CH651567A5 - Indolo(2',3',3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin-5-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
Indolo(2',3',3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin-5-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH651567A5 CH651567A5 CH4144/81A CH414481A CH651567A5 CH 651567 A5 CH651567 A5 CH 651567A5 CH 4144/81 A CH4144/81 A CH 4144/81A CH 414481 A CH414481 A CH 414481A CH 651567 A5 CH651567 A5 CH 651567A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- hydrogen
- pyrido
- general formula
- indolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 Ci-4-acyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 16
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical group N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ATQUABCIJINPMX-UHFFFAOYSA-N quinazolin-5-ol Chemical compound C1=NC=C2C(O)=CC=CC2=N1 ATQUABCIJINPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ACVGWSKVRYFWRP-UHFFFAOYSA-N Rutecarpine Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCC=3C4=CC=CC=C4NC=33)C3=NC2=C1 ACVGWSKVRYFWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VQZRVPWIZFFSQD-UHFFFAOYSA-N 6h-quinazolin-5-one Chemical class C1=NC=C2C(=O)CC=CC2=N1 VQZRVPWIZFFSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- QBEIZCZOJLXENV-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[2,1-b]quinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=CN3CC=CC=C3N=C21 QBEIZCZOJLXENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L beryllium dichloride Chemical compound Cl[Be]Cl LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZHZQHNKCPJTNQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)NCC2 FZHZQHNKCPJTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- AEGLITIWUFKMKM-UHFFFAOYSA-L acetic acid;dichloronickel Chemical compound Cl[Ni]Cl.CC(O)=O AEGLITIWUFKMKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M benzenediazonium chloride Chemical compound [Cl-].N#[N+]C1=CC=CC=C1 CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001627 beryllium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940124600 folk medicine Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONJTOUXCWKOFS-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C3=CC=CC=C3N=C21 MONJTOUXCWKOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPPADMWQVNQFC-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl UWPPADMWQVNQFC-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Indolo(2' ,3 ' ;3,4)pyrido(2, Î ) chinazolin-5-on-Derivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
worin
R für Wasserstoff oder Ci-4-AlkyI steht,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Trifluormethyl, Ci-4-Acyl, Nitro, Carboxyl, C2-s-Alkoxycar-bonyl, Amino, Ci-4-Acylamino, Phenyloxy, Hydroxyl, Ci-4-Alkylamino, Ci-4-Dialkylamino, Carbamoyl, C7-i2-Aralkoxy, Carbohydrazido, Ci-4-Alkylaminocarbonyl, Ci-4-Dialkyl-aminocarbonyl darstellen oder
R1 und R2 gemeinsam Methylendioxy oder eine -(CH=CH)2-Gruppe bedeuten, welche an zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Benzolringes gebunden sind,
R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Ci-4-Acyl, Nitro, Carboxyl, C2-s-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-4-Acylamino, Hydroxyl, Ci-4-Alkylamino, Ci-4-DialkyI-amino, Carbamoyl, C7-i2-Aralkoxy, Carbohydrazido, Ci-4-Alkylaminocarbonyl, Ci-4-Dialkylaminocarbonyl darstellen oder
R4 und R5 gemeinsam Methylendioxy bedeuten und die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene weitere C-C-Bindungen bedeuten, mit der Bedingung, dass, falls die gestrichelten Linien weitere C-C-Bindungen bedeuten,
a) R, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können,
b) wenn R, R2, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R1 in 10-Stellung des Indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin-Ringes gebunden ist, die Bedeutung von R1 von Methoxy, Benzyloxy, Hydroxyl oder Methoxycarbonyl verschieden ist,
c) wenn R, R1, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 2-Stellung, R5 in 3-Stellung gebunden ist und R5 Methoxy bedeutet, die Bedeutung von R4 von Wasserstoff, Hydroxyl, Benzyloxy, oder Methoxy verschieden ist,
d) wenn R, R', R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 1-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Hydroxyl oder Methoxy verschieden ist,
e) wenn R, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten und R1 in 10-Stellung Methoxy bedeutet, R4 in 2-Stellung, R5 in 3-Stel-
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651567
lung gebunden ist, R4 und R5 nicht gleichzeitig für Methoxy stehen können,
f) wenn R, R1, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten, R4 in 2-Stellung, R5 in 3-Stellung gebunden ist, R4 und R5 nicht gemeinsam für Methylendioxy stehen können,
g) wenn R, R1, R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 2-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Methoxy verschieden ist,
h) wenn R, R1, R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 zu der 4-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Methoxy verschieden ist beziehungsweise, wenn in den 1,2-und 3,4-Stellungen Einfachbindungen vorliegen, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten.
In den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallen ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Mit Ausnahme der durch Patentanspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I neue substituierte Derivate des aus der Pflanzenwelt bekannten Rutecarpins der Formel III
(J. Pharm. Soc. Japan 1915,405,1293).
Rutecarpin wird in der Volksheilkunde als Diureticum und als ein Mittel mit günstigen Wirkungen auf das Herz, den Kreislauf und die Respiration verwendet (Yao Hsueh Pao 1966,13,265; Compt. rend. 220,8792 [1945]; 225 1152 [1962]). Hervorragende Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I können ähnliche zu dem Rutecarpin aufgrund ihrer Wirkung als Arzneimittel verwendet werden.
Rutecarpin der Formel III wurde nach der zum Ausbau des Indolo(2 ' ,3 ' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on-Ringsystems im allgemeinsten verwendeten Methode durch Umsetzen von 1,2,3,4-Tetrahydro-norharman-l-on- oder 3,4-Dihydro-betacarbonil mit einem Anthranilsäure-Derivat hergestellt (J. Pharm. Soc. Japan 543,51 [1927]; 60,311 [1940]; J. Chem. Soc. 1927,1710; Angew. Chem. 50,779 [1937]; Acta Chim. Hung. 72,221 [1972]; Heterocycles 4,23 [1976]; 4,1487 [1976]; J. Am. Chem. Soc. 98,6186 [1976]; 99,2306 [1977]). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Salze können mit guter Ausbeute aus Verbindungen der allgemeinen Formel II
NH î
worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und den gestrichelten Linien die gleiche wie oben ist oder von denen Säureadditionssalze unter den Reaktionsbedingungen der Fischer-Indolsynthese hergestellt werden (Chem. Rev. 63, 373 [1963]; 69,230 [1969]; Tetrahedron 36,161 [1980]).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer organischen, anorganischen oder Lewis-Säure erhitzt. Die Reaktion wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Als Lösungsmittel können Alkanole (Methanol, Äthanol), Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), Äther (Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Kohlente-trachlorid, Chlorbenzol) usw. verwendet werden.
Als anorganische Säure können vorzugsweise Hydro-genchlorid, Hydrogenbromid, Hydrogenjodid, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure verwendet werden. Als organische Säure sind Alkancarbonsäuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure) oder aromatische Hydroxyderivate (z.B. Phenol) bevorzugt. Als Lewis-Säure können Metallhalogenide z.B. Zinkchlorid, Zinkbromid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Kupferchlorid, Kupferbromid, Nickelchlorid, Platinchlorid, Kobaltchlorid, Zinnchlorid, Berylliumchlorid, Magnesiumchlorid, Bortrifluorid usw. verwendet werden.
Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Amonium-salzen (Anilinhydrochlorid), Alkancarbonsäurehalogeniden (Acetylchlorid, Propionylchlorid), Grignaro-Reagenzien (Phenylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Äthylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid), Ionenaustauschern in H-Form (Amberlite IR-120) oder Metallpulvern (Nickelpulver, Kupferpulver, Kobaltpulver) durchgeführt werden.
Die obigen Katalysatoren können vorteilhaft auch kombiniert verwendet werden. So kann die Reaktion z.B. in Schwefelsäure-Alkan carbonsäure-Gemisch (Schwefelsäure-Essigsäure), Hydrogenhalogenid-Alkancarbonsäure-Gemisch (Hydrogenchlorid-Essigsäure, Hydrogenbromid-Essig-säure), Bortrifluorid-Alkancarbonsäure-Gemisch (Bortri-fluoridätherat-Essigsäure), Metallhalogenid-Hydrogenhalo-genid-Gemisch (Zinnchlorid-Hydrogenchlorid) oder in Metallhalogenid-Alkancarbonsäure-Gemisch(Nickel-chlorid-Essigsäure) ausgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur hängt vom verwendeten Katalysator und vom Lösungsmittel ab.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Säureadditionssalz in Polyphosphorsäure bei 100-220°C erhitzt, wobei vorzugsweise auf eine Gewichtseinheit der Verbindung der Formel II s berechnet, 5-20 Gewichtseinheiten der Polyphosphorsäure verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise innerhalb von 5-120 Minuten durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert io werden, vorzugsweise durch Verdünnen mit Wasser des auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsgemisches und danach durch Entfernen des in kristalliner Form ausgeschiedenen Produktes.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann 15 gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Die Umsetzung wird an den Gruppen R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 vorgenommen. Diese nachträglichen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, unter den bei Reaktionen derartigen Typs üblichen 20 Reaktionsbedingungen durchgeführt.
So kann z.B. eine Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkohol in die entsprechende Estergruppe überführt werden. Vorteilhaft kann man so verfahren, dass man während der Esterifizierung in die 25 Alkohollösung trockenes Hydrogenchloridgas einleitet oder das Gemisch der Carbonsäure und des Alkohols in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure erhitzt und nötigenfalls das entstandene Wasser durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Chloroform entfernt. 30
Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Erwärmen, zweckmässig in Gegenwart von Pyridin,
Chinolin oder Polyphosphorsäure, decarboxyliert werden.
Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Umsetzen mit Ammoniak oder mit dem entsprechenden 35 Amin zu einem gegebenenfalls substituierten Säureamid umgesetzt werden.
Eine vorliegende Estergruppe kann durch Erwärmen mit einem entsprechenden Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart von Hydrogenchlorid, umgeestert werden. 40
Ein Ester der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit Ammoniak oder mit einem mono- oder disubstituierten Amin zu dem entsprechenden Säureamid der allgemeinen Formel I, durch Behandeln mit Hydrazin zu dem Hydrazid der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. 45
Säureamide der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Carboxylgruppe z.B. mit Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphoryl-bromid oder Phosphorpentachlorid in an sich bekannter Weise in die Säurehalogenidgruppe überführt und das erhal- so tene Säurehalogenid der allgemeinen Formel I mit Ammoniak oder mit einem entsprechenden Amin umsetzt.
Wenn von den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 mindestens einer für eine Säureamidgruppe steht, kann diese durch Behandeln mit einem wasserentziehenden Mittel, ss z.B. Phosphorylchlorid, Phosphorpentoxyd oder Tionyl-chlorid, in die Nitrilgruppe überführt werden.
Eine als Substituent R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 vorliegende Nitrii-, Ester- oder Säureamidgruppe kann durch in saurem oder basischem Medium durchgeführte Hydrolyse zu 60 der Carboxylgruppe umgebildet werden.
Wenn von den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 mindestens eine für eine Alkoxygruppe steht, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. durch Erwärmen in konzentrierter Hydrogenbromidlösung, zur Hydroxylgruppe desal- 65 kyliert werden.
Wenn von den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 mindestens einer für Hydroxylgruppe steht, kann diese in
651567
an sich bekannter Weise zur Alkoxygruppe umgewandelt werden. Die Alkylierung kann mit Diazoalkanen (z.B. Diazo-methan, Diazoäthan) oder durch Umsetzen mit Alkylhaloge-niden in Gegenwart von Säurebindemitteln (z.B. Triäthyl-amin, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat) durchgeführt werden.
Wenn von den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 mindestens einer für Nitrogruppe steht, kann diese in an sich bekannter Weise zur Aminogruppe reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft auf katalytischem Wege durchgeführt, wobei als Katalysator Palladium-C oder Raney-Nickel verwendet werden kann. Das erhaltene Ami-noderivat kann gewünschtenfalls mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden acyliert werden.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R Ct-4-Alkyl aufweisen, können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erwünschtenfalls durch Umsetzen mit Säuren in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzen von 6,7,8,9-Tetrahydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin-5-on-Derivaten der allgemeinen Formel IV
Linien die gleiche wie oben ist, mit einem Phenyldiazonium-chlorid der allgemeinen Formel V
R.3
worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie oben ist, hergestellt werden. Die Diazobindung kann nach den aus der Literatur bekannten Methoden, vorzugsweise in einem wässrig-essigsauren Medium durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind aus der Literatur bekannt und können z.B. durch Umsetzen von einem 2-Pyperidon-Derivat mit dem entsprechenden Anthra-nilsäurederivat hergestellt werden (J. Am. Chem. Soc. 99, 2306 [1977]).
Hervorragende Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Arzneimittel verwendet werden. Einige Vertreter weisen eine günstige Wirkung auf das Herz und den Kreislauf auf, besitzen eine günstige diuretische Wirkung. Andere Vertreter beeinflussen die Respiration sehr günstig.
Die diuretische Wirkung einer der erfindungsgemässen Verbindungen ist in Tabelle 1 angegeben. Die Untersu
651567
6
chungen wurden an seit 16 Stunden ausgehungerten CF4-Ratten beider Geschlechter vorgenommen.
Die Testverbindung wurde per os verabreicht (in einer l%igen Methyl-cellosolv-Suspension). Jede Gruppe bestand aus 3 Tieren gleichen Geschlechts.
Tabelle 1
Verbindung
Ratte
Geschlecht
Dosis
Zusammengesammelter Harn (ml/100gts)
0-5 h
5-24 h
0-24 h
A
weiblich männlich
5 mg
1,24 1,73
3,81 4,35
5,05 6,08
B
weiblich männlich
5 mg
2,70 2,81
7,96 5,61
10,66 8,42
C
weiblich männlich
5 mg
3,31 3,86
9,80 10,39
13,11 14,25
Verbindung A: Methyl-cellosol v Verbindung B: Hypothyazid
Verbindung C: 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-5H, 13H-indolo(2', 3';3,4)-pyrido-(2,l-b)chinazolin-5-on.
sehen 0,001-5 mg/kg liegt. Diese Angaben haben orientierenden Charakter. Den Anforderungen des Einzelfalls und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.
s Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
io 1 g 6-[(4-MethyIpehnyI)-hydrazono]-6,7,8,9-tetrahydro-11 H-pyrido(2,1 -b)chinazolin-11 -on wird portionsweise innerhalb von 5 Minuten zu 10 g auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 180°C noch eine weitere halbe Stunde gerührt. Nach 15 Abkühlen wird das Gemisch mit 40 ml Wasser verdünnt, wonach der pH-Wert des Gemisches unter Kühlen mit einer 25%igen Ammoniumhydroxydlösung auf 5 eingestellt wird. Nach dem Trocknen wird das Produkt in Dimethylformamid gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Die Dimethylformamid-20 lösung wird mit Wasser verdünnt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,6 g (63%) 10-Methyl-7,8-dihydro-5H, 13H-indolo(2 ' ,3 ' ;3,4)-pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on-erhalten, welches bei 230°C schmilzt.
25
Analyse für C19H15N3O
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Ber. %: C 75,72; H 5,01; N 13,94 Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder Gef.%; C 75,43; H 4,99; N 14,05.
flüssige, anorganische oder organische Tragerstoffe enthal- 30
tenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden Beispiel 2
auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet. 1 g 6-[(4-Chlorphenyl)-hydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-
Die Präparate können in zur oralen oder parenteralen Ver- 11 H-pyrido(2,l-b)chinazolin-l 1-on wird zu 10 g auf 180°C abreichung geeigneter Form formuliert werden, z.B. als erwärmter Polyphosphorsäure gegeben und bei dieser Tem-
Tablette, Dragee, Kapsel, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, 35 peratur 20 Minuten gerührt. Nach Abkühlen wird das wässrige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Gemisch mit 40 ml Wasser verdünnt, der ausgeschiedene Sirup. Die Präparate können geeignete feste Streck- und Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Trägerstoffe, steriles wässriges Lösungsmittel oder nichtto- Nach Trocknen wird das Rohprodukt aus Dimethylform-xische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen amid-Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 0,77 g (81%) Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die 4010-Chlor-7,8-dihydro-5H,13H-indolo-(2',3';3,4)pyrido(2,l-
üblichen Süssstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden. b)chinazolin-5-on erhalten, welches bei 310-312°C schmilzt.
Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff zum Beispiel Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat, Analyse für C18H12N3OCI
ferner Sprengmittel (zum Beispiel Starke, Alginsäure), Gleitmittel (zum Beispiel Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesi- 45 Ber. %; C 67,19; H 3,76; N 13,05; Cl 11,01 umstearat) enthalten. Das Material der Kapseln kann Lac- Gef.%; C 67,11; H 3,74; N 13,13; Cl 10,97.
tose und Polyäthylenglycol sein. Die wässrigen Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten. Die mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen Beispiel 3
können als Lösungsmittel Äthanol, Glycerin, Chloroform 50 Es wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise gearbeitet, usw. enthalten. mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 6-[(4-Fluor-
Die zur parenteralen Verabreichung geeigneten Präparate phenyl)-hydrazono]-6,7,8,9-tetrahydro-11 H-pyrido(2,1 -sind die in einem geeigneten Medium (zum Beispiel Erd- b)chinazolin-11 -on verwendet wird.
nussöl, Sesamöl, Polypropylenglycol oder Wasser) bereiteten Es werden 0,75 g (79%) 10-Fluor-7,8-dihydro-5H,13H-Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes. 55 indolo-(2' ,3 ' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on erhalten,
Die Injektionspräparate können intramuskulär, intra- welches bei 290°C schmilzt.
venös oder subcutan appliziert werden. Die Injektionslösungen werden vorzugsweise mit wässrigem Medium bereitet. Analyse für C18H12N3OF Der pH-Wert wird geeignet eingestellt. Die Lösungen können nötigenfalls als isotonische Salz-oder Glycoselösung zube- 60 Ber. %: C 70,81; H 3,96; N 13,76 reitet werden. Gef.%: C 70,70; H 3,94; N 13,91.
Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Beispiel 4
Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung 1 g 6-[(4-Bromphenyl)-hydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler 6s 11 H-pyrido(2,1 -b)chinazolin-11 -on wird gemäss Beispiel 2 Anwendung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,015- umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 0,85 g Produkt 15 mg/kg, während bei intravenöser Verabreichung die erhalten, welches mit 10 ml Dimethylformamid verdünnt, mit
Tagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt - zwi- Aktivkohle entfärbt, auf eine 15 g Kieselgel (Teilchengrösse;
7
651567
0,1 -0,2 mm) enthaltende Kolonne aufgebracht und mit Äthyl-acetat eluiert wird.
Es werden 0,64 g (67%) 10-Brom-7,8-dihydro-5H,13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin-5-on in kristalliner Form erhalten, welches bei 284°C schmilzt.
Analyse für CisHuNsOBr
Ber.%: C 59,03; H 3,30; N 11,47 Gef.%: C 59,09; H 3,22; N 11,28.
Beispiel 5
1 g 6-[(4-Cyanophenyl)-hydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin-l 1-on wird in 10 g Polyphosphorsäure bei 180°C 30 Minuten erwärmt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser verdünnt, wonach der pH-Wert des Gemisches mit einer 25 misch%igen Ammoniumhydroxydlösung auf 5 eingestellt wird. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,88 g (92%) 10-Cyano-7,8-dihydro-5H, 13H-indolo(2' ,3' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on erhalten, welches nach Umkristallisierung aus Dimethylformamid bei 255°C schmilzt.
Analyse für Ci9Hi2N40
Ber.%: C 73,06; H 3,87; N 17,93 Gef.%: C 72,95; H 3,86; N 17,90.
Präparat 6
1 g 6-(2-Naphthylhydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-l 1H-pyrido(2,l-b)chinazolin-l 1-on wird gemäss Beispiel 5 umgesetzt. Es werden 0,85 g (89%) 7,8-Dihydro-5H,13H-indolo(2' ,3 ' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on erhalten, welches bei 298°C schmilzt.
Analyse für C22H15N3O
Ber.%: C 78,32; H 4,48; N 12,45 Gef.%: C 78,51; H 4,60; N 12,21.
Beispiel 7
1 g 6-[(4-Phenyloxyphenyl)-hydrazono)-6,7,8,9-tetra-hydro-1 lH-pyrido(2,l-b)chinazolin-l 1-on wird zu 15 g auf 180° erwärmter Polyphosphorsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt, wonach der pH-Wert des Gemisches unter Kühlen mit einer 25 misch%igen Ammoniumhydroxydlösung auf 5 eingestellt wird. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 5-ml Dimethylformamid gelöst auf eine mit 15 g Kieselgel (Teilchengrösse: 0,1-0,2 mm) gefüllte Kolonne (Durchmesser: 1 cm) aufgebracht und mit Äthylacetat eluiert. Es werden 0,4 g (41%) 10-Phenyloxy-7,8-dihydro-5H,13H-indolo(2' ,3 ' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin-5-on erhalten, welches nach Umkristallisierung aus Äthylacetat bei 276-278°C schmilzt.
Analyse für C24H17N3O2
Ber.%: C 75,97; H 4,51; N 11,07 Gef.%: C 76,09; H 4,55; N 11,02.
Beispiel 8
10 g 6-Phenylhydrazono-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido(2,1 -b)chinazolin-11 -on werden zu 100 g auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben. Das Reaktionsge-
■ misch wird bis Beendigung der Gasentwicklung (30 Minuten) auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch neben ständigem Kühlen mit 200 ml Wasser verdünnt. Der pH-Wert der Lösung wird mit s einer 25 misch%igen Ammoniumhydroxydlösung auf 5 gestellt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 8,8 g (93%) 5-Oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin erhalten, welches 10 nach Umkristallisierung aus Äthylacetat bei 259-261 °C schmilzt.
Analyse für C18H17N3O
15Ber.%: C 74,20; H 5,88; N 14,42 Gef.%: C 74,08; H 5,84; N 14,48.
Beispiel 9
1 g 6-[(4-Methylphenyl)-hydrazono)-9-methyl-20 l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido(2,l-b)chinazolin-ll-on wird zu 10 g auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen 25 Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Produkt in Chloroform gelöst und der nichtlösliche Teil abfiltriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle entfärbt und dann eingedampft. Das erhaltene Öl wird aus Äthylacetat kristallisiert. Es werden 0,4 g 7,10-Dimethyl-5-30 oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin erhalten, welches bei 220°C schmilzt.
Analyse für C20H21N3O
35
Ber.%: C 75,20; H 6,62; N 13,15
Gef.%: C 75,11; H 6,70; N 13,22.
Beispiel 10
40 1 g9-Methyl-6-[(4-Chlorphenyl)-hydrazo]-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido(2,l-b)chmazolin-l 1-on wird zu 10 g auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach der Beendigung der Gasentwicklung wird das 45 Gemisch abgekühlt und mit 40 ml Wasser verdünnt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,7 g 7-Methyl-10-chlor-5-oxo-l,2,3,4,6,7,8-hexa-hydro-5H,13H-indolo(2' ,3' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin 50 erhalten, welches bei 248°C schmilzt.
Analyse für C19H18N3OCI
Ber.%: C 67,15; H 5,33; N 12,36; Cl 10,43 55Gef.%: C 67,08; H 5,37; N 12,41; Cl 10,35
Beispiel 11
1 g 9-Methyl-6-phenylhydrazono-l,2,3,4,6,7,8,9-okta-60 hydro-pyrido(2,l-b)chinazolin-l 1-on wird zu 15 g auf 170°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben, wonach das Reaktionsgemisch für 20 Minuten bei 180°C gerührt wird. Nach Abkühlen wird die dunkle Schmelze mit 50 ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit «s Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,4 g 7-Methyl-5-oxo-l,2,3,4,6,7,8-hexa-hydro-5 H, 13 H-indolo(2' ,3 ' ;3,4)pyrido(2,1 -b)chinazolin erhalten, welches bei 232°C schmilzt.
651567
8
Analyse für &9H19N3O
Ber.%: C 74,72; H 6,27; N 13,75 Gef.%: C 74,66; H 6,28; N 13,83
Beispiel 12
1 g 8-MethyI-6-phenylhydrazono-l,2,3,4,6,7,8,9-okta-hydro-pyrido(2,1 -b)chinazolin-11-on wird zu auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei 180-185°C 40 Minuten gerührt.
Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und gleichzeitig mit 50 ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann in Chloroform gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Nach Eindampfen der Chloroformlösung wird der ölige Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert. Es werden 0,6 g 8-Methyl-5-oxo-l,2,3,4,6,7,8-hexahydro-5H,13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin erhalten, welches bei 220-221 °C schmilzt.
Analyse für C19H19N3O
Ber.%: C 74,72; H 6,27; N 13,75 Gef.%: C 74,77; H 6,31; N 13,67.
Beispiel 13
1 g 6-[(3,5-Dichlorphenyl)-hydrazono)-9-methyl-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-pyrido(2,1 -b)chinazolin-11 -on wird zu 10 g auf 180°C erwärmter Polyphosphorsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten bei 190°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Es werden 0,7 g 9,10-Dichlor-5-oxo-l,2,3,4,6,7,8-hexa-hydro-5H, 13H-indolo(2' ,3' ;3,4)pyrido(2, l-b)chinazolin s erhalten, welches bei 296-297°C schmilzt.
Analyse für C19H17OCI2
Ber.%: C 60,97; H 4,57; H 11,22; Cl 18,94 10 Gef. %: C 60,82; H 4,55; N 11,10; Cl 19,08
Beispiel 14
1000 g 5-Oxo-l,2,3,4,6,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin werden mit 1300 g 15 kristalliner Cellulose und 140 g Amylopektin homogenisiert. Das erhaltene Homogenisatum wird mit 150 g Eudragit-Lacklösung granuliert, bei 40°C getrocknet und dann neuerlich granuliert.
Das Granulat wird mit 20 g Talkum und 20 g Magnesium-2» stearat homogenisiert und in an sich bekannter Weise in Tabletten mit 250 g tablettiert.
Beispiel 15 750 mg 10-Methyl-7,8-dihydro-5H, 13H-25 indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin-5-on werden mit 1050 g kristalliner Cellulose und 140 g Amylopektin homogenisiert. Das erhaltene Homogenisat wird mit 150 g Eudragit-Lacklösung granuliert, bei 40°C getrocknet und dann regranuliert.
30 Das Granulat wird mit 20 g Talkum und 20 g Magnesium-stearat homogenisiert und in an sich bekannter Weise in Tabletten mit 200 mg tablettiert.
B
Claims (16)
- 6515671. Verbindungen der allgemeinen Formel I2PATENTANSPRÜCHEworinR für Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl steht,R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Ci-4-AlkyI, Ci-4-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Trifluormethyl, Ci-4-Acyl, Nitro, Carboxyl, Cî-s-Alkoxycar-bonyl, Amino, Ci-4-Acylamino, Phenyloxy, Hydroxyl, Ci-4-Alkylamino, Ci-4-Dialkylamino, Carbamoyl, C7-n-Aralkoxy, Carbohydrazido, Ci-4-Alkylamino-carbonyl, Ci-4-Dialkyl-aminocarbonyl darstellen oderR1 und R2 gemeinsam Methylendioxy oder eine -(CH=CH)2-Gruppe bedeuten, welche an zwei benachbarte Kohlenstoff-atome des Benzolringes gebunden sind,R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy, Phenyl, Cyano, Ci-4-Acyl, Nitro, Carboxyl, C2-5-Alkoxycarbonyl, Amino, Ci-4-Acylamino, Hydroxyl, Ci-4-Alkylamino, Ci-4-Dialkyl-amino, Carbamoyl, C7-i2-Aralkoxy, Carbohydrazido, Ci-4-Alkylaminocarbonyl, Ci-4-Dialkylaminocarbonyl darstellen oderR4 und R5 gemeinsam Methylendioxy bedeuten und die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorhandene weitere C-C-Bindungen bedeuten, mit der Bedingung, dass, falls die gestrichelten Linien weitere C-C-Bindungen bedeuten a) R, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können,b) wenn R, R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R1 in 10-Stellung des Indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)china-zolin-Ringes gebunden ist, die Bedeutung von R1 von Methyl-oxy, Benzyloxy, Hydroxyl oder Methoxycarbonyl verschieden ist,c) wenn R, R1, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 2-Stellung, R5 in 3-Stellung gefunden ist und R5 Methoxy bedeutet, die Bedeutung von R4 von Wasserstoff, Hydroxyl, Benzyloxy oder Methoxy verschieden ist,d) wenn R, R1, R2, R3, Rs und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 1 -Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Hydroxyl oder Methoxy verschieden ist,e) wenn R, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten und R1 in 10-Stellung Methoxy bedeutet, R4 in 2-Stellung, R5 zu der 3-Stellung gebunden ist, R4 und R5 nicht gleichzeitig für Methoxy stehen können,f) wenn R, R1, R2, R3 und R6 Wasserstoff bedeuten, R4 in 2-Stellung, R5 in 3-Stellung gebunden ist, R4 und R5 nicht25 gemeinsam für Methylendioxy stehen können,g) wenn R, R1, R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 2-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Methoxy verschieden ist,30h) wenn R, R1, R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und R4 in 4-Stellung gebunden ist, die Bedeutung von R4 von Methoxy verschieden ist beziehungsweise, wenn in den 1,2- und 3,4-Stellungen Einfachbindungen vorliegen, R4, R5und R6 35 Wasserstoff bedeuten - sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den 1,2- und 3,4-Stellungen Einfachbin-4« düngen vorliegen.
- 3. 5-Oxo-l ,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. 7,10-Dimethyl-5-oxo-l ,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13 H-45 indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. 7-Methyl-10-chlor-5-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H,13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.so 6. 7-Methyl-5-oxo-l,2,3,4,7,8-hexahydro-5H,13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 7. 8-Methyl-5-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-5H, 13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung55 nach Anspruch 1.
- 8. 9,ll-Dichlor-5-oxo-l,2,3,4,7,8-hexahydro-5H,13H-indolo(2',3';3,4)pyrido(2,l-b)chinazolin als Verbindung nach Anspruch 1.
- 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach 60 Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutungen von R, R1, R2, R3, R4, R5, R5 und der gestrichelten Linien die gleichen wie in Anspruch 1 sind, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II3651567NHIoder deren Säureadditionssalze - worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und den gestrichelten Linien die gleiche wie oben ist - in Gegenwart einer Säure erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit Säuren zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umsetzt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure organische oder anorganische Säuren oder Lewis-Säuren verwendet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganische Säure Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid oder Schwefelsäure verwendet.
- 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure Alkancarbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, Propionsäure oder Capronsäure, verwendet.
- 13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewis-Säure Metallhalogenide, vorzugsweise Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid, verwendet.
- 14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R\ R6 und den gestrichelten Linien die gleiche wie in Anspruch 1 ist, das Hydrochloridsalz verwendet.
- 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und den gestrichelten Linien die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder deren Säureadditionssalz in Gegenwart einer Säure bei 100-200°C erhitzt.
- 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und den gestrichelten Linien die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder deren Hydrochloridsalz in Gegenwart von Polyphosphorsäure bei 140-210°C, vorzugsweise bei 160-200°C, erhitzt.
- 17. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, worin die Bedeutungen von R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und der gestrichelten Linien die gleiche wie in Anspruch 1 sind, zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU801555A HU182165B (en) | 1980-06-24 | 1980-06-24 | Process for preparing 5-oxo-hexahydro-indolo/2',3':3,4/ /pyrido/2,1-b/quinazolines |
| HU155680A HU183172B (en) | 1980-06-24 | 1980-06-24 | Process for producing indolo/2,'3':3,4/pyrido/2,1-b/quinazoline-5-ones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH651567A5 true CH651567A5 (de) | 1985-09-30 |
Family
ID=26317389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4144/81A CH651567A5 (de) | 1980-06-24 | 1981-06-23 | Indolo(2',3',3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin-5-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472399A (de) |
| AT (1) | AT379396B (de) |
| AU (1) | AU550030B2 (de) |
| CA (1) | CA1168234A (de) |
| CH (1) | CH651567A5 (de) |
| CS (1) | CS244902B2 (de) |
| DD (1) | DD159878A5 (de) |
| DE (1) | DE3124651A1 (de) |
| DK (1) | DK277381A (de) |
| ES (1) | ES503820A0 (de) |
| FI (1) | FI71147C (de) |
| FR (1) | FR2485533A1 (de) |
| GB (1) | GB2080290B (de) |
| GR (1) | GR75697B (de) |
| IL (1) | IL63159A (de) |
| IT (1) | IT1144815B (de) |
| NL (1) | NL8103043A (de) |
| NO (1) | NO156372C (de) |
| PL (1) | PL136281B1 (de) |
| PT (1) | PT73247B (de) |
| SE (1) | SE448458B (de) |
| SU (1) | SU1179932A3 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5284947A (en) * | 1992-09-15 | 1994-02-08 | Abbott Laboratories | Multiple drug resistance-attenuating compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858251A (en) * | 1956-10-18 | 1958-10-28 | Smith Kline French Lab | Indolo [2, 3-c] quinazo [3, 2-a] pyridine derivatives |
| US2866788A (en) * | 1956-10-18 | 1958-12-30 | Smith Kline French Lab | Preparation of indolo [2, 3-c] quinazo [3, 2-a] pyridine derivatives |
| AU497137B2 (en) * | 1975-06-12 | 1978-11-30 | Environ Mechanical Services Pty. Limited | Sprinkler outlet escutcheon means |
| JPS5299A (en) * | 1975-06-20 | 1977-01-05 | Shizuo Sonoda | Fire escapes for multistoried building |
| HU182165B (en) * | 1980-06-24 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 5-oxo-hexahydro-indolo/2',3':3,4/ /pyrido/2,1-b/quinazolines |
| US4395549A (en) * | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
-
1981
- 1981-06-18 CS CS814595A patent/CS244902B2/cs unknown
- 1981-06-22 FR FR8112207A patent/FR2485533A1/fr active Granted
- 1981-06-23 CH CH4144/81A patent/CH651567A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 SU SU813300450A patent/SU1179932A3/ru active
- 1981-06-23 NO NO812142A patent/NO156372C/no unknown
- 1981-06-23 CA CA000380445A patent/CA1168234A/en not_active Expired
- 1981-06-23 IL IL63159A patent/IL63159A/xx unknown
- 1981-06-23 GB GB8119297A patent/GB2080290B/en not_active Expired
- 1981-06-23 ES ES503820A patent/ES503820A0/es active Granted
- 1981-06-23 DK DK277381A patent/DK277381A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-06-23 DD DD81231053A patent/DD159878A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 AT AT0277181A patent/AT379396B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 PL PL1981231825A patent/PL136281B1/pl unknown
- 1981-06-23 SE SE8103939A patent/SE448458B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 AU AU72080/81A patent/AU550030B2/en not_active Ceased
- 1981-06-23 DE DE19813124651 patent/DE3124651A1/de not_active Withdrawn
- 1981-06-23 IT IT67872/81A patent/IT1144815B/it active
- 1981-06-23 PT PT73247A patent/PT73247B/pt unknown
- 1981-06-23 FI FI811969A patent/FI71147C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-24 GR GR65330A patent/GR75697B/el unknown
- 1981-06-24 NL NL8103043A patent/NL8103043A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-10-02 US US06/308,037 patent/US4472399A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1168234A (en) | 1984-05-29 |
| DE3124651A1 (de) | 1982-04-15 |
| IL63159A0 (en) | 1981-09-13 |
| DD159878A5 (de) | 1983-04-13 |
| PL231825A1 (de) | 1982-03-01 |
| AT379396B (de) | 1985-12-27 |
| ATA277181A (de) | 1985-05-15 |
| DK277381A (da) | 1981-12-25 |
| GB2080290A (en) | 1982-02-03 |
| CS244902B2 (en) | 1986-08-14 |
| FI71147C (fi) | 1986-11-24 |
| PL136281B1 (en) | 1986-02-28 |
| PT73247B (en) | 1982-07-22 |
| NL8103043A (nl) | 1982-01-18 |
| NO156372C (no) | 1987-09-09 |
| FI811969L (fi) | 1981-12-25 |
| PT73247A (en) | 1981-07-01 |
| FR2485533B1 (de) | 1985-01-11 |
| ES8203371A1 (es) | 1982-04-16 |
| NO156372B (no) | 1987-06-01 |
| IT1144815B (it) | 1986-10-29 |
| SU1179932A3 (ru) | 1985-09-15 |
| IL63159A (en) | 1985-11-29 |
| FI71147B (fi) | 1986-08-14 |
| GR75697B (de) | 1984-08-02 |
| SE8103939L (sv) | 1981-12-25 |
| SE448458B (sv) | 1987-02-23 |
| GB2080290B (en) | 1984-11-14 |
| AU550030B2 (en) | 1986-02-27 |
| ES503820A0 (es) | 1982-04-16 |
| IT8167872A0 (it) | 1981-06-23 |
| FR2485533A1 (fr) | 1981-12-31 |
| NO812142L (no) | 1981-12-28 |
| US4472399A (en) | 1984-09-18 |
| AU7208081A (en) | 1982-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT390257B (de) | Verfahren zur herstellung neuer imidazo(4,5-b)chinolin-derivate | |
| EP0005205B1 (de) | Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0148440B1 (de) | 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[c,d]indole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2915318A1 (de) | Cycloalkyltriazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0528922B1 (de) | Neue sulfonylverbindungen | |
| EP0308843A2 (de) | Bispidinderivate als Klasse III-Antiarrhythmika | |
| DE3881456T2 (de) | Substituierte 2-Phenyl-4-chinolincarbonsäuren. | |
| DE2234651A1 (de) | Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| EP0073060A1 (de) | Neue Imidazochinazolinderivate, ihre Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel | |
| DE2424811A1 (de) | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0132811A1 (de) | In 1-Stellung substituierte 4-Hydroxymethyl-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte | |
| CH643263A5 (de) | Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. | |
| JPS59137469A (ja) | 複素環式化合物，その製法およびそれらを含有する中枢神経系薬物 | |
| EP0621037A1 (de) | Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69028355T2 (de) | 4,5-Dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-on-6-oxim-O-sulfonsäurederivate | |
| DE2460929C2 (de) | ||
| EP0061056A1 (de) | 5,6-Dimethyl-pyrrolo(2,3-b)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0066774B1 (de) | Neue 1,4,9,10-Tetrahydro-pyrazolo(4,3-e)pyrido(3,2-b)(1,4)-diazepin-10-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2427207A1 (de) | Verfahren zur herstellung von kondensierten pyrrolmercapto-verbindungen | |
| CH651567A5 (de) | Indolo(2',3',3,4)pyrido(2,1-b)chinazolin-5-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE3019019C2 (de) | ||
| JPS62169783A (ja) | イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン誘導体、その製造法およびその医薬への応用 | |
| DE3874465T2 (de) | 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel. | |
| LU82435A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-substituierten tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidinen,und die verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate sowie neue 3-substituierte-tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidine | |
| DE2259471C2 (de) | 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |