DD144055A5

DD144055A5 - Verfahren zur herstellung neuer aminothiazole

Info

Publication number: DD144055A5
Application number: DD79213371A
Authority: DD
Inventors: Joseph G Lombardino; Jasjit S Bindra
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-06-02
Filing date: 1979-06-01
Publication date: 1980-09-24
Also published as: NO791831L; ZA792729B; FI791754A7; YU40997B; BE876732A; GB2022085A; IE791069L; FR2427333A1; DK150068C; PH17020A; ES481220A1; IL57450A; GR73142B; GB2022085B; SG56184G; HU180045B; SU843746A3; DE2922523C2; IL57450A0; CH639653A5

Description

213371 -f-

Verfahren zur Herstellung neuer Aminothiazole

- Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Aminothiazole, die zur Behebung oder Linderung von Entzündungszuständen und als Immunregulatoren brauchbar sind, sowie auf solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel«

Charakteristik der bekannten technischen,.Lösungenj.

c Von einer Seihe von Verbindungen ist auf dem. Fachgebiet bekannt, daß sie'als entzündungshemmende Mittel brauchbar sind,'¹ZUm Beispiel die Corticosteroide, Phenylbutazon, Indomethacin und verschiedene 3»4-Dihydro~4-oxo«2H-l,2-benaothiasin-4""Carboxymid-l,l-dioxide, wie in der US-PS 3 591 584 offenbarte Daher- sind diese Verbindungen von therapeutischem Wert.bei der Behandlung von arthritischen

oder anderen Entzündungszuständen, wie rheumatoider Arthritis. Solche Zustände sind auch durch Verabreichung von Immunoregulatoren behandelt worden, wie Levamisol, beschrieben beispielsweise in Arthritis Rheumatism 20, 1445 (1977) und Lancet 1, 393 (1976). Bei Bemühungen, neue und verbesserte therapeutische Mittel zur Behandlung dieser Zustände zu finden, wurde nun gefunden, daß die neuen, erfindungsgemäßen Aminothiazole eine besonders wünschenswerte Kombination pharmakologischer Eigenschaften besitzen, daß sie nämlich sowohl als entzündungshemmende Mittel als auch als Regulatoren der Immunoreaktion des Körpers wirksam sind_o Sie sind daher von besonderem Wert bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Zuständen, wo Linderung oder Abhilfe der Entzündung und eine Regulation der Immunreaktion des Körpers gewünscht wird«,

Die Synthese einer begrenzten Anzahl von 2-Aralkylaminothiazolen ist auf dem Fachgebiet beschrieben worden, zum Beispiel 2-Phenethylaminothiazol, Chem. Abs» £9_, Ibl3e (1963); 2-Benzylaminothiazol, J_eA.C_oS₀ j[l, 2272 (1952) und 2-Benzylamino-4-phen:yl-thiazol, J₀ Ind. Chem. Soc. ^t 57 (1967)o Diese Veröffentlichungen offenbaren jedoch keinerlei pharmakologische Aktivität solcher Verbindungen

Ziel der Erfindung?,

Die Erfindung bezieht sich auf substituierte Aminothiazole, die als entzündungshemmende Mittel und als Regulatoren der Immunreaktion des Körpers brauchbar sind, insbesondere sind die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen solche der Formel

N

9 ßiii- -iq7^r-i*Sii!:«:iVi ο

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin R-i ausgewählt ist unter

X -CH^ , -(CH₂) -X, -CH₂-GH₂-KH-X und -(CH₂)_mY, worin X

^xx

ausgewählt ist unter Phenyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, Y ausgewählt ist unter Thienyl, monosubstituiertem Thienyl, Furyl und monosubstituiertem Furyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, η und m jeweils die ganze Zahl 1 oder 2 sind, R₂ ausgewählt ist unter Phenyl, Thienyl und monosubstituiertem Phenyl* der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit bis 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, und Ro ausgewählt ist unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, mit der Maßgabe, daß η nicht 1 ist," wenn sowohl X als auch R₂' Phenyl und R^ Wasserstoff sind«, Bevorzugte Substituenten für R₂ sind Phenyl und-p-Fluorphenyl und für R-, Wasserstoff und Phenyl.

Eine bevorzugte Gruppe von "Verbindungen ist die, bei der Rn-(CH₂) -X ist, insbesondere für η = 2_O Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen X Phenyl oder p-Methoxyphenyl, R₂ Phenyl oder p-Fluorphenyl, Ro Phenyl, Methyl oder Wasserstoff ist, einschließlich 2~Phenethyl~ amino-4-phenyl-thiaaol, 2-Phenethylamino-4,5-diphenylthiazol und 2-Phenethylamino~5~methyl-4~phenyl~thiazol.

Eine weitere Gruppe von Intersse ist die, bei der R-,-(CH₂) -Y ist, insbesondere für m = 1„ Bevorzugte Gruppen

für Y sind Thienyl und Furyl, Insbesondere solche Ver bindungen, bei denen R2 Phenyl oder p-Fluorphenyl und Ro Wasserstoff, Methyl und Phenyl ist.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen ist die, bei der -CH'.. ist, wobei bevorzugte Verbindungen solche

sind, bei denen X Phenyl, B^ Phenyl und R^ Wasserstoff oder Phenyl ist.

Eine weitere Gruppe interessanter Verbindungen ist die, bei der R-, -CHp-CHp-NH-X ist, insbesondere solche Verbindungen, bei denen X Phenyl, R£ Phenyl und R^ Wasserstoff ist.

Zur Erfindung gehören auch Arzneimittel mit einem erfindungsgemäßen neuen substituenten Aminothiazol, wie oben beschrieben, oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, Bevorzugte Arzneimittel sind solche, die die bevorzugten, oben beschriebenen Verbindungen enthalten, insbesondere bevorzugt solche mit 2-Phenethylamino-4~phenyl-thiazol, 2-Theny.land.no-4-(p-fluorphenyl)-thiazol oder 2~(p~Methoxyphenethylamino)~ 4-Cp-fluorphenyl)-thiazol oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

fiarlegung^des, Wesens der Erfindungι

Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Behandlung rheumatoider Arthritis in einem Patienten, wozu diesem eine wirksame antiarthritische Menge eines erfindungsgemäßen neuen Aminothiazole verabreicht wird, insbesondere jener oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen und ganz besonders von 2-Phenethyiarnino~4-phenyl~thiazoi, 2-(p-

·» 5 —

1 33/

Methoxyphenethylamino)-4-(p-fluorphen:yl)-thiazol oder 2-Then:ylainino-4-(p-fluorphen:yl)-thiazol oder deren pharmazeutisch, annehmbaren Säureadditionssalzen·

Die erfindungsgemäßen neuen Aminothiazole werden aus einem geeignet substituierten N-Arylthioharnstoff der Formel

Il

hergestellt, worin R-, wie zuvor definiert ist, Letztere Verbindungen werden leicht aus bekannten und leicht zugänglichen Aminen der Formel LMp hergestellte Ist zum Beispiel die Gruppe R-^ -(CH₂) -X, werden unsubstituierte oder geeignet substituierte Benzylamine (n = 1) und Phenethylamine (n = 2) verwendete Entsprechende Thenyl- oder Fury1-Analoga dieser Amine werden zur Herstellung von Ver~ bindung en verwendet, in denen R-,

)-Y ist_f Ist R₁ -GH. , sind unsubstituierte _ ^m ^λ X

oder substituierte Dipheny!methylamine geeignete Ausgangsmaterialien, während wenn R-, -OHpCH₂-UH-S ist, unsubstituierte oder substituierte n-Phenethyl^endiamine verwendet werden. Vorstehend sind X, Y, η und m wie zuvor definiert« Das Ausgangs-Amin wird zuerst in das Hydrochlorid oder ein anderes Hydrohalogenid durch Reaktion mit Chlorwasserstoff oder einem anderen Halogenwasserstoff überführt, im allgemeinen, indem das Gas in eine Lösung des Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel, typischerweise einem Äther, wie Diäthyläther^ bei einer Temperatur von etwa -10⁰C bis etwa 10 C geleitet wird·. Das Amin-Hydrohalogenid wird dann mit Ammoniumthiocyanat oder einem Alkalimetallthiocyanat, wie Kallumthioc.yanat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, im allgemeinen einem aromatischen

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Lösungsmittel, wie Brombenzol, Chlorbenzol, Xylol und dergleichen, zum ge^fünschten N-Aralkylthioharnstoff umgesetzte Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff, bei einer Temperatur von etwa HO⁰C bis etwa 250oC, vorzugsweise 150⁰C bis 20O⁰C, zum Beispiel bei Rückflußtemperatur in Brombenzol. Die Umsetzung ist im allgemeinen in etwa 30 min bis etwa 6 h abgeschlossen, je nach der angewandten Temperatur, im allgemeinen in etwa 1 bis 3 h bei I50 bis 200⁰C₀ Bei der Herstellung der M-Aralky!thioharnstoffe, wie oben beschrieben, findet man gewöhnlich, daß sich etwas, bis-aralkyl-substituierter Thioharnstoff bildet, dieser kann aber leicht vom gewünschten monosubstituierten Produkt abgetrennt werden, zum Beispiel durch Umkristallisiereno Es wurde jedoch gefunden, daß die Umsetzung von substituierten oder unsubtituierten Diphenylmethylamin-Hydrohalogeniden und Ammoniumthioeyanat überwiegend den bis-substituierten Thioharnstoff liefert, wenngleich geringere Mengen der monosubstituierten Verbindungen bei dieser Reaktion erhalten und nach Abtrennung als Ausgangsmaterial für die neuen Aminothiazole verwendet werden können· Bs wurde jedoch auch gefunden, daß die bissubstituierten Thioharnstoffe als Ausgangsmaterial für die Bildung der erfindungsgemäßenj gewünschten Diphenylmethylaminothiazole verwendet werden können, da sich der bissubstituierte Thioharnstoff in situ zarsetzt und die monosubstituierte Verbindung liefert.

Der geeignete H-Aralkylthionarnstcff wird in das gewünschte Aminothiazol durch Umsetzen mit einem geeignet substituierten, >-4 -Halogenketon oder Aldehyd der IOrmel R₂COCH(Z)Rt, worin Ro und R-, wie zuvor definiert sind und Z Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom ist, überführte Beispielsweise kann, wenn R₂ Phenyl und Ro Y/asserstoff ist, ^j -Bromacetophenon eingesetzt ©erden, wahrend wenn R₂ und R-, beide Phenyl sindj ein geeignetes Reagens ein Desy!halogenid, zum

~ 7 —

Beispiel 2-Chlor-2-phen;ylacet]aopfrenon, ist. Andere geeignete ^L-Halogenketone oder Aldehyde sind leicht auszuwählen, um die gewünschten Substituenten R₂ und R-, im Thiazolring zu ergeben. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, typischerweise einem n-Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in absolutem Äthanolo Reaktionstemperaturen zwischen etwa und 175°C werden angewandt, vorzugsweise die Rückflußtmgperatur des Lösungsmittels. Die Reaktion erfolgt in einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff oder einem anderen Inertgas« Sie ist im allgemeinen in etwa 1 bis 15 h im wesfijetlichen beendet, je nach der angewandten Temperatur, zum Beispiel in etwa 1 bis 4 h bei Verwendung von Äthanol bei Rückflußtemperatur,» Die. gewünschte Verbindung wird als Hydrohalogenid erhalten, und die freie Base kann dann aus dem Salz nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, zum Beispiel durch Zusammenbringen mit einem Überschuß einer Base, wie eines Alkalimetalihydroxids oder -carbonats, mit anschließender Extraktion der gewünschten freien Base Aminothiazol mit eignem geeigneten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Äther, wie Diätkyläther.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalze der neuen Aminothiazole gehören auch zur Erfindung und vjerden leicht durch Zusammenbringen der freien Base mit der geeigneten Mineral- oder organischen Säure entweder in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellte Das fests Salz kann dann durch Fällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten'werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze cfer Erfindung umfassen, aber nicht ausschließlich, das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid,' Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Phosphat, Acetatj Lactat, Maleat, Pumarat, Oxalat, Citrat, Tartrat, Succinat* Gluconat, Methansulfonat und dergleichen«

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Die erfindungsgemäßen neuen Aminothiazole und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind als entzündungshemmende Mittel und als Regulatoren der Immunreaktion in Warmblütlern brauchbare Die Kombination entzündungshemmender Aktivität und der Immunoregulator-Aktivität ist besonders wertvoll für die Behandlung .von Zuständen, wie rheumatoider Arthritis und anderer Erkrankungen, die mit mangelnder Immunreaktion verbunden und von Entzündung begleitet sind_o So wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen lindernd oder abbauend für Schwerzen und Schwellungen, die mit solchen Zuständen verbunden sind, während.sie auch die Immureaktion des Patienten regulieren und dadurch die zugrundeliegende Immunstörung beheben, indem sie die Immunfähigkeit aufrechterhalten· Daher gehört zur Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung theumatoider Arthritis in Warmblütlern durch Verabreichen einer wirksamen antiarthritischen Menge eines erfindungsgemäßen Aminothiazols oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, Danach können die erfindungsgemäßen Verbindungen dem zu behandelnden Patienten auf herkömmlichen Wegen verabreicht werden, zum Beispiel oral oder parenteral, wozu sich Dosen im Bereich von etwa QlO bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 23,15 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag eigenen· Die optimale Dosierung für den einzelnen zu behandelnden Patienten wird jedoch von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere Dosen verabreicht und diese allmählich gesteigert werden» um die geeignetste Dosierung zu bestimmen» Dies variiert mit der speziell verwendeten Verbindung und mit dem zu behandelnden Patienten.

Die Verbindungen können in Arzneimitteln mit der Verbindung oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsslz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger sind zürn Beispiel

inerte feste Füllstoffe oder Verdünner und sterile oder organische Lösungen₀ Die aktive Verbindung liegt in solchen Arzneimitteln in Mengen vor, die ausreichen, die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu ergebene So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zur Herstellung von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirups, Lösungen, Suspensionen und dergleichen kombiniert werden. Die Arzneimittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Komponenten, wie Geschmacks- oder Aromastoffe_? Süßmittel, Exzipientien und dergleichen enthalten. Pur parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wäßrigen oder organischen Medien zur Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden« Beispielsweise können Lösungen der Aminothiazole in Sesamoder Erdnußöl, wäßrigem PropylengLykol und dergleichen verwendet werden, sowie wäßrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intrakuskulär verabreicht werden, wobei intravenöse und intraperitoneale Verabreichung bevorzugt werden* Pur örtliche Behandlung von Entzündung können die Verbindungen auch topisch in Porm von Salben, Cremes, Pasten und dergleichen nach herkömmlicher pharmazeutischer Praxis verabreicht werden«

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel kann durch pharxnakologische Tests bestimmt werden, zum Beispiel durch den Carrageenin-induzierten Rattenfußödem-Standardtest unter Anwendung der allgemeinen, von C₈A₀ Winter et al., Proceedings of the Society of Experimental Biology in Medicine, Band 111, S, 544 (1962) beschriebenen Arbeitsweise. Bei diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität als Prozent Hemmung der Ödembildung in der Hinterpfote männlicher Albinoratten (im allgemeinen mit einem Gewicht von. etwa 150 bis

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190 g) als Reaktion auf eine subplantare Injektion von Carrageenan bestimmt. Das Carrageenan wird als 1 folge wäßrige Suspension 1 h nach oraler Verabreichung des Wirkstoffes injiziert, normalerweise in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension gegebene Die Ödembildung wird dann 3 h nach der Carrageenin-Injektion durch Vergleich des Anfangsvοlumens der injizierten Pfote und des Volumens nach einer 3 h-Periode ermittelt. Die Volumenzunahme 3 h nach der Carrageenin-Injektion stellt die individuelle Reaktion dar« Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn die Ansprechreaktion zwischen den mit dem Wirkstoff behandelten Tieren (6 Ratten pro Gruppe) und der Kontrollgruppe, das heißt den Tieren, die den Träger alleine erhalten, beim Vergleich mit den durch Standardverbindungen, wie Acety!salicylsäure mit 100 mg/kg oder Phenylbutazon mit 33 mg/kg, beide oral verabreicht, erzielten Ergebnissen als bedeutsam festgestellt werden.

Die immunregulierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch solche pharmakologischen Tests wie der in vitro-Stimulierung der Lymphozyten-Vermehrung .von Mäuse-Thymuszellen bestimmt werden, die in Gegenwart von Concanavalin A (Con A) gezüchtet werden, unter Anwendung der allgemeinen Auswertungsmethode von V.. J₀ Merluzzi et al., Journal of Clinical and Experimental Immunology, Band 22, S. 486 (1975)· In dieser Untersuchung wurden vier verschiedene Werte der Lymphozytenstimulations-Testaktivität (LSA) für die zu untersuchenden Verbindungen festgelegt bzw_o solche, die Con A alleine gleich waren; solche^ die über der Con Α-Aktivität, aber unter Levamisol lagen, der Standardverbindung der Wahl auf diesem Bereich, solche mit gleicher Aktivität wie Levamisoi und solche mit einer größeren Aktivität als Levamisol. Verbindungen werden für die erfindungsgemäßen Zwecke als aktiv angesehen, wenn sie Concanavalin A überlegen sind»

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Ausführunresbeispiele;

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Sie ist aber natürlich nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt·

Beispiel 1

Phenethylamin (479 g, 3,9° Mol, Eastman Scintillation Grade] wurde in 3500 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung auf O⁰C gekühlto Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch die gerührte Lösung 10 min geleitet und die anfallenden Peststoffe filtriert. Das Piltrat wurde dann gekühlt und Chlorwasserstoff 10 min durch die Lösung geperlt und die Peststoffe gesammeltο Dieses Vorgehen wurde wiederholt, bis ein weiteres Ansäuern des Piltrats mit trockenem Chlorwasserstoff keine weitere Pällung mehr ergab« Die kombinierten Peststoffe wurden in Luft und dann über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet, um 514 g (82 %) Phenethylamin-i-tydrochlorid, Schmp. 21b bis 218⁰C, zu liefern*,

Phenethylamin-Hydrochlorid (257 g, 1,63 Mol) und Ammoniumthiocyanat (123,6 g 1,63 Mol) wurden auf IbO⁰C in 340 ml Brombensol unter Stickstoff erhitzt« Bach 90minütigem Sr-.hitzen wurde das Gemisch auf Raumtemperatur und dann auf 5 C gekühlt» Diese Arbeitsweise wurde mit einem weiteren Ansatz von 257 g Phenetliylamin-Hydrochlorid wiederholte Die vereinigten Peststoffe aus der obigen Reaktion wurden in 1,5 1 Wasser gerührt und filtriert. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol lieferte 26l,5 g (45 %). N-Phenethylthioharnstoff:.·, Schmp. 132 bis 134°.

N-Phenethy!thioharnstoff (225 g, 1,25 Mol) und ,<,-Bromacetophenon (250 g_s 1,25 Mol) in 1500 ml absolutem Äthanol wurden 2,5 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur er-

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hitzt. Nach Herabsetzen des Lösungsmittelvolumens um 10 % wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und dann auf O⁰G in einem Eisbad gekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, erneut in 2500 ml absolutem Äthanol gelöst und auf Rückfluß erhitzte Das Lösungsmittelvolumen wurde auf 200 ml reduziert und das Reaktionsgemisch auf O⁰G gekühlt,, Diese Arbeitsweise wurde wiederholt, und nach der zweiten Umkristallisation wurden die Peststoffe gesammelt und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet,-um 365 g (81 %) 2-Phenethylamino-4-phenylthiazol-Hydrobormid,-Schmp· I69 bis 172⁰C, zu liefern.

Analyse; ber₀ für G₁₇H₁₆N₂S₀HB₁,* 0 56,50, H 4,74, Ii 7,68

gef ; C 57,3b, H 5,04, Έ 7,83.

Beispiel 3

H-Phenethylthioharnstoff (140 g, 0,779 Mol) und Desylbromid (225 g, 0,82 Mol) in 833 nil absolutem Äthanol wurden 2 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei während der Reaktion weitere 300 ml abs. Äthanol zugesetzt wurdeno Das Reaktionsgemisch wurde auf 10⁰C gekühlt, die Feststoffe filtriert, aus absolutem Äthanol umkristallisiert und über PhosphorpeziJbxid getrocknet, um 281,0 g (83 %) 2~Phenethylamino-4,5-diphenyl~thiazol-Hydrobromid, Schmp. 171 bis 174°C, zu ergeben..

Analyses ber₀ für C₂₃H₂₀N₂S-HBr: C 63,14, H 4,84, N 6,40

gef_o:C 62,62, H 4,82, N 6,48.

Beispiel _i §

IT-Phenethylthioharnstoff (2,0 g, 0,011 Mol) und oü-Brompropiophenon (2,34 g, 0,011 Mol) in 10 ml abs» Äthanol wurden 90 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Äthanol wurde dann unter Vakuum entfernt,

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I O

Äthylacetat im Überschuß zugesetzt und die Peststoffe wurden filtriert und über Phosphorpentoxid getrocknet. Umkristallisieren aus abs· Äthanol lieferte 2,86 g (70 fo). 5~Methyl-2-phenethylamino-4~phenylthiazol-Hydrobromid, Schmpo 172 - 175°C.

Analyse: ber₀ für

gef,;

: G 57,59, H 5,10, N 7,4-6 C 57,67, H 5,11, Έ 7,39.

Beispiel 5

Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 und 2 wurden Hydrohalogenide der folgenden Verbindungen hergestellt?

IiH-CH₂-CH₂-X

Salz X

HBr Phenyl HCl Phenyl

HBr p-Bromphenyl

HBr p-Methoxyphenyl

HBr p-Met.hoxyphenyl

HCl p-Me thoxyphe ny1

22"

p-Methoxyphenyl

p-Pluorphenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl p-ITuorphenyl

H H H

Schmp.

135-139

163-165

171-174

150-151,5

169-171

149-150,5

CH-

Phenyl 201-205 H 156-158

Beispiel b

Benzylamin-Hydrochlorid (90 g₅ 0,6 Mol) und Ämmoniumthiocyanat (50 g, O,bb MoI) in 130 ml Brombenaol wurden 20 min auf 155°C erhitzt, um eine gelbweißö Suspension zu ergeben« Uach dem Kühlen wurden die filtrierten Peststoffe

-

dreimal mit Wasser und dreimal mit Isopropylalkohol gewaschen. .

Umkristallisieren aus Isopropylalkohol und Trocknen über Phosphorpentoxid lieferte 38,26 g (38 %) N-Benzylthioharnstoff, Schmp. l60~l63°G.

Beispiel 7

H-Benzylthioharnstoff (2,0 g, 0,012 Mol) und ^-Chlor-pfluor-acetophenon (2,07 g, 0,012 Mol) in 15 ml abs. Äthanol wurde 2 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die filtrierten Peststoffe mit Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 3,47 g (91 %) 2~Benzyl-amino-4~(p~fluorphenyl)-· thiazol-Hydrochlorid, Schmp. 192 - 195°C.

Analyse: ber. für O₁₆H₁₃N₂SS^HCl: G 59,90, H 4,40, N 8,73

gefo: C 59,64, H 4,38, Ii 8,62.

Beispiel 8

Nach dem Arbeitsweisen der Beispiele 6 und 7 wurden Hydrohalogenide der folgenden Verbindungen hergestellt:

Salz X R₀ τ, Schmp. ⁰O

C.

HBr Phenyl Phenyl Phenyl 250-252 HBr Phenyl p-Methoxyphenyl H 155-157 HBr Phenyl p-Chlorphenyl H 211-212

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SaIa X R₂

HBr Phenol Phenyl 7/8 HBr Phenyl 2,5-Dimethoxyphenyl HBr Phenyl p-Methylphenyl HBr Phenyl Thienyl 7/8 HBr p-Pluorphenyl Phenyl HBr p-Pluorphenyl Phenyl HGl p-Pluorphenyl p-Fluorphenyl HBr p-Chlorphenyl Phenyl HBr p-Chlorphenyl Phenyl

CH₃

H H H H

Phenyl H H CH₃

Schmp.°

157-160 159-161 155-159

100 84-85 225-227 154-158 176-180 148-151

Beispiel 9

2-Thenylamin (30 g, 0,265 Mol) wurden in 400 ml Diäthyläther gelöst und in einem Eisbad auf O⁰C gekühlt. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde 5 min durch die Lösung geperlt. Die erhaltenen Peststoffe wurden filtriert und über Phosphorpentoxid getrocknet, um 26,7 g (6l %) 2-Thenylamin-Hydrochlorid, Schmpo 186 - I90 C, zu lie^fern.

2-Thenylamin-Hydrochlorid (13,35 g, 0,089 Mol) und Ammoniumthiocyanat (7,4 g, 0,089 Mol) in 20 ml Brombenzol wurden 90 min auf Rückflußtemperatur erhitzt« Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die gefilterten Peststoffe dreimal mit Wasser gewaschen^ Umkristallisieren aus Chloroform und Trocknen über Phosphorpentoxid lieferte 5,0 g (33 %) H~Theny!thioharnstoff, Schmp« 99 - 101⁰C.

Analyse? ber<

für C₆H₈I₂S₂J C 41,83, H 4,68, Έ 16,26 gef_e: C 41,56, H 4,58, N 16,07«

H-Thenylthioharnstoff (2,0 g, 0,0116 Mol) und «C -Bromacetophenori (2,3 g_s 0,0116 Mol) in 15 ml abs« Äthanol wurden 90 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt,

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Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und das Äthanol unter Vakuum entfernt. Beim Lgsen des Rückstandes in heißem Iso propylalkohol und Verdünnen mit Diäthylather entstand ein Öl. Der Diäthyläther wurde dekantiert, das Öl in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und gekühlt. Die erhaltenen Feststoffe wurden filtriert und über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 3,20 g (78 %) 2-Then:ylamino-4~phenylthiazol-Hydrobromid, Schmp. 115 - 118⁰C.

Analyse: ber„ für C₁₄H₁₂IT₂S₂THBr: C 47,58, H 3,71, N 7,93

gef_o: C 47,75,_sH 3,74, N 7,90.

Beispiel _ 11

I-Thenylthioharnstoff (0,80 g, 0,0046 Mol) und ^-Chlor-pfluor-acetophenon (0,80 g, 0,0046 Mol) in 11 ml abs. Äthanol vjurden 90 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt, Nach dem Kühlen wurde das Äthanol unter Vakuum entfernt, und die Peststoffe wurden mit Äthanol verrieben, filtriert und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 0,848 g (56 %) 2-Then:ylamino-4-(p~fluorphenyl)-thiazol-Hydrochlorid, Schmp. 184 - 187⁰C.

Analyse: ber. für C₁₄H₁₂N₂S₂THBr: C 47,58, H 3,71, N 7,93

gefo : C 47,75, H 3,74, N 7,90.

Beispiel _i 11

K-Thenylthioharnstoff (0,80 g, 0,0046 Mol) und *6_T'Chlor-pfluor-acetophenon (0_s80 g, 0,004b Mol) in 11 ml abs. Äthanol wurden 90 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzte Hach dem Kühlen wurde das Äthanol unter Vakuum entfernt, und die Peststoffe wurden mit Äthanol verrieben, filtriert und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 0,848 g (56 %) 2-Thenylamino-4-(p-.fluorphenyl)-thiazol-

17 -

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Hydrochlorid, Schmp. 184 - 187⁰C

Analyse*'ber. für C₁₄H₁₁H₂S₂E¹.HOl* C 51,45, H 3,70, Ή 8,57

gef. * 0 51,41, H 3,63, Ή 8,39.

Beispiel 12

Nach, den Arbeitsweisen der Beispiele 10 und 11 wurden Hydrohalogenide der folgenden Verbindungen hergestellt;

IH-CH₂

// W

Salz R₉ Ro Schmp. ⁰C

154-158

HBr Phenyl CH₃ 179,5-181,5 Hol Thienyl H 137-142

p-Methoxyphenyl	BeisT	H
Phenyl	CH₃
Thienyl	H
USk-22.

Furfurylamin (25,0 g₉ 0,257 Mol) wurde in 1300 ml Diäthyläther gelöst und in einem Eisbad auf O⁰G gekühlt«, Trockenes Chlorvzasserstoffgas wurde durch die Lösung geperlt, bis keine weitere Fällung mehr erfolgte« Die Feststoffe wurden filtriert und im Vakuum über Phosphorpentoxid zu 33,46 g (97 %) Purfurylamin-Hydrochlorid, Schmp₀ 147 - 149^P< getrocknet»

Purfurylamin-Hydrochlorid (33_S46 g, O_$25O Mol) und Ammonium thiocyanat (38_?14 g, 0,501 Hol) in 71 ml Brombenzol wurden 20 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur er-

- 18 -

hitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 125 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Gemisch wurde dann verdünnt, um 500 ml Äthylacetat und 350 ml Wasser zu ergeben, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknete Nach dem Filtrieren wurde die organische Schicht zur Trockne eingedampft und Brombenzol unter Vakuum entfernt. Die erhaltenen Feststoffe wurden mit Pistill in einer Reibschale vermählen und die feinen Teilchen in Diäthyläther gerührt, um restlihes Brombenzol zu entfernen. Die Peststoffe wurden dann filtriert, mit Diäthylather gewaschen und über Phosphorpentoxid vakuumgetrocknet, Ausbeute 12,06 g (30 %) N-Furfury!thioharnstoff, Schmp. 80 - 91⁰O,

Analyse* ber. für C₆HgN₂OSj C 46,14, H 5,16, N 17,93

gef.s C 46,91, H 4,90, N 17,57.

Beispiel 14

N-i-Furfurylthioharnstoff (0,82 g, 0,005 Mol) und ^y-Brompropiophenon (1,07 g, 0,005 Mol) in 11 ml abs· Äthanol wurden 3 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitz Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein dickes braunes Öl zu ergeben, das mit fünf 35 ml-Portionen unter Rückfluß siedenden Äthyl acetats verrieben wurde» Das Äthylacetat wurde volumenmäßig auf etwa 25 ml reduziert und auf Raumtemperatur gekühlt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und über Phosphorpentoxid vakuumgetrocknet und lieferten 0,585 g (33 %) 2-Furfurylamino-5~methyl-4-phenyl~thiazol~Hydrobo:πnid₉ Schmpο 150 - ⁰

Analyse; ber* für C₁₅H₁₄N₂-OS^HBr? C 51,29, H 4,30, N 7,97

gef. j C 3,97 , H 4,47, N 8,42_e

19 -

ί 3371

Beispiel 15,

Nach der Arbeitsweise der beiden Beispiele 13 und 14 wurden Hydrohalogenide der folgenden Verbindungen hergestellt:

-M-GH,

t \

Salz	R₂	^R3	Schmp. C
HBr	Phenyl	H	123-126
HBr	Phenyl	Phenyl	192-194
		Beispiel l6

Diphenylmethylamin (25,0 g, 0,136 Mol) wurde in 660 ml Diäthyläther gelöst und auf O⁰C gekühlt. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde 10 min durch die Lösung geperlt, wobei dem Gemisch weitere 300 ml Diäthyläther zugesetzt wurden· Der Niederschlag wurde filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxid vakuumgetrocknet, Ausbeute 28,3 g (95 %) Diphebylmethylamin-Hydrochlorids Schmp* 303 ~ 31O⁰C (Zersetzung)«

Diphenylmethylamin-Hydrochlorid (28,3 g, 0,129 Mol) und Ammoniumthiocyanat (9,81 g, 0,129 Mol) in 37 ml Brombenzol wurden 3,5 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Saumtemperatur gekühlt» Die Peststoffe wurden filtriert und zweimal mit 200 ml Wasser verrieben« Sie wurden dann in 850 ml Äthanol gelöst, filtriert und auf ein Volumen von etwa 350 ml eingeengte Nach dem Abkühlen wurden die Peststoffe filtriert, mit Äthanol gewaschen

- 20 -

3371

und über Phosphorpentoxid zu 14,72 g (56 %) N,N'-Bis-(diphenylmethyl)-thioharnstoff, Schmp. 216 - 217,5⁰G, getrocknet»

Analyse? ber. für C₂₇H₂₄N₂S: ° ⁷⁹»³⁷» ^{H 5}»⁹²> ^Έ ⁶»⁸⁶

gef.:O 79,84, H 6,05, N 6,93.

Beispiel 17

N, H-Bis- (diphe ny line thy I) -thioharnstoff (1,21 g, 0,005 Mol) und Desylchlorid (1,21 g, 0,005 Mol) in 11 ml abs. Äthanol wurden unter Stickstoff auf Rückflußtemeperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt, das erhaltene Öl mit etwa 40 ml Diäthyläther gemischt. Die Peststoffe wurden filtriert, mit Diathyläther gekühlt und über Phosphorpentoxid vakuumgetrocknet, Ausbeute 1,01 g (75 %) 4,5-Diphenyl-2-diphenylmethylaminothiazol-Hydr0chlorid, Schmp. 195 - 198⁰C.

Analyse: ber. für O₂₈H₂₂N₂S.HOl: C 73,91, H 5,09, N 6,16

gef. : C 73*12, H 5,28, N 6,06.

Beispiel _ι 18

Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 16 und 17 wurde 4 Phenyl-2-diphenylmethylamino-thiazol-Hydrobo¹£mid herge stellt, Schmp. 166 -r 168⁰O.

Be J₁S₁P₁ Je_-^ Ig₁₁

N-Phenyläthylendiamin (25 g, 0,184 Mol) wurde in Diäthyläther gelöst, auf 0 C gekühlt, und trocknes Chlorwasserstoffgas wurde durch die Lösung geperlt, bis keine weitere Ausfällung mehr eintrat. Die filtrierten Feststoffe wurden

21 —

337?

über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 31,2 g (98 %) N-Phenyläthylendiamin-Hydrochlorid,

N-Phenyläthylendiamin-Hydrochlorid (31,2 g, 0,149 Mol) und Ammoniumthiocyanat (11,3 g, 0,149 Mol) in 31 ml Brombenzol wurden unter Stickstoff 2 h auf Rückflußtemperatur erhitzte Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Feststof~ fe abfiltriert und das Brombenzol wurde unter Vakuum aus dem Filtrat entfernt«, Die erhaltenen Feststoffe wurden in 250 ml Wasser gerührt, filtriert und in heißem Isopropylalkohol gelöst· Nach dem Kühlen wurden die Feststoffe filtriert und über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 2,8 g (8 %) N-(2'-Anilinoäthyl)-thioharnstoff, Schmp. 137 - 140⁰C

Analyses ber₀ für G₉H₁₃N₃Si G 55,35, H 6,71, N 21,52

gef. ; G 55,64, H 6,75, N 21,03.

Beispiel 20

N-(2'-Anilinoäthyl)-thioharnstoff (0,90 g, 0,0046 Mol) und ^-Bromacetophenon (0,92 g), 0,0046 Mol) in 6 ml abs. Äthanol wurden 2 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt« Das erhaltene öl wurde in heißem Isopropylalkohol gelöst, filtriert und gekühlt. Die Feststoffe wurden filtriert und über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 1,25 g (73,5 %) 2-(2«-Anilinoäthylamino) ~4-ph.enyl-th.iazöl„ Schmp„ 161 - 165⁰G.

Analyses ber_c für C₁₇H₁₇N₃S₈HBrS G 54_S24, H 4,82, N 11,16 ^c gef,: G 54,51* H 4,59, N ll_s02_c

Nach den Arbeitswiesen der Beispiele 19 und 20 wurden Hy drohalogenide der folgenden Verbindungen hergestellt?

- 22 -

Salz R₂ R^ Schmp. ⁰C

HCl Phenyl Phenyl 139-143 HBr Phenyl Methyl 133-136

Beispiel 22

Die Immunoregulatoraktivität der in den Beispielen 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20 und 21 beschriebenen Aminothiazole wurde durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zum Stimulieren der Lymphozytenvermehrung von Mäuse-Thymuszellen in vitro kultiviert in Gegenwart von Concanavalin A (Con A) unter Anwendung der Arbeitsweise von V.J. Merluzzi et al», im wesentlichen wie im Journal of Clinical and Experimental Immunology, Band 22, S, 486 (1972) beschrieben, ermittelt. Die Zellen stammten aus männlichen C57Bl/6-Mäusen im Alter von 6 bis 8 Y/ochen Zerworben von Jackson Laboratories of Bar Harbor, Maine, und das Con A stammte von Sigma Chemicals aus St₀ Lous, Missouri). Jede Zellkultur (bestehend aus 0,10 ml Thymuszellen-Vorratslösung, 0,05 ml Con ^-Vorratslösung und 0,05 ml Wirkstofflösung) wurde vierfach angesetzt und die Zellvermehrung nach 48 h Inkubation bei 37°C durch die Impulse jeder Kultur mit "Ή-Thymidin (O₅Ol ml spezifische Aktivität 1,9 C/mlvI) und an~

3 schließendes Bestimmen des Einbaus von H-Thymidin in die · Desoxyribonucleinsäure (DNS) der Zelle durch eine Radioaktivitätsmessung unter Verwendung eines Plüssigkeits-Szintillationszählers gemessen« Die so erhaltenen Ergebnisse werden quantitativ als Durchschnittszählimpulse pro

23 -

Minute von in Wirkstoffmenge eingebautem "Ή-Thymidin mit Maximumaktivität durch die Vierfach-Zellkulturen ausgedrückt· Diese VierfachvBeStimmungen erfolgen bei acht verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen im Bereich von 0,02 bis 50/Ug/ml. Der nächste erzielte Wert für Zählimpulse/min wird im Bewertungssystem verwertet. Auf dieser Grundlage wurden vier verschiedene Aktivitätswerte beim liymphozvtenstimulationstest (LSA) festgelegt, und diese sind in der nachfolgend angegebenen Weise definiert, nämlich solche Werte entsprechend Con A alleine (6 000 ~ ^ I/min) wurden als negativ oder null gewertet, solche über der Aktivität von Con A (10 000 ί 700 I/min), aber unter Levamisol, wurden als positiv gewertet, während solche entsprechend Levamisol (22 OOOi 900 I/min) mit ++ und solche mit einer Aktivität mit 27 000 i I/min) über Levamisol als +++ bewertet wurden» Die LSA-Aktivität für die in den obigen Beispielen beschriebenen Verbindungen war in jedem Falle +++.

Die entzündungshemmende Aktivität von Aminothiazölen gemäß der Erfindung wurde unter Anwendung des Carrageenin-induzierten Rattenfußödem-Standardtestes nach der Arbeitsweise wie im wesentlichen von C₀ A. Winter et al·, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Band 111, S. 544 (I962) beschrieben, bestimmt. Die Verbindungen wurden oral in Form ihrer zuvor beschriebenen Hydrohalogenide mit einer Dosis von 33 mg/kg verabreicht. Die so erzielten Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle, ausgedrückt als Prozent Hemmung der Ödembildung durch je- de Testverbindung, verglichen mit" der nicht mit Wirkstoff behandelten Kontrolle (das heißt einer wäßrigen Lösung ohne Verbindung)$ ·

24 -

	.H₂	H₃	HZ	% Odem-Hemmung
-R₁	Phenyl	Phenyl	HOl	(33 mg/kg, p.o.)
Benzyl	Phenyl	H	HBr	33
4~Fluorbenzyl	4-Fluorphenyl	H	HBr	. 41
2~Ihenyl	Phenyl	H	HBr	49
2-Phenethyl	Phenyl	Phenyl	HBr	47
2-Phenethyl	4-Methoxyphenethyl 4~Fluorpheny	1 H	HBr	48
			29

Claims

worin !?,. ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend -CH , -(CH₀) -X, -CH₀-CH₀-M-X und -(CH₀V Y₅ worin X

ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenyl und monosubstituiertes Phenyl, vorerwähnter Substituent ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Hydroxy j Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor., Brom und Fluor; Y ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Thienyl, monosubstituiertes Thienyl, Furyl und monosubstituiertesFuryl, vorerwähnter Substituent ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen. Chlor, Brom und Fluor; η und m sind jeder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ξ R₀ ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Phenyl j Thienyl und monosubstituiertes Phenyl, vorerwähnter Substituent ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit i bis- 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor? und R-3 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und monosubstituiertes Phenyl, vorerwähnter Substituent ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Brom, Chlor und Fluor, mit dem Vorbehalt, daß η nicht 1 ist, wenn X und K₀ zusammen

Phenyl sind und R~ Wasserstoff ist, gekennzeichnet dadurch, daß ein geeignete* N-Aralkyl substituierter Thioharnstoff der Formel R .NH C₁ HHp, oder falls gewünscht, wenn Rv CET[V

ist, ein K-Aralkyl bisubstituierter Thioharnstoff der Formel R^HH(JKER,,, worin R^ und X wie vorhergehend definiert ·

S-.
sind, mit einer cC-Halogencarbonylverbindung der Formel RpCOCH(Z)R-, worin Rp und R~ wie vorhergehend definiert sind und Z Kalogen ist, umsetzt und falls gewünscht, die Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umwandelt«
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem n-Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur zwischen 50 und 175°C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 3» gekennzeichnet dadurch, daß R^ -(Clip) -X bedeutet.
5· Verfahren nach Punkt 4-, gekennzeichnet dadurch, daß η 2, X Phenyl und R₃ Wasserstoff ist.