DD200371A5 - Verfahren zur herstellung von 2,4-disubstituierten thiazolen - Google Patents

Abstract

Herstellung 2,4-disubstituierter Thiazole der aus dem Formelblatt hervorgehenden Formel und der pharmazeutisch unbedenklichen Salzen hiervon mit R ind 1 und R ind 2 = Wasserstoff, C exp 1- C exp 4- Alkyl, Benzyl, Benzolyl oder gesättigter heterocyclischer Ring mit 5 bis 7 Ringatomen zusammen mit dem Stickstoffatom, R ind 3 = Wasserstoff oder C exp 1-C exp 4-Alkyl, = O, S, oder CH exp 2 n = 1,2 oder 3, R exp 5 = Wasserstoff oder C ind 1-C ind 4-Alkyl, (Formel)m =1,2 oder 3, O=C oder C=C, worin A ein über eine Doppelverbindung gebundener Rest ist, und B = NRR exp 6, mit R und R exp 6 ,= H,C ind 1-C ind 6-Cycloalkylmethyl, Hydroxy-C ind 2-C ind 5-alkyl, C ind 3-C ind 6-Cycloalkyl, Alkoxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl. Diese Verbindung sind Histamin-H ind 2-Rezeptorantagonisten.

Description

Vertreter: Patentanwaltsbüro Berlin

Titel der Erfindung;

Verfahren zur Herstellung von 2,4-disubstituierten Thiazolen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Thiazole, die wirksame Histamin-H^-Rezeptorantagonisten sind und sich daher zur Behandlung peptischer Ulcera eignen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösung:

Der bisher wirksamste H~-Antagonist ist das Imidazolderivat Cimetidin , nämlich N-Cyano-N¹-methyl-N"-^2-(/5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl7thio)ethyl/guanidin, welches die Strukturformel

N-CN

HNr -C - CH₀-S-C^H.-NH-C-NH-CH-.

«II 2.2 4 . . 3

HC C-CH'

hat und beispielsweise aus Brit. J. Pharmacol. 53 (1975) S..435 hervorgeht. Diese Verbindung wird mit großem Er-

-233851 δ

folg bei der Behandlung peptischer Ulcera beim Menschen eingesetzt.

Aufgabe der Erfindung:

Die bekannten Mittel zur Behandlung peptischer Ulcera einschließlich des oben erwähnten Cimetidins sind nun jedoch nicht in jeder Hinsicht voll befriedigend, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Verbindungen, die sich gegenüber den bekannten Mitteln durch eine verbesserte Wirksamkeit bei der Behandlung, peptischer Ulcera auszeichnen. Zugleich sollen hierdurch auch neue Zwischenprodukte zur Herstellung solcher hochwirksamer neuer Verbindungen geschaffen werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-disubstituierten Thiazolen der allgemeinen Formel I

R³· CH₂-Z-(CH₂) _nNH-Q-B

12·

worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, ^ci~^C4~

Alkyl, Benzyl oder Benzoyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten- heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen-bilden, R Wasserstoff oder C,-C.-Alkyl ist, Z für 0, S oder CH₂ steht, η für 2 oder 3 steht, falls Z für 0 oder S steht, und

η für 1, 2 oder 3 steht, falls Z für CH, steht,

5 R Wasserstoff oder C,-C.-Alkyl ist, m für 1, 2 oder 3 steht,

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A O=C-C=O Q für C oder C=C steht,

worin A für N-CN, N-NO₃, CH-NO₂, S, O, NH, N-SO₂~Aryl, N-SO₂-C₁-C₄-Al]CyI, N-CO-NH₂, N-CO-C₁-C₄-AIkYl, N-CO₂-C₁-C₄-AIkYl, CH-SO₂~Aryl oder CH-SO₂-C₁-C₄-AIkYl steht, wobei sich Aryl auf Phenyl, Halogenphenyl, C,-C₄-Alkylphenyl oder C,-C.-Alkoxyphenyl bezieht, und

6 "6

B für NRR steht, worin R und R unabhängig voneinander

Wasserstoff, C₁-C₅-AIkYl, C-^-Cg-Cycloalkylmethyl, Hydroxy-C₂-C,--alkyi, C-.-Cg-Cycloalkyl, Alkoxyalkyl oder Dxalkylaminoalkyl bedeuten, worin die gesamte Anzahl an Kohlenstoffatomen weniger als 8 ausmacht und sich zwischen den Heteroatomen eine Kette aus wenigstens

2 Kohlenstoffatomen befindet, oder worin

B für YR steht, worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R⁴ für C₁-C₅-AIkYl-, -CH₂-C₂-C₄~Alkenyl oder Benzyl steht,

und den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der Verbindungen, bei denen B für NRR steht.

Diese Verbindungen sind besonders wirksame H₂~Rezeptorantagonisten oder sie eignen sich als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der obigen Art, worin

1 2

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder C-, -C,-Alkyl bedeuten, lediglich einer der Substituenten R^- oder

2 1

R Benzyl oder Benzoyl ist oder die Substituenten R und

R zusammen.mit dem benachbarten Stickstoffatom Piperidi-

no, Pyrrolidino oder Morpholinq darstellen.,· mit der.·.Maßga-

be, daß nur einer der Substituenten R oder R Wasserstoff

sein kann, falls Z für CH₉ steht, R Wasserstoff oder

4 5

für CCAIkYl steht R

4 5

ist, R für C₁-C₅-AIkYl steht, R Wasserstoff.

oder Methyl bedeutet, A für N-CN, N-NO₃, CH-NO₂, S, 0, NH, N-SO₂-Aryl, N-SO₂-C₁-C₃-AIkYl, N-CO-NH₂, N-CO-C₁-C₃

233851 6

N-CO₂-C₁-C₃-Alkyl_/ CH~SO₂~Aryl oder CH-SO₂-CH₃ steht, worin Aryl für Phenyl, Halogenphenyl, C₁-C^-Alkylphenyl oder

C₁ -C.-.-Alkoxyphenyl steht, und R Wasserstoff ist, mit der

4 Maßgabe, daß, falls B für YR steht, Q dann für C=A steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalze hiervon.

Zu weiteren bevorzugten Verbindungen aus der obigen allgemeinen Formel I gehören solche mit folgenden Merkmalen:

(a) Z=S;

(b) u = 2;

(c) R = Wasserstoff;

(d) R⁵ = Wasserstoff;

(e) m = 1;

(f) R¹ und R² = Methyl;

5 /^l

(g) die Gruppe -(CHR ) -N = Dimethylamino

R₂ methyl;

(h) A= NCN oder CHNO₉;

6 '

(i) B= NRR , worin R = Wasserstoff und

R= C,-C.-Alkyl sind; und (j) B= Methylamino.

Besonders bevorzugt sind gegenwärtig folgende erfindungsgemäße Einzelverbindungen:

N-Methyl-N'-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-N"-cyandguanidin, . .

N-Methyl-N'-(/2-Cdimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7-me-' thylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin B für NRR steht, sind pharmakologisch wirksam, während die Ver-

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bindungen der allgemeinen Formel I, worin B für YR steht, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen darstellen.

Zu anderen Basen aus der allgemeinen Formel I gehören folgende Einzelverbindungen:

N-Ethyl-N '-(/2- ( 2-dimethylaminomethyl) -S-methyl-^-thiazolyl)-methylthig/ethylguanidin,

N-Cyclopropylmethyl-N'-(3-(3-(/2-(methylethylaminomethyl)-4-thiazolyl]/methylthio)propylguanidin, N-Cyclohexyl-N'~/2-(^-aminomethyl-S-n-propyl^-(thiazolyl)-methylthio/ethyl-N"-nitrogüanidin,

N~Cyclobutylmethy1-N'-/J.2-(diethylarninoethyl)-4-thiazolyl7~ methy1thio)ethyl-N"-p-chlorphenylsulfonylguanidin, N-n-Propyl-N'-2-(/2-{methylaminomethyl)-5-methyl-4-thiazolyl/methylthio)ethylthioharnstoff, N-Isopropyl-N'-3-(/2-ethylaminoethyl)~5-ethyl-4-thiazolyl7-methylthio)propylguanidin,

N-Ethyl-N'-2-(/2-(diethylaminopropyl)-5-methyl-4-thiazolyl/-methylthio)ethyl-2-(o-bromphenylsulfonyl)-1,l-ethen~ diamin oder -/1-(o-bromphenylsulfonyl)-2-ethylamino/-2-(2-(/2-(diethylaminopropyl)-S-ethyl^-thiazolyl/methylthio)-ethylamino)ethylen,

N-Cyclopentylmethyl-N'-2-(/2-(isopropylaminomethyl)~4-thiazolylJ_/methylthio)ethyl-2-methansulfonyl-l,1-ethendiamin, .

N-Pentyl-N'-3-(/2-(diethylaminoethyl)-5-propyl-4-thiazolyl7methylthio)propyl-2-nitrö-l,1-ethendiamin, · _: N-(3-Methylbutyl)-N¹-2- (/2-(n-propylaminomethyl)-5-ethyl-4-thiazölyl7methylthio)ethyl-2-o-tolylsulfonyl-1,1-ethendiamin,

N-lsobutyl-N'-2-(/2-(ethy1-n-propylaminomethyl)-5-n-propyl-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin,

2338 51 6

N-n-Propyl-N'-2-[(2-piperidinomethyl-4-thiazolyl) methylthio] ethyl-M * ' -cyanoguanidir.,

N-M.ethoxye thy 1-N' - 3 - ([ 2- (aiainomethy 1) -4 thiazolyl3methylthio)propyl 2-nitro-l,l-ethendiamin,

N-(3-Hydroxypropyl)-N·-4-[2-(ethylaminomethyl)-5-methyl-4-thiazolyl]-l-butyl-N''-cyanoguanidin,

N-Cyclobutylmethyl-N'-S-[2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]-1-pentyl-l,2-diamino-3,4-dioxo-lcyclobuten oder -l-(5-( 2- (dimethylainincir.ethy 1) -4-thiazolyl) -1-pentylamino) ^-cyclobutylrnethylainino-S / 4-dioxo-1-cyclobuten,

N-Cyclopentyl-N '-2- [ (4-n;crpholino2iethyI-5-ethyl-4-thiazolyl)rnethyioxy]ethylguanidin,

N-cyclohexyl-N¹-3-([2-(1-pyrrolidinomethyl)-4-thiazolyl]methyloxy)propylharnstoff,

N-Cyclopropylmethyl-N' -3- ([2- (inethylaminopropyl)-4-thiazolyl]methyloxy)propylthioharnstoff,

N-Dimethylaminoethyl-N'-3-[2-(ethylaminoethyl) -4-thiazoly 1 j propy!guanidin,.

N-Methyl-N'-3-([2-(diethylaminomethyl)-5-methyl-4-thiazolyl]methyloxy)propy1-N''-nitroguanidin ;

N-Isopropyl-N'-2-([2-(di-n«propylamincmethyl)-4-thiazolyl]methylthio]ethyl-N¹'»methoxycarbonylguanidin*

N-2-Methylbutyl-N^I-5-[2-(diethylaminoethyl)-4-thiazolyl]-1-pentyl-N''-acetylguanidinr

N-n-Butyl-N.'-4-i2- (l-pyrrolidino)methyl) 4-thia2oiyl]butyl-N''-ami'nbcarboriylguariidin,· · ". '

N-Methyl-N¹-2-([2-(4-morpholinomethyl)-5-methyl-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l,1- ethendiamin, .

. N-Ethyl-N'-2-( [2-(1-pyrrclidinoinethyl)-4-

thiazolyl] methylthio) ethyl 2-methan 3ulfonyl-1 /1-ethendiamin.

233851

In der obigen allgemeinen Formel I werden unter der Angabe C₁-C₄ beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl verstanden. Die Angabe C,-C.-Alkylphenyl bezieht sich demnach beispielsweise auf o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, o-Ethylphenyl, m-Ethylphenyl oder p-Ethylphenyl. In ähnlicher Weise gehören zu G-. -C.-Alkoxyphenyl beispielsweise o-Anisyl, m-Anisyl, p-Anisyl, o-Ethoxyphenyl, m-Ethoxyphenyl oder p-Ethoxyphenyl. Zu Beispielen für HaIogenphenyl gehören o-, m- oder p-Chlorphenyl, Bromphenyl, Fluorphenyl oder Iodphenyl.

Zu der Angabe C-j-C^-Alkyl gehören alle oben erwähnten C,-C₄-Alkylreste und ferner auch n-Amyl, Isoamyl, 2-Methylbutyl oder 2-Methyl-2-butyl. Die Angabe C₃-C₆-CyCIoalkyl bezieht sich beispielsweise auf Cyclobutyl, Cyclopr.opyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Methylcyclopentyl.

Beispiele für Alkoxyalkylgruppen oder Dialkylaminoalkylgruppen mit weniger als insgesamt 8 Kohlenstoffatomen, deren Heteroatom vom Stickstoffatom getrennt ist, an welches diese Gruppe über wenigstens zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, sind 2-Methoxyethyl, Isopropoxyethyl, 3-Ethoxy-2-methylpropyl, 2- ( 2-Pentyloxyethyl) -2-dirnethylaminoethyl, Diethylaminoethyl oder 2-Methylpropylamino-2-propyl.

Zu pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören die Salze anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoff säure,. Phosphorsäure, Schwefel--.. säure,' Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, und die Salze organischer Säuren, wie aliphatischer Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierter Alkansäuren, Hydroxyalkylsäuren und Alkandicarbonsäuren, aromatischer Säuren, aliphatischer Sulfonsäuren oder aromatischer Sulfonsäuren. Beispiele für solche pharmazeu-

"* fi

-233851 6

tisch unbedenkliche Salze sind Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-l,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, GIyko llate, Malate, Tartrate, Methansulf onate, Propansulf onate, Naphthalin-1-sulfonate oder Naphthalin-2-sulfonate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I verfügen über wenigstens ein basisches Zentrum, wobei die am Kohlenstoffatom in Stellung 2 des Thiazolrings befindliche Aminoalkylgruppe jedoch auch noch eine zweite oder dritte basische salzbildende Gruppe aufweisen kann. So kann beispielsweise die endständige substituierte Amidingruppe auch noch Stickstoffatome enthalten, die je nach ihrer Substitution so basisch sein können, daß sie mit nichttoxischen Säuren Salze bilden. .

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Z für S oder 0 steht, werden am besten .ausgehend von einem 2-^l2-Aminoalkyl-4-thiazolyi Jmethoxy/älkylamin' oder ,einem 2-/T2-Äminoalkyl-4-thiazölylJmethylthig/alkylamin hergestellt. Die Herstellung dieser Ausgangsmaterialien geht aus dem folgenden Reaktionsschema A hervor, bei welchem als Beispiel eine Verbindung verwendet wird, deren Heteroatom Schwefel ist.

2 3 3 8 5

Reaktionsschema A

-Γ--ΜΗ2 ·

^N-(CHR ) -C-NHs-HX , Br-CHR -CO-COs-Alkyl

II

C)

p-COs-Alkyl

¹¹¹

hr⁵)

LiBEt H

IV (

HBr

HS-(CHa)

Va

In obigem Reaktionsschema ist Alkyl zweckmäßigerweise Methyl oder Ethyl, während R , R angegebenen Bedeutungen haben.

12 3 5 thyl oder Ethyl, während R , R , R , R , m und η die oben

Das obige Verfahren wird im einzelnen durchgeführt, indem man ein Säureadditionssalz eines Aminoalkylthioacetamids mit einem ß-Brom-a-ketoester (II), wie Ethylbrompyruvat (R = H) umsetzt und hierdurch zu einem Alkyl- (Methyloder Ethyl-) -2-(aminoalkyl)-4-thiazolcarboxylat (III) gelangt. Durch Reduktion dieses Esters mit einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, wie Lithiumtriethylborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid , Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid erhält man die entsprechende Hydroxymethylverbindung (IV). Dieses 4-Hydroxymethylthiazol wird dann mit Cysteamin oder dessen höherem Homologen ω-Thiopropylamin in Gegenwart von Säure umgesetzt, wodurch sich direkt ein 2-/l2-Aminoalkyl-4-thiazolyl)methyithio7alkylamin (Va) ergibt, das in Stellung 5 des Thiazolrings gegebenenfalls durch einen Alkylrest subsituiert ist.

Bei dem im Reaktionsschema A gezeigten Verfahren kann man bei der Umsetzung der Verbindung IV zur Verbindung Va die Hydroxymethylgruppe beispielsweise mit Thionylchlorid unter Bildung eines 4-Chlormethylthiazols umsetzen und diese Verbindung dann mit dem Natriumsalz des jeweiligen Mercaptoalkylamins zur Reaktion bringen. Anstelle des Chlors läßt sich in der Chlormethylseitenkette praktisch jede übliche abspaltbare Gruppe verwenden, nämlich jede gegenüber -einem nucleophilen Austausch labile Gruppe, und .Beispiele hierfür sind p-'Tosylöxy, Mesyl'oxy .(Methänsulfohyloxy), Brom oder Iod.

Wahlweise kann man das 4-Chlormethylthiazolhydrochlorid (oder ein sonstiges geeignetes Säureadditionssalz) auch mit einem Mercäptoalkylamihsalz, beispielsweise einem Hy-

-Ii-

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drochloridsalz, umsetzen, wodurch man ebenfalls zum gewünschten primären Amiη Va (Z=S) gelangt.

Möchte man eine Verbindung herstellen, die in ihrer Seitenkette ein Sauerstoffatom enthält, nämlich eine Verbindung der Formel Va (Z=O), dann läßt sich dies durch Um-

Setzung von 2-Chlorethylamin oder 3-Chlorpropylamin mit dem 4-Thiazolmethanol unter basischen Bedingungen erreichen, oder auch durch Anwendung des dazu analogen Williamson-Etherverfahrens durch Umsetzung des Natriumsalzes des Hydroxylalkylamins mit einem 4-Thiazolylmethylhalogenid.

Das im Reaktionsschema A enthaltene substituierte Aminothioacetamidhydrohalogenid der Formel

N - CH₂ - C - NH₂-HX

1 2

worin R und R für C,-C₄-Alkyl stehen, läßt sich nach

dem in J. Org.Chem. (Russia) 6, 884 (1970), Englischfassung, beschriebenen Verfahren herstellen,und Beispiele für solche Verbindungen sind Dimethylaminothioacetamid oder Diethylaminothioacetamid..

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach mehreren Verfahren herstellen.

Bei .einem dieser Verfahren kann man ausgehen von einem Amin der allgemeinen Formel V - '· ' . ·· ' ' " ' · . " '' "

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worin Z für S, O oder CH_? steht.

Die zur Herstellung der erfrindungsgemäßen Verbindungen geeigneten Verfahren gehen formelmäßig im übrigen aus den Reaktionsschemen B, C und D hervor.

Das Reaktionsschema B zeigt eine Umsetzung ausgehend von einem primären Amin, nämlich dem letzten Produkt des Reaktionsschemas A (V (Z=S), mit beispielsweise einem N-alkyl-, (cycloalkyl-, cycloalkylsubstituierten Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Dialkylaminoalkyl)-l-methylthio-2-nitroethenamin. Während dieser Umsetzung gehen die Elemente von Methylmercaptan verloren, und man erhält als gewünschtes Produkt (VIIa) schließlich ein N-2-/T2-Aminoalkyl-5-gegebenenfalls-substituieres-4-thiazolylJmethylthio/alkyl-N'-alkyl-(cycloalkyl-, cycloalkylalkyl-, alkoxyalkyl- oder -dialkylaminoalkyl)-2-nitro-l,1-diaminoethylen (oder -ethendiamin). In ähnlicher Weise kann man auch' das primäre Amin (Va) mit einemS-Methyl-N-alkyl- (-cycloalkyl-, cycloalkylalkyl-, alkoxyalkyl- oder -dialkylaminoalkyl)-N¹-cyanoisothioharnstoff umsetzen, wodurch man als gewünschtes Produkt (VIa) ein N-Alkyl-, (Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Dialkylaminoalkyl)-N¹-2-_j/l2-aminoalkyl-5-gegebenenfalls-substituiertes-4-thiazolyl)methylthio/ethyl-N"-cyanoguanidin erhält.

- 233851 6

Reaktionsschema B

=f-C'rte-S-(CHs)

NH-P, CHa-S-<X;H-NO

CH-1NO2

=9-CH2-S-(CH2) _n-NH-C-iNHR^s

(CHR⁵) -*f Vila m

R , R , R , R , R , m und η haben darin die oben angegebenen Bedeutungen.

Beim obigen Reaktionsablauf - und natürlich auch bei den a-nderen später beschriebenen Verfahren dieser Art - soll selbstverständlich wenigstens einer der Substituenten R

oder R eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, damit es nicht so sehr zu unerwünschten Nebenreaktionen kommt.

Selbstverständlich kann man bei obigen Umsetzungen anstel-

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le eines N-Alkyl-etc.-l-methylthio-2-nitroethylenamins auch ein entsprechendes N-Alkyl-etc.-l-methylthio-2-methylsulfonylethylenamin (oder -2-phenylsulfonylethylenamin) verwenden. · .

Möchte man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her-

A stellen, worin Q für " steht, und A für N-SO^-Phenyl steht, dann verwendet man zur Herstellung solcher N"-Phenylsulfonylguanidine als Reagens Dimethyl-N-phenylsulfonylimidbdithiocarbonat, das nach dem in Ber. 99, 2885 (1966) beschriebenen Verfahren hergestellt wird. In der gleichen Weise werden auch die Methylsulfonylguanidine ausgehend von einem Dialkyl-N-methylsulfonylimidodithiocarbonat hergestellt. Anstelle des N-Alkyl-etc.-1-methylthio-2-nitroethylenamins von obigem Reaktionsschema läßt sich in ähnlicher Weise selbstverständlich auch ein N-Alkyl-, (Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Dialkylaminoalkyl)-l-methylthio-2-arylsulfonylethylenamin (oder -2-methylsulfonylethylenamin) verwenden.Die als Ausgangsmaterialien benötigten 2-Arylsulfonyl-l-methylthioethylenamine, nämlich die eine Sulfonylgruppe enthaltenden Zwischenprodukte, lassen sich herstellen, indem man beispielsweise ein 2-Arylsulfonyl-1,1-bismethylthioethylen (herstellbar nach dem in Bull. Soc. Chem. Fr. 637 (1973) beschriebenen Verfahren) mit 1 Mol eines Amins der allgemeinen Formel NH-R umsetzt. In der gleichen Weise lassen sich auch die als AUsgangsmaterialien benötigten 2-Methylsulfonylderivate herstellen. . ·

Verbindungen der Formeln VI und VII, bei denen in der Brückengruppe statt S ein 0 vorhanden ist, können natürlich hergestellt werden, indem man als Verbindung Va im Reaktionsscheraa B ein entsprechendes 2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethoxyalkylamin,verwendet.

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Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin B für NRR steht, lassen sich demnach allgemein herstellen, indem man das als Zwischenprodukt dienende Amin der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel L QB, worin L für eine abspaltbare Gruppe steht, und zwar vorzugsweise für C,-C^-Alkylthio, Benzylthio oder Cp-C.-Alkenylmethylthio, und Q sowie B die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Die obige Umsetzμng wird zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem C,-C.-Alkanol oder Acetonitril, und vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 100° C, insbesondere einer Temperatur von 40 bis 50° C, durchgeführt.

Ein Beispiel für ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus dem Reaktionsschema C hervor.

Nach dem darin gezeigten Verfahren setzt man das gleiche und als Zwischenprodukt dienende Thiazol (V) mit einem 1,l-Bismethylthio-2-nitro- (oder -arylsulfonyl- oder -methylsulfonyl)ethylen um und gelangt so zu einem N-2-^T2-Aminoalkyl-5-gegebenenfalls-substituierten-4-thiazolyl)-methylthio/ethyl-l-amino-l-methylthio^-nitro-(oder -arylsulfonyl- oder -methylsulfonyl)ethylenamin.

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Reaktionsschema C

Hs-Z-(CHs

,R¹

m -"Va

(CHsS)₂-C=N-CN

' (CHaS). -C=CH-NOa Villa

Villa

It

I-CN

VIII

Hs-Z-(CHs) -NH-C-S-CHc₅

m n_rs

NHsR /

N-CN

Wa-Z-v CHs) -NH-C-NH-R^e

(CHR°) -i m

VI

OaN-CH

MH-C-S-CH

-CHs-Z-(CHs) -MH-C-S-CHa

IX

NHsR

OsN-CH

'-CHs-Z-(CHs) -NH-C-NHFT

(CHR³) VII

T 0 ~\

Z, R / R , R , R , m und η haben darin die bereits oben

angegebenen Bedeutungen.

-233851

Das obige Reaktionsschema C zeigt eine Umsetzung der Me-

thylmercaptoverbindung VIII oder IX mit einem primären

Amin der allgemeinen Formel NH-R zum jeweils gewünschten Produkt.

Setzt man hiernach beispielsweise Dimethylcyanodithioimidocarbonat mit dem Thiazolylmethylthioalkylamin oder einem anderen Thiazolylseitenkettenarnin V um, dann gelangt.man zu einem N-2-/(2-Aminoalkyl-5-gegebenenfalls-substituierten-4-thiazolyl)methylthig7ethyl-(oder -propyl)-S-me-

/-> thyl-N'-cyanopseudothioharnstoff (VIII, worin Z für S

steht). Die anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit dem primären Amin der allgemeinen Formel NH₃R führt wiederum zu dem gewünschten Produkt VI. Verbindungen, bei denen A für CH-NO- oder andere Reste gemäß Formel IX steht, lassen sich in ähnlicher Weise.herstellen und umsetzen, wodurch man zu entsprechenden Endprodukten gelangt, die über die jeweilige Ethylendiaminendgruppe wie in VII verfügen.

Bei der Umsetzung der Verbindung V zur Verbindung IX kann man anstelle von 1,l-Bismethylmercapto-2-nitroethylen auch ein 1-Methylsulfinyl-l-methylmercapto-2-nitroethylen ver- ; ) wenden, wodurch man zum gleichen Zwischenprodukt IX gelangt, da eine Methylsulfinylgruppe bevorzugt durch eine Methylmercaptogruppe ausgetauscht wird.

Nach obigem Verfahren kann man in bestimmten Fällen als Verbindung Villa auch eiiie.Verbindung verwenden, bei der ' .'· . anstelle von SCH- eine Gruppe OCH- vorhanden ist. Diese Methoxygruppe ist durch das Amin der allgemeinen Formel NH-R genau so austauschbar wie dies oben für die Gruppe ^S"^CH3 gezeigt worden ist. Man kann für eine solche' Umsetzung daher auch beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (CH-ϊΟ) --C=A, worin A für N-CN steht. In

233851 6

ähnlicher Weise lassen sich auch andere Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I einsetzen, worin B andere Reste

YR bedeutet, die keine Methylthiogruppe enthalten, indem man entsprechende Verbindungen aus der allgemeinen Formel (R Y)₂-C=A verwendet.

Genau so wie beim Reaktionsschema B kann man auch die aus dem Reaktionsschema C hervorgehenden Verfahren so abwandeln, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel I ergeben, worin Z für 0 steht, indem man ein entsprechendes Ausgangsmaterial verwendet, das in seiner Seitenkette Sauerstoff enthält.

Nach diesen Verfahren kann man daher allgemein eine Verbindung der Formel

^-CHs-Z-(CHa) ^H-Q-L² \ J '

k J

^iw

worin L eine abspaltbare Gruppe bedeutet und vorzugsweise für eine Gruppe der allgemeinen Formel YR' steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNRR umsetzt und so zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis ΪΌ0^Ο: C in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem C, -C.-Alka.riol, durchgeführt. ·

Zu einer dritten Art an Verbindungen der allgemeinen Formel I, die unter diese Formel fallen, gehören Thioharnstoffe, bei denen A für S steht.

- 233851 6

Ein Beispiel für die Herstellung solcher Thioharnstoffe geht aus dem folgenden Reaktionsschema D hervor.

Reaktionsschema D

Hs-Z-(CHs)_n-NHa

(CKR

R°_M=C=S

-CHa-Z-(CHs)

Hs-Z-(CHs) -NH-C-NHR⁶

J-T-Mi-I

(CHR⁵)

m \2

P. , R , R , R , R , Z, η und m haben darin die bereits

oben angegebenen Bedeutungen.

23 38 51 6

Nach diesem Reaktionsschema D setzt man beispielsweise als Ausgangsamin (V) ein Thiazolylmethylthioalkylamin (Z=S) mit einem geeignet substituierten Isothiocyanat um, wodurch man direkt zu einem Isothioharnstoff (X) gelangt, und diese Verbindung befindet sich mit dem Thioharnstoff (XI) im Gleichgewicht. In ähnlicher Weise kann man zur Herstellung eines entsprechenden Harnstoffs auch von einem Isocyanat der allgemeinen Formel R -N=C=O ausgehen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Q für C=A steht und R Wasserstoff ist, lassen sich nach obigem Verfahren allgemein herstellen, indem man eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁶-N=C=A umsetzt.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem C,-C.-Alkanol oder Acetonitril, durchgeführt. Bedeutet A Sauerstoff, dann soll man die Reaktion normalerweise in Acetonitril durchführen. Vorzugsweise wird bei dieser Umsetzung bei Temperaturen von 20 bis 100° C, und insbesondere bei Temperaturen von 40 bis 50° C, gearbeitet.

Verbindungen aus der allgemeinen Formel I, worin Q für einen 3 ,4-Dioxo-l ,2-cyclobutendiylrest steht,, lassen sich mehr oder weniger analog "zur Herstellung der· entsprechenden Ethendiamine gemäß Reaktionsschema C erzeugen, indem man eine bivalente Verbindung, nämlich beispielsweise 1,2-Dimethoxy-3,4-dioxocyclobuten, mit einem 2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio- (oder -oxy)alkyiamin umsetzt und so zu einem l-^-Aminoalkyl^-thiazolylmethylthio-(oder -oxyV/alkylamino-2-methoxy-3,4-dioxocyclobuten

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gelangt. Diese Verbindung kann dann wiederum mit einem Amin der allgemeinen Formel NHRR umgesetzt werden, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in welcher B für einen Rest der allgemeinen Formel NRR steht. Anstelle von Methoxy lassen sich bei dieser Reaktionsfolge selbstverständlich auch andere abspaltbare Gruppen

4 der allgemeinen Formel YR verwenden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin B für NH steht und A für NCN steht, lassen sich nach einem spe ziellen Verfahren herstellen, wie dies, aus dem folgen den Reaktionsschema E hervorgeht.

Reaktionsschema E

-CHs-Z-(CHs) -NHa

:H2-Z-(CH2;

NH(CN),

JCN

NH-C-NH

XII

1 2 3 5

R , R , R , R , Z, η und m haben darin die bereits oben angegebenen Bedeutungen. . . , . .· ,' ··- ';' ., .· ' : "..... · ..

Dieses Verfahren besteht in einer Umsetzung von Dicyanamid, welches man normalerweise im Reaktionsgemisch aus einem seiner Salze, vorzugsweise seinem Natriumsalz, bildet, mit einem primären Thiazolylamin V unter direkter Bildung des Cyanoguanidins XII.

.233851 6

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A für N-CO-NH₂ steht, nämlich Verbindungen, die eine endständige Gruppe der allgemeinen Formel

N-CO-NH,

Il *

-NH-C-NHR

enthalten, werden hergestellt durch Hydratation der entsprechenden Cyanoverbindung der allgemeinen Formel

N-CN

-NH-C-NHR ^:

in verdünnter Mineralsäure, beispielsweise verdünnter, wäßriger Chlorwasserstoffsäure.

Eine Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen läßt sich schließlich auch ausgehend von einem Carbodiimid als Zwischenprodukt herstellen, wie dies das foglende Reaktionsschema F zeigt.

-233851

Reaktionsschema F

Villa

=f-CHs-Z-(CH2

) -NH-C-:

SCH3

J.

AgNO,

R³-i

:Hs-2-( CHs ) -N=C=N-R⁷

(OHR⁵) -,/"

XIII

¹R

R⁶NHs

P-CHa-Z-(CHz),

VI

R ., R , R / R , R , Z, η und m haben darin die bereits angegebenen Bedeutungen, während"R für CN, COC-, -C₃-Al)CyI'/-' CO₂C₁-C₃-AIkYl, S0₂-Aryl oder SO₂CH₃ steht, worin Aryl Phenyl, Halogenphenyl, (C,-C₃)-Alkylphenyl oder C₁-C₃-Alkoxyphenyl bedeuten kann.

Im einzelnen zeigt das Reaktionsschema F demnach die Um-

-233851

setzung eines Isothioharnstoffs Villa (hergestellt nach dem Verfahren gemäß Reaktionsschema C oder einem dazu analogen Verfahren) mit Silbernitrat unter Bildung eines Carbodiimids XIII, dessen nachfolgende Umsetzung mit einem primären Amin der allgemeinen Formel R NH- zu erfindungsgemäßen Verbindungen führt, bei denen A für NCN und dergleichen steht, nämlich Verbindungen VI ergibt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Q für C=A steht und B für NHR steht, lassen sich allgemein herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einem Amin der allgemeinen Formel R NH₂ zur Reaktion bringt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z für CH-steht und η für 1, 2 oder 3 steht, können hergestellt werden, wie dies durch das folgende Reaktionsschema G gezeigt.

-«-233851

Reaktionsschema G

/γ\

Υ/Λ

M-(CHs)_n-CHs-CHs-CO-CHR 3r

CO

XVI

\-(CHR⁵) -CS-NH2 «HCI a/ ^m

Niedrigalkanol

Hitze /

-( CHa

Y/

XVII

Niedrigalkanol \

NHsNHs^HsO :H2)_n-NHa

Vc

233851 6

12 3 5

R , R , R , R , η und m haben darin die bereits angegebenen Bedeutungen.

Im einzelnen zeigt das Reaktionsschema G die Umsetzung eines OJ-(Phthalimido)alkylhalogenmethylketons (XVI) mit Dimethylaminothioacetamidhydrochlorid unter Bildung eines 2-Aminoalkyl-5-gegebenenfalls-substituierten-4-ω-(phthalimido)alkylthiazols (XVII). Durch anschließende Abspaltung der Phthalimidogruppe von dieser Verbindung durch Hydrolyse mit Hydrazinhydrat gelangt man zu einem 4-(ω-Aminoalkyl)thiazol (Vc). Statt dessen kann man sich, hierzu auch einer alkalischen Hydrolyse mittels eines Alkalihydroxids und einer anschließenden Behandlung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bedienen. Das hierdurch als Produkt erhaltene primäre Amin Vc entspricht dem Ausgangsmaterial Va, welches gemäß Reaktionsschema A gebildet wird, und dieses kann man nach irgendeinem der aus den Reaktionsschemen B bis F hervorgehenden Verfahren umsetzen, um hierdurch erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I zu bilden, worin Z für CH₂ steht.

Wie aus den obigen Reaktionsschemen hervorgeht, wird die in Stellung 2 des Thiazolrings vorhandene Arninoalkylgruppe in gegenüber dem verwendeten Ausgangsmaterial (I bei Reaktionsschema A) praktisch unveränderter Form durch die einzelnen Reaktionsstufen geführt. Gelegentlich kann es jedoch erwünscht sein, in solchen Fällen bestimmte andere

1 2

Verfahren heranzuziehen, falls entweder R oder R oder

1 2 1

sowohl R, als auch R Wasserstoff bedeuten,. Steht .R.. für ·-.··· · . · · 2 . -· .· · . · - ·

Wasserstoff, während R Alkyl bedeutet, dann kann man während eines bestimmten Reaktionsschemas auch mit einer Benzylschutzgruppe bis zu Herstellung des Hydroxymethyl-. derivats IV arbeiten, und die vorhandene Benzylgruppe dann

2 .

unter Bildung eines sekundären Amins der Formel NHR mittels katalytischer Hydrierung abspalten. In ähnlicher Wei-

233851 6

se kann man auch mit einer Acylschutzgruppe, beispielsweise einer Benzoylgruppe, arbeiten und diese Schutzgruppe dann durch Reduktion mittels Lithiumtriethylborhydrxd unter Verwendung von überschüssigem Borhydrid abspalten und in einen Alkohol überführen. Möchte man in Stellung 2 des Thiazolrings eine primäre Alkylaminogruppe haben, dann . kann man zu diesem Zweck in ähnlicher Weise als Schutzgruppe eine Phthalimidogruppe verwenden. Hierzu wird dann ein Ausgangsmaterial aus der allgemeinen Formel I

1 2

eingesetzt, worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidogruppe bilden. Diese Gruppe läßt sich so lange durch das gesamte Herstellungsverfahren mitschleppen, bis man sie entfernen möchte (nach erfolgter Umsetzung des Ethylamins unter Bildung der Seitenkette), und zwar beispielsweise durch Hydrolyse mittels Hydrazin. Ein Arbeiten mit einer solchen Schutzgruppe empfiehlt sich insbesondere dann, wenn man als Ausgangsmaterial ein 4-Chlormethylthiazol verwenden möchte.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I geeigneten Zwischenprodukte geht aus von einer Umsetzung von Dichloraceton mit einem substituierten Arninothioacetamid. Die weitere Verarbeitung des hierbei erhaltenen 4-Chlormethylthiazols, bei welchem nicht mehr als einer der

12

Substituenten R oder R für Wasserstoff steht, ist oben bereits im Zusammenhang mit dem Reaktionsschema A erörtert worden. Dieses Verfahren wird jedoch durch das folgende Reaktiönsschema H im einzelnen noch näher erläutert, und es eignet sich insbesondere zur Herstellung solcher erfindungsgemäßer Verbindungen, bei denen die Substituenten R

2 und R jeweils Wasserstoff bedeuten.

233851 6

Reaktionsschema H

(CHR⁵)

HS(CHs) -flH-C-NHR⁵

H-C-NHF

=?-CHa-S-(CHa) -NH-C-NHR

Jt

π ι

XVIII

NHaNHa*HaO

P-CHa-S-(CHa)

JL·

XXa

-NHa

23 38 51 6

R , R , A, m und η haben darin die bereits oben angegebenen Bedeutungen.

Im einzelnen zeigt das obige Reaktionsschema H die Umsetzung eines 2-(Phthalimidoalkylthioacetamids mit Dichloraceton nach dem in J. Am. Chem. Soc. 64, 90 (1942) beschriebenen Verfahren unter Bildung eines 2-(Phthalimidoalkyl)-4-chlormethylthiazols (XVIII). Durch anschließende Umsetzung dieses Zwischenprodukts mit einem Cysteamin (oder einem Homocysteamin), bei welchem die Amingruppe so substituiert ist, daß sich das jeweils gewünschte endständige Ami'din ergibt, gelangt man dann zu einem 2-(Phthalimido)-4-thiazolylderivat XVIII, dessen abschließende Hydrolyse mit Hydrazin'zum 2-Aminoalkylthiazolderi-

1 2

vat I führt, worin R und R für Wasserstoff stehen, Z für S steht und A sowie R die oben angegebenen Bedeutungen haben. .

Das obige Verfahren stellt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, worin Z für Schwefel steht. Hiernach lassen sich somit Verbindungen der allgemeinen Formel

worin L für eine leicht abspaltbare Gruppe steht, beispielsweise für Kalogen, vorzugsweise Chlor, eine Estergruppe, wie Tosyloxy, Brosyloxy oder Mesyloxy, oder eine Hydroxylgruppe, mit einem Thiol der allgemeinen Formel

- 233851

HS(CH₂)_n-NH-CA-NRR⁶

verschmilzt.

Für diese Verschmelzungsreaktion wird kein Lösungsmittel benötigt, und sie kann bei Temperaturen von 60 bis 130° C, vorzugsweise 90 bis 100° C, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Guanidine und Ethendiamine können selbstverständlich in einer Reihe tautomerer Formen vorliegen. Obwohl somit in einem bestimmten Fall lediglich eine der tautomeren Formen gezeigt sein mag, gehören zur Erfindung selbstverständlich auch alle anderen tautomeren Formen.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Herstellungsbeispiel 1 Morpholxnothioacetamid

Aus 203 ml Triethylamin, 203 ml Pyridin und 63 g Morpholinoacetonitril wird ein Reaktxonsgemisch gebildet.· In dieses Reaktxonsgemisch leitet man dann unter Erhitzen und Rühren über eine Zeitdauer von etwa 2,5 Stunden Hydrogensulfid ein. Im Anschluß, daran wird, über Nacht ..bei Umgebungstem- . peratur weitergerührt. Am nächsten Tag leitet man in das erhitzte und gerührte Reaktxonsgemisch über eine weitere Dauer von 1,5 Stunden Hydrogensulfid ein. Sodann verdampft man die Lösungsmittel unter Vakuum und behandelt den erhaltenen Rückstand mit Ether. Der Ether wird verworfen und der Rückstand in Ethanol gelöst. Das ausfallende kri-

233851 6

stalline Morpholinothioacetamid wird abfiltriert. Das FiI-trat wird mit alkoholischer Salzsäure behandelt, wodurch man zu Morpholinothioacetamidhydrochlorid gelangt, das bei 64 bis 80° C schmilzt. In diesem Zusammenhang wird ferner auch auf J.A.C.S. 72, 2804 (1950) hingewiesen.

Das obige Verfahren wird unter Verwendung von Piperidinoacetonitril anstelle von Morpholinoacetonitril wiederholt, wodurch man zu Piperidinothioacetamidhydrochlorid gelangt, das nach Umkristallisation aus Ethylacetat bei 166 bis 168° C schmilzt. In diesem Zusammenhang wird ferner auch noch hingewiesen auf HeIv. Chim. Act. 43, 659 (1960) hingewiesen.

Ausgehend von 62 g Piperidinoacetonitril beträgt die Ausbeute insgesamt 35 g.

Das obige Verfahren wird unter Verwendung von 100 g Pyrrolidinoacetonitril wiederholt, wodurch man zu 68,4 g Pyrrolidinothioacetamidhydrochlorid (neue Verbindung) gelangt, das bei etwa 195 bis 197° C schmilzt.

Analyse:	C	39,	88	H	7	,25	N	15,	50	S	17	,74
berechnet:	C	39,	66	H	6	,99	N	15,	76	S	17	,84
gefunden:

Das obige Verfahren wird unter Verwendung von 49 g Methylethylaminoacetonitril, 200 ml Triethylamin und 200 ml Benzol wiederholt, wodurch man 'zu N-^Methyl-N-ethylaminothioacetamidhydrochlorid (neue Verbindung) gelangt, das bei 115 bis 117° C schmilzt.

-2 3 3 8 51 6

Beispiel 1

Herstellung von Ethyl-2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolcarboxylat

Ein Reaktionsgemisch aus 15,5 g Dimethylaminothioacetamidhydroc.hlorid, 20,5 g Ethylbrompyruvat und 100 ml Ethanol wird etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter Vakuum in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand, welcher das.bei der obigen Umsetzung gebildete Ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat enthält, wird in einem Gemisch aus Ether und Wasser gelöst. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Die Etherschicht wird mit einem gleichen Volumen Wasser extrahiert und dann verworfen. Die beiden wäßrigen Schichten werden vereinigt und mit Ether gewaschen. Die Etherschicht wird wiederum verworfen, und die wäßrige Schicht auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 5° C gekühlt. Sodann wird so lange festes Kaliumcarbonat zugegeben, bis die wäßrige Schicht gegenüber Lackmus basisch reagiert. Hierbei scheidet sich ein Öl aus Ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat in Form der freien Base ab. Die ölige Schicht wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt abgetrennt und getrocknet. Sodann wird der Ether durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Rückstand wird durch Gradientenhochdruckflüssigkeitschromatographie über SiIicagel unter Verwendung von Toluol-Ethylacetat als Eluiermittel gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Ethyl-2^ (dimethylaminomethyi)-4-thiazölcarboxylat verfügt über folgende physikalische Eigenschaften:

Analyse:	C	50	,45	H	6	,59	N.	13	,07	S	14	,96
berechnet:	C	50	,13	H	6	,39	N	12	,89	S	15	,04
gefunden:

233851

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) ergibt folgende Signale (£): 1,43 (Triplett, 3H), 2,40 (Singulett, 6H), 3,87 (Singulett, 2H), 4,47 (Quartett, 2H) und 8,20 (Singulett, IH).

Nach dem oben beschriebenen Verfahren erhitzt man eine Lösung aus 20,4 g Ethylbrompyruvat und 20,8 g N-Methyl-N-benzoylthioacetamid in 100 ml Ethanol etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Sodann entfernt man das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum und löst den erhaltenen Rückstand in 65 ml 4,5 η wäßriger Chlorwasserstoffsäure. Die wäßrige saure Schicht wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt verworfen. Sodann versetzt man die wäßrige Schicht mit 11,5 g Natriumcarbonat. Das bei dieser Reaktion gebildete Ethyl-2-(methylbenzoylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat ist in der Lösung unlöslich und scheidet sich daher ab. Man extrahiert es dann in Ether, trennt den Etherextrakt ab und trocknet das Ganze. Durch anschließendes Verdampfen des Ethers gelangt man zu 20,2 g Ethyl-2-(methylbenzoylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat, das nach Umkristallisation aus Ethylacetat bei etwa 151,5 bis 153,5° C schmilzt.

Analyse:	C	59	,19	H	5	,30	N	9	,20
berechnet:	C	58	,98	H	5	,25	N	8	,90
gefunden:

Das NMR-Spektrum in CDCl^ (TMS als interner Standard) ergibt folgende Signale (d): 1,,42 (Triplett, ^: 3H), .,3,Ό7. (Singulett, 3H), 4,41 (Quartett, 2H)/ 4,98 (Singulett, 2H), 7,40 (scheinbares Singulett, 5H) und 8,16 (Singulett, IH).

. - 34 -

Beispiel 2

Herstellung von 2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiäzolmethanol

Eine Lösung von 12,5 g Ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat in etwa 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre auf etwa 0° C gekühlt. Sodann versetzt man die Lösung tropfenweise mit etwa 130 ml einer 1-molaren Lösung von Lithiumtriethylborhydrid in Tetrahydrofuran, wobei man die Temperatur im Bereich von 0⁰C bis 5° C hält. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden gerührt und dann mit 36 ml 6'n wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt, wobei man die Temperatur im Bereich von -3° C bis 0⁰C hält. Hierauf werden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile erneut entsprechend behandelt. Der Rückstand wird wiederum mit Wasser versetzt und das wäßrige Gemisch mehrmals mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Lösung wird abgekühlt und durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch gestellt. Das erhaltene alkalische wäßrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Das hierdurch entstandene 2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolmethanol ist in der basischen Lösung unlöslich. Es scheidet sich daher ab und wird mit mehreren Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet» Sodann entfernt man das Ethylacetat durch Verdampfen. Auf diese Weise gelangt man zu einem braunen Öl von etwa 7,7 g, des bei obiger Umsetzung entstandenen 2-(Dimethylaminomethyl )-4-thiazolmethanols, das über folgende physikalische und chemische Eigenschaften verfügt:

-233851

Analyse:	C	48	,81	H	7	,02	N	15	,26
berechnet:	C	48	,71	H	6	,77	N	15	,85
gefunden:

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) ergibt folgende Signale (£): 2,33 (Singulett, 6H), 3,74 (Singulett, 2H), 4,32 (Singulett, IH), 4,72 (Singulett, 2H) und 7,15 (Singulett, IH)

Schmelzpunkt = 102° C bei 0,65 mbar.

"""", Nach dem obigen Verfahren löst man 22,5 g Ethyl-N-methyl-N-benzoy3=-2-aminomethyl-4-thiazolcarboxylat in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre. Sodann versetzt man das Ganze mit 320 ml einer 1 molaren Lösung von LiEt,BH in Tetrahydrofuran (gegenüber der Menge bei obigem Beispiel braucht man einen Überschuß an Borhydrid, da man sowohl die Ethylestergruppe zu einer Hydroxymethylgruppe reduzieren als auch die Benzoylgruppe unter Bildung von Benzylalkohol und Zurückbleiben eines sekundären Amins entfernen muß). Das Reaktionsgemisch wird dann gemäß obigem Verfahren durch Zersetzung mit 6n wäßriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser aufgearbeitet. Der nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile zurück-

..' bleibende Rückstand ist ein zähes Öl, das man in etwas Wasser und 60 ml Ether aufnimmt. Im Anschluß daran versetzt man das Ganze mit 1 ml 12n wäßriger Chlorwasserstoff säure, um die wäßrige Schicht stark sauer zu machen. Die Etherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht

',.... ' \ · weitere fünfmal mit gleichen Anteilen Ether extrahiert. . ..' -' Die Etherextrakte werden verworfen. Die wäßrige Schicht . wird abgetrennt und zur Entfernung des Wassers unter Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende saure Rückstand wird unter Kühlen durch Zugabe von 50%-igem wäßrigem. Natriumhydroxid (6 g in 6 ml Wasser) stark basisch gestellt. Das auf diese Weise gebildete 2-Methylaminomethyl-4-thia-

-36-2338 5 1 6

zolmethanol ist in der alkalischen Schicht unlöslich und scheidet sich daher ab. Diese Verbindung wird in Ethylacetat unter Verwendung eines kontinuierlich arbeitenden Extraktors aufgenommen. Durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels gelangt man zu einem lohfarbenen öligen Rückstand von etwa 10,7 g 2-Methylaminomethyl-4-thiazolmethanol. Im Anschluß daran überführt man diese Verbindung in üblicher Weise in das Dihydrochlorid.

Nach einem anderen Verfahren rührt man ein Gemisch aus 2,14 g Ethyl-2-dimethylaminomethyl-4-thiazolcarboxylat und 0,38 g Natriumborhydrid in 20 ml Isopropanol etwa 14 Stunden bei Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, worauf man es sorgfältig mit 2 ml Wasser und dann mit 4 ml 5n wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen entfernt. Sodann versetzt man das Ganze mit Methanol (10 ml) und erhitzt das erhaltene Gemisch etwa 1 Stunde auf Rückflußtemperatur. Das Methanol wird durch Verdampfen entfernt und der zurückbleibende Feststoff auf einem Dampfbad in 10 ml Isopropanol verteilt. Die Isopropanollösung wird durch Dekantieren abgetrennt, worauf man die Feststoffe erneut mit 10 ml Isopropanol extrahiert. Die Isopropanollösungen und die Extrakte werden vereinigt, worauf man die vereinigte Lösung in heißem Zustand filtriert, um hierdurch unlösliches Material zu entfernen. Das FiI-trat wird abgekühlt und der hierdurch ausfallende kristalline Feststoff durch Filtrieren gewonnen. Durch Um-. kristallisieren dieses Filterkuchens aus Isopropanol. gelangt man zu 1,73 g 2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolmethanolhydrochlorid, welches bei 153 bis 154° C schmilzt.

Analyse:	C	40	,28	H	6,	28,	Cl	16,	99	N	13	,42
berechnet:	C	40	,38·	H	5,	04	Cl	17,	24	N	13	,12
gefunden:

3851 .6

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Methanole lassen sich ohne weiteres in die entsprechenden Thiazolmethylchloride überführen, wozu man wie folgt vorgeht:

Eine Suspension aus 1,05 g 2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolmethanolhydrochlorid und 15 ml Chloroform wird mit Thionylchlorid (2,50 g) versetzt und das erhaltene Gemisch dann etwa 2,75 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Sodann entfernt man irgendwelche flüchtige Bestandteile unter Einschluß von überschüssigem Thionylchlorid durch Verdampfen. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform suspendiert und das Chloroform durch Verdampfen entfernt. Nach Umkristallisieren dieses Rückstands aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat gelangt man zu 2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolylmethylchloridhydrochlorid, das bei 136 bis 138° C schmilzt.

Analyse:

berechnet: C 37,01 H 5,32 Cl 31,21 N 12,33

gefunden: C 37,13 H 5,06 Cl 31,41 N 12,36

Beispiel3

Herstellung von 2-(₍/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7~ methylthio)ethylamin

Ein Reaktionsgemisch aus 18,8 g 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolmethanol, 12,8 g 2-Aminoethanthiolhydrochlorid (Cysteaminhydröchlorid) und 160' ml 4.8 %-iger wäßriger.' Bromwasserstoffsäure wird etwa 11 Stunden bei etwa 100⁰C gerührt. Sodann entfernt man die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum mittels eines Rotationsverdampfers. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt,' worauf man die flüchtigen Bestandteile erneut durch Verdampfen entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand aus dem bei obiger Reak-

-233851 6

tion gebildeten 2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/-methylthio)ethylamintrihydrobromid wird in Ethanol gelöst. Das Ethanol wird verdampft und der zurückbleibende Rückstand erneut in Ethanol gelöst. Die anschließende Verdampfung des Ethanols ergibt einen hygroskopischen Rückstand, den man aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene 2-(_</2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)-ethylamintrihydrobromid verfügt über folgende physikalische und chemische Eigenschaften:

Analyse:	C	22	,80	H	4,	25	Br	50	,56	N	8	,86	S	13	,53
berechnet:	C	23	,02	H	4,	31	Br	50	,64	N	8	,80	S	13	,60
gefunden:

Das NMR-Spektrum in DMSOd, (TMS als interner Standard) ergibt die folgenden Signale {6): 2,55-3,2 (Multiplett, 4H), 2,84 (Singulett, 6H), 3,92 (Singulett, 2H), 4,74 (Singulett, 2H), 7,2-7,7 (breit, IH), 7,94 (Singulett, IH), 7,92 (breit, 3H) und 10,22 (breit, IH).

Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens rührt man 10,1 mMol 2-(Methylaminomethyl)-4-thiazolmethanoldihydrochlorid, 1,15 g Cysteaminhydrochlorid und 15 ml 48 %-iger wäßriger Bromwasserstoffsäure etwa 7,5 Stunden bei etwa 100° C. Sodann entfernt man das Wasser und die Bromwasserstoffsäure mittels eines Rotationsverdampfers, löst den hierbei anfallenden Rückstand des bei obiger Reaktion gebildeten 2- (/2- (Methylaminomethyl) -4-th.iazolyl.7-methylthio)ethylamintrihydrobrpmids in Wasser und entfernt das Wasser durch Verdampfen. Der Rückstand wird wiederum in Wasser aufgenommen und das Wasser durch Verdampfen entfernt. Hierauf löst man den Rückstand in einem kleinen Volumen Wasser und versetzt das Ganze mit einer Lösung von 5,5 g Kaliumcarbonat in 15 ml Wasser. So-

233851

dann wird die erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft. Der angefallene Rückstand aus der freien Base von 2-(/2-(Methylaminomethyl)~4-thiazolyl/methylthio)ethylamin wird in Ethanol aufgeschlämmt, worauf man das Ethanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird zweimal mit Isopropanol aufgeschlämmt. Anschließend extrahiert man den Rückstand mehrmals mit siedendem Isopropanol, worauf man die vereinigten Isopropanolextrakte filtriert. Durch nachfolgendes Entfernen des Isopropanols gelangt man zu einem gelben Öl. Das gelbe Öl wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung filtriert. Durch anschließendes Verdampfen des Chloroforms vom erhaltenen Filtrat gelangt man zu 1,59 g eines gelben Öls aus 2-(/2-(Methylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethylamin. Diese Verbindung verfügt über folgende physikalische Eigenschaften:

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) ergibt die folgenden Signale (£): 1,53 (überlappende Singuletts, 3H), 2,53 (Singulett, 3H), 2,62 (Triplett, 2H)₇ 2,86 (Triplett, 2H), 3,81 (Singulett, 2H), 4,04 (Singulett, 2H) und 7,04 (Singulett, IH).

Das obige primäre Amin läßt sich auch durch ein anderes Verfahren herstellen, das in einer Verschmelzung eines 2-Dialkylaminoalkyl-4-isothiazolylmethylchlorids mit einem Säureadditionssalz von Cysteamin (oder von Homocysteamin) besteht. Dieses Verfahren wird im einzelnen wie folgt durchgeführt:

Man vermischt 2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolylmethylhydrochlorid (1,92 g) und Cysteaminhydrochlorid (0,96 g) gründlich miteinander und erhitzt das Gemisch dann unter wasserfreien Bedingungen über eine Zeitdauer von 1 Stunde langsam auf etwa 100° C. Sodann wird das Reaktionsgemisch Stunden auf 104 bis 110° C erhitzt, worauf die Umsetzung

23385 1 6

aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse «/95 : 5 Ethanol-NH₄OH (Dichte 0,88]/ praktisch beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und die gekühlte Schmelze in einer minimalen Menge Wasser gelöst. Sodann verdampft man das in der Lösung vorhandene Wasser in einem Rotationsverdampfer. Der dabei anfallende Rückstand wird aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise-gelangt man zu hygroskopischen Kristallen von 2-_</j2-{Dimethylaminomethyl )-4-thiazolyl/methylthiojethylamintrihydrochlorid, welche unter Entwicklung von Chlorwasserstoff bei etwa 165 bis 172° C

schmelzen.	C	31	,72	H	5	,91
Analyse:	C	31	,63	H	6	,15
berechnet:
gefunden:

Cl 31,21 N 12,33 S 18,82 Cl 31,34 N 12,62 S 18,63

Beispiel

Herstellung von N-Methyl-N^l-2-(/2-(dimethylaminomethyi)-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-N"-cyanoguanidin

Es wird eine Lösung hergestellt aus 3,07 g Dimethylcyanodithioimidocarbonat und 35 ml Ethanol. Diese erste Lösung versetzt man dann über eine Zeitdauer von etwa 1,5 Stunden tropfenweise mit einer zweiten Lösung aus 4,62 g 2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethylam'in in 50'ml Ethanol. Das Reaktionsgemisch wird weitere 20 Stunden gerührt,worauf man die flüchtigen 'Bestandteile in einem Rotationsverdampfer entfernt. Durch Chromatographie des Rückstands über Siliciumdioxid mittels Gradientenelution unter Verwendung eines Eluiermittels aus Ethylacetat, das zunehmend höhere-Mengen, an Methanol enthält, gelangt man zu Fraktionen, die das bei der obigen Reaktion gebildete Methyl-N-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-

233

4-thiazolyl/methylthio)ethyl-N'-cyanocarbamidothioat enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wiegt 4,8 g und ergibt nach Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff die obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 75 bis 77° C.

Analyse:	C	43,	74	H	5	,81	N	21	,25	S	29,	19
berechnet:	r*	43,	46	H	5	,71	N	20	,98	S	29,	15
gefunden:

2,52 g des obigen Thioesters werden in 12 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 30 ml einer 35 %-igen Lösung von Methylamin in Ethanol (Gew./Gew.) versetzt. Nach 5-stündiger Umsetzung entfernt man das Lösungsmittel und den Überschuß an Amin durch Verdampfen in einem Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird chromatographisch über Siliciumdioxid mittels Gradientenelution unter Verwendung eines Eluiermittels gereinigt, das ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Methanol ist. Die das bei obiger Umsetzung gebildete N-Methyl-N¹-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-N"-cyanoguanidin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt,und ergeben nach Verdampfen des Lösungsmittels 1,86 g eines glasartigen Rückstands.

Analyse:.	C	46,	13	H	6	,45· '	N	26	,90
berechnet:	C	46,	43	H	6	,39	N	26	,85
gefunden:

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) ergibt die folgenden Signale (<?): 2,34 (Singulett, 6H), 2,72 (Triplett, 2H),. 2,84 (Doublett, 3H), 3,42 (Multiplett, 2H), 3,74 (Singulett, 2H), 3,82 (Singulett, 2H),

.233851 6

6,08 (Multiplett, IH), 6,22 (MuItipiett, IH) und 7,10 (Singulett,lH).

Das obige Verfahren wird unter Verwendung von Ethylamin anstelle von Methylamin wiederholt, wodurch man zu N-2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-N'-cyanocarbamidothioat, N-ethy1-N'-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-N"-cyanoguanidin gelangt.

Analyse

C13

H22

NCS D

• 2'

H

6

/79

N

25

'74

S

19

/64

berechnet

: C

47

,82

H

7

/01

N

25

/51

S

19

/33

gefunden:

G

48

/05

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) zeigt die folgenden Maxima (ff): .1,22 (Triplett, 3H), 2,34 (Singulett, 6H), 2,72 (Triplett, 2H), 3,1-3,55 (Multipletts, nicht aufgelöst, 4H), 3,74 (Singulett, 2H), 3,82 (Singulett, 2H), 5,7 (breit, IH), 6,0 (breit, IH) und 7,08 (Singulett, IH).

Beispiel5

Herstellung von N-2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7-methylthio)ethyl-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin

Man löst eine Menge an 2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazoiyl7niethylthio)ethylamintrihydrobromid, hergestellt aus 50 g 2-(Dimethylaminomethyl)^4-thiazolylmethanol nach dem Verfahren von ßeispiel 3, in 15.0 ml Wasser,- bann versetzt.-man diese Lösung vorsichtig mit einer Lösung von 125 g Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser. Das Wasser wird durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der erhaltene alkalische . Rückstand wird mit Ethanol und Isopropanol behandelt, worauf man das Alkanol verdampft. Der Rückstand wird mehr-

mais mit heißem Isopropanol extrahiert, und die Isopropanolextrakte werden zur Entfernung anorganischer Salze filtriert, Sodann verdampft man das Lösungsmittel vom Filtrat und löst den angefallenen Rückstand in Chloroform. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Chloroforms in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der die freie Base von 2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethylamin enthaltende Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei 50° C zu einer Suspension von 40,7 g N-Methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin gegeben (hergestellt gemäß BE-PS 859 388)

Nach beendeter Zugabe wird die Lösung bei der gleichen Temperatur noch etwa 4 Stunden gerührt. Sodann wird das Wasser durch Verdampfen in einem Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol gelöst und die Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Acetonitril kristallisiert und aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 49,5 g N-Methyl-N'-2-{/2~ (dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin gelangt, welches bei etwa 130 bis

132° C schmilzt.	C 43	,48	H	6	,39	N	21	,13	O	9	,65
Analyse:	C 43	,66	H	6	,40	N	21	,14	O	9	,46
berechnet:
gefunden:

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) ergibt die folgenden Signale (ti): 2,24 (Singulett, 6H), 2,68 (Triplett, 2H). 2,74 (Singulett, 3H), 3,34 (Multiplett, 2H), 3,70 (Singulett, 2H), 4,84 (Singulett, 2H),-6,46 (Singulett, IK), 7,16 (breit, IH), 7,40 (Singulett, IH) und 9,96 (breit, IH).

23 38 51 6

Unter Anwendung des obigen Verfahrens setzt man 2-(/2-(Methylaminomethyl )-4-thiazolyl7niethylthio) ethylamin und N-Methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin in Wasserlösung um. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet und das Produkt wie oben beschrieben isoliert, wodurch man zu N-Methyl-N¹-2-(/2-(methylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-2-nitro-l,l-ethendiamin gelangt, das nach Umkristallisation aus Acetonitril und anschließender Umkristallisation aus Ethanol bei 105 bis 107° C schmilzt.

Analyse:	C	41	,62	H	6,	03	N	22	,06	O	10,	08
berechnet:	C	41	,79	H	6,	10	N	21	,80	O	10,	28
gefunden:

Unter Anwendung des obigen Verfahrens setzt man 2-(/2-Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethylamin mit N-Ethyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin um, wodurch man zu N-Ethyl-N' -2- (/2- (dimethyl aminomethyl) ^-thiazolyiymethylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin gelangt, das bei etwa 89 bis 90° C schmilzt.

Analyse für ^ci 3^H23^N5°2^S2

berechnet: C 45,19 H 6,71 N 20,27 O 9,26

gefunden: C 45,32 H 6,70 N 20,44 0 9,49

Beispiel 6

Herstellung von N-Methyl-N¹-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-.thiazolyl/methylthio)ethylthioharnstoff-.'

Eine Lösung von 0,80 g 2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio) ethylamin und 0,29 g Methylisothiocyanat in 10 ml Ethanol wird etwa 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der zurückbleibende und bei obiger

Reaktion gebildete gummiartige Rückstand aus N-Methyl-N¹-2-(/2-(dirnethylaminomethyl) -4-thiazoly l7me thy lthio) ethyl thioharnstoff wird chromatographisch über Siliciumdioxid mittels Gradientenelution unter Verwendung von Ethylacetat, welches zunehmend höhere Mengen an Methanol enthält, als Eluiermittel gereinigt. Die die obige Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 0,83 g eines glasartigen Rückstands gelangt.

Analyse:	C	43,	39	H	6	,62	N	18	,40	S	31	,59
berechnet:	C	43,	62	H	6	,49	N	18	,15	S	31	,70
gefunden:

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) ergibt die folgenden Signale (δ): 2,34 (Singulett, 6H), 2,80 (Triplett, 2H), 3,00 (Doublett, 3H), 3,74 (Singulett, 2H), 3,82 (Singulett, 2H), 3,6-3,9 (Multiplett, 2H), 6,9 (breit, IH), 7,08 (Singulett, IH) und 7,2 (breit, IH).

Unter Anwendung des obigen Verfahrens stellt man eine Lösung von 0,93 g 2-/2-(Dimethylaminomethyl)-4~thiazolyl7methylthio)ethylamin in 10 ml wasserfreiem Acetonitril her und versetzt diese Lösung dann mit einer Lösung von 0,22 ml Methylisocyanat in 5 ml wasserfreiem Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand .kristallisiert langsam und wird dann aus Cyclohexan umkristallisiert,·.·wodurch man zu'0,97 g N-Methyl-N¹-2~(,/2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolyl/methylthiojethylharnstoff gelangt, der bei etwa 56 bis 59° C schmilzt.

Analyse:	C	45,	81	H	6	,99	N	19,	42	O	5	,55
berechnet:	C	46,	03	H	6	,66	N	19,	41	Ό	5	,71
gefunden:

23 38 51 6

Beispiel7

Herstellung von N-Methyl-N'-2-(/2-(dimethylaminomethyl)—4-thiazolyl7methylthio)ethyl-N"-p-tolylsulfony!guanidin

Eine durch Zugabe von 1,35 g Dimethyl-p-toluolsulfonylimidodithiocarbonat zu 10 ml Ethanol hergestellte Suspen- ; sion wird unter Rühren bei Umgebungstemperatur über eine Zeitdauer von 15 Minuten mit einer Lösung von 1,16 g 2- (/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7roethylthio)ethylamin in 10 ml Ethanol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 20 ml einer 35 %-igen ethanolischen Methylaminlösung (Gew./Gew.) vermischt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Stunden gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels und anderer flüchtiger Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Siliciumdioxid durch Gradientenelution unter Verwendung eines Eluiermittels aus Ethylacetat, das zunehmend höhere Mengen an Methanol enthält, chromatographiert. Die das bei obiger Reaktion gebildete N-Methyl-N'-2-(12-(dimethylaminomethyl)-4-thiazoly1/methylthio)ethyl· N"-p-tolylsulfonylguanidin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu 1,9 g eines glasartigen Rückstands gelangt. . .

.Analyse: -. . ·.- ..·.·,·. . . . ._ ' _; ... · ·...;.-. V-.· ·-'. '- ' .·.·.. = ' · .·· - ' ' ' berechnet: C 48,95 H 6,16 N 15,86 O 7,25 S 21,78 gefunden: C 49,25 H 6,27 N 16,10 O 7,45 S 21,62

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) ergibt die folgenden Signale (δ): 2,34 (Singulett, .6H), 2,38 (Singulett, 3H), 2,62 (Triplett, 2H), 2,80 (Doublett, 3H),

233851

3,35-3,55 (MuItipiett, größer als 2H), 3,72 (Singulett, 2H), 3,74 (Singulett, 2H), 7,06 (Singulett, IH), 7,18 (Doublett, 2H) und 7,70 (Doublett, 2H).

Das obige Verfahren wird unter Verwendung von Dimethylmethansulfonylimidodxthiocarbonat als Ausgangsmaterial wiederholt. Das auf diese Weise erhaltene N-Methyl-N¹-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-N"-methansulfonylguanidin schmilzt nach Umkristallisation aus Ethylacetat bei 95 bis 97° C.

Analyse:	C	39,	43	•	H	6,	34	O	8	,75
berechnet:	C	39,	71	H	6,	19	O	8	/72
gefunden:

Beispiel 8

Herstellung von N-Methyl-N¹ -2-(</2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolYl/methylthio)ethyl-N"~nitroguanidin

Ein Reaktionsgemisch aus 1,2 g 2-(/2-(Dirnethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethylamin, 0,77 g S-Methyl-N-rnethyl-N'-nitroisothioharnstoff und 10 ml Methanol wird 4,25 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der hierbei erhaltene und teilweise feste Rückstand wird über Siliciumdioxid durch Gradientenelution unter Verwendung, eines Eluiermittels aus Ethylacetat, welches zunehmend höhere Mengen an Methanol enthält, chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dunnschichtchromatographischen Analyse das bei obiger Reaktion gebildete N-Methyl-N'~2-(/2-(dimethyl aminorne thy I )-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-N"-nitroguanidin enthalten, werden vereinigt'und'zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Durch Behandlung des dabei anfallenden Rückstands mit Ether gelangt man zu einem kri-

233851 6

stallinen Feststoff, der nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat 0,83 g Kristalle ergibt, die bei etwa 86,5 bis 88° C schmelzen.

Analyse:	C	C	39	,74	H	6	,06	N	25,	28	O	9	,62	S	19,	29
gefunden:		C	39	,92	H	5	,89	N	25,	15	O	9	,38	S	19,	49
gefunden:

Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens setzt man 2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethylamin mit S-Methyl-N-nitroisothioharnstoff um, wodurch man zu N-2-(,/2-(Dimethylaminomethyl )-4-thiazolyl7methylthio)-ethyl-N'-nitroguanidin gelangt, welches nach Umkristallisation aus Ethylacetat bei 104 bis 105,5° C schmilzt. Diese Verbindung wird chromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und Methanol als Eluiermittel gereinigt.

Analyse:	C	37,	72	H	5	,70	N	26	,39	0	10	,05
berechnet:	C	37,	88	H	5	,41	N	26	,10	O	10	,34
gefunden:

Beispiel 9

Herstellung von N-Methyl-N^I-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-"5-methyl-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin .

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen.Verfahrens· setzt man ein Reaktionsgemisch.aus 33,88 g Ethyl-2-oxo-3-brombutyrat /hergestellt nach dem in HeIv. Chim.Acta 33, 725 (1950) beschriebenen Verfahren/, 21,52 g Dimethylaminothioacetamidhydrochlorid und 100 ml wasserfreiem Ethanol unter Rühren und Erhitzen auf Rückflußtemperatur etwa 2,5 Stunden um. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht

bei Raumtemperatur stehen, worauf man es durch Verdampfen unter Vakuum einengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird mit 100 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser versetzt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird verworfen. Die wäßrige Schicht wird gekühlt und mit 2 η wäßrigem Natriumhydroxid basisch gestellt (pH =11). Die erhaltene alkalische Schicht wird mehrmals mit einem gleichen Volumen Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatextrakte werden vereinigt. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Einengen unter Vakuum gelangt man zu einem rötlichen Öl aus Ethyl-2-(dirnethylaminomethyl )-5-methyl-4-thiazolcarboxylat in einer Menge von 21,2 g (Ausbeute = 57 %).

Man kühlt 200 ml einer 1-molaren Lösung von Lithiumtriethylborhydrid in Tetrahydrofuran in einem Eisbad unter Stickstoffatmosphäre. Sodann versetzt man das Ganze tropfenweise über eine Zeitdauer von 1,5 Stunden mit einer Lösung von 21,.2 g Ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-5-methyl~ 4-thiazolcarboxylat in 60 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde auf 0⁰C gehalten, worauf man es durch sorgfältige Zugabe von 4 ml Wasser und 6 ml Tetrahydrofuran und anschließende Zugabe von 50 ml 6n wäßriger Chlorwasserstoffsäure zersetzt. Im Anschluß daran wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser behandelt. Das wäßrige Gemisch wird bis zu einem pH-Wert von 11 mit festem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend wird das erhaltene wäßrige .alkalische Gemisch mehrmals mit gleichen Volumina Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden abgetrennt, vereinigt und getrocknet. Durch anschließendes Entfernen des Ethylacetats unter Vakuum gelangt man zu 6,44 g (Ausbeute = 44 %) eines Rückstands aus 2-(Dimethylaminomethyl)-S-methyl-^-thiazolmethanol.

233851 6

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, indem man ein Reaktionsgemisch aus 6,4 g Ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-5-methyl-4-thiazolmethanol, 4,2 g Cysteaminhydrochlorid und 30 ml 48 %-iger wäßriger Bromwasserstoffsäure unter Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden auf einer Temperatur von etwa 100° C hält. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der anfallende dunkle Rückstand wird zweimal mit Ethanol behandelt und das Ethanol zur Entfernung von restlichen Bromwasserstoff verdampft. Sodann wird der Rückstand mit 50 ml 5n wäßrigem Natriumhydroxid behandelt. Die alkalische Schicht wird über eine Zeitdauer von 18 Stunden kontinuierlich mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Ethers unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 1,38 g 2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-5-methyl-4-thiazolyl7-methylthio)ethylamin gelangt. Bei dieser Verbindung handelt es sich um ein braunes Öl mit folgenden physikalischen Eigenschaften:

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) zeigt die folgenden Maxima . (δ): 1,48 (Singulett, 2H), 2,35 (Singulett, 6H), 2,42 (Singulett, 3H), 2,80 (Multipletts, 4H), 3,72 (Singulett, 2H) und 3,80 (Singulett, 2H).

Unter Anwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens behandelt man eine Lösung von 1,38 g 2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-5-methyl-4-thiazolyl7methylthio)ethylamin in. 10 ml. Methanol unter Rühren mit, N-Methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen, worauf alle Feststoffe in Lösung gegangen sind. Eine anschließende Dünnschichtchromatographie, über Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Ethylacetat, Methanol und Ammoniumhydroxid (10 : 10 : 1) zeigt im wesentlichen, nur ein einzi-

-233851 6

ges Produkt. Das Reaktionsgemisch wird daher unter Verdampfung des Methanols eingeengt und der hierbei anfallende gummiartige gelbe Rückstand mit mehreren Mengen kaltem Ether behandelt, wodurch sich eine weißliche gummiartige Masse ergibt. Die wiederholte Behandlung dieser Masse mit kaltem 1,2-Dimethoxyethan führt zu N-2-(₍/2-(Dimethylaminomethyl) -S-methyl^-thiazolyiymethyIthio) ethyl-N' -methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin, das bei etwa 104 bis 106° C

schmilzt.	C	45	,19	H	6,	71	N	20	,27
Analyse:	C	45	,54	H	6,	47	N	19	,60
berechnet:
gefunden:

Diese Verbindung verfügt über folgende physikalische Eigenschaften:

Das NMR-Spektrum in CDCl ~ (TMS als interner Standard) zeigt die foglenden Maxima (δ): 2,33 (Singulett, 6H), 2,40 (Singulett, 3H), 2,85 (Multiplett, 2H), 2,97 (Doublett, 3H), 3,48 (Multiplett, 2H), 3,68 (Singulett, 2H), 3,82 (Singulett, 2H), 6,67 (Singulett, IH), und 10,3 (breit, weniger als 2H).

Beispiel 10

Herstellung von N-4-/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7-buty 1-N' --methyl-2-nitro-l, 1-ethendiamin

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhitzt man eine Lösung von 3,2 g Dimethylaminothioacetamidhydrochlorid und 6,48' g Brommethyl-4-phthalimidobutylketon /hergestellt gemäß Chem. Listy. 49, 1385 (1955); CA, 50, 5573c (1956|/ in 50 ml Ethanol etwa 5 Stunden auf Rückflußtemperatur und kühlt diese Lösung dann ab. Durch

233851 6

anschließendes Entfernen der flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum gelangt man zu 2-(Dimethylaminomethyl)-4-(phthalimide—1-butyl)thiazol in Form eines halbfesten Rückstands. Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Umsetzung verwendet.

Man stellt eine Lösung aus dem obigen Produkt in 50 ml Methanol her. Die Lösung wird unter Rühren mit 2 ml 85 %-igem Hydrazinhydrat versetzt und das Gemisch dann etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann gibt man weitere 2 ml 85 %-iges Hydrazinhydrat zu und erhitzt das Ganze weitere 2 Stunden. Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 4 Volumina Wasser und stellt das wäßrige Gemisch dann mittels konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid stark basisch. Die erhaltene alkalische Schicht wird über eine Zeitdauer von 24 Stunden kontinuierlich mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Ethers unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 1,81 g (Ausbeute = 42 % aus Bromketon) 4-</2- (Dimethyl aminome thy 1 )-4-thiazolyl7butylamin in Form eines braunen Öls gelangt. Massenspektrum: M/e = 152, 138, 128, 112, 96, 79, 71, 58, 42, 30 und 15.

Eine Lösung von 1,1 g des nach obiger Stufe hergestellten primären Amins in 15 ml Methanol wird unter Rühren mit einer· Lösung von 3,20 g N-Methyl-l-methylthio~2~nitroethylenamin in Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 24 -.Stunden auf..Raumtemperatur, gehalten, und .-. ...'.' während dieser Zeit entweicht Methylmercaptan. Der Verlauf der Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach beendeter Reaktion entfernt man die flüchtigen Bestandteile unter. Vakuum und löst den erhaltenen Rückstand in einem 9 : 1 Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Methanol. Diese Lösung gibt man dann auf 15 g

23 385 1 6

Siliciumdioxid (Woelm) und entwickelt das Chromatogramm mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das gewünschte N-4-/2-(Dimethylaminomethyl)-4~ thiazolyl/butyl-N¹-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Die hierdurch erhaltene gummiartige Masse wird mehrmals mit kleinen Volumina Toluol behandelt, und der so behandelte Feststoff wir-d wiederholt aus Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu weißlichen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99° C.

Analyse:	C	49	,82	H	7,	40	N	22	,35	S	10	,23
berechnet:	C	49	,56	H	7,	25	N	22	,12	S	9	,95
gefunden:

Diese Verbindung weist im Massenspektrum folgende Maxima auf: m/e = 236, 212, 194, 178, 153, 126, 112, 97, 85, 71, 58, 42, 32 und 15.

Beispiel 11

Herstellung von N-Methyl-N¹-2-(/2-(morphoiinomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens kondensiert man Morpholinothioacetamidhydrochlorid mit Ethylbrompyruvat, wodurch man zu Ethyl-2-(4-morpholinomethyl)-4-thiazolcarboxylat gelangt, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methylendichlorid und Ethylacetat bei 129 bis 130°. C schmilzt.

Analyse:

berechnet: C 51,54 H 6,29 N 10,93 gefunden: C 51,36 H 6,05 N 10,88

23 38 51 6

Unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens reduziert man den obigen Ester zum entsprechenden Thiazolmethanol, nämlich zu 2-(4-Morpholinomethyl)-4-thiazolmethanol, welches ein NMR-Spektrum in CDCl-, (TMS als interner Standard) mit folgenden Signalen aufweist (6): 2,55 (Multiplett, 4H), 3,35-3,90 (Singulett und MuI-tiplett, 6H),4,70 (3H) und 7,13 (Singulett, IH).

Das in obiger Weise erhaltene Thiazolmethanol setzt man dann nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren mit Cysteaminhydrochlorid um, wodurch man zu 2-(^2-(4-Morpholinomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethylamin mit folgenden physikalischen Eigenschaften gelangt:

NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) mit folgenden Signalen (5): 1,83 (Singulett, 2H), 2,3-3,1 (Multiplett, 8H), 3,4-3,9 (Multiplett und Singulett, 8H) und 7,03 (Singulett, IH).

Unter Anwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens setzt man das in obiger Weise erhaltene 2-/T4-Thiazolyl)methylthio/ethylamin mit N-Methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin um, wodurch man zu N-Methyl-N¹-2-(12-(4-morpholinomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-2-nitro-l,l-ethendiamin gelangt, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat bei 151 bis 153° C schmilzt- ..

Analyse: ·	C	45	,02	H	6;	21	N	18	/75
berechnet:	C	45	,23	H	6,	24	N	18	,56
gefunden:

233851

Beispiel 12

Herstellung von N-Methyl-N¹-2-(/2-(1-pyrrolidinomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-2-nitro-l,l-ethendiamin

Unter Anwendung der in Beispiel 11 beschriebenen Reaktionsfolge stellt man ausgehend von Pyrrolidinomethylthioacetamidhydrochlorid folgende Zwischenprodukte her:

Ethyl-2-(l-pyrrolidino)-4-thiazolcarboxylat, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol und Ethylacetat bei 81 bis 81,5° C schmilzt. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung in CDCl₃ (TMS als interner Standard) zeigt die folgenden Signale (5): 1,40 (Triplett, 3H), 1,82 (Multiplett, 4H), 2,70 (Multiplett, 4H), 4,02 (Singulett, 2H), 4,45 (Quartett, 2H) und 8,17 (Singulett, IH).

2-(1-Pyrrolidinomethyl)-4-thiazolmethanol.

Diese Verbindung verfügt über ein NMR-Spektrum in CDCl., (TMS als interner Standard) mit folgenden Signalen (6): 1,77 (Multiplett, 4H), 2,65 (Multiplett, 4H), 3,92 (Singulett, 2H), 4,73 (Singulett, 3H) und 7,15 (Singulett, IH).

Das in obiger Weise erhaltene 2-(/2-(1-Pyrrolidinomethyl)-4-thiazolyl_/methylthio)ethylamintrihydrobromid wird aus Isopropanol umkristallisiert.

Das aus obigem Hydrobromid erhaltene Ethylamin setzt man dann mit N-Methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin um, wodurch man zu N-Methyl-N¹-2-(/2-(1-pyrrolidinomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin gelangt, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat bei 119 bis 120° C schmilzt.

233851 6

Analyse:

berechnet: C 47,04 H 6,49 N Ϊ9,59 gefunden: C 46,81 H 6,55 N 19,04

Beispiel 13

Herstellung von N-Methyl-N'-2-(/2-(l-piperidinomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-2-nitro-l,l-ethenthioamin

Unter Anwendung der aus Beispiel 11 hervorgehenden Verfahrensfolge stellt man ausgehend von 1-Piperidinothioacetamidhydrochlorid folgende Zwischenprodukte her:

Ethyl-2-(l-piperidinomethyl)-4-thiazolcarboxylat, das bei 95 bis 97° C schmilzt.

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) ergibt folgende Signale (δ): 1,40 (Triplett, 3H), 1,53 (Multiplett, 6H), 2,53 (Multiplett, 4H), 3,85 (Singulett, 2H), 4,45 (Quartett, 2H), 8,20 (Singulett, IH).

2-(1-Piperidinomethyl)-4-thiazolmethanol; das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard) zeigt folgende Signale (5): 1,53 (Multiplett, 6H), 2,47 (Multiplett, 4H), 3,77 (Singulett, 2H), 4,77 (Singulett, >3H), 7,13 (Singulett, IH).

Man kristallisiert 2-(/2-.( 1-Piperidinomethyl )-4-thiazo.lyl7-methylthio)ethylamintr.ihydrobromid aus Isopropänol um.

Das NMR-Spektrum in DMSOd_fi (TMS als interner Standard) zeigt folgende Signale (5): 1,77 (Multiplett, 6H), 2,6-3,8 (8H, Multiplett), 3,97 (Singulett, 2H), 4,80 (Singueltt, 2H), 7,80 (Singulett, IH) und 8,12 (breit, 3H).

- 233851 6

Das bei obiger Umsetzung erhaltene primäre Amin setzt man dann mit N-Methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin um, wodurch man zu N-Methyl-N¹-2-(/2-(1-piperidinomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin gelangt, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat bei etwa 100 bis 103° C schmilzt.

Analyse:	C	48	,49	H	6	,78	N	18,	85
berechnet:	C	48	,72	H	6	,94	N	18,	64
gefunden:

Beispiel 14

Herstellung von N-Methyl-N¹-2-(/2-(methylethylaminomethyl) 4-thiazolyl/methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin

Nach der in Beispiel 11 beschriebenen Reaktionsfolge stellt man durch Umsetzung von N-Methyl-N-ethylaminothioacetamidhydrochlorid und Ethylbrompyruvat folgende Zwischenprodukte her:

Ethyl-2-(methylethylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat in Form eines nicht kristallisierbaren Öls.

2-(Methylethylaminomethyl)-4-thiazolmethanol .

Das NMR-Spektrum in CDCl₃.(TMS als interner Standard) zeigt folgende Signale (5.): 1,10 (Triplett, 3H), 2,33 (Singuiett, 3H), 2,53(Quartett, 2H), 3,80 (Singulett, 2H), 4,73 (Singulett, 2H), 5,30 (Singulett, IH), 7,20 (Singulett, IH). .

2-(/2-(Methylethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)-ethylamin

Das NMR-Spektrum in CDCl₃ (TMS als interner Standard)

23 38 51 6

zeigt folgende Signale (5): 1,08 (Triplett, 3H), 1,57 (Singulett, 2H), 2,33 (Singulett, 3H), 2^2-3,0 (Multipletts, 6H), 3,78 (scheinbares Singulett, 4H), 7,03 (Singulett, IH) .

Das in obiger Weise erhaltene primäre Amin setzt man mit N-Methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin um, wodurch man zu N-Methyl-N¹-2-(^2-(methylethylaminomethyl)-4-thiazolyl7-methylthio)ethyl-2-nitro-l,l-ethendiamin gelangt, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat bei 114 bis 116° C schmilzt.

Analyse:	C	45	,19	H	6	,71	N	20	,27
berechnet:	C	45	,48	H	6	,80	N	19	,98
gefunden:

Beispiel 15

Herstellung von N-Methyl-N¹-2-(^2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazoly1/methylthio)ethyl-N"-aminocarbonylguanidin

Man löst etwa 0,6 g N-Methyl-N¹-2-(/2-(dimethylaminomethyI) 4—thiazolyl7methylthio)ethyl-N"-cyanoguanidin in 8 ml l,5n wäßriger Chlorwasserstoffsäure. Die erhaltene Lösung läßt man etwa 4 Tage bei Raumtemperatur stehen. Sodann werden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Rückstand aus N-Methyl-N¹-2-(₍/2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-N"· ann^pcarbony^guaMa^dihydrochlorid wird in Ethanol gelöst,', worauf man das Ethanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das kristalline Produkt wird gesammelt und in Ethylacetat digeriert. Das Ethylacetat wird durch Verdampfen entfernt und das erhaltene Produkt aus Isopropanol kristallisiert, wodurch man zuN-Methyl-N'-2-((2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7-

- 2 3 3 8 5 1

methylthio)ethyl-N"-aminocarbonylguanidindihydrochlorid gelangt, das bei 156,5 bis 159,5° C schmilzt.

Analyse: C	12H;	>3C	L2N6(	H	5,	76	Cl	17	,62	O	3,	98
berechnet:	C	35	,82	H	6,	30	Cl	17	,73	O	4,	38
gefunden:	C	35	,64

Beispiel 16

Herstellung von N-(1-Methylethyl)-N'-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-N"-cyanoguanidin

Man stellt ein Reaktionsgemisch her aus 357 mg Silbernitrat, 3 ml Iso-propylamin und 12 ml Ethanol«, Dieses Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren mit einer Lösung von 658 mg Methyl-N-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/-methylthio)ethyl-N'-cyanocarbamidothioat gemäß Beispiel 4 und 15 ml Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf etwa 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, und der hierbei angefallene Niederschlag wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Ethanol gewaschen. Durch Verdampfen des Filtrats und der Waschflüssigkeiten gelangt man zu einem Rückstand, der mittels Gradientenelution über Siliciumdioxid chromatographiert wird. Durch Eluierung mittels eines Lösungsmittelgemisches aus 97,5 % Ethylacetat und 2,5 % Methanol gelangt man zu Fraktionen, die das gewünschte N-(1-Methylethyl)-N¹-2-{/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7n\ethylthio)ethyl-N"-cyanoguanidin in Form eines Öls enthalten.. . . . - . .· ',. - · ' ,.· .!..·:

Analyse:.

berechnet: C 49,38 H 7,10 N 24,68 S 18,83 gefunden: C 49,08 H 7,19 N 24,77 .S 18,62

NMR-Spektrum (CDCl^): 5 bei 1,26 (d, 6H), 2,37 (s, 6H)₁ 2,65 (Triplett, 2H), 3,45 (db, Triplett, 2H)_f 3,76 (s, 2H)_f

23 38 5 1 6

3,83 (s, 2H), 5,23 (d, IH), 5,81 (Triplett, IH), 7,08 (s, IH), 3,5-4,1 (Multiplett, IH).

Beispiel -17

Herstellung von N-2-(₎/2-(Dimethylaininomethyl )-4-thiazolyl/-methylthio)ethyl-N'-(2-methoxyethyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin -

Man stellt ein Reaktionsgemisch her aus 2,31 g 2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethylamin und 1,65 g l-Nitro-2,2-bis(methylthio)ethylen in 30 ml Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der zurückbleibende Rückstand wird über Siliciumdioxid unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel chromatographiert. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünrischichtchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu l-(2-/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolylmethylthio/ethylamino)-l-methylthio-2-nitroethylen (2,39 g) gelangt, das nach Umkristallisation aus Ethylacetat bei etwa 68,5 bis 70,0° C schmilzt.

Analyse:	C	41	,36	H	5	,78	N	16	,08	S	27	,60
berechnet:	C	41	,54	H	5	,61	. N	16	,14	S	27	,54
gefunden:

Ein Reaktionsgemisch aus 1,25 g 1-/2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethylamino7-l-methylthio-2-nitroethylen, 0,27 g 2-Methoxyethylamin und 20 ml Ethanol wird etwa 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt Und der erhaltene Rückstand über Siliciumdioxid mittels

23 38 5 1

- ·&» «B# %J W «to# I

Gradientenelution chromatographiert. Die gewünschte Verbindung wird mit einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat (5 : 95) eluiert. Durch anschließende Entfernung des Lösungsmittels gelangt man zu N-2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-N'-(2-methoxyethyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin in Form eines Öls.

Analyse:	C	44	,78	H	6,	71	N	18,	65	0	12	,78
berechnet:	C	44	,65	H	6,	59	N	18,	32	0	13	,03
C ) gefunden:

NMR-Spektrum (CDCl₃)V δ bei 2,36 (s, 6H), 2,76 (Triplett, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,1-3,65 (Multiplett, 6H), 3,75 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 6,54 (s, IH), 6,75 (br, IH), 7,08 (2, IH) und 10,35 (br, IH).

Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens setzt man l-(2-/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyJL7methylthio)~ ethylamino/-l-methylthio-2-nitroethylen mit folgenden Aminen um: 3-Dimethylaminopropylamin, Cyclopropylamin, 2-Hydroxyethylamin, Dimethylamin und Ammoniak, wodurch man zu folgenden Produkten gelangt:

N-2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-^-thiazolyl/methylthio)-ethyl-N¹-(3-dimethylaminopropyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin in Form einer glasartigen Masse.

Analyse: . .	C	47	,74	H	7	.	-. '. .	20	,88
berechnet:	C	47	,82	H	7	,51	N	21	,16
gefunden:					,24	N

NMR-Spektrum (CDCl₃): δ bei 1,77 (Quintett, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,23-2,28 (unterlagert, 2H), 2,72 (Triplett, 2H), 3,0-3,5 (Multiplett, 4H), 3,75

«233851 6

(s, 2H), 3,84 (s,2H), 6,50 und 6,5 3 (s, gesamte IH), 7,11 (s, IH), 8,6 (br, IH) und 10,2 (br, IH).

N-2-(/2-(Dimethylaminomethy1) ^-thiazolyiymethylthio)-ethyl-N¹-cyclopropyl-2-nitro-l,1-ethendiamin, das nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ethylacetat bei 128,5 bis 131,5 °C schmilzt.

Analyse:	C	47	,04	H	6	,49	N	19	,59
berechnet:	C	47	,31	H	6	,12	N	19	,35
gefunden:

N-2-f_</2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)-ethyl-N¹-(2-hydroxyethyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin in Form einer glasartigen Masse.

Diese Masse erhält man durch Eluieren einer mit Siliciumdioxid gefüllten Säule, unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat, Methanol und Ammoniumhydroxid (Dichte = 0,88) (94:5:1) als Eluiermittel. R_f-Wert =^x0,43 auf Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Ethanol und Ammoniumhydroxid (95:5).

NMR-Spektrum (CDCl₃): S bei 2,37 (s, 6H), 2,80 (Triplett, 2H), 3,1-3,6 (Multiplett, 4H), 3,74 (s,2H), 3,85 (s, IH), etwa 3,8 (nicht aufgelöstes Multiplett, 2H)> 6,58 (s, IH), 7,11 -(s, IH), 7,80 (br, IH) und 10,36 (br, IH).

N-2- (/2-(Dimethylaminomethyl) ^-thiazolyljmeth'ylthio)-, ethyl-N',N¹-dimethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin.

Diese Verbindung wird chromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und Methanol (95 : 5) als Eluiermittel gereinigt. Diese Verbindung stellt ein Öl dar.

Analyse:	C	45,	19	H	6	,71	N	20,	27
berechnet:	C	45,	32	H	6	,71	N	20,	54
gefunden:

NMR-Spektrum (CDCl₃): 6 bei 2,36 (s, 6H), 2,79 (Triplett, 2H), 2,91 (s, 6H), 3,44 (db von Triplett, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,48 (s, IH), 7,12 (s, IH) und 9,46 (br, IH)

N-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin.

Diese Verbindung schmilzt nach chromatographischer Reinigung über Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat, Methanol und Ammoniumhydroxid (Dichte =0,88) (94 : 5 : 1) als Eluiermittel bei

125 bis 127°	C.	41	,62	H	6	,03	N	22	,06
Analyse:		41	,38	H	6	,21	N	21	,87
berechnet:	C
gefunden:	C

Beispiel 18

Herstellung von N-2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7-methylthio)ethyl-N¹-cyanoguanidin

Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 1,16 g 2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazölyl/methylthio)ethylamin, 0,45 g Natriumdicyanamidf 4,8 ml. wäßriger Chlorwasserstoffsäure und.8 ml n-Butanol. Das.Reaktionsgemisch wird etwa · : 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann filtriert. Der durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhaltene Rückstand wird chromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und Methanol (98 : 2) als Eluiermittel gereinigt. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünn-

- 233851 δ

schichtchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu N-2-({2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-N'-cyanoguanidin in Form einer glasartigen Masse.

Analyse:	C	44,	27	H	6	,08	N	28	,16
berechnet:	C	43,	91	H	5	,90	N	27	,93
gefunden:

NMR-Spektrum (CDCl₃): δ bei 2.32 (s, 6H), 2,76 (Triplett, 2H), 3,50 (db von Triplett, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 6,38 (br, 2H), 7,01 (s, IH) und 7,64 (br, IH).

Beispiel 19

Herstellung von N-3-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/-methylthio)propyl-N^f-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin

Unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhitzt man 10 g 2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl~ methanol, 9,2 g Homocysteaminhydrobromid (3-Aminopropanethiolhydrobromid) und 100 ml 48 %-ige wäßrige Bromwasserstoff säure etwa 6 Stunden auf Rückflußtemperatur. Sodann entfernt man die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen und behandelt den kristallinen Rückstand mit Isopropanol. Das Isopropanol wird dekantiert. Dieses Verfahren wird mehrmals wiederholt. Das hierdurch schließlich anfallende kristalline. Produkt, besteht aus 7,0 g 3-(/2- (Dimethylamino'· methyl)-4-thiazolyl/methylthio)propylarnintrihydrobromid, das bei 179 bis 181° C schmilzt und hygroskopisch ist.

Analyse:	C	24,	61.	H	4	,54	Br	49	,11	N	8	,61
berechnet:	C	24,	46	H	4	,34	Br	49	,31	N	8	,38
gefunden:

- 23385 1

Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 0,8 g des obigen Propylamins und 0,53 g 1-Methylamiho-l-methylthio-2-nitroethylen in 10 ml Ethanol. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf man den entstandenen Rückstand mit Ether behandelt. Auf diese Weise gelangt man zu N-3-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)propyl-N·-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin mit folgenden physikalischen Eigenschaften:

Analyse:	C	45,	19	H 6	,71	N	N	20,	27
berechnet:	C	45,	25	H	6,51		19	/99
gefunden:

NMR-Spektrum (CDCl₃): 6 bei 1,93 (Quintett, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,65 (Triplett, 2H), 2,92 (br, 3H), 3,34 (Multiplett, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 6,58 (s, IH) und 7,10 (s, IH).

Beispiel 20

Herstellung von 3-/2-(/2-Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/-methylthio)ethyl/amino-4-methylamino-3-cyclobuten-l,2-dion

Man stellt eine erste Lösung aus 568 mg 3,4-Dimethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion und 15 ml Methanol her. Diese erste Lösung versetzt man dann unter Rühren über eine Zeitdauer von etwa 1,5 Stunden mit einer zweiten Lösung aus 925 mg 2-(.^2-.(Dimethylaminomethyl ).-4-thiazolyl7methylthio) ethyl- ,·· amin in 25 ml Methanol. Nach 3-stündiger Umsetzungszeit wird die im Reaktionsgemisch enthaltene geringe Feststoffmenge abfiltriert. Das FiItrat wird auf ein Volumen von etwa 10 ml eingedampft und mit 6 ml einer 35 %-igen Lösung von Methylamin in Ethanol versetzt. Nach etwa 2,25 Stunden langer Umsetzungszeit hat sich ein Feststoff gebildet. Der

23385 1 6

Feststoff wird abfiltriert und der Filterkuchen mit Methanol gewaschen. Durch ümkristallisation dieses Materials aus Ethanol gelangt man zu 0,72 g 3-/2-(/2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethyl7amino-4-methylamino-3-cyclobuten-l,2-dion, das bei 163 bis 167° C schmilzt.

Analyse:	C.	49,	39	H	5	,92	N	16	,46	0	9	,40
berechnet:	C	49,	49	H	6	,01	N	16	,18	O	9	,59
gefunden:

Die 2,4-disubstituierten Thiazole der allgemeinen Formel I, worin B für NRR steht, sind starke H^-Rezeptorantagonisten, und somit wertvolle Mittel gegen Ulcera. Die Beziehung zwischen den H^-Rezeptoren und der Magensekretion bei Säugetieren geht aus Nature 236, 385 (1972) hervor.

Die Wirksamkeit als H_?-Rezeptorblocker der vorliegenden Verbindungen wird wie folgt ermittelt:

24 Stunden vor Beginn des jeweiligen Versuchs behandelt man weibliche Albinoratten mit Estron. Sodann tötet man die Ratten, entnimmt ihnen die Uterushörner und suspendiert diese bei Umgebungstemperatur in isolierten Organbädern, die eine De Jalon-Lösung enthalten. Nach entsprechender Gleichgewichtseinstellung läßt man auf die Uterusstreifen 50 mMol wäßriges Kaliumchlorid einwirken, wodurch sich eine verzögerte Kontraktion ergibt. Bei so kontraniertem Zustand des Uterus ergibt Histamin eine dosisabhängige H^-rezeptorvermittelte Relaxation. Für jedes Gewebe ermittelt man als ''Kontrolle- eine. Dosis-Wir^ kungs-Kurve von Histamin. Nach Erhalt der als Kontrolle dienenden jeweiligen Dosis-Wirkungs-Kurve wäscht man das Histamin gründlich aus und gibt den jeweiligen Antagonisten (nämlich die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung) über eine Zeitdauer von 30 Minuten in einer 10 molaren Konzen-

233851 6

tration zu. Hierdurch kommt es in Gegenwart des Antagonistei zu einer Kontraktion der Uterusstreifen im wäßrigen Kaliumchlorid, wobei man eine zweite Dosis-Wirkungs-Kurve von Histamin erhält. In Anwesenheit eines konkurrierenden Antagonisten verschiebt sich die Dosis-Wirkungs-Kurve von Histamin hierdurch parallel nach rechts, ohne daß es hierdurch zu einer Erniedrigung des Maximums im Verhältnis zur Kontrollkurve kommt. Für jede Antagonistenkonzentratxon berechnet man das Dosisverhältnis (DR), indem man den ED₅₀-Wert von Histamin in Anwesenheit des konkurrierenden Antagonisten durch den ED^-Wert der Kontrolle für Histamin dividiert. Die Dissoziationskonstante (K„) des Antagonisten wird dann aus den Dosisverhältnissen nach folgender Gleichung berechnet:

K = /Antagonist?(DR-I) Als interner Standard wird Cimetidin verwendet.

Die bei obiger Untersuchung unter Verwendung von N-Methyl-N · -2- (/2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl/methylthio) ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß diese Verbindung über eine etwa 11-mal stärkere Affinität für den H~-Rezeptor verfügt als Cimetidin. N-Methyl-N¹-2-(/2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolyl/niethylthio)ethyl-N"-cyanoguanidin weist eine etwa 1,5-mal stärkere Affinität als Cimetidin auf. Die erstgenannte Verbindung hat in nanomolarer Konzentration einen K -Wert von 87 im Vergleich

... ·. ·. ·" ..'· ·. . · zu Cimetidin mit einem'K_n-Wert von 871, wodurch sich eine relative Affinität von etwa 10 : 1 ergibt, und zwar unter Anwendung einer sogenannten Schild-Auftragung.

Bei einem zweiten Versuch zur Ermittlung einer Wirksamkeit als H₂~Rezeptorblocker macht man Gebrauch von einer isolierten Magenschleimhaut eines Ochsenfrosches. Dieses

233851 6

Untersuchungsverfahren wird in Communications in Chem

Pathology and Pharmacology 13, 149 (1976) beschrieben.

Im einzelnen werden diese Untersuchungen wie folgt durchgeführt:

Man trennt die Magenschleimhaut des Ochsenfrosches (Rana catesbeiana) von der Muskulatur des Magens ab und legt sie zwischen ein Paar Ussing-Kammern aus Lucit. Die Kammern sind mit Ringer-^Lösung des Frosches gefüllt, und zur Stimulierung einer Säuresekretion gibt man auf die Serosalseite der Schleimhaut Histamin in einer Endkonzentration von 10 Mol/l. Der Säureausstoß wird automatisch bis auf einen pH-Wert von 4,5 titriert. Nach Einstellung eines gleichbleibenden Signals auf die Histaminmenge von 10 Mol/l versetzt man die Serosalkammer mit dem Antagonisten (nämlich einer erfindungsgemäßen Verbindung) und zeichnet die durch die jeweilige Konzentration des H^-Antagonisten hervorgerufene maximale Hemmung entsprechend auf. Aus der hierbei erhaltenen Dosis-Wirkungs-Kurve berechnet man dann den ED-«-Wert für den jeweiligen Wirkstoff. Die relative Stärke des jeweiligen unbekannten Antagonisten berechnet man durch Dividieren des EDj-Q-Werts von Cimetidin durch den ED,-_n-Wert des jeweils zu untersuchenden Wirkstoffs

Hierbei ergibt sich für N-Methyl-N¹-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin eine relative Stärke von 17,78 im Vergleich zu einer Stärke von 1,0 für Cimetidin. .

Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen als Sekre-· tionshemmer wird auch in vivo ermittelt,, indem man ihren Einfluß auf die Säuresekretion unter Verwendung von Hunden mit einer Magenfistel bestimmt, die eine vagusinnervierte Magenfistel und einen vagusdenervierten Heidenthain-Beutel aufweisen. Bei diesen Untersuchungen sorgt man durch intra-

233851

venöse Infusion von Histamin für eine im Gleichgewicht befindliche Magensekretion. Das jeweils zu untersuchende sekretionshemmende Arzneimittel wird entweder intravenös durch Infusion über eine Zeitdauer von 30 Minuten oder oral 75 Minuten vor dem Sammeln der Magensekretion von der Fistel gegeben. Bei diesen Untersuchungen erweist sich N-Methyl-N'-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin als etwa 6,5-mal wirksamer als Cimetidin bei intravenöser Verabreichung und als etwa 11,0-mal wirksamer als Cimetidin bei oraler Verabfolgung.

Diese letzten Versuchsergebnisse zeigen somit, daß N-Methy1-N'-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazqlyl/methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin und andere erfindungsgemäße Verbindungen oral besser absorbiert werden als Cimetidin und andere erst vor kurzem entwickelte Histamin-H^-Antagonisten.

Diese stärkere orale Absorption äußert sich auch durch eine verhältnismäßig stärkere orale Toxizität (im Vergleich zur intravenösen Toxizität) bei den erfindungsgemäßen Verbindungen. Die vorliegenden Ethendiamine und das Cimetidin verfügen vergleichsweise über folgende LD-,,-Werte:

N-Methyl-N'-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thio)ethyl Werte auf:

thio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin weist folgenden LD₁._-

.Bei intravenöser Verabreichung an Mäuse = -,265 .mg/kg ·

bei oraler Verabreichung an Mäuse = 1685 mg/kg

bei intravenöser Verabreichung an Ratten = über 300 mg/kc

bei oraler Verabreichung an Ratten = 1680 mg/kg.

Die entsprechenden LD-„-Werte für Cimetidin ergeben sich aufgrund entsprechender Literaturangaben wie folgt:

23 38 5 1 6

150 mg/kg 2600.mg/kg

106 mg/kg 5000 mg/kg.

Das relative Fehlen (in bezug auf Cimetidin) einer Toxizität bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist äußerst überraschend, und gleiches gilt auch für ihre stärkere orale Absorption.

.Die oben angeführten Werte über die Stärke und Toxizität zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein günstiges therapeutisches Verhältnis aufweisen« Erste Untersuchungen scheinen ferner auch darauf hinzuweisen, daß die vorliegenden Verbindungen über eine länger anhaltende Wirksamkeit verfügen als Cimetidin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als sekretionshemmende Mittel entweder parenteral oder oral angewandt werden.

Zur Erfindung gehört daher auch ein pharmazeutisches Mit-. tel, das aus einem Wirkstoff, nämlich aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin B für NRR steht, oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz hiervon in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern hierfür besteht. Die bevorzugten Verabreichungsformen sind für eine orale Verabreichung geeignete Formulierungen, wie Kapseln oder Tabletten.

Zur Bildung oral verabreichbarer Dosierungsformen vermischt man eine geeignete Menge einer freien erfindungsgemäßen Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon mit einem oder mehreren herkömmlichen Hilfsstoffen, wie Stärke, und gibt das hierdurch erhaltene Gemisch dann in Teleskopgelatinekapseln oder verpreßt es zu Tabletten mit

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einem Wirkstoffgehalt von beispielsweise 100 bis 400 mg. Die Tabletten können gegebenenfalls auch'gekerbt sein, wenn man geringere oder unterteilte Wirkstoffdosen verwenden möchte. Für eine parenterale Verabreichung durch intravenöse Infusion macht man vorzugsweise von einer isotonischen Lösung eines Salzes Gebrauch, obwohl sich zur Bildung isotonischer Lösungen auch lösliche freie Basen eignen.

Infolge der höheren oralen Absorption und der längeren Wirkungsdauer der vorliegenden Verbindungen, und zwar insbesondere von N-Methyl-N¹-2-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl7methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin, dürfte eine orale Verabreichung einer Wirkstoffmenge von etwa bis 80 mg in einer Verteilung von 3- bis 4-mal pro Tag für eine Bekämpfung einer Säuresekretion von unter einem Magengeschwür leidenden Patienten und somit für eine Milderung der Symptome von Magengeschwüren ausreichen. Im allgemeinen werden die vorliegenden Verbindungen Menschen jedoch oral in einer täglichen Dosis von 140 bis 800 mg verabreicht. Es kann auch mit kleineren Dosen und häufigeren Verabreichungsintervallen gearbeitet werden. Die bevorzugte orale Dosis liegt bei täglich etwa 2 bis 5 mg/kg und Tag^ des jeweiligen Säugetiers, obwohl allgemein Dosen von 1 bis 10 mg/kg und Tag verwendet werden können.

233851 6

X-5359

Formelblatt

Λ/

-CHa-Z-(CHa) _ηΝΗ-5-β

t\

Claims (4)

1. - 72 - 23 3 8 51

   Erfindungsansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-disubstituierten Thiazolen der allgemeinen Formel I

   -Z-(CHs)_nNH

   (I)

   12
   worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, C,-C--Alkyl, Benzyl oder Benzoyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden, R Wasserstoff oder C,-C₄-Alkyl ist, Z für 0, S oder CH~ steht,

   η für 2 oder 3 steht, falls Z für 0 oder S steht, und η für 1, 2 oder 3 steht, falls Z für CH₂ steht, R⁵ Wasserstoff oder C,-C₄-Alkyl ist, m für 1, 2 oder 3 steht,

   A O=C-C=O .

   Q für C oder C=C steht,

   worin A für N-CN, N-NO₃, CH-NO₂, S, 0, NH, N-SO^Aryl, N-SO₂-C-_L-C₄-Alkyl, N-CO-NH₂, N-CO-C₁-C₄-AIkYl, N-CO₂-C-j-C₄-Alkyl, CH-SO₂-Aryl oder CH-SO₂-C₁-C₄-AIkYl steht, wobei- sich Aryl auf Phenyl, Halogenphenyl, C₁-C₄-AIkYlphenyl oder C₁-C₄-AIkOXyPhCnYl bezieht,, und.

   ' 6 6 · ·

   B .für NRR- ':steht> .worin R und R .unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₅-AIkYl, C-j-Cg-Cycloalkylmethyl, Hydroxy-C₂-C₅-alkyl, C-^-Cg-Cycloalkyl, Alkoxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeuten, worin die gesamte Anzahl an Kohlenstoffatomen weniger als 8 ausmacht und sich zwischen den Heteroatomen eine Kette aus wenigstens 2 Kohlenstoffatomen befindet,
   oder von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen hiervon,

   233851

   dadurch gekennzeichnet ,daß man (a) ein Amin der allgemeinen Formel

   -NHa

   (CHR⁵)

   mit

   (i) einer Verbindung der allgemeinen Formel

   L¹QB,

   worin L für eine abspaltbare Gruppe steht oder (ii) einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R⁶-N=C=A

   zu einem Thiazol der allgemeinen Formel I umsetzt, worin Q für - C=A steht und R Wasserstoff ist, oder

   (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   _R ⁵-_f »—CHa-Z-(CHa) -NH

   V/

   worin L eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

   HNRR⁶

   233851 6

   umsetzt, oder
   (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   s) _n-N=C=A

   mit einem Amin der allgemeinen Formel

   R⁶NH₂

   unter Bildung eines Thiazols der allgemeinen Formel I umsetzt, worin Q für C=A steht, oder (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   3
   worin L für eine leicht abspaltbare Gruppe steht, mit einem Thiol der allgemeinen Formel

   HS(CH-) -NH-CA-NRR⁶ · * ⁿ · . '. ·-

   zu- einem Thiazol der allgemeinen Formel I umsetzt·, worin Z Schwefel ist und Q für C=A steht.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Thiazolderivat der allgemei-

   1 2

   nen Formel I, worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl sind, wobei lediglich einer der

   -75- 233851 6

   12

   Substituenten R oder R Benzyl oder Benzoyl bedeuten kann

   1 2
   oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom für Piperidino/ Pyrrolidino oder Morpholino stehen, mit der

   1 2

   Maßgabe, daß lediglich einer der Substituenten R oder R Wasserstoff ist, falls Z für CH₉ steht, R Wasserstoff oder

   4 ^

   C₁-C₃-Alkyl bedeutet, R für C^-C^-Alkyl steht, R Wasserstoff oder Methyl ist, A für N-CN, N-NO₃, CH-NO₂, S, 0, NH, N-S0₂-Aryl, N-SO₂-C₁-C₃-Alkyl, N-CO-NH₂, N-CO-Cj^-Alkyl, N-CO₉-C₁-C,-Alkyl_# CH-S0₉-Aryl oder CH-SO₉-CH^ steht, worin Aryl Phenyl, Halogenphenyl, C,-C^-Alkylphenyl oder C,-C,-Alkoxyphenyl bedeutet, R Wasserstoff ist und Q für C=A steht, oder pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze hiervon herstellt.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N¹-2-(/2-(dimethyl aminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-N"-cyanoguanidin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hier von herstellt.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1,dadurch gekennzeichnet, daß man N-Methyl-N¹-(/2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl/methylthio)ethyl-2-nitro-l,1 ethendiamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon herstellt.

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