DD159878A5 - Verfahren zur herstellung neuer indolo(2',3';3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin-5-on-derivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer indolo(2',3';3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin-5-on-derivate Download PDF

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DD159878A5
DD159878A5 DD81231053A DD23105381A DD159878A5 DD 159878 A5 DD159878 A5 DD 159878A5 DD 81231053 A DD81231053 A DD 81231053A DD 23105381 A DD23105381 A DD 23105381A DD 159878 A5 DD159878 A5 DD 159878A5
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DD
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acid
hydrogen
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pyrido
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DD81231053A
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Jozsef Koekoesi
Istvan Hermecz
Zoltan Meszaros
Sandor Virag
Lelle Vasvari
Gyoergy Szasz
Agnes Horvath
Tibor Breining
Tamas Szuets
Gyula Sebestyen
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von neuen Indolo-(2', 3'; 3,4)-pyrido-(2,1-b)-chinazolin-5-on-Derivaten der Formel I durch Erhitzen entsprechend substituierter 6-((4-phenyl)-hydrazono) -6,7,8,9-tetrahydro- 11 H-pyrido (2,1-b)-chinazolin-11-one in einem Loesungsmittel in Gegenwart einer anorganischen, organischen oder Lewis-Saeure. Die Verbindungen koennen als Diureticum und als Mittel mit guenstigen Wirkungen auf das Herz, den Kreislauf und die Respiration verwendet werden.

Description

55
'-231
Verfahren zur Herstellung neuer Indolo(2t,31;3t4)pyrido~ _^2 r I1-^b )chinazolin~5"On-D€rivatei
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indolo(2* ,3' j3>4)pyrido(2,1 )-chinazolin~5~on-Derivaten der allgemeinen Formel I worin
R für Wasserstoff oder C1 >. Alkyl steht,
3
R , E und R^ gleich oder verschieden sein könen, und Wasserstoff, Halogen, C^^ Alkyl, Ci-Z1. Alkoxy, Phenyl, Cyano, Trifluormethylj CL ^ Acyl, Nitro, Carboxyl, Cp-5 Alkoxy carbonyl j Amino, C^ ^2, Acylamino, Phenyl oxy, Hydroxyl, C^ ^ Alkyl amino, C^ j. Dialkyl amino, Carbamoyl, Co ^jO Ar alkoxy, Carbohydr azido, G* j. Alkyl amino carbonyl, ci„4 Dialkyläminocaxbonyl darstellen^ odea:
Λ 2
R und R gemeinsam Methylendioxy oder eine -(CH=CH)2-GrUpPe
bedeutenf welche zu den zwei benachbarten Kohlenstoff-. . aöiiien des Benzolringes gebunden ist,
R , Έ? und R°' gleich oder verschieden sein können, 'und Wasserstoff, Halogen?. C1-^-.Alkyl, G^^ Alkoxy, Phenyl, Cyano, C^_^ Acyl, Nitro, Carboxyl, C2 c Alkoxycarbonyl, Amino, 0^,^ Acylamino, Hydroxyl, C^ j. Alleylamino.
C,, η Alkylamino, C, η Dialkyl amino, Carbamoyl, Gn ι? Aralkoxy, Oarbohydrazido, C^ ^ Alkylaminocarbonyl, C^-Zj. Dialkylaminocarbonyl darstellen oder
R und IK gemeinsam Methylendioxy bedeuten und die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene weitere C-O Bindungen bedeuten, mit der Bedingung, daß falls die gestrichelten Linien weitere GvC Bindungen bedeuten»
a) R, B , R2 5 R , R^, R^ und R nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können,
b) wenn R5 R2, R^, r\ R^ und R6 Wasserstoff bedeuten und r'1 zu der 10-Stellung des Indolo(2» ,3' ;3,zl-)pyrido(2,1-b)-chinazolin-Ringes gebunden ist, die Bedeutung von R von Methoxy, Benz3rloxy, Hydroxyl oder Methoxycarbonyl verschieden ist,
c) wenn Rs R , R , R^ und R Wasserstoff bedeuten, und R
zu der 2-Stellung, R^ zu der 3»Stellung gebunden ist, und
Methoxy bedeutet, Bedeutung von ^ oder Methoxy verschieden ist,
, die Bedeutung von ^ von Wasserstoff, Hydroxyl, Benzyloxy,
d) wenn R, R1, R2, R^, R^ und R6 Wasserstoff bedeuten und R
zj.
zu der 1-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R von Hydroxyl oder Methoxy verschieden ist,
e) wenn R, E , R·5 und R Wasserstoff bedeuten und R in der 10-Stellung Methoxy bedeutet, R zu der 2-Stellung, "B? zu der 3~Stellung gebunö.en ist, R und R^ gleichzeitig
nicht für Methoxy stehen können,
12 3 6 4
f) wenn R, R , R , R^ und R Wasserstoff bedeuten, R zu
5 4
der 2-Stellung, R^ zu der 3-Stellung gebunden ist, R und V gemeinsam nicht für Methylendioxy stehen können,
g) wenn R, R , R , R , R^ und R Wasserstoff bedeuten und
4 '
R zu der 2-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R von Methoxy verschieden ist,
h) wenn R, R1, R2, R^, R^ und R6 Wasserstoff bedeuten und R zu der 4-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R von Methoxy verschieden ist,
beziehungsweise
wenn in den 1.2 und 35^Stellungen Einfachbindungen vor-
4 5 6
liegen, R , VS und R Wasserstoff bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I*
Charakteristik der bekannte,ni technischen Lösungen:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue substituierte Derivate des aus der Pflanzenwelt bekannten Rutecarpins der Formel III (J»PharmeSoc.Japan 1915, 4O5, 1293)o Rutecarpin wird in der Volksheilkunde als Diureticum und als ein Mittel mit günstigen Wirkungen auf das Herz, den Kreislauf und die Respiration verwendet (Yao Hsueh Pao 1966, 13_, 265? Compt, rend. 220, 8?92 (1945); 25J3 1152 (1962))« Hervorragende Vertreter der Verbindungen, der allgemeinen Formel I können ähnlich'zu dem Rutecarpin'aufgrund ihrer '' Wirkung als Arzneimittel verwendet werdene
Rutecarpin der Formel III wurde nach der zum Ausbau des In-
dolo(2! ,3' ?3$4)pyrido(2,1-b)chinazolin~5--on~RingsysteHis im allgemeinsten verwendeten Methode durch Umsetzen von 1,2,3i4-Tetrahydro~norharman--1-on oder 3,4-Dihydro-betacabonil mit einem Anthranilsäure-Derivat hergestellt (JePharmeSoCo Japan ££3, 51 (1927)? 60, 311 (1940)? J. Chem« Soc, 1£27S I7IO5 Angew. Chemc £0, 779 (1937)? Acta Chinu Hung» 2£L» 221 (1972)? Heterocycles 4, 23 (1976)? 4-1487 (1976)? Jc Am. Chem„ Soc. ^, 6186 (1976); ^, 2306
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstllung der neuen Indolo(2! ,3» ;3}4)pyrido(2,1-=b) chinazolin-5-on-Derivate der Formel Ie
D8-r3.egu.ng des Wesens der Erfindung;
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze können mit guter Ausbeute von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin die Be-
12 3^-56 deutung von E5 R , R , R $ R', R , R und den gestrichelten Linien die gleiche wie oben ist, oder von denen Säureadditionssalzen unter den Reaktionsbedingungen der Fischer-Indolsynthese hergestellt werden (Gheuu Rev«, 6^5 373 (19^3)? 62, 230 (1969)? Tetraliedron 36, 161 (I98O)).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen 'Formel-I1 in Gegenwart einer organischen^ anorgäni-' •sehen oder Lewis-Säure erhitzt. Die Reaktion wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführte
Als Lösungsmittel können Alkanole (Methanol,. Äthanol), Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzols Toluol, Xylol),
Äther (Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Kohlentetrachlorid, Chlorbenzol) usw. verwendet werden«
Als anorganische Säure kann vorzugsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure verwendet werden. Als organische Säure sind Alkanearbonsäure (z0B, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure) oder aromatische Hydroxyderivate (z*Be Phenol) bevorzugt. Als Lewis-Säure können Metallhalogenide z.B. Zinkchlorid, Zinkbromid, Aluminiumchlorid, Alumini umbromid, Kupferchlorid, Kupferbromid, Nickelchiorid, Platinchlorid, Kobaltchlorid, Zinrichlorid, Berylliumchlorid, Magnesiumchlorid, Bortrifluorid usw«, verwendet werdene
Die Reaktion kann auch in Gegenwart γΟη Amins al zen (Anilinhydrochiorid), Alkanearbonsäurehalogenideη (Acetylchlorid, Propionylchlorid),Grignardverbindungen (Pheny!magnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Äthylmagnesiumbromid, Methylmagnesiungodid), Ionenaustauschern in Η-Form (Amberlite 1R-120) oder Metallpulvern (Nickelpulver, Kupferpulver, Kobaltpälver) durchgeführt v/erden.
Die obigen Katalysatoren können vorteilhaft auch kombiniert verwendet werdene So kann die Reaktion z.B. in Schwefelsäure—^Ikancarbonsäure-Gemisch (Schwefelsäuren-Essigsäure), Hydrogenhalogenid-Alkancarbonsäure-Gemisch (Hydrοgenchlorid-Kssigsäure, Hydrogenbromid-Essigsäure), Bortrifluorid-Al-· ' · 'känc arb ο ns äure-Gemisch (Bortrifluoridäthe-rat-Essigsäure)', " Metallhalogenid-Hydrogenhalogenid-Gemisch (Zinnchlorid-Hy~ drogenchlorid) oder in Metallhalogenid-Alkancarbonsäure-Gemisch (Nickelchlorid-Essigsäui'e) ausgeführt werden»
-6~ 711ΠΗΊ H
Die Reaktionstemperatur hängt von dem verwendeten Katalysator und Lösungsmittel ab»
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen formel II oder deren Säureadditionssalz in PoIyphosphorsäure bei 100-220 0O erhitzt, wobei vorzugsweise auf eine Gewichtseinheit der Verbindung der Formel II berechnet 5-20 Gewichtseinheiten der Polyphosphorsäure verwendet werden* Die Reaktion wird vorzugsweise innerhalb von 5-120 Minuten durchgeführt«,
Die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, vorzugsweise durch Verdünnen mit Wasser des auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsgemisches und danach durch Entfernen des in kristalliner Form ausgeschiedenen Produktese
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel.I übergeführt werden» Die Umsetzung wird an den Grup pen R , R ,R ,R j R und/oder R vorgenommen. Diese nachträglichen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, unter den bei Reaktionen derartigen Typs üblichen Reaktions bedingungen durchgeführte
So kann zeBe.eine Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkohol, in die entsprechende· Ester gruppe überführt werden. Vorteilhaft kann, man so verfahren, daß man während der Veresterung in die Alkohollösung trockenes Chlorwasserstoffgas einleitets oder das Gemisch der Carbonsäure und des Alkohols in Gegenwart von konzentrier-' •ter Schwefelsäure erhitzt'und nötigenfalls das entstandene.
?/asser durch azetropische Destillation oder mit Benzol oder Chloroform entfernte ·
Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Erwärmen, zweckmäßig in Gegenwart von Pyridin, Chinolin oder Polyphosphorsäure decarboxyliert werden.
Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Umsetzen mit Ammoniak oder mit dem entsprechenden Amin zu einem gegebenenfalls substituierten Säureamid umgesetzt werden. '
Die Säureamide werden in an sich bekannter Weise über einen aktiven Ester (zum Beispiel den mit Chlorameisensäureester gebildeten aktiven Ester) hergestellt«
Eine vorliegende Estergruppe kann durch Erwärmen mit einem entsprechenden Alkohol} vorzugsweise in Gegenwart von Chlorwasserstoff umgeestert werden.
Ein Ester der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit Ammoniak oder mit einem mono- oder disubstituierten Amin zu dem entsprechenden Säureamid der allgemeinen Formel I, durch Behandeln mit Hydrazin zu dem Hydrazid der allgemeinen Foraiel I umgesetzt werden«
Säureamide der allgemeinen Formel I können auch durch hergestellt werden, daß man .eine Carboxylgruppe zeBe.mit Thionylchlorid, Phosphorylchlqrid, Phosphorylbro'mid oder Phos—.'. .phorpentachlorid in an sich bekannter V/eise in die Säurehalogenidgruppe überführt und das erhaltene Säurehalogenid der allgemeinen Formel I mit Ammoniak oder'mit einem entsprechenden Amin umsetzt,,
-β- 2 J I U Do o
1 2 λ 4· 5
Wenn von den Substituenten R , R t R , R , R"^ und/oder R mindestens einer für eine Säureamidgruppe steht, kann dieser durch Behandeln mit einem wasserentziehenden Mittel zeBβ Phosphorylchlorid, Phosphorentoxyd oder 'Thionylchlorid in die Nitrilgruppe überführt werden»
12 3 4 5 6
Eine als Substituenten R , R , Ry R8R und/oder R vorliegende Nitril-, Ester- oder Säureamidgruppe kann durch in saurem oder basischem Medium durchgeführte Hydrolyse zu der Carboxylgruppe umgebildet werdene
Wenn von den Substituenten E , R2, R^, R^, R^ αηά/oder R mindestens einer für eine Alkoxygruppe steht, kann dieser in an sich bekannter Weise, zeBe durch Erwärmen in konzentrierter Bromwasserstofflösung zur Hydroxylgruppe desalkyliert werden«
Wenn von den Substituenten r\ R2 s R^, R^j R^ und/oder R6 mindestens einer für Hydroxylgruppe steht, kann dieser in an sich bekannter Weise zur Alkoxygruppe umgewandelt werden« Die Alkylierung kann mit Diazoalkanen (z-B, Diazomethan Diazoäthan) oder durch Umsetzen mit Alky!halogeniden in Gegenwart von Säurebindemitteln (z,Be Triathylamin, Natriumhydroxydj Natriumcarbonat) durchgeführt werden·
Wenn von den Substituenten R , R2 S R s R^5 R^ und/oder R mindestens einer für Nitrogruppe'steht, kann diese in an sich bekannter Weise zur Aminogruppe reduziert werden. Die Reduktion, wird vorteilhaft ..auf· -katalytischem'Wege durchgeführt, wobei als Katalysator Palladium-C oder Raney-Nickel verwendet werden können* Das erhaltene Aminoderivat kann gewünschtenfalls mit Sätirehalogeniden oder Säurehydriden acyliert werden«
- 9 - 9 2 1 Π r
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R Ο,, ^ Alkyl aufweisen, können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I„
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzen mit Säuren in die Säureadditionssalze überführt werden.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzen von 6,7»8,9-Tetrahyaro-11H-pyrido(2,1~b)chinazolin-5-on-Derivaten der all-
η 5 6
gemeinen Formel IV, worin die Bedeutung von R, R , R ,R und der gestrichelten Linien die gleiche wie oben ist, mit einem Phenyldiazoniumchlorid der allgemeinen Formel V, worin die Bedeutung von R , R und R^ die gleiche wie oben ist, hergestellt werden. Die Diazobindung kann nach der aus der Literatur bekannten Methoden, vorzugsweise in einem wässrigen-essigsauren Medium durchgeführt werden«,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind aus der Literatur bekannt, und können z„B, durch Umsetzen von einem 2-Pyperidon-Derivat mit dem entsprechenden Anthranilsäurederivat hergestellt werden (J.Am.Ohem.Soc, 22* 2^06 (1977)).
Hervorragende Vertreter der Verbindungen der allgemeinen . Formel' I können als Arzneimittel verwendet werden. Einige; Vertreter weisen eine günstige Wirkung 'auf das Herz und den Kreislauf auf, besitzen eine günstige diuretische Wirkung, andere Vertreter beeinflussen die Respiration sehr günstige . . ·.-...
Die diuretische Wirkung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 1 angegeben. Die Untersuchungen wurden an seit 16 Stunden ausgehungerten GP. Ratten beider Geschlechter vorgenommene
Die Testverbindung wurde per os verabreicht (in einer 1%-gen Methyl-cellosolv-Suspension). Jede Gruppe bestand aus 3 Tieren gleichen Geschlechts,,
Tabelle 1
Rat Ge sohle ent Dosis Zusamme ngesamnielter (ml/100 gts) 0~5h 5-24h ,24 ,73 3,81 4,35 1 Harn 0-24h
Verbindung weiblich männlich 5 mg 1 1 ,70 ,81 7,96 5,61 5,05 6,08
A weiblich männlich 5 mg 2 2 ,31 * 9,80 10,39 10,66 8,42
B weiblich männlich 5 mg 3 3 13,11 14,25
O
Verbindung A Verbindung B Verbindung C
Methyl-cellosolv Hypothyazid
1s2s3,4J7i8^Hexahydro™5Hs13H-indoio(2s ,3' I 3,4)-pyriäo(2,1-«b)chinazolin~5-one
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Pharmazie in Form des Wirkstoffs sowie als inerte feste oder flüssige anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltende Präparate verwendet werden. Die Präparate werden auf die.in der Arzneimittelhersteil·ung üblichen Weise bereitete
Die Präparate können in zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneter Form formuliert werden, z.B* als Tabelle, Dragee$ Kapsel, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, wässrige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Sirup» Die Präparate können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, steriles wässriges Lösungsmittel oder nicht-toxische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die üblichen Süßstoffe und Geschmackstoffe zugesetzt werden·
Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff zum Beispiel Lactose, Natriuincitrat, Calciumcarbonat, ferner Sprengmittel (zum Beispiel Stärke, Alginsäure), Gleitmittel (zum Beispiel Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat) enthalten. Das Material der Kapseln kann Lactose und Polyäthylenglycol sein0 Die wässrigen Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten« Die mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen können als Lösungsmittel Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. enthalten.
Die zur parenteralen Verabreichung geeigneten Präparate sind die in einem geeignetem Medium (zum Beispiel Erdnußöl, Sesamöl, Polypropylenglycol oder Wasser) bereiteten Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes.
Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder s üb cut an. appliziert werden* Die' Injektionslösungen . '.. werden vorzugsweise mit einem wäßrigen Medium bereitet, der pH-Wert wird geeignet eingestellte Die Lösungen können notwendigenfalls als isotonische Salz- oder Glycoselösung bereitet werden» . .
Die tägliche Dosis am Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab„ Bei oraler Anwendung beträgt'die tägliche Dosis im allgemeinen OjO5~15 mg/kg, V'/ährend bei intravenöser Verabreichung die Sagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt zwischen 0,001 «-5 mg/kg liegt« Diese Angaben haben orientierenden Charakter? den Anforderungen des Einzelfalls und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werdene
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
1 g 6-((4-Methylphenyl)-hydrazono)-6,7»8f9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1-b)chinazolin~11~on wird portionsweise innerhalb von 5 Minuten zu 10 g auf 180 0C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben» Das Reaktionsgemisch wird bei 180 0O noch eine weitere halbe Stunde gerührt» Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 40 ml Wasser verdünnt, wonach der pH-Wert des Gemisches unter Kühlen mit einer 25%-igen Ammoniumhydroxyd-' lösung auf 5 eingestellt wird« Nach Trocknen wird das Produkt in Dimethylformamid gelöst und mit Aktivkohle entfärbt« Die Dimetnylformamidlösung wird mit Wasser verdünnt und die .ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, .mit .-Wasser ge»* ; waschen und getrocknet« Es werden· 0,6 g (63 %) 10-Methyl-» 7,8-dihydro-5H,'l3H-indolo(2« ,3« ;3,4)-pyrido(2,1-b)chinazolin- -5-on-erhalten, welches bei 230 0C schmilzt»
Analyse für C^qH^-NoO
berechnet; C: 75,72 % H: 5,01 % N: 13,94 %. gefunden: G: 75,4-3 % H; 4,99 % N: 14,05 %.
Beispiel 2
pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on wird zu 10 g auf 180 0C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben und bei dieser Temperatur 20 Minuten gerührte ^aoh Abkühlen wird das Gemisch mit 40 ml Wasser verdünnt, der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Rohprodukt aus Dimethylformamid-Äthylacetat umkristallisierte Es werden 0,77 g (81 %) iO-Chlor-7,8~dihydro-5H,13H-indolo-(2f,3's3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin-5~ on erhalten, welches bei 310-312 0O schmilzt.
Analyse für C18K12N
berechnet: C: 67,19 % Hs 3,76 % Ns 13,05 % CIs 11,01 % gefunden: C: 67,11 % H: 3,74 % N: 13,13 % Cl: 10,97 %.
Es wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 6-((4»i'luor^phenyl)-hydrazono)-6,7,8,9«-tetrahydro-11H-pyrido(2f'l-b)chiaa-. z.olin-»11-on verwendet wird.
Es werden 0,75 g (79%) 10-Fluor-7,8-dihydro~5HT13H-indolo- -(2{,3'?3f4)pyrido(2,1-~b)chinazolin-5-on erhalten, welches bei 290 0C. schmilzt« ...
Analyse für C18R12NoOF . ' ' ·'
berechnet: Cj 70*81 % H: 3,96 % Ns 13,76 % gefunden: . Cs 70,70 % H: 3,94% N: 13,91 %·
1 g 6»((4-Broinphenyl)-hydrazono)-6i7,8>9-'betrahydro-11H-pyrido(291-b)chinazolin~11-on wird gemäß Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet,, Es werden 0,85 S Produkt, erhalten j welches mit 10 ml Dimethylformamid verdünnt, mit Aktivkohle entfärbt, auf eine 15 S Kieselgel (Teilchengrößer. 0,1-0, 2 mm) enthaltende Kolonne aufgebracht und mit Äthylacetat eluiert wird©
Es werden 0,6,4 g (67.%) 10~Brom-7,8-dihydro-5H,13H-indolo-(2%3M3,4)pyrido(2,1.vb).chinazolin-=5~on in kristalliner ]?orm erhalten, welches bei 284 0C schmilzt« Analyse für C,
berechnet? Gs 59*03 % Hs 3,30 % Ni 11,47 % gefunden: Gs 59,09% Hs 3,22% Ns 11,28%.
1 g 6-((4-Cyanophenyl)-hydra25ono)-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1~b.)chinazolin«-11-on wird in 10 g Polyphosphor» säure bei 180 0G 30 Minuten erwärmte Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser verdünnt, wonach der pH-Wert des Gemisches mit einer 25%-igen Ammoniumhydroxylösung auf 5 eingestellt wird«, Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mitvWasser gewaschen und getrocknete Es werden 0,88 g (92 %) 10™Cyano^7f8-dihydro^5Hj13H-indolo(2%3f ;3,4·) -»pyrido(2,1-b)chinazol.in~5-on erhalten, welches nach Um-Kristallisierung aas Dimethylformamid bei 255 0Q schmilzt«, Analyse für G^gH
'berechnet: Cs 73?06 % " H 3S87 % N 1.7,93 % gefunden: Cs 72,95 % H 3,86 % N 17,90 %.
1 g 6-.(2-Naphthylhydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido.
(2,1«»b)chinazolin->11-on wird gemäß Beispiel 5 umgesetzt werden 0,85 g· (89 %\ 7,8-Dihydro-5HT13H-indolo (2».,2«; 3.i/0pyrido-(2,1«-b)chinazolin-5~on erhalten, welches bei 298 0C schmilzt« Analyse für C22H^5N3O .
berechnet: 0: 78,32 % H: 4,48 % N: 12,45 % gefunden: G: 78?51 % H: 4,60 % N: 12,21 %„
1 g 6-((4-Phenyloxyphenyl)-hydrazono)-6,7i8,9-tetrahydro-11H-pyrido(2,1~b)chinazolin~11-on wird zu 15 g auf 180 erwärmter Polyphosphorsäure gegeben and das Reaktionsgemisch wird .20 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührte Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt, Yfonach der pH-Wert des Gemisches unter Kühlen mit einer 25%-igen Ammoniumhydroxydlösung auf 5 eingestellt wird» Das aasgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet· Das Rohprodukt wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst auf eine mit 15 g Kieselgel· (Teilchengroßes 0,1-0,2 mm) gefüllte Kolonne (Durchmesser: 1 cm) aufgebracht und mit lthylacetat eiuierte Es werden 0,4 g (41 %) 10-Phenyloxy-7f8-dihydro-5H,13H~indolo (2·,31i3,4)-pyrido(2,1-b)c.hinazolin-5-on erhalten, welches nach Umkristallisierung aus ÄthyJLacetat bei 276-278 0C schmilzt« Analyse für σ2Λ^3°2 " " '
berechnet: C: 75P97 % H 4,51 % .N 11,07 % gefunden: .0: 76,09 % H 4,55 % N 11,02 %0
Beispiel 8
10. g 6-Phenylhydrazono-1,2T3»4,6,7,.8,9~oktahydro-pyrido (2,1-b)-chinazolin-11-on werden zu 100 g auf 180 0O erwärmter Polyphosphorsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch 'wird
-"16~ ZJiUDJ ö
bis Beendigung der Gasentwicklung (30 Minuten) auf dieser Temperatur gehaltene Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch neben ständigem Kühlen mit 200 ml Wasser'Verdünnte Der pH-Wert dex Lösung wird mit einer 25%-igen Am~ moniumhydroxydlösung auf 5 gestellt« Der ausgeschiedene üfiederschag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknete Es werden 8,8 g (93 ^) 5-0xo-1,2,3s4,7,8-hexahy~ dro~5H,13H-indolo(2«,3'$3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin erhalten, welches nach Umkristallisierung aus Äthylacetat bei 259-261 0G schmilzt* Analyse für C^ oEL (JTqO . . . .
berechnet! Cs 74,20 % H 5,88 % N 14,42 '%. gefunden:- C? 74,08 % H 5,84 % N 14,48 %m
Beispiel 9
1 g 6-( (4-Methylpheny 1 )-hydrazono )*-9-methyl-1,2,3,456,7,8,9^ oktahydro-pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on/wird zu 10 g auf 180 0G erwärmter Polyphösphorsäure gegeben« Das Reaktionsgemisch wird für weitere 40 Minuten bei-dieser Temperatur gerührte Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnte Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen« Nach Trocknen wird das Produkt in Chloroform gelöst, und der nichtlösliche Teil abfiltriert« Das Filtrat wird mit Aktivkohle entfärbt und dann eingedampft« Das erhaltene Öl wird aus Äthylacetat kristallisiert. Es werden 0,4 g 7tlO-Dimethyl-^oxo-'i ,.2,3,4,7|8-hexahydro-5H,13H-indolo(2?,3*?3s4)pyrido(2?1-b)chinazolin erhalten, welches bei 220 -0G schmilzto -..
Analyse für 020^21^3^ · ' '· ' ' '
berechneti Gi 75,20 % H 6,62 % N 13,15 %. gefunden* Cs '75,11 % H 6f70 % N 1'3,22..%·
iel 10 ·
1 g 9-Methyi~6-((4-0hlorphenyl)-nydr-azo)-1,2,3,4,6,7,8,9-
oktahydro-pyrido(2,1-b)chinazolin~11-on wird zu 10 g auf 180 0G erwärmter Polyphosphorsäure gegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 30 Minuten bei dieser peratur gehalten« Nach der Beendigung der Gasentwicklung, wird das Gemisch abgekühlt und mit 40 ml Wasser verdünnt« Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Was-. ser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisierte Es werden 0,7 g 7-Methyl-10-ohlor-5-oxo-1,2,3,4,7,8«-hexa~· hydro-5H,13H~indolo(2t P3f j3^)pyrido(2v1-b)chinazolin er-., halten, welches bei 248 0G schmilzt«, Analyse für C
berechnet: G 67,15 % H 5,33 % N 12,36 % Cl 10,43 % gefunden: G 67,08 % H 5,37 % N 12,41 % Cl 10,35 %.
Beispiel 11
1 g 9-Methyl-6-phenylhydrazono-1,2s3s zt-$6,7,8f9^©k.tahydro~ pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on wird zu 15 g auf 170 0C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben, wonach das Reaktionsgemisch für 20 Minuten bei 180 0C gerührt wird« Nach Abkühlen wird die dunkle Schmelze mit 50 ml Wasser verdünnte Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert· Es werden 0,4 g 7-Methyl-5-oxo-1',2,3,4l7f8-hexahydro-5Hl 13H~indolo(2l i3fi3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin erhalten, welches bei 232 0C schmilzt* Analyse für CxJgH^1JiUO
berechnet: C 74£72 % H 6,27 % N 13,75 %
gefunden?: G.· 74,66 % H 6,-28 % . N 1.3,83. %.. .· ' ' : ". . ·
1 g 8-Methyl-6-phenylhydrazono-1,2,394,6,7,B,9-oktahydro
- 18 - /j
pyrido(2,1-b)chinazolin~11-on wird zu auf 180 0O erwärmter Polyphosphor säure gegeben und das Re aktionsge«. misch wird bei 180-185 0C 40 Minuten gerührt * Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und gleichzeitig mit 50 ml Wasser verdünnte Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen getrocknet dann in Chloroform gelöst und mit Aktivkohle entfärbt«, Nach Eindampfen der Chloroformlösung.wird der ölige Rückstand aus Ithylacetat kristallisiert« Es werden 0,6. g 8^Methyl->5=-oxo-1,2,3?4,7i8~hexahydro~5H,13H~indolo (2f ,3' ;3j40«pyrido.(2,1-chinazoliri erhalten, welches bei 220-221 0C schmilzt
Analyse für C1QH10NoO
berechnets C 74,72 % H 6,27 % §T 13S75 % gefunden·» C 74,77 % H 6,31 % N 13867 %*
1 g 6-((3j5-.Dichlorphenyl)»-hydrazono)-9~m®"fchyl~1,2,3,4-,6, 7$8,9raOktahydro ~'pyrido(2^1-°b)chinazol·in-= 11-on wird zu 10 g auf 180 0C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben und das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten bei I90 0C gerührt« Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnte Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschenf getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, Es.werden 0$7 g 9,10-Diohlor-5-oxo-1S2?3s4?7,8~hexahydro~· 5Hs13H-indolo(2«,3»;3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin- erhalten, welches bei 296-297 0C schmilzt« Analyse für C1QH1OOGl2 '
berechnets C 60s97 % " H 4,57 % N 1.1,22 % Cl 18,94 % gefunden? C 60,82 % H 4,55 % N 11,10 % Cl 19*08 %.
Beispiel 14
1000 s 5-0xo-1,2,3,4-,7,8-hexaiiyaro-5H}13H~indolo(2t,3'; 3i4)-pyrido(2,1-b)chinazolin werden mit I300 g kristalliner Cellulose und 140 g Amylopektin homogenisiert. Das erhaltene Homogenisat um wird mit 150 g Eudragit Lacklösung granuliert, bei 40 0C getrocknet und dann neuerlich granuliert,,
Bas Granulat wird mit 20 g Talkum und 20 g Magnesiumstearat homogenisiert, und in an sich bekannter V/eise in Tabletten mit 250 mg tablettiert.
Beispiel
750' mg iO-.Methyl~7,8«dihydro~5HJ13H-indolo(2t i3t;3,A-)-pyrido(2,1-b)chinazolin~5-on werden mit 1050 g kristalliner Cellulose und 140 g Amylopektin homogenisiert» Das erhaltene Homogenisatum wird mit 150 g Eudragit Lacklösung granuliert, bei 40 0C getrocknet und dann regranuliert. Das Granulat wird mit 20 g Talkum und 20 g Magnesiumstearat homogenisiert und in an sich bekannter Weise in Tabletten mit 200 mg tablettierte
7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbidung der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R, R1, R2, B?f R^, B?t R6 und den gestrichelten Linien die gleiche wie in Punkt 1 ist, oder deren Säureadditionssalζ in Gegenwart einer Säure bei 30-220 0G erhitzt.
8β Verfahren nach den Punkten 1 bis 3 und 6 bis 7,
gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der allge-
12
meinen Formel II, worin die Bedeutung von R, R , R , R ,
M- 5 6 R , R , R and den gestrichelten Linien die gleiche wie in Punkt 1 ist, oder deren Hydrochloridsalz in Gegenwart von Polyphosphorsäure bei 140- 210 0G, vorzugsweise bei 160-200 0C erhitzte
Hierzu zwei Formelblätter.
O I!
y\

Claims (1)

1« Verfahren zur Herstellung neuer Indolo(2!,3*}3»^)
pyrido(2i1-.b)chinazolin~5-on-Derivateder allgemeinen Formel I worin
E für Wasserstoff oder C1 ,, Alkyl steht, 2 λ
R , R und R^ gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff, Halogen, Cj^ Alkyl, Cj_^ Alkoxy, Phenyl, Cyano, Trifluonaethyl, ^^ Acyl, Nitro, Carboxyl, Cp c-Alkoxycarbonyl, Amino, C^^ Acylamino, Phenyloxy, Hydroxyl, G^i^a. Alkylamino, C^ λ Dialkylamino, Carbamoyl, On ^p Aralkoxy, Carbohydrazidos C^j ^Alkylamino carbonyl, C^j^^ Dialkylaminocarbonyl darstellen, oder
R und E gemeinsam Methylendioxy oder eine -(CH=CH)2-Gruppe bedeuten, welche zu den zwei benachbarten Kohlenstoff atomen des Benzolringes gebunden ist,
R j E^ und R gleich oder verschieden sein können, und V/asserstoffj Halogen, C^^ Alkyl, C^ ^ Alkoxy, Phenyl, Cyano, Cj , Acyl, Nitro, Carboxyl, Co c Alkoxycarbonyl, Amino, O^ u Acylamino, Hydroxyl, C^^2, Alkylamino, C^eZt_ Dialky!amino, Carbamoyl;, On ^2 Aralkoxy, Garbohydrazido, C^^ Alkyl amino carbonyl, G* ^ ''Dialkylaminocarbonyl darstellen oder
R und R^. gemeinsam Methylendioxy bedeuten und die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene weitere C-C Bindungen bedeuten, mit der Bedingung, daß falls die gestrichelten Linien weitere C-C Bindungen bedeuten.
1 P 3 ζ ß ' ι· ' '· '
a) Ε,Ε ,.'R ,'R , R und R nicht gleichzeitig für Wasser- ;
: stoff steheii können, .
b) wenn R, R2 S R^, R4', R^ und R6 Wasserstoff bedeuten und E1
zader 10-Stellung des Indolo(2' ,3« ;3,44pyrido (2,1-b)~chinazolin-Ringes gebunden ist, die
1 ·
Bedeutung von R von Methyloxy, Benzylo:xy, Hydro:xyl oder Metiioxycarbonyl verschieden ist,
Ί Ρ · fi ii-
c) wenn R, R , R und R -Wasserstoff bedeuten, und R zu der 2-Stellung, R- zu der 3-Stellung gebunden ist, und" R-^ Methosy bedeutet, die Bedeutung von Il
-R von Wasserstoff, Hydroxyl, Benzyloxy, oder Methoxy verschieden
d) wenn R, R1, R2, R^, R^ und R Wasserstoff bedeuten und
R zu der 1-StelXung gebunden ist, die Bedeutung von R von Hydroxyl oder Methoxy verschieden ist,
2 3 6 1
e) wenn Rs R , R^ und R Wasserstoff bedeuten und R in der
10-»Stellung Methoxy bedeutet, R zu der 2-Stellung,
5 4 5
R-^ zu der 3-Stellung gebunden ist, R und R . gleichzeitig nicht für Methosy stehen können,
f) wenn R, R , R , P, und R Wasserstoff bedeuten, R zu der
5 4
2-Stellung, R zu der 3™Stellung gebunden ist, R und R -gemeinsam nicht. für- Me thylendiosy ßteheji können^
g) wenn R, R , R , R , R* und R Wasserstoff bedeuten und
R zu der 2-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R von Method verschieden ist,
h) wenn R, R1, R2, R^, R^ und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 zu. der 4-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von
4
R vcn Methoxy verschieden ist,
beziehungsweise
wenn in den 1,2 und 3,^—Stellungen Einfachbindungen
4-5 6
vorliegen, R , Br und R Wasserstoff bedeuten -
sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel il oder deren Säure-
-i Ί 2 3 additionssalze - worin die Bedeutung von E, E , E , E^,
"4-5 6
R , R , R und den gestrichelten Linien die gleiche wie oben ist « in Gegenwart einer Säure erhitzt, und gewünscht enf alls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I folgenden Umsetzungen unterzieht: die Substituenten R , R2, R-*, B^9 Br und/oder R6 in an sich bekannter Weise zu. anderen Substituenten R1R, R-%
4 5 6
R s R^ und/oder R umsetzt; eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt«
2o Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säure.organische oder anorganische Säuren oder Lewis-Säuren verwendet«
3« Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als anorganische Säure Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid oder Schwefelsäure verwendete
4* Verfahren nach'Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als organische Säure Alkancarbonsäurens vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure oder Gapronsäure verwendet«, -
5«, Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lewis-Säure Metallhalogenide s vorzugsweise Aluminiujoichlorid oder Zinkchlorid verwendetβ
6-β- Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säureadditionssalζ der Verbindung der all-
1 2 gemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R, R , R .
O h C f.
R , R9 R , R und den gestrichelten Linien die gleiche wie in Punkt 1 ist, das Hydrochloridsalz Verwendet,
DD81231053A 1980-06-24 1981-06-23 Verfahren zur herstellung neuer indolo(2',3';3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin-5-on-derivate DD159878A5 (de)

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