DK168213B1 - Alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glycerol og fremgangsmåde til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin og ethere og estere deraf - Google Patents

Alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glycerol og fremgangsmåde til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin og ethere og estere deraf Download PDF

Info

Publication number
DK168213B1
DK168213B1 DK574085A DK574085A DK168213B1 DK 168213 B1 DK168213 B1 DK 168213B1 DK 574085 A DK574085 A DK 574085A DK 574085 A DK574085 A DK 574085A DK 168213 B1 DK168213 B1 DK 168213B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
optionally substituted
lower alkyl
compound
guanine
phenyl
Prior art date
Application number
DK574085A
Other languages
English (en)
Other versions
DK574085A (da
DK574085D0 (da
Inventor
Jr David John Morgans
Harlan Hanford Chapman
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of DK574085D0 publication Critical patent/DK574085D0/da
Publication of DK574085A publication Critical patent/DK574085A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168213B1 publication Critical patent/DK168213B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/24—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or derivatives thereof with a carbon-to-oxygen ether bond, e.g. acetal, tetrahydrofuran
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/30—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with trihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i DK 168213 B1
Den foreliggende opfindelse angår alkoxymethylethere- og alkoxy- . methyl estere af glycerol er samt en fremgangsmåde til fremstilling af 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin samt estere og ethere deraf.
9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanin (i det følgende benævnt 5 DHPG) samt estere deraf er kraftigt antivirale midler, og har være fremstillet ved fremgangsmåder omhandlet i US patentskrift nr. 4.355.032 og europæiske patentansøgninger nr. 49.072, 72.027 og 74.306. Tilsvarende forbindelser med lignende sidekæder omhandles i US patentskrifter nr.
4.347.360 og 4.199.574. Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 10 mellemprodukter samt en forbedret fremgangsmåde, hvorved de hidtil ukendte DHPG-ether- eller -ester-sidekædemellemprodukter fremstilles i færre trin end ved andre for tiden anvendte fremgangsmåder og frembringer færre uønskværdige biprodukter.
Sidekædemellemprodukterne til fremstilling af DHPG og estere og 15 ethere deraf har hidtil været fremstillet ved at omsætte epichlorhydrin med en benzyl al kohol til opnåelse af en symmetrisk substitueret 1,3-di-benzylglycerol, som derpå chlormethyleres. Chlormethylforbindel sen omdannes til eddikesyre- eller myresyreesteren, der så kobles til guanin i 9-stillingen deraf. Se US patentskrift nr. 4.355.032.
20 En alternativ syntese omhandles i US patentskrift nr. 4.347.360, hvor 1,3-dichlor-2- propanol omsættes med natriumbenzylat til dannelse af chlormethoxyderivatet, som yderligere omsættes med en purinbase.
En tredie metode omhandles i europæisk patentansøgning nr. 74.306. Ifølge denne ansøgning fremstilles sidekæden ud fra giycerolformal, en 25 blanding af l,3-dioxan-5-ol og l,3-dioxolan-4-methanol. Nævnte glycerolformal acyleres og blandingen separeres. Den acylerede forbindelse omsættes så med eddikesyreanhydrid i nærværelse af ZnCl2 til dannelse af en forbindelse, som kan omsættes med en purin.
Disse synteser er alle flertrinsmetoder, som medfører komplicerede 30 separations- og rensningsmetoder og ikke inddrager mellemprodukterne ifølge den foreliggende opfindelse.
Det ville være fordelagtigt med en fremgangsmåde, som var ligetil (krævede færre trin), gjorde brug af let tilgængelige udgangsmaterialer, ikke frembragte uønskede isomerer og tillod nem substitution af slut-35 esterne. Den foreliggende opfindelse besidder alle disse træk. Således kan DHPG og et stort antal forskellige 1,3-diestere og 1,3-diethere af DHPG let fremstilles under anvendelse af mellemprodukterne og fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
2 DK 168213 B1
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes alkoxymethyl-ether- og alkoxymethylesterderi vater af glycerol med den almene formel 5 π - I—0-r1 R 4-c-- (A) -o-R3 10 hvor R og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, eventuelt substitueret lavere alkyl, acyl i form af eventuelt substitueret alkyl- C(0) indeholdende 4-20 carbonatomer i al kyl kæden, eventuelt substitueret phenyl-C(O) eller al kyl-(eventuelt substitueret) phenyl-C(O), 1-adaman- tanoyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitueret 15 phenyl-1avere al kyl, og R4 er eventuelt substitueret lavere al kyl, hvor nævnte substituenter er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere 1 3 al kyl og phenyl, forudsat at mindst én af R og R ikke er acetyl, lavere al kyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitueret 4 13 phenyl-lavere al kyl, når R er methyl, og R og R ikke kan være samme 4 20 lavere al kyl-gruppe, når R er ethyl.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af en 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-guani nforbindelse med formlen o 25
"OD
i < i O— R
R5 -0—Γ 3 30 ° 1 3 hvor R og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, eventuelt susbtitueret lavere al kyl, acyl, 1-adamantanoyl, eventuelt substitueret 5 phenyl eller eventuelt substitueret phenyl-lavere alkyl, og R er eventuelt substitueret acyl, som har den ovenfor angivne betydning, eller 35 hydrogen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man (a) omsætter eventuelt substitueret guanin med en forbindelse med ' formlen 3 DK 168213 B1 O -O-R1 s tø 5 L-o-«’ 13 4 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og R er eventuelt sub- 10 stitueret laverealkyl, hvor nævnte substituenter er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere alkyl og phenyl, hvorefter man eventuelt .
(b) behandler den resulterende blanding med en lavere al kyl al kohol, og/el1 er 1 3 (c) hvis R og R ikke er hydrogen, behandler den resulterende 15 blanding med ammoniumhydroxid og vand.
9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guaninforbindelsen kan også fremstilles som vist nedenfor i reaktionsskema III og som angivet i krav 16's kendetegnende del. -
Nedennævnte udtryk har i det foreliggende, med mindre andet er an-20 ført, følgende betydninger.
"Lavere alkyl" betegner enhver uforgrenet eller forgrenet carbon-hydridgruppe med 1 til 4 carbonatomer for eksempel methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl og lignende.
"Eventuelt substitueret" henfører til substituenter i form af halo-25 gen, lavere al kyl eller phenyl på al kyl- eller phenyl grupper.
"Eventuelt substitueret guanin" henfører til guanin, der eventuelt indeholder en eller flere substituenter i form af acyl og/eller (alkylJ^Si bundet til aminogruppen i 2-sti11 ingen og til nitrogenatomet i 9-sti11 ingen.
30 "Acyl" betegner eventuelt substitueret al kyl-C(0) indeholdende 4-20 carbonatomer i al kyl kæden, eventuelt substitueret phenyl-C(0) eller eventuelt substitueret al kyl- phenyl-C(0), hvor nævnte substituenter er bundet til phenylringen. Eksempler omfatter n-hexanoyl, n-heptanoyl, palmitoyl, steracanoyl, arachidoyl, pivaloyl, 1-methyl-1-cyclohexan-35 carboxoyl, 2-octyl-decanoyl, benzoyl, p-chlorbenzoyl, toluoyl, phenyl-acetyl, 3-phenylpropanoyl og 4-phenylbutanoyl.
"Pivalinsyre" er 2,2-dimethylpropionsyre.
5 4 DK 168213 B1 "1-adamantanoyl" betegner gruppen med den nedenfor anførte strukturformel 10 1-adamantanoyl
Phenyl er en seks-ledet carbonring som indeholder 3 dobbelt-bindin- ger.
Al kyl phenyl betegner en phenyl gruppe, hvortil er bundet en substituent i form af en al kyl kæde, hvor al kyl har den ovenfor angivne betyd-15 ning.
"Hydrogendonor" betegner ethvert stof, som kan tjene som kilde for aktivt hydrogen. Eksempler på hydrogendonorer er gasformigt hydrogen, ' cyclohexen, 1,4-cyclohexadien og lignende. I nogle tilfælde kan katalysatorer anvendes sammen med hydrogendonorer, således kan for eksempel 20 ædelmetaller såsom platin, palladium og rhodium anvendes på findelt metallisk form eller som metal på en konventionel katalysatorbærer for eksempel carbon, aluminiumoxid eller siliciumoxid.
"Syre" vil i det foreliggende normalt være en specifikt benævnt syre, såsom pivalinsyre eller vil være benævnt som protonsyre eller 25 Lewis-syre.
"Lewis-syre" betegner enhver syre, som ikke indeholder en fraspaltelig proton. Som eksempler kan nævnes BefCH^, BF«, B(0-alkyl)3, A1(CH3), Al(Cl)3, Fe3+, Mg2+, Ca2+, Cu+, TiCl4, Hg2\ Co2+, Fe2+, Zn2+ og så videre. En udtømmende opregning af Lewis-syrer kan findes i Chem.
30 Rev., 75, 1, (1975) på side 2.
"Protonsyre" betegner enhver Brønsted-syre med en pKa-værdi på mindre end 2,0 og fortrinsvis mindre end 1,0 og indeholdende en fra- ’ spaltelig proton. Eksempler herpå omfatter mineralsyrer for eksempel salpetersyre, svovlsyre, phosforsyre, halogenbrinter for eksempel salt-35 syre, organiske syrer for eksempel tri fluoreddikesyre, organiske sulfon-syrer for eksempel phenyl sul fonsyre og specielt foretrukkent para-toluensulfonsyre og sure harpikser for eksempel Amberlyst® (Rohm and Haas).
5 DK 168213 B1 "Beskyttende grupper" betegner sådanne grupper, der kan beskytte funktionelle grupper i en forbindelse og kan fjernes ved hydrolyse eller hydrogenering. Eksempler på beskyttende grupper, der er nyttige ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sterisk hindrede grupper (hvor 5 sterisk hindrede betegner en særlig atomgrupering, som hindrer eller modvirker en forventet kemisk reaktion som følge af gruppens omfang), benzyl eller eventuelt substitueret benzyl eller al kyl samt sterisk hindret silyl med den almene formel RjSiiRg)-.
"Alkoxymethylether" betegner en forbindelse med formlen 10 a-o-ch2-o-b hvor A og B betegner eventuelt substitueret lavere al kyl.
En metode til fremstilling af forbindelsen med formel (A) er 15 afbildet i reaktionsskema I.
REAKTIONSSKEMA I
6 DK 168213 B1 0 0
II II
CH2(0R6)2 + R^S^R*
Formel F Formel G
A
0
II
'^O'^'OR* ♦ R1-Q 0-R3 W-7
Formel D >
B 0H
Formel E v CH^OR1 Ϊη-o-r7 iH20R3 _I_ 0
W
j^Hvis R = R —CO—CH2 Hvis R = CH20Rg f er dette en omsæt med forbindelse med {] formel A " (R4C)20 v
Formel A
CHOR1
RA-CCK^O-C
Ahor3 DK 168213 B1 7 1 3 hvor R og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen eventuelt substitueret med lavere alkyl, 1-adamantanoyl, acyl eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitueret phenyl-lavere alkyl, og R^ er R4C(0)0CH2 eller R60CH2, hvor R4 og R6 uafhængigt er valgt blandt even-5 tuelt substitueret lavere alkyl.
I reaktionssekvens A omsættes en dialkyloxymethan med formel F med et anhydrid med formel G i nærvær af en protonsyrekatalysator. De to reaktanter er tilstede i et cirka ækvimolært forhold i nærvær af en katalytisk mængde af en protonsyre for eksempel organiske sul fonsyrer, 10 såsom para-toluensulfonsyre eller katalytiske mængder af en mineral syre for eksempel saltsyre eller svovlsyre. Omsætningen kan udføres i et aprot carbonhydridopløsningsmiddel for eksempel benzen eller uden opløsningsmiddel typisk ved opløsningens tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen omsættes i 1 til 12 timer, idet ca. 6 timer er typisk. Der henvises 15 til fremgangsmåden i J. Am. Cem. Soc., 76, side 5161 (1954).
Det foretrækkes, at anhydrid og dialkyloxymethan er symmetriske . fordi antallet af mulige produkter dramatisk reduceres ved anvendelse af symmetriske reagenser. Asymmetriske anhydrider eller asymmetriske alkyl-oxymethaner kan naturligvis omsættes ved fremgangsmåden ifølge opfindel-20 sen. I visse tilfælde kan asymmetriske anhydrider være selektive ved fremstilling af et af de mulige produkter.
1,3-dialkanoylglycerolen med formel E kan fremstilles ad to veje. Behandling af glycerol med lidt mere end to ækvivalenter syrechlorid eller syreanhydrid i aprote opløsningsmidler i nærvær af organisk base 25 for eksempel tri al kyl aminer og en nukleofil katalysator for eksempel pyridin kan give 1,3-dialkanoylglycerol med formel E.
Alternativt kan disse forbindelser opnås ud fra dihydroxyacetoner under anvendelse af den i J. Org. Chem., 35, 2082, (1970) omhandlede fremgangsmåde. Behandling af dihydroxyacetone i pyridin med en ækviva-30 lent af det hensigtsmæssige fede syrechlorid fulgt af reduktion af den centrale ketogruppe med borhydrid i tetrahydrofuran kan give 1,3-di-alkanoylglycerol med formel E.
I reaktionssekvens B omsættes forbindelsen med formel D med forbindelsen med formel E i nærvær af en protonsyrekatalysator for eksempel 35 organiske sul fonsyrer, såsom para-toluensulfonsyre eller katalytiske mængder af en mineral syre for eksempel saltsyre eller svovlsyre til dannelse af en blanding (formel C). Denne blanding er sammensat af forbindelsen med formel A og forbindelsen med formel C'. Forbindelser med 8 DK 168213 B1 formel D og formel E blandes i fravær af opløsningsmiddel med en katalytisk mængde af en protonsyrekatalysator. Det foretrækkes, at anvende et overskud af forbindelsen med formel D, idet overskuddet er nyttigt som opløsningsmiddel ved omsætningen. Reaktanterne kan sammenblandes uden 5 behov for ekstern opvarmning, skønt anvendelse af opvarmning vil forøge reaktionshastigheden. Reaktion B kan være eksoterm, og når temperaturen falder til omgivelsestemperatur er reaktionen afsluttet. Det tager mel* lem 1 og 6 timer typisk ca. 2 timer før omsætningen er løbet til ende.
Blandingen (formel C) varierer i afhængighed af udgangsmaterialer-1 3 10 ne. Hvis for eksempel R og R er benzyl giver reaktionssekvens B hoved- 1 3 saglig en forbindelse med formel A, men hvis R og R er pivaloyl giver reaktionssekvens B hovedsaglig en forbindelse med formel C'. Reaktionssekvens C kan udelades, hvis produktet fra reaktionssekvens B er en forbindelse med formel A. Ellers omsættes forbindelserne i overensstemmelse 15 med reaktionssekvens C.
I reaktionssekvens C omsættes blandingen af forbindelser med formel C derpå yderligere i nærvær af et alkylanhydrid og en Lewis-syrekatalysator. Det foretrækkes, at det ved omsætningen anvendte anhydrid er et symmetrisk anhydrid for at reducere det mulige antal dannede produkter 20 skønt dette ikke er et krav til omsætningen.
Den katalytiske syre er fortrinsvis en ikke-proton afgivende Lewis-syrekatalysator for eksempel bortrifluorid eller aluminiumtrichlorid. -Reaktionstemperaturen stiger fra omgivel sestemperatur til ca. 50°C, på hvilket punkt temperaturkontrol bringes i anvendelse. Reaktionstempera-25 turen holdes i almindelighed mellem ca. 45° og 65°C fortrinsvis imellem ca. 50° og ca. 60°C.
Reaktionsforløbet følges typisk ved tyndtlagskromatografi (TLC) for at angive i hvilket omfang reaktionen er løbet til ende. Efter imellem 60 og 180 minutter vil omsætningen normalt være løbet til ende. Reak-30 tionsblandingen ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel som vaskes med natriumcarbonat og vand. Det organiske lag tørres så og produktet med formel A opnås ved afdampning af opløsningsmidlet.
Når først forbindelsen med formel A er opnået kan estere eller ethere af DHPG eller DHPG selv, om ønsket, let tilvejebringes. Reak-35 tionsskema II og III viser denne fremgangsmåde.
REAKTIONSSKEMA II
9 DK 168213 B1
0 X
hnAt\ hn i \ ! '"“‘'.»ΑΛό" »A>y , ·> * 1’
Formel H Formel J OR
10 dhpg
Forbindelsen med formel A kan omdannes til en 2-halogenalkyl-1,3-diacylglycerol under anvendelse af HX hvor X er fluor, chlor, brom eller jod, i methylenchlorid.
15 Beskyttet guanin med formel H for eksempel fremstillet ved den af
Tshido et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 37, 1389 (1964) omhandlede fremgangsmåde, omsættes med forbindelsen med formel A, der er isoleret i overensstemmelse med reaktionsskema I. R er acyl eller hydrogen og dan-ner i førstnævnte tilfælde sammen med guaninens nitrogenatom, som R be-20 skytter, fortrinsvis et monoamid af en lavere alkansyre for eksempel acetamid eller propionamid. Omsætningen udføres ved forhøjet temperaturer under vakuum i nærvær af en sur katalysator for eksempel para- 1 3 toluensul fonsyre. DHPG-derivatet med formel J, hvor R og R har den ovenfor anførte betydning dannes så. Hvis ester- eller etherderivatet er 25 direkte nyttigt, for eksempel dipivaloyl DHPG eller di-adamantanoyl 5 DHPG, er yderligere reaktioner ikke nødvendige, hvis R er hydrogen.
c
Hvis R er acyl, kan esteren eller etheren af DHPG fremstilles ved at omsætte forbindelsen med formel J med for eksempel methanolisk ammoniak.
Hvis DHPG ønskes fremstillet, kan forbindelsen med formel J afbeskyttes 13 5 30 (fjernelse af R , R og R ) til dannelse af DHPG ved omsætning af forbindelsen med en blanding af for eksempel ammoniumhydroxid og vand.
10 DK 168213 B1
REAKTIONSSKEMA III
0
II
Formel A + I | / + [(lavere alkyll-Si]« R5
Formel K
o·' i° hn' \ / l /
DHPG *- JvV
I / 1-0— R1 R5 0—1 3
15 Formel J U ~R
Alternativt kan forbindelsen med formel A direkte omsættes med en 20 tri al kyl silylbeskyttet guanin til dannelse af DHPG-esteren- eller -etheren. Guanin eller et eventuelt substitueret guaninderivat opvarmes i et aprot carbonhydridopløsningsmiddel, for eksempel toluen eller xylener eller lignende, med en 3 molækvival enter overstigende mængde hexa-lavere-alkyl-silazan, for eksempel hexamethylsilazan, hexaethyl-25 silazan og lignende, samt en katalysator. Katalysatoren er udvalgt fra gruppen bestående af trial kyl si lylsulfater, chlorsilaner, ammoniumsulfat og pyridin. Et volumen af flygtige bestanddele svarende til volumenet af carbonhydridopløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillation fra den resulterende opløsning. Derpå tilsættes forbindelsen med formel A og blan-30 dingen opvarmes ved en temperatur, som overstiger omgivelsestemperaturen indtil analyse af blandingen ved hjælp af TLC viser, at forbindelsen med formel A er forbrugt, og DHPG-esteren eller -etheren (formel J) er dannet. Behandling af reaktionsblandingen på dette tidspunkt til fjernelse af alle trimethylsilylgrupperne for eksempel ved opvarmning med lavere 35 al kyl al kohol er såsom methanol, ethanol eller iso-propanol giver DHPG-esteren eller -etheren, der kan renses ved hjælp af standardmetoder.
Hvis R5 er acyl, kan R5 derpå fjernes med for eksempel methanol i sk ammoniak til dannelse af DHPG-esteren eller -etheren. Hvis DHPG ønskes, 11 DK 168213 B1 13 5 kan forbindelsen med formel J afbeskyttes (R , R og R ) ved omsætning med en blanding af for eksempel ammoniumhydroxid og vand.
Opfindelsen belyses nærmere ved eksempler.
5 Fremstilling af udgangsmaterialer
Eksempel 1 1,3-di(1-adamantanoyl1 glycerol 1,053 g glycerol opløses i en kolbe under nitrogen i 4 ml pyridin.
10 og 6 ml methylenchlorid og afkøles til ca. -10°C. Derpå tilsættes 5,0 g (1-adamantanoyl)chlorid (Aldrich Chemical Co.) på en gang, og der fortsættes med omrøring i ca. ½ time under afkøling og derpå i yderligere to timer ved omgivelsestemperatur. Det dannede faststof frafiltreres og vaskes med methylenchlorid. De forenede organiske lag vaskes to gange 15 med fortyndet vandig HC1 og derpå en gang med vand og tørres over magnesiumsulfat. 1,3-di-(1-adamantanoylJglycerol isoleres som en olie.
Proton NMR, CDC13 1,5-2,2 (m, 30H), 2,3-2,7 (br. s, IH), 4,1-4,3 (m, 5H).
På tilsvarende måde og ved passende erstatning af (1-adamantanoyl)-20 chlorid fremstilledes følgende forbindelser 1.3- di benzoylglycerol 1.3- dipivaloylglycerol 1.3- di butanoylglycerol 1.3- di-s-butanoylglycerol 25 1,3-di-t-butanoylglycerol 1.3- dipropanoylglycerol 1.3- dihexanoylglycerol 1.3- diheptanoylglycerol 1.3- dioctanoylglycerol 30 1,3-dinonanoylglycerol 1.3- didecanoylglycerol 1.3- diundecanoylgiycerol 1.3- didodecanoylglycerol 1.3- di tri decanoylglycerol 35 1,3-ditetradecanoylglycerol 1.3- di pentadecanoylglycerol 1.3- dihexadecanoylglycerol 1.3- di heptadecanoylglycerol 12 DK 168213 B1 1.3- dioctadecanoylgiycerol 1.3- di nonadecanoylgiycerol 1.3- dieicosanoylglycerol 1.3- di-p-chlorbenzoylgiycerol 5 1,3-di-o-chlorbenzoylglycerol 1.3- di-m-chlorbenzoylgiycerol 1.3- di-p-brombenzoylgiycerol 1.3- di -o-brombenzoylglycerol 1.3- d i-m-brombenzoylgiycerol 10 1,3-di-p-fluorbenzoylglycerol 1.3- di-o~fluorbenzoylglycerol 1.3- di-m-fluorbenzoylglycerol 1.3- di -p-j odbenzoy1 giycerol 1.3- di-o-jodbenzoylglycerol 15 1,3-di-m-jodbenzoylglycerol 1.3- di-toluoylglycerol 1.3- di phenyl acetyl giycerol 1.3- di-3-phenylpropanoylglycerol 1.3- di-4-phenylbutanoylgiycerol.
20 1,3-di al kylgi ycerolerne kan fremstilles i overensstemmelse med den i US patentskrift nr. 4.355.032 omhandlede fremgangsmåde.
Fremstilling af forbindelser med formel (A) ifølge opfindelsen 25 Eksempel 2 1,3-di-isopropyl-2-propanoyloxymethylglycerol 154 g 1,3-di-isopropylgiycerol og 616 ml methoxymethylpropionat plus 9,98 g para-toluensulfonsyre blandedes i en 2-1 iter rundbundet kolbe forsynet med magnetomrøring og indvendigt termometer. I løbet af* 30 10 minutter forekom en temperaturstigning på 6°. Dette fulgtes af et stadigt temperaturfald til omgivelsestemperatur. Undersøgelse ved hjælp af TLC (25% ethylacetat/75% hexan, rf=0,69, kiselsyreanhydrid) viste efter reaktion i 45 minutter et næstent fuldstændigt forbrug af udgangsalkoholen.
35 Reaktionsblandingen overførtes til en skilletragt med 500 ml hexan som organisk fase efterfulgt af vask af det organiske lag med 500 ml vand, to gange 500 ml mættet vandig natriumbicarbonat og til slut 500 ml vand. Det organiske lag tørredes så over vandfrit magnesiumsulfat, ind- 13 DK 168213 B1 dampedes på en rotationsinddamper og 1,3-diisopropyl-2-propanoyloxy-methylglycerol i soleredes.
Proton NMR, CDClg, 1,1 (kompleks, 9H), 2,3 (q, 2H), 3,4-4,0 (kompleks, 7H), 5,2 (s, 2H).
5 På tilsvarende måde fremstilledes følgende forbindelser 1.3- dimethyl-2-propanoyloxymethylglycerol 1.3- di ethyl -2-propanoyl oxymethyl glycerol 1.3- dipropyl -2-propanoyl oxymethyl glycerol 1,3 -d i butyl -2-propanoyl oxymethyl glycerol 10 l,3-di-s-butyl-2-propanoyloxymethylglycerol 1.3- di-t-butyl-2-propanoyloxymethylglycerol 1.3- diphenyl-2-propanoyloxymethylglycerol 1.3- di benzyl-2-propanoyloxymethylgiycerol.
På tilsvarende vis kan methoxymethylbutanoat eller methoxymethyl-15 pentanoat anvendes til fremstilling af passende 1,3-di al kyl-2-alkanoyl-oxymethylglycerol.
Eksempel 3 1,3-dipropanoyl-2-propanoyloxymethylglycerol 20 339 g propionsyreanhydrid og 185 g af den urene olie tilvejebragt ved omsætningen i eksempel 2 (l,3-di-isopropyl-2-propanoyloxymethyl-glycerol) overførtes til en 2-liter 3-halset rundbundet kolbe forsynet med magnetomrører, tilbagesvalingskondensator, indvendigt termometer og nitrogenti Hedning, hvilken kolbe var indrettet således, at opvarmning 25 eller afkøling hurtigt kunne finde sted. 17,9 g bortrifluorid,etherat tilsattes på en gang. Reaktionstemperaturen steg øjeblikkeligt fra ca.
20°C (omgivelse) til ca. 50°C, hvor afkøling bragtes til anvendelse. Reaktionstemperaturen blev omhyggeligt holdt mellem 50°C og 60°C ved opvarmning eller afkøling efter behov. Reaktionsforløbet fulgtes ved TLC 30 (25% ethylacetat/75% hexan, rf=0,31, kiselsyreanhydrid) af reaktions blandingen.
Efter 100 minutter overførtes reaktionsblandingen til en skilletragt med 500 ml toluen. Det organiske lag vaskedes med 500 ml mættet . vandigt natriumcarbonat og to gange med 500 ml vand. Det organiske lag 35 tørredes så over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og inddampedes på en rotationsinddamper under et vakuum på 660,4 mm kviksølv. En uren sort olie opnåedes og rensedes så ved passage to gange gennem et såkaldt wiped-film destillationsapparat. Den rensede olie var l,3-dipropanoyl-2- 14 DK 168213 B1 propanoyloxymethylglycerol.
Proton NmR, CDCl^, 1,1 (t, 9H), 2,3 (q, 6H), 4,1 (kompleks, 5H), 5,2 (s, 2H).
På tilsvarende måde kan passende 1,3-dialkyl-2-propanoyloxymethyl-5 glyceroler ifølge eksempel 2 omsættes til fremstilling af 1,3-di-propanoyl -2-propanoyl oxymethyl glycerol.
På lignende vis kan passende l,3-dialkyl-2-acetyloxymethylglycerol, 1.3- dialkyl-2-butanoyloxymethylglycerol eller 1,3-dialkyl-2-pentanoyl-oxymethylglycerol omsættes til dannelse af de tilsvarende 1,3-diacyl- 10 forbindelser.
Eksempel 4 1.3- dibenzyl-2-acetoxymethylglycerol 75 g di benzylglycerol, 5,25 g paratoluensulfonsyre, 300 ml hexan og 15 300 ml methoxymethylacetat sattes til en 2-liter rundbundet kolbe forsynet med magnetomrøring, indvendigt termometer og tørrerør. Reaktionsblandingens temperaturer blev holdt på 60-65°C i 90 minutter efterfulgt af TLC (20% ethylacetat/80% hexan, rf=0,31, kiselsyrean-hydrid), hvorefter blandingen afkøledes, overførtes til en skilletragt, vaskedes en 20 gang med 700 ml vand og en gang med 700 ml mættet vandig natriumcar-bonatopløsning. 150 ml CHgClg tilsattes så, hvorefter der slutteligt vaskedes med 700 ml H20. Det organiske lag tørredes over natriumsulfat, filtreredes og inddampedes ved højvakuum, hvilket gav 1,3-dibenzyl-2-acetoxymethylglycerol som en klar olie.
25 Proton NMR, CDC13, 1,9 (s, 3H), 3,6 (kompleks, 4H), 4,0 (m, IH), 4,5 (s, 4H), 5,2 (s, 2H), 7,2 (kompleks, 10H).
Under anvendelse af passende 1,3-di substitueret glycerol fra eksempel 1, fremstilledes tilsvarende følgende forbindelser 1.3- dimethyl -2-acetoxymethylglycerol 30 1,3-di ethyl -2-acetoxymethyl giycerol 1.3 -d i propyl - 2 - acetoxymethyl gi ycerol 1.3- di isopropyl -2-acetoxymethylglycerol 1.3 -d i butyl - 2-acetoxymethyl gi ycerol 1.3 -d i - s -butyl - 2-acetoxymethyl gi ycerol 35 1,3-di -t-butyl -2-acetoxymethylglycerol 1.3- diphenyl-2-acetoxymethylglycerol.
15 DK 168213 B1
Eksempel 5 l,3-dipivaloyl-2-methoxymethylgiycerol 50,45 g 1,3-dipivaloylglycerol opløstes i 200 ml methoxymethyl-acetat. Efter tilsætning af 2,5 g p-toluensul fonsyre, monohydrat om-5 rørtes blandingen i 1 time, fortyndedes så med 200 ml hexan og vaskedes to gange med 200 ml mættet vandigt natriumcarbonat, en gang med vandig NaCl-opløsning, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreredes i vakuum, hvilket gav l,3-dipivaloyl-2-methoxymethylglycerol som en farveløs olie.
10 Proton NMR, CDClj, 1,2 (s, 18H), 3,4 (s, 3H), 4,1 (m, IH), 4,2 (m, 4H), 4,7 (s, 2H).
Under anvendelse af passende 1,3-disubstituerede glycerol er fra eksempel 1 fremstilledes tilsvarende følgende forbindelser 1.3- di-(l-adamantanoyl)-2-methoxymethylglycerol 15 Proton NMR, CDCI3, 1,6-2,1 (kompleks, 30H), 3,4 (s, 3H), 4,1 (kompleks, IH), 4,2 (kompleks, 4H), 4,8 (s, 2H).
1.3- d i benzoyl -2-methoxymethylgiycerol 1.3- dipivaloyl-2-methoxymethylgiycerol 1.3- dibutanoyl-2-methoxymethylglycerol 20 1,3-di-s-butanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- di-t-butanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- dipropanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- di hexanoyl~2-methoxymethylgi ycerol 1.3- di heptanoyl-2-methoxymethylglycerol 25 1,3-dioctanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- dinonanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- didecanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- diundecanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- didodecanoyl-2-methoxymethylglycerol 30 1,3-di tri decanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- ditetradecanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- dipentadecanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- dihexadecanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- diheptadecanoyl-2-methoxymethylglycerol 35 1,3-dioctadecanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- dinonadecanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- di ei cosanoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- di-p-chlorbenzoyl-2-methoxymethylglycerol 16 DK 168213 B1 1.3- di-o-chlorbenzoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- di-m-chlorbenzoyl-2-methoxymethylgiycerol 1.3- di-p-brombenzoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- di-o-brombenzoyl-2-methoxymethylglycerol 5 1,3-di-m-brombenzoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- di-p-fluorbenzoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- di-o-fluorbenzoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- di-m-fluorbenzoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- di-p-jodbenzoyl-2-methoxymethylglycerol 10 1,3-di-o-jodbenzoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- di-m-jodbenzoyl-2-methoxymethylglycerol 1.3- ditoluoyl-2-methoxymethylgiycerol 1.3- di phenyl acetyl -2-methoxymethylgi ycerol 1.3- di-3-phenylpropanoyl-2-methoxymethylglycerol 15 l,3-di-4-phenylbutanoyl-2-methoxymethylglycerol.
På tilsvarende vis kan ethoxymethylacetat, propoxymethylacetat eller butoxymethylacetat substitueres til fremstilling af de tilsvarende 1.3- di acy1 -2-alkoxymethy 1giyceroler.
20 Eksempel 6 1.3- di pi valoyl-2-acetoxymethylglycerol 50 g 1,3-dipivaloyl-2-methoxymethylglycerol, 150 ml methylen-chlorid og 17 ml eddikesyreanhydrid afkøledes til ca. -5°C. Derpå tilsattes 0,3 ml bortriflourid, etherat og blandingen omrørtes i endnu 1 25 time ved ca. 0°C og fik derpå lov at antage en temperatur på 25°C i løbet af yderligere 1¾ time. Herefter sattes 100 ml mættet vandigt ^COg til blandingen efterfulgt af 100 ml Q^Clg. Efter kraftig omrøring i 5 minutter frasepareredes det organiske lag og vaskedes en gang med 100 ml HgO, en gang med vandigt NaCl, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og 30 koncentreredes i vakuum, hvilket gav 1,3-dipivaloyl-2-acetoxymethyl-glycerol som en svagt farvet olie.
Proton NMR, CDC13, 1,2 (s, 18H), 2,1 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 5H), 5,3 (s, 2H), 4,7 (s, 2H).
Tilsvarende fremstilledes 1,3-di - (1-adamantanoyl)-2-acetoxymethyl -· 35 glycerol.
Proton NMR, CDCl^, 1,6-2,1 (kompleks, 30H), 2,1 (s, 3H), 4,1 (kompleks, 5H), 5,3 (s, 2H).
17 DK 168213 B1 1.3- dibenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- dipivaloyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- dibutanoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di-s-butanoyl-2-acetoxymethylglycerol 5 1,3-di-t-butanoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- dipropanoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- d i hexanoy1-2-acetoxymethylgiycerol 1.3- diheptanoyl-2-acetoxymethylgiycerol 1.3- dioctanoyl-2-acetoxymethylglycerol 10 1,3-dinonanoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- d i decanoy1-2-acetoxymethylglycerol 1.3- diundecanoyl-2-acetoxymethylgiycerol 1.3- d i dodecanoy1 -2-acetoxymethylg1ycero1 1.3- di tri decanoyl-2-acetoxymethylgiycerol 15 1,3-d i tetradecanoyl-2-acetoxymethylgiycerol 1.3- dipentadecanoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- dihexadecanoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- diheptadecanoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- dioctadecanoyl-2-acetoxymethylglycerol 20 1,3-dinonadecanoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- dieicosanoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di-p-chlorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di-o-chlorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di-m-chlorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 25 l,3-di-p-brombenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di -o-brombenzoy1 -2-acetoxymethylgiycerol 1.3- di-m-brombenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di-p-fluorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di-o-f1uorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 30 1,3-di-m-fluorbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di-p-jodbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di-o-jodbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di-m-jodbenzoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di-toluoyl-2-acetoxymethylglycerol 35 1,3-diphenyl acetyl-2-acetoxymethylgiycerol 1.3- di-3-phenylpropanoyl-2-acetoxymethylglycerol 1.3- di-4-phenylbutanoyl-2-acetoxymethylglycerol.
18 DK 168213 B1 På tilsvarende måde kan ethoxymethylacetat, propoxymethylacetat eller butoxymethylacetat substitueres til fremstilling af de tilsvarende 1,3-diacyl-Z-acyloxymethylglyceroler.
5 Fremstilling af ethere og estere af DHPG
Eksempel 7 Dipivaloyl DHPG
8,00 g guanin, 40 ml hexamethyldisilazan, 80 ml xylen og 0,64 g 10 ammoniumsulfat tilbagesvales i ca. 20 timer. 80 ml flygtige stoffer afdestilieres så fra den resulterende klare opløsning og kasseres. 23,1 g l,3-dipivaloyl-2-acetoxymethylglycerol sættes så til den resterende opløsning, og blandingen tilbagesvales i ca. 20 timer. Efter afkøling fjernes de flygtige stoffer i vakuum. Remanensen tilbagesvales med 40 ml 15 isopropanol, inddampes i vakuum til fjernelse af flygtige stoffer og * kromatograferes så over silicagel, hvilket giver dipivaloyl DHPG.
Proton NMR, DMSO-dg 1,1 (s, 18H), 3,9-4,3 (m, 5H), 5,4 (s, 2H), 6,4 (s, 2H), 7,8 (s, IH), 10,68 (s, IH).
Tilsvarende fremstilledes 1,3-dibenzyl DHPG ved anvendelse af 1,3-20 di benzyl-2-acetoxymethylglycerol som udgangsmateriale.
Proton NMR, DMSO-dg 3,5 (m, 4H), 4,1 (m, IH), 4,4 (s, 4H), 5,5 (s, 2H), 6,7 (s, 2H), 7,3 (kompleks, 10H), 7,9 (s, IH), 10,9 (s, IH).
Under anvendelse af passende 1,3-dialkyl- eller l,3-diacyl-2-alkanoyloxymethylglycerol kan følgende ethere og estere af DHPG frem-25 stilles 9-(l,3-dimethyloxy-2-propoxymethyl)guanin 9-(1,3-d i ethyloxy-2-propoxymethyl)guan i n 9-(1,3-di propyloxy-2-propoxymethyl)guan i n 9-(1,3-di i sopropyloxy-2-propoxymethylJguanin 30 9-(l,3-dibutyloxy-2-propoxymethyl)guanin 9-(1,3-di-s-butyloxy-2-propoxymethyl)guanin 9-(1,3-di-t-butyloxy-2-propoxymethyl)guani n 9-(l,3-diphenyloxy-2-propoxymethyl)guanin 9-(l,3-dibenzoyl-2-propoxymethyl)guanin 35 9-(1,3-dibutanoy1 -2-propoxymethyl)guan i n 9-(l,3-di-s-butanoyl-2-propoxymethyl)guanin 9-(1,3-di-t-butanoyl-2-propoxymethyl)guani n 9-(1,3-d i propanoy1-2-propoxymethyl)guan i n DK 168213 Bl 19 9-(1,3-dihexanoyl-2-propoxymethyl)guanin 9- (1,3-di heptanoyl-2-propoxymethylJguanin 9- (1,3-dioctanoyl-2-propoxymethyl)guani n 9-(1,3-dinonanoyl-2-propoxymethyl)guani n 5 9-(l,3-didecanoyl-2-propoxymethylJguanin 9- (1,3-di undecanoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(1,3-didodecanoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(l,3-ditridecanoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(1,3-ditetradecanoyl-2-propoxymethylJguanin 10 9-(1,3-di pentadecanoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(1,3-dihexadecanoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(1,3-di heptadecanoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(l,3-dioctadecanoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(l,3-dinonadecanoyl-2-propoxymethylJguanin 15 9-(l,3-dieicosanoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(1,3-di-p-chlorbenzoyl-2-propoxymethylJguani n 9-(1,3-di-o-chlorbenzoyl-2-propoxymethylJguanin 9- (1,3-di-m-chlorbenzoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(1,3-di-p-brombenzoyl-2-propoxymethylJguanin 20 9-(1,3-di-o-brombenzoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(1,3-di-m-brombenzoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(1,3-di-p-fluorbenzoyl-2-propoxymethylJguani n 9-(1,3-di-o-fl uorbenzoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(1,3-di-m-fluorbenzoyl-2-propoxymethylJguanin 25 9- (1,3-di-p-jodbenzoyl-2-propoxymethylJguani n 9-(1,3-di-o-jodbenzoyl-2-propoxymethylJguanin 9-(1,3-di-m-jodbenzoyl-2-propoxymethylJguanin 9- (1,3-ditoluoyl-2-propoxymethylJguanin 9- (1,3-di phenyl acetyl-2-propoxymethylJ-guani n 30 9-(l,3-diphenylpropanoyl-2-propoxymethylJ-guanin 9- (1,3-diphenylbutanoyl-2-propoxymethyl)-guanin.

Claims (20)

1. Alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glycerol med den almene formel 5 ° - I—°—r1 R 4-c-CT^\l- (A) -0-R3 10 1 3 hvor R og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, eventuelt substitueret lavere alkyl, acyl i form af eventuelt substitueret al kyl - C(0) indeholdende 4-20 carbonatomer i al kyl kæden, eventuelt substitueret 15 phenyl-C(0) eller al kyl-(eventuelt substitueret) phenyl-C(0), 1-adaman- tanoyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitueret phenyl-1avere alkyl, og R4 er eventuelt substitueret lavere alkyl, hvor nævnte substituenter er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere 1 3 al kyl og phenyl, forudsat at mindst én af R og R ikke er acetyl, 20 lavere al kyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitueret 4 13 phenyl-1avere al kyl, når R er methyl, og R og R i kke kan være samme 4 lavere al kyl-gruppe, når R er ethyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 og R3 er ens. 25
3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R4 er methyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at forbindelsen er 1.3- di p i valoy1 -2-acetoxymethoxyglycerol. 30
5. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at forbindelsen er 1.3- di-(1-adamantanoyl)-2-acetoxymethoxyglycerol.
6. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R4 er ethyl. 35
7. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at forbindelsen er 1.3- di pi valoyl-2-propanoyloxymethylgiycerol. DK 168213 B1
8. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at forbindelsen er 1,3-di(l-adamantanoyl)-2-propanoyloxymethylglycerol.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxy- 5 methyl)guaninforbindelse med formlen 0 <YN>
10 HH^H/71 ro— R1 R Lo-—R 1 3 hvor R og R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, eventuelt substitueret lavere al kyl, acyl i form af eventuelt substitueret al kyl-
15 C(0) indeholdende 4-20 carbonatomer i al kyl kæden, eventuelt substitueret phenyl-C(O) eller al kyl-(eventuelt substitueret)-phenyl-C(0), 1-adaman-tanoyl, eventuelt substitueret phenyl eller eventuelt substitueret phenyl-lavere al kyl, og R® er acyl, som har den ovenfor angivne betydning, eller hydrogen, hvor nævnte substituenter er udvalgt fra gruppen 20 bestående af halogen, lavere al kyl og phenyl, KENDETEGNET ved, at man (a) omsætter eventuelt substitueret guanin med en forbindelse med den almene formel
25 O _0_r1 R ^ 1—O— 1 o 4 30 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og R er eventuelt substitueret lavere alkyl, hvor nævnte substituenter er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere alkyl og phenyl, hvorefter man eventuelt (b) behandler den resulterende blanding med en lavere al kyl al kohol og/eller 35 (c) hvis R* og R3 ikke er hydrogen, behandler den resulterede blan ding med ammoniumhydroxid og vand. DK 168213 B1
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at der anvendes usubstitueret guanin. 5
11. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at R er acyl, 5 hvor acyl har den i krav 9 angivne betydning. 1 3
12. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at R og R er ens. 1 3
13. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at R og R er 1-adamantanoyl.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at R1 og R3 er pivaloyl. 15
15. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at reaktionstrin (a) omfatter anvendelsen af en hexa-lavere alkyldisilazan.
16. Fremgangsmåde til fremstilling af en 9-(l,3-dihydroxy-2-prop-20 oxymethyl)guaninforbindelse med formlen o iY> 25 i 25 i / h-ο—R'l k5 3 Lo-R 13 5 hvor R , R og R har den i krav 9 angivne betydning, KENDETEGNET ved, 30 at man (a) omsætter eventuelt substitueret guanin og en hexa-lavere alkyldisilazan med en forbindelse med den almene formel
35 H -0-r1 -c——Cf^^D- (A) -O-R3 DK 168213 B1 13 4 hvor R , R og R har den i krav 9 angivne betydning, hvorefter man (b) behandler den resulterende blanding med en lavere al kyl al kohol, og 1 3 (c) hvis R og R ikke er hydrogen, eventuelt behandler den resul-5 terende blanding med ammoniumhydroxid og vand. 10
DK574085A 1984-12-12 1985-12-11 Alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glycerol og fremgangsmåde til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin og ethere og estere deraf DK168213B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68103784A 1984-12-12 1984-12-12
US68103784 1984-12-12
US79538185A 1985-11-12 1985-11-12
US79538185 1985-11-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK574085D0 DK574085D0 (da) 1985-12-11
DK574085A DK574085A (da) 1986-06-13
DK168213B1 true DK168213B1 (da) 1994-02-28

Family

ID=27102577

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK574085A DK168213B1 (da) 1984-12-12 1985-12-11 Alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glycerol og fremgangsmåde til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin og ethere og estere deraf
DK038493A DK170233B1 (da) 1984-12-12 1993-03-31 Fremgangsmåde til fremstilling af alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glyceroler
DK199300385A DK173252B1 (da) 1984-12-12 1993-03-31 Alkoxymethylethere af glyceroler

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK038493A DK170233B1 (da) 1984-12-12 1993-03-31 Fremgangsmåde til fremstilling af alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glyceroler
DK199300385A DK173252B1 (da) 1984-12-12 1993-03-31 Alkoxymethylethere af glyceroler

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0187297B1 (da)
JP (2) JPH075595B2 (da)
KR (1) KR910000198B1 (da)
AU (1) AU598185B2 (da)
CA (1) CA1330797C (da)
DE (1) DE3583858D1 (da)
DK (3) DK168213B1 (da)
ES (4) ES8705889A1 (da)
FI (1) FI91959C (da)
HK (1) HK167996A (da)
HU (1) HUT39145A (da)
IE (1) IE58569B1 (da)
IL (1) IL77298A (da)
NO (1) NO172183C (da)
NZ (1) NZ214520A (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY101126A (en) * 1985-12-13 1991-07-31 Beecham Group Plc Novel compounds
JPS63150245A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Idemitsu Kosan Co Ltd カルボン酸エステルの製造方法
GB8724765D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Beecham Group Plc Process
US4855239A (en) * 1987-12-28 1989-08-08 Environmental Test Systems, Inc. Test composition and device for the determination of cyanuric acid in water
US5068119A (en) * 1990-09-28 1991-11-26 Nabisco Brands, Inc. Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics
PE32296A1 (es) * 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
US5840891A (en) * 1994-07-28 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5852208A (en) * 1996-08-30 1998-12-22 Dixie Chemical Company, Inc. Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols
US10087043B2 (en) 2014-09-10 2018-10-02 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Moving media in reverse duplex direction along media duplex path

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59407A (en) * 1979-03-06 1983-12-30 Sanofi Sa Di-n-propylacetic acid diesters of glycerol,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4355032B2 (en) * 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
NZ201662A (en) * 1981-08-26 1986-07-11 Merck & Co Inc 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
IE842642L (en) * 1983-10-31 1985-04-30 Harvard College Purine Derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8706603A1 (es) 1987-07-01
ES555507A0 (es) 1987-07-01
JP2559565B2 (ja) 1996-12-04
DK38493A (da) 1993-03-31
KR860004831A (ko) 1986-07-14
JPH0753463A (ja) 1995-02-28
JPS61155346A (ja) 1986-07-15
DK574085A (da) 1986-06-13
DK574085D0 (da) 1985-12-11
HUT39145A (en) 1986-08-28
NO172183C (no) 1993-06-16
IL77298A (en) 1999-11-30
ES555509A0 (es) 1988-01-01
FI854879L (fi) 1986-06-13
FI91959B (fi) 1994-05-31
IE58569B1 (en) 1993-10-06
HK167996A (en) 1996-09-13
ES8705889A1 (es) 1987-06-01
EP0187297A3 (en) 1987-07-01
ES549840A0 (es) 1987-06-01
ES8706602A1 (es) 1987-07-01
EP0187297B1 (en) 1991-08-21
DE3583858D1 (de) 1991-09-26
DK38593D0 (da) 1993-03-31
FI91959C (fi) 1994-09-12
NO172183B (no) 1993-03-08
FI854879A0 (fi) 1985-12-11
IE853127L (en) 1986-06-12
ES8801274A1 (es) 1988-01-01
AU598185B2 (en) 1990-06-21
DK173252B1 (da) 2000-05-22
AU5118785A (en) 1986-07-17
JPH075595B2 (ja) 1995-01-25
DK170233B1 (da) 1995-07-10
DK38593A (da) 1993-03-31
ES555508A0 (es) 1987-07-01
CA1330797C (en) 1994-07-19
EP0187297A2 (en) 1986-07-16
DK38493D0 (da) 1993-03-31
NO854968L (no) 1986-06-13
NZ214520A (en) 1989-08-29
KR910000198B1 (ko) 1991-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6573378B1 (en) Antiviral guanine derivatives
KR100555970B1 (ko) 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법
US4855466A (en) Purinyl cyclobutanes
US6187922B1 (en) Process for the preparation of purine derivatives
DK168213B1 (da) Alkoxymethylether- og alkoxymethylesterderivater af glycerol og fremgangsmåde til fremstilling af 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin og ethere og estere deraf
US4965270A (en) Purine derivatives
DE68920648T2 (de) Verfahren zur Herstellung von O2,2&#39;-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)Thymin.
PT88143B (pt) Processo para a preparacao de derivados de purina
US5225590A (en) Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives
US5166397A (en) Process for producing optically active cyclobutylamines
US5081268A (en) Process for the preparation of oxetanes from 1,3-glycol monosulfates
FI97970C (fi) Menetelmä 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-guaniinijohdannaisten valmistamiseksi
US5576430A (en) 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-1(7)-enium cyanide and method of making thereof
NO174582B (no) Glyseroletere og fremgangsmaate ved fremstilling av glyseroletere
CA1333070C (en) Alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives
US2350263A (en) Pyrimidine compounds
JPH054949A (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法
EP0111440A1 (en) 2-Aminopyrimidines, their production and use
HU196736B (en) Process for producing alkoxy methyl ether and alkoxy methyl ester derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired