestandteile erforderlich ist.
Außerdem weist das Gemisch zusammen mit "Gemisch A" pharmakologische und pharmakokinetisehe Wirkungen von hervorragender Bedeutung auf, wie später dargelegt wird.
Die anderen neuen Gemische neuer Verbindungen, beispielsweise andere Gemische von Glycerin-1,2- und -1,3-diestern, können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen oder oben beschriebener Prozesse gewonnen werden, zum Beispiel durch Verändern der Molmenge der Ausgangsprodukte·
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Die auf diese Weise gewonnenen Gemische von Diestern können anschließend unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, z. B, durch Destillation unter Hochvakuum, Molekularzentrifugieren oder GasphasenChromatographie zur Gewinnung der verlangten Ester in reiner Form getrennt werden.
Man hat festgestellt, daß die neuen Gemische wertvolle biochemische Eigenschaften "besitzen und vor allem einen ausgeprägten kompetitiven Hemmungseffekt in bezug auf die Wirkung von y-Aminobutyril-oc-ketoglutarsäuretransaminase«
Die erfindungsgemäß. hergestellten Ester besitzen außerdem wertvolle neurotropische und psychotropische Eigenschaften, die sich in verschiedenen Graden zeigen. Es sind dies vor allem antianoxische, antikaorulsive, arixioly tische (angstlösende) und antipsychotische Eigenschaften. Die erfindungsgemäß hergestellten Ester können auch als Regulatoren für das Zentralnervensystem und als Potentiatoren von Dämpfungsmitteln für das Zentralnervensystem wirken.
Durch diese Eigenschaften als Ganzes gesehen werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen vermutlich für die Behandlung verschiedener Arten zentralneurologischer Störungen und Erkrankungen, die in das Gebiet der . Neu^ropsychiatrie fallen, wertvoll·
Als Beispiel für derartige zentralneurologische Störungen oder für durch zentralneurologische Fehlfunktion induzierte Leiden können folgende angeführt werden: Krampfzustände und Anfälle, wie beispielsweise Epilepsie, choreische Zustände, wie Huntington Chlorea (Veitstanz), Störungen hinsichtlich des Erinnerungsvermögens, des Gleichgewichts und Fixierung der Aufmerksamkeit sowie Ueurosen und Psychosen verschiedenen Ursprungs·
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Auf dem pharmazeutischen Gebiet nützliche Glycerinderivate sind bereits "bekannt» In diesem Zusammenhang wird auf die US-PS Ir· 3 686 238 verwiesen, die Glycerinderivate mit verstärkter und verlängerter Wirkung bei oraler Verabreichung
betrifft.
Einige dieser Glycerinderivate bestehen aus Glycerin, von dem eine Hydroxylgruppe durch eine Arzneimittelkomponente substituiert ist, während eine oder beide der übrigen Hydroxylgruppen durch eine natürliche Fettsäure mit 8 bis 24 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Im Rahmen der Erfindung wurde jetzt ganz überraschend festgestellt, daß die langsam-Freisetzung· einer Arzneimittel-Komponente von einem Ester erzielt werden kann, der aus einer therapeutisch aktiven Säure und Glycerin, erzeugt werden kann, ohne daß es erforderlich ist, mindestens eine OH-Gruppe des Glycerins durch eine natürliche Fettsäure zu substituieren·
Diese Erfindung konnte vom bisherigen Wissensstand nicht vorausgesetzt oder abgeleitet werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Gemische stellen einen Fortschritt gegenüber den bisher bekannten Estern insofern dar, als keine natürliche Fettsäure im Molekül der erfindungsgemäß hergestellten Ester vorhanden ist. Es wird somit ein Syntheseschritt ausgeschaltet, d. h. die Substitution von einer oder zwei Hydroxylgruppen des Glycerins durch eine Fettsäure. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind daher in ihrer Struktur einfacher als die bisher bekannten.
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Es hat somit den Anschein, als ob das in dem Molekül der in der US-PS Ur. 3 686 238 dargelegten Ester vorhandene Pettacyiradikal keine besonderen Vorteile bietet. Dieses Acylradikal scheint nur die Rolle eines Vehikels zusammen mit dem die Arzneimittel-Komponente-tragenden Glycerin zu spielen.
Außerdem muß die !Tatsache beachtet werden, daß keine der in der oben genannten US-PS offenbarten Arzneimittel-Komponenten im Rahmen der Säuren der vorliegenden Erfindung liegt.
Außerdem ist kein Nachweis für die Herstellung und die Nützlichkeit der Derivate in der US-PS 3 686 238 erbracht, wogegen das vorliegende Patent generell viele Gemische umfaßt.
Die Hydrolyse der neuen Ester setzt also bei Tieren und Menschen Glycerin und die entsprechende Säure frei·
Es ist beobachtet worden, daß infolge dieser Hydrolyse die erfindungsgemäßen Verbindungen als eine sich langsam-freisetzende Form der in Präge kommenden Säuren angesehen werden können, wodurch eine lang anhaltende therapeutische Wirkung bei Tieren und/oder Menschen erzielt wird.
Diese Säuren sind in Wirklichkeit die pharmakologische Komponente in den neuen Verbindungen.Einige dieser Säuren und Derivate davon sind bereits bekannte neurotropische und psychotropische Mittel, die als solche in den oben zitierten Patenten veröffentlicht worden sind.
Von den erfindungsgemäß hergestellten Estern wurde sogar festgestellt, daß sie hinsichtlich der ToxLzität wertvoller als das Ausgangsarzneimittel, sind.
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Bei Menschen haben sich Glyceryl-1,2-bis-Cdi-n-propylacetat) und Glyceryl-1^-bis-Cdi-n-propylacetat) als besonders wertvoll in Verbindung mit den beiden oben beschriebenen Gemischen dieser Glyceryldiester erwiesen·
Pharmakologische Untersuchung
Die Ergebnisse von Versuchen, die mit derartigen Di-n-propylacetatderivaten zur Bestimmung der krampflös enden Wirkung durchgeführt wurden, sind im folgenden aufgeführt·
A. Pentylentetrazol-induzierte Anfälle
Die krampflösende Wirkung wurde unter Verwendung von Pentylentetrazol als krampferzeugendes Mittel bestimmt.
Gruppen von 10 Ratten wurden auf oralem Wege mit einer Dosis von 60Q mg/kg Glyceryl-i-Cdi-n-propylacetat) behandelt.
Zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung erhielten die liere eine intraperitoneale Dosis von 125 mg Pentylentetrazol je kg.
Der prozentuale Schutz gegen Krampfanfälle wurde dann zu jedem betreffenden Zeitpunkt bestimmt.
Ein ähnlicher Versuch wurde mit 100 mg Di-n-propylessigsäure je kg durchgeführt.
Diese Dosis stellt die Menge Di-n-propylessigsäure dar, die zur Schaffung eines Di-η-propylessigsäure-Blutspiegeis> der dem maximalen, mit 600 mg Glyceryl-i-(di-n-propylacetat) je kg erzielten Spiegel äquivalent ist, erforderlich ist.
229267 1 -.no.
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Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden,Tabelle enthalten,, in der der prozentuale Schutz angegeben ist, der zu den verschiedenen aufgeführten Zeitpunkten erzielt wurde:
Verbindung Zeit in Stunden nach, der Injektion von Pentylentetrazol 1 2 4 8 16
Glyceryl-1-(di-n-propyl- äcetat) Di-n-propylessigsäure 0,5 56 0 41 0 43 0 35 0 22 0
29 23
B. Chronische, durch Kobalt induzierte Epilepsie
Dieser Versuch wurde als Vergleich mit Natrium-di-n-propylacetat durchgeführt* Gruppen von Ratten erhielten 14 Tage lang jeweils zwei tägliche intraperitoneale Dosen von 200 (morgens und abends) Natrium-di-n-propylacetat je kg oder eine tägliche intraperitoneale Dosis von 400 mg (abends) eines Gemischs von Glyceryl-1,2- und -1,3-bis-(di-n-propylacetaten) je kg ("Gemisch A").
Jeden Morgen wurden Slektronencephalogramme zum Vergleich mit Kontrolltieren angefertigt, und die Ergebnisse sind unten aufgeführtί
Kon trollen Uatrium-di-n- propylacetat Gemische von Diglyceriden
Anzahl von Ratten mit aindestens einem Anfall 7/7 3/4 0/2
Anzahl der Anfälle zwi schen 7· und 14· Tag 3,57 1,25 0
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Phaniiakokinetische Untersuchung
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Mit erfindungsgemäß hergestellten Gemischen von Diestern, worin ein Di-n-propylacetylradikal enthalten ist, durchgeführte pharmakokinetische Untersuchungen haben ergeben, daß diese Verbindungen ganz überraschende Abweichungen im Vergleich mit Glyceryl-tri-Cdi-n-propylacetat) ergeben haben·
Dieses letztere Produkt ist eine bekannte Verbindung, die von Meiner und Meinardi in "Clinical and pharmacological aspects of sodium valproate (Epilim) in the treatment of epilepsy" (Klinische und pharmakologische Aspekte von ITatriumvalproat (Epilim) bei der Behandlung von Epilepsie), S. 71 bis 74 ( Berichte eines Symposiums an der Universität von Nottingham am 23·/24. September 1975), beschrieben wurde. Dieser Triester wurde als "eine bemerkenswert nützliche Substanz, die alle die Eigenschaften besitzt, die man von einem sich langsamfreisetzenden Präparat erwartet", vorgestellt. Gleichfalls gelangten Meijer, J. W.' A. und R. Klaff auf dem Symposium in Bethel (1974 - Bundesrepublik Deutschland - "Antiepileptic Drugs" (Antiepileptische Arzneimittel), S. 222 bis 228, herausgegeben von Schneider, Heidelberg) zu der Schlußfolgerung, daß Glyceryl-tri-(di-n-propylacetat) als eine sich langsamfreisetzende Form von Di-n-propylessigsäure wirken kann. Sie zeigten, daß der maximale Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, der bei einem Menschen nach der oralen Verabreichung von einer 600 mg Di-n-propylessigsäure äquivalenten Dosis Glyceryl-tri-(di-n-propylacetat) erreicht werden kann, etwa 30 jig/ml 8 Stunden nach der Verabreichung beträgt.
Glyceryl-tri-(di-n-propylacetat) kann aber kein wertvolles therapeutisches Mittel sein, da die durchschnittlichen damit erzielten Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure 10 bis 20 /ig/ ml betragen, d. h. zu niedrig für die Schaffung therapeutischer Blutspiegel sind."
OOQOC7 1 58900/11
229 267 ι -12-
Im Rahmen der in Verbindung mit der Erfindung durchgeführten Untersuchung wurden Versuche mit Glyceryl-tri-(di-n- . propylacetat) vorgenommen·
Diese Versuche, bei denen Ratten 600 mg des betreffenden Triesters je kg auf oralem Wege erhielten, zeigten, daß die Di-n-propylessigsäure erst 150 Minuten nach der Verabreichung im Blut auftrat und daß die maximalen Blutspiegel in dieser Säure nicht über 10yUg/ml betrugen. Die schlechte Bioverfügbarkeit dieses Triglycerids ist wahrscheinlich auf den unzureichenden Metabolismus dieses Produktes zu Glycerin und Di-n-propylessigsäure zurückzuführen·
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß Glyceryl-tri-(din-propylacetat) als sich langsam-freisetzende Form von Di-n-propylessigsäure trotz der Tatsache wertlos ist, daß dieser Triester in der Literatur als sich langsam-freisetzende Form vorgestellt worden ist.
Im Laufe von pharmakokinetischen Versuchen mit Tieren wurde entdeckt, daß Glyceryl-i-Cdi-n-propylacetat), Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat) und Glyceryl-1,3-bis-(di-npropylacetat) die erforderlichen Qualitäten besitzen, wodurch es möglich ist, Di-n-propylessigsäure im tierischen Organismus mit einer abnehmenden Geschwindigkeit freizusetzen·
Diese Säure, die auch als Valpronsäure bekannt ist, und Salze davon, ist eines der besten zur Zeit bekannten antiepileptischen Mittel und wird weitgehend für diesen Zweck verkauft·
Ganz überraschend und unerwartet war jedoch auch die Beobachtung, daß unter den Estern von Glycerin und Di-n-pro-
229267 1.,,. '""'"
pylessigsäure nur die Diester, und zwar Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat) und Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylacetat) , die Langsam-Freisetzung von Di-n-propylessigsäure im menschlichen Körper bis zu einem Grad ermöglichen, daß therapeutische Blutspiegel von dieser Säure erzielt werden können.
Die nach oraler Verabreichung von 950 mg Glyceryl-tri-(di-npropylacetat) bei Menschen erzielten Blutspiegel von Di-npropylessigsäure waren tatsächlich zu niedrig und lagen in allen 'Fällen unter 20 /ig/ml bei dem erzielten maximalen Blutspiegel, wogegen die bei dieser Säure erforderlichen therapeutischen Blutspiegel zwischen 50 und 100yug/ml liegen, d. h, zwischen etwa 300 und 600 /iMol/1·
Diese Schlußfolgerung deckt sich mit den oben genannten und von J· W. A» Meijer und R· KaIff erzielten Ergebnissen.
Diese schlechte Bioverfügbarkeit dieses Trig-^lycerids ist wahrscheinlich auf ungenügenden Metabolismus dieser Verbindung zurückzuführen, wie es bei Tieren der Fall war· Hinsichtlich Glyceryl-1-(di-n-propylacetat) zeigte sich, daß der Metabolismus zu Glycerin und Di-n-propylessigsäure zu schnell ablief·
Die bei pharmakokinetischen Untersuchungen mit den erfindungsgemäßen Estern erzielten Ergebnisse werden durch die anschließend unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen erfolgende Beschreibung verdeutlicht·
Ά· Pharmakokinetische Untersuchung bei !Tieren
Die erste Reihe von Zeichnungen stellen Blutspiegel von therapeutisch verwendeten Säuren in bezug auf-die Zeit dar,
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Säure entweder aus einem Salz davon oder einem Ester freigesetzt wird«
Fig. 1: zeigt Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, die erzielt wurden von:
a) einer oralen Dosis von 6OO mg/kg bei Ratten von entweder:
Glyceryl-i-idi-n-propylacetat) (Kurve 1) oder Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat) (Kurve 2)j oder Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylacetat) (Kurve 3)
. b) einer, intravenösen Dosis von 200 mg/kg Uatriumdi-n-propylacetat "bei Ratten (Kurve 4).
Diese Kurven zeigen, daß Glyceryl-1-(di-n-propylacetat) bei Tieren beim Abbau zu Di-n-propylessigsäure einer raschen Eliminierung dieser Säure widersteht und einen hohen Blutspie-gel von dieser Säure aufrechterhält.
Außerdem ist das pharmakokinetische Verhalten dieser beiden Diester sehr ähnlich. Die bei diesen Estern erzielten Blutspiegel bei Di-n-propylessigsäure sind denen sehr ähnlich, die zwischen der 2. und 24. Stunde nach der Injektion von latrium-di-n-propylacetat erzielt wurden.
2: zeigt Blutspiegel von 2-Methyl-2-äthylhez:ansäure, die erzielt wurden mit:
a) einer oralen Dosis bei Kaninchen von:
596 mg/kg Glyceryl-1-(2-methyl-2-äthylhexanoat) (Kurve 1)
207 mg/kg Glyceryl-1,2-bis-(2-methy1-2-äthylhexanoat) (Kurve 2)
b) einer intravenösen Dosis bei Kaninshen von:
82 mg/kg ITatrium-2-methyl-2-äthylhexanoat) (Kurve 3).
229267 1..15. 5B900'11
Fig. 3: zeigt Blutspiegel von 1-Methylcyclohexylcarbonsäure, erhalten von:
a) einer oralen Dosis von 600 mg/kg bei Ratten von entweder:
Glyceryl-1-(1-methyl-cyclohexylcarboxylat) (Kurve 1)
oder Glyceryl-1,H-bis-Ci-methyl-cyclohexylcarboxylat) " (Kurve 2)
oder Glyceryl-1,2,3-tri-(1-methyl-cyclohexylcarboxylat) (Kurve 3)
b) einer intravenösen Dosis von 200 mg/kg Uatrium-1-methyl-eyclohexylcarboxylat bei Ratten (Kurve 4).
Diese Ergebnisse zeigen, daß höhere Blutspiegel von 1-Methylcyclohesylcarbonsäure mit dem Monoglycerid als dem Diglycerid erzielt werden, wobei letzteres seinerseits besser zu i-Methyl-cyclohexylcarbonsäure metabolisiert wird als das Triglycerid·
Fig. 4: zeigt Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von:
a) einer oralen Dosis von 562 mg/kg von Glyceryl-1-(di-n-propylacetat)-2-(1-methyl-cyclohexylcarboxylat) bei Kaninchen (Kurve 1)
b) einer intravenösen Dosis von 200 mg/kg Uatriumdi-n-propylacetat bei Kaninchen (Kurve 2).
Fig. 5: zeigt Blutspiegel von 1-Methyl-cyclohexylcarbonsäure, erhalten von: -
a) einer oralen Dosis von 562 mg/kg von Glyceryl-1-(di-n-propylacetat)-2-(1-methyl-cyclohexylcarboxylat) bei Kaninchen (Kurve 1)
229267 1
58900/11
b) einer intravenösen Dosis von 100 mg/kg ITatrium-1-methyl-cyclohexylcarboxylat bei Kaninchen (Kurve 2).
Die Ergebnisse zeigen, daß stabile Blutspiegel von Di-npropylessigsäure und i-Methyl-cyclohexylcarbonsäure mindestens 30 Stunden lang mit dem Diglycerid aufrechterhalten werden können· .
I1Ig. 6: zeigt Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von:
a) einer oralen Dosis von 600 mg/kg bei Ratten von entweder:
1,2-Propandiol-b^-is-(di-n-propylacetat) (Kurve 1)
oder 1,3-Propandiol-bis-(di-n-propylacetat) (Kurve 2)
b) einer intravenösen Dosis von 200 mg/kg Hatriumdi-n-propylacetat bei" Ratten (Kurve 3)·
Aus den Ergebnissen ist zu erkennen, daß verhältnismäßig stabile Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure für mindestens 24 Stunden mit den beiden Diglyceriden gewonnen werden können.
Pig. 7: zeigt Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von:
a) einer oralen Dosis von 600 mg/kg bei Ratten von entweder:
1,4-3utandiol-bis-(di-n-propylacetat) (Kurve 1) oder 2-Buten-1,4-diol~bis-(di-n-propylacetat)
(eis-Isomer) (Kurve 2)
oder 2-Butyn-1,4-diol-bis-(di-n-propylacetat) (Kurve 3)
229267 1 -.,- "'"'"
b) einer intravenösen Dosis von 200 mg/kg Katriumdi-n-propylacetat bei Ratten (Kurve 4)·
Die Ergebnisse zeigen, daß die Metabolisierung dieser drei Ester mehr.oder weniger gleich ist und zu stabilen Blutspiegeln von Di-n-propylessigsäure über einen Zeitraum von mindestens 30 Stunden führt· -
B· Pharmakokinetische Untersuchung bei Menschen
Fig. 8: zeigt Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von:
a) einer oralen Dosis von 600 mg Glyceryl-1-(di-n-propylacetat) (Kurve 1)
b) einer oralen Dosis von 476 mg Glycerol-1,2-bis-(di-n-propylacetat) (Kurve 2)
c) einer oralen Dosis von 460 mg Uatrium-di-npropylacetat (Kurve 3).
Die Ergebnisse zeigen, daß die Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, .die durch Metabolismus von Glyceryl-1-(di-npropylacetat) erzeugt werden, den Blutspiegeln sehr nahe kommen, die nach der Verabreichung von iTatrium-di-n-propylacetat (460 mg Hatrium-di-n-propylacetat sind 600 mg Glyceryl-i-(di-n-propylacetat) in bezug auf die Menge Di-n-propylacetyl-Anion äquivalent)erzielt wurden.
Daher wurde durch die orale Verabreichung von 600 mg Glyceryl-i-(di-n-propylacetat) kein Vorteil gegenüber den 46O mg Natrium-di-n-propylacetat erzielt.
Dieses Ergebnis beweist, daß der betreffende Monoester völlig ungeeignet ist, um eine Langsam-FreiSetzung von Di-npropylessigsäure im B^ut zu induzieren.
229267 1 .„- 58900/11
Pig· 3: zeigt die Blutspiegel von Di-η-propylessigsäure, erhalten von der oralen Verabreichung von 1000 mg Glyceryl-1,2-Ms-( di-n-propylaeetat) aller 24 Stunden über einen Zeitraum von 4 Tagen.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure zwischen etwa 300 und 550 ytiMol/1 (50 und 90 jug/ml) variierten·
Dieses Ergebnis beweist, daß durch nur eine einzige orale Verabreichung dieses 1,2-Diesters aller 24 Stunden therapeutische Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure aufrechterhalten werden können» Diese Wirkung kann mit drei täglichen oralen Verabreichungen von Natrium-di-n-propylacetat zu je 400 mg nicht erzielt werden·
Sehr ähnliche Ergebnisse wurden bei Menschen mit Glyceryl- 1,3-bis--(di-n-propylacetat) erzielt·
Diese Verbindung schien sogar eine bessere Bioverfügbarkeit als die des entsprechenden 1,2-Diesters zu haben.
Pig. 10: zeigt die Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von:
a) einer oralen Dosis von 1000 mg Gemischen von Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat)/Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylacetat) (oben" genannte "Gemische A und B") (Kurven 1 bis 5)
b) einer oralen Dosis von 1000 mg Uatrium-di-npropylacetat (Kurve 6).
Die Ergebnisse zeigen, daß die Kinetik der Freisetzung von Di-n-propylessigsäure aus den oben genannten Gemischen derjenigen sehr ähnlich war, die mit dem 1,2-Diester alleine
229267 1
oder dem 1,3-Diester alleine erzielt wurde. Die scheinbare Halb^wertzeit. der aus diesen Gemischen freigesetzten Di-npropylessigsäure wurde mit 20 h 20 min ermittelt, während die von Di-n-propylessigsäure nach der oralen Verabreichung des Uatrimsalzes dieser Verbindung 11 h 35 min betrug.
Pig. 11: zeigt die Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, erhalten von einer oralen Dosis von 1000 mg 1,2-Propandiol-bis-(di-n-propylacetat).
Aus den Gesamtergebnissen der obigen Versuche kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß Glyceryl-1,2-bis-(din-propylacetat ), Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylacetat) und Gemische aus Glycerin-di-n-propylessigsäureestem nach obiger Definition bei Menschen ganz deutliche Vorteile ergeben, die folgendermaßen zusammengefaßt werden können:
- Der hohe Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure, der 30 Minuten bis 1 Stunde nach der Verabreichung von 300 bis 500 mg Matrium-di-n-propylacetat auftritt und unerwünschte Nebenwirkungen wie Schwindligkeit hervorruft, kann vermieden werden.
- Die Dosierung wurde einfacher gemacht, da eine einzige tägliche Verabreichung, d. h. etwa 500 mg/25 kg Körpergewicht/24 Stunden, vom vierten Tage an nach der ersten Verabreichung zu konstanten therapeutischen Blutspiegeln führt, die zwischen 50 und 100 /ig/ml Di-n-propylessigsäure va- ; riieren. Dieser Vorteil ist bei mehrmaliger täglicher Verabreichung von Natrium-di-n-propylacetat, wie es gegenwärtig im Handel angeboten wird, nicht erreichbar, selbst wenn es in der bekannten medizinischen, sich langsam-freisetzenden Form verabreicht wird.
2292 67 1 589OO/11
- Der therapeutische Schutz ist besser, da der Blutspiegel von Di-n-propylessigsäure beständiger ist.
Weiterhin wurde demonstriert, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine extrem geringe Toxizität besitzen·
Die Ergebnisse von Versuchen hinsichtlich akuter Toxizität, die mit erfindungsgemäßen Verbindungen erzielt wurden, sind anschließend aufgeführt:
a) Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat)
bei Ratten durch orale Verabreichung: 7 5000 mg/kg q bei Ratten durch intraperitoneale Verabreichung: ^2000 mg/kg
Ähnliche Ergebnisse wurden bei Mäusen erzielt»
b) Glyceryl-1-(di-n-propylacetat)
Q bei Ratten durch orale Verabreichung: 2365 mg/kg q bei Mäusen durch orale Verabreichung: 3361 mg/kg
c) Gemische von Glyceryl-1^-bis-Cdi-n-propylaoetat)/ Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylacetat) ("Gemisch A")
bei Ratten durch orale Verabreichung: > 5000 mg/kg Q bei Ratten durch intraperitoneale Verabreichung: 2368 mg/kg LDq bei Mäusen durch orale Verabreichung: > 5000 mg/kg
LD1-Q bei Mäusen durch intraperitoneale Verabreichung: 2515 mg/kg
229267 1
d) Geraisch von Glyceryl-1 ^-bis-Cdi-n-propylacetat)/ Glyceryl-1 ,J-bis-Cdi-n-propylacetat) ("Gemisch B")
q bei Ratten durch orale Verabreichung: y 5000 mg/kg LDCq bei Ratten durch intraperitoneale Verabreichung: 2368 mg/kg
Q bei Mäusen durch orale Verabreichung: 5597 mg/kg q bei Mäusen durch intraperitoneale Verabreichung: 1920 mg/kg
Im Vergleich dazu wurde der LJDcn von Natrium-di-n-propylacetat durch orale Verabreichung bei Ratten und Mäusen als 1530 mg/kg bzw. 1700 mg/kg ermittelt.
Ss ist erwiesen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen für therapeutische Zwecke normalerweise in Form einer pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Zusammensetzung in einer für den vorgesehenen Verabreichungsweg passenden Dosiseinheitsform verabreicht werden, wobei die Zusammensetzung als wesentlichen Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäß hergestellte Verbindung zusammen mit einem dafür vorgesehenen pharmazeutischen Trägermittel oder Corrigens enthält,
!Für die orale Verabreichung kann die Zusammensetzung beispielsweise in Form einer harten oder weichen Gela^.tinekapsel, einer wäßrigen Emulsion, einer trinkbaren Ampulle oder einer Mikrokapsel zur Verfugung stehen.
Die Zusammensetzung kann aber auch alternativ in Form einer Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung vorliegen. In Dosiseinheitsform kann die Zusammen-, setzung 50 bis 600 mg Wirkstoff je Dosiseinheit für die orale Verabreichung enthalten.
229267 1
58 900/11
-22 -
Die therapeutische Zusammensetzung wird so hergestellt, daß mindestens ein erfindungsgemäß hergestellter Polyolester mit mindestens einem dafür passenden.Trägermittel oder Corrigens, zum Beispiel Gelatine, Glycerin, äthyl-phydroxybenzoat (sodatiert), Propyl-p-hydroxybenzoat (sodatiert), Titandioxid vereinigt wird.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung von Polyolestern sowie einer diese enthaltenden therapeutischen Zusammensetzung:
Beispiel 1
Herstellung eines Gemische von Gylceryl-1,2- und-1,3-bis-(di-n-propylacetaten) __
In einen vollkommen trockenen Kolben wurden 9,1 kg (9,3 1) Pyridin und 1,229 kg (13,36 Mol) Glycerin eingefüllt.
Unter kräftigem Rühren wurde das Gemisch auf 0/-5 0C abgekühlt. Anschließend wurden 4,340 kg (26,72 Mol) Di-n-propylacetylchlorid zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß das Reaktionsmedium unter 10 0C gehalten wurde. Dieser Vorgang dauerte 3 h 30 Minuten. Die Temperatur ließ man danach wieder auf Raumtemperatur zurückgehen, bei der das Gemisch etwa 15 Stunden stehen gelassen wurde. Dais Pyridin wurde unter reduziertem Druck und ohne unter 50 0C abzusinken, abdestilliert. Hach dem Abkühlen wurden3,5 1 Wasser und 3,5 1 Benzol zugegeben· Die Pyridinhydrochlorid enthaltende wäßrige Phase wurde dekantiert und erneut mit 3 1 Benzol extrahiert. Die Benzolfraktionen wurden gesammelt und nacheinander mit einer 36 %igen wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert = 1 und anschlie-
Ä 58 900/11
229267 1 -23-.
ßend mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Das Benzol wurde durch Destillation unter reduziertem Druck und ohne in der Masse unter 50 C abzusenken, entfernt. Der rohe Ester wurde danach durch Fraktionen von je 700 und 800 g rektifiziert, und die zwischen 130 G bei 0,5 mm Hg und 135 °G bei 0,1 mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt.
Auf diese Weise wurden 3,420 kg eines Gemischs von Glyceryl-1 ,2- und -1,3-bis-(di-n-propylacetaten) gewonnen ("Gemisch A")
Ausbeute: 78 % .. \
n|0= 1,4461
Infrarotspektrum (Film): OH groß bei 3490 cm
GHo, GH2 bei 2950 cm""1 (S)
2880 cm"1 (S)-GO Ester bei 1730 cm"1 (S)
1150 cm"1
und groß
Das auf diese Weise gewonnene Gemisch enthielt:
- etwa 90 % Glyceryl-1,2- und -1,3-bis-(di-n-propylacetate), d. h. etwa 70 % 1,3-Diester und etwa 30 % 1,2-Diester
- etwa 7 % Glyceryl-1-(di-n-propylacetat)
- etwa 2 % Glyceryl-tri-idi-n-propylacetat)
- etwa 1 % Verunreinigungen, d. h. Glycerin und Di-n-propylessigsäure.
Beispiel 2
Herstellung eines Gemischs von Glyceryl-1,2- und -1,3-bis-(di-n-propylacetat en) ;
In einen mit einem Rückflußkühler ausgestatteten 2-1-Kolben wurden 893 g (900 ml) ΪΓ,IJ-Dimethylformamid, 77,4 g (0,6 Mol)
OO α O C 7 1 58 900/n
229267 1-24-
1,3-Diohlor-2-propanol und 206,4 g (1,24 Mol + 3 %) Hatrium~di-n-propylacetat eingefüllt» Unter einer Stickstoffatmospiiäre und kräftigem Rühren wurde das Medium auf 100 C gebracht und 8 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten· Die größte Menge Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck (^* 20 mm Hg) äbdestilliert, und es wurden 893 g Destillat gesammelt· Zu dem auf diese ?/eise gewonnenen Rückstand (~35O g) wurden danach 300 g destilliertes Wasser und 537 g (620 ml) Toluol gegeben. Die organische Phase wurde nacheinander mit 300 g destilliertem Wasser, einer Lösung von 30 g natriumcarbonat in 400 g destilliertem Was-'ser und schließlich mit so vielen 300-g-Fraktionen destillierten Wassers, wie zur Erlangung eines neutralen pH-Wertes erforderlich sind, gewaschen, lach dem 'Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck mit einem Drehverdampfer entfernt, so daß ein rohes Gemisch von Endprodukten (^201 g;ci97,3 °f°) gewonnen wurde. Dieses Gemisch wurde unter Hochvakuum rektifiziert, und die bei 152 0C unter 0,2 mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt .
Auf diese ?/eise wurde ein Gemisch von Glyceryl-1,2- und -1,3-bis-(di-n-propylacetaten) ("Gemisch B") in Form einer farblosen Flüssigkeit gewonnen
n2° = 1,4476
Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylacetat) ^ ^. Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylacetat) ~ iD*
Glyceryl-tri-(di-n-propylacetat): nicht nachgewiesen
(<0t5 %) 1,3-Dichlor-2-propanoli 0,002 %
229267 1 -
58 900/11
25 -
Unter Anwendung der gleichen oben beschriebenen Verfahrensweise wurden die folgenden Gemische von Diestern hergestellt:
Gemisch
Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylpropionat) und Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylpropionat)
S.P.: 172 - 180 0C unter 0,4 mm Hg.
njp = 1,4567
Infrarotspektrum (Film): OH bei 3480 cm"1 (m)
C=O bei 1740 cm"*1 (S) C-O bei 1170 cm (m)
Glyceryl-1,2-bis-(di-n-propylmethoxyacetat) und Glyceryl-1,3-bis-(di-n-propylmethoxyacetat) njj4 = 1,4556 .
Infrarotspektrum (Film): OH bei 3480 cm (m)
C=O bei 1755 cm"*1 (S)
C-O bei 1100-1200·cm
-1
Cm)
Weitere Arbeitsgänge für die Herstellung eines Gemischs von Glyceryl-1,2- und -1,3-bis-(di-n-propylacetaten) wurden in Übereinstimmung mit dem oben erläuterten Verfahren unter Einhaltung der folgenden Arbeitsbedingungen durchgeführt:
Veresterung" Zeit (h) Überschuß an Katrium-di-n- propylacetat Dimethylformamid Ausbeute (56) •
T (0C) 9 _ Wasser 88,8
110 8 5(a0 kein Wasser 93,9
100 5 - kein Wasser 90,7
100 7 - 95/5 94
100 95/5
2292 6 7 1 -«.- 58900/11
v ' Dimethylformamid wurde in das Fünffache "betragenden Mengen in bezug auf die Gesamtmenge der •Reaktionsmittel verwendet·
Beispiel 3
In Übereinstimmung mit bekannten pharmazeutischen Arbeitsgängen wurde eine Weichgelatinekapsel, die folgende Bestandteile enthielt, hergestellt:
Bestandteil mg
-Gemisch von GyIceryl-1,2- und -1,3-bis-
(di-n-propylacetaten) ("Gemisch B") 500
Gelatine 212
Glycerin . 83 '
Äthyl-p-hydroxybenzoat (Ufatriumsalz) 4
Propyl-p-hydrosybenzoat (Hatriumsalz) 2 Titandioxid . 4,4

Claims (6)

58 900 11 229267 1 - Erfindungsanspruch
1,54» gekennzeichnet dadurch, daß ein Äquivalent von 1,3-Dichlor-2-Propanoi bei einer !Temperatur zwischen 100 und 110 0G und bei 5 "bis 10 Std» mit zwei Äquivalenten eines vorzugsweise im Überschuß befindlichen Alkalimetallsalzes der Di-n-Propylessigsäure in KjlT-Dimethylformamid als Lösungsmittel verestert wird, gefolgt durch eine Rektifikation der Mischung von Estern, die erhalten wurde·
1. Verfahren zur Herstellung von Mischungen von Glyeerol Derivaten der allgemeinen Formel
GH0 - CH - 0
I2I I 2 i,
OR OR» OE"
worin R Di-n-propylacetyl, Di-n-propylmethozyacetyl oder Di-n-propylpropionyl und R1 und R"y die unterschiedlich sind, jeweils Wasserstoff oder Di-n-propylacetyl, Di-npropyl-methoxyacetyl oder Di-n-propylpropionyl bedeuten, R und Rf oder R und R" miteinander identisch sind, gekennzeichnet durch Veresterung eines Äquivalents 1,3-Dichlor-2-propanol "bei einer !Temperatur zwischen. 100 und 110 0G über 5 bis 10 Std· mit 2 Äquivalenten, vorzugsweise in Überschuß, eines Alkalimetallsalzes der Di-n-propylessigsäure, der Di-n-propylmethoxyesaigsäure oder der Di-n-propylpropionsäure in N, H-Dime thylf ο rmami d als Lösungsmittel und anschließend das Gemisch der so erhaltenen Ester rektifiziert wird·
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Alkalimetallsalz das Hatriumsalz ist·
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Alkalimetallsalz im Überschuß von max. 5 % angewendet wird·
4· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die temperatur 100 0G und die Reaktionszeit 8 Std· betragen·
5· Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Mischungen von Glyc eryl-1,3-Bis-(Di-n-Propylac etat)/1,2-bis-(Di-n-Propylacetat) in einem Verhältnis von etwa 1,43 bis etwa
58 900 11
229267 1 -ae-
6· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Alkalimetallsalz das Uatriumsalz ist, die temperatur 100 0G und die Reaktionszeit 8 Std. beträgt·
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