DD201586A5 - Verfahren zur herstellung 5-substituierter dialursaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung 5-substituierter dialursaeuren Download PDFInfo
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Abstract
Ein Verfahren zu Herstellung bestimmter 5-substuierter Dialursäuren, Verbindungen mit Brauchbarkeit als wischenstufen für die Synthese bestimmter hypoglykämischer 5-substuierter Ixazolidin-2,4-dione, wird offenbart.
Description
Verfahren zur Herstellung 5-substituierter Dialursäuren
Die Erfindung betrifft ein Terfahren zur Herstellung von 5-substituierten Dialursäuren« Insbesondere besieht sich die Erfindung auf bestimmte 5-substituierte Dialursäuren mit Brauchbarkeit bei der Synthese der entsprechenden . hypoglykätnischen 5-substituierten Oxazolidin-2,4-dione« Diese hypoglykämischen 0xazolidin-2,4-dione sind Gegenstand einer gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung mit dem Titel "Hypoglykämische 5-substituierte Qxazolidin-2,4-dione",
Dialursäuren sind bisher durch die Umsetzung von Allosan-Eydraten mit aromatischen Aminen, Phenolen, Phenoläthern, Pyrrol und bestimmten Pyrazolonen, z. B,
HO
(Sing und Clark-Lewis, J. Checu Soc, S# 3080-3085 (195D) und durch Oxidation Von Barbitursäuren, z, B«
232071 6
3.3.1982
AP C 07 D/232 071/β (59 515/11)
(Aspelund, Acta. Acad« Aboensis, Math, et« Phys, 10 (14), S. 42 (1937)J Chern. Abstracts 31, S. 6632-6633 (1937) ) synthetisiert worden. Ferner ist Dialursäure die Zwischenstufe bei der basenkatalyaierten Kondensation substituierter 'Tartronester niit Harnstoff, a, B.
C2H5OOG GOOC2H5
(King und Clark-Lewis, J· Ghein, Soc«, S. 3077-3079 (195D). Die Synthese von /xazblidin-2,4-dionen über Dialursauren ist in einer Übersicht zusammengestellt worden (Glark-Lewis, Chem· Rev, 58, 3. 68-71 (1958)).
232071 6 yf- 3.3.1982
^ AP C 07 D/232 071/6
(59 515/11)
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten, einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von 5-substituierten Dialursäuren*
Ber Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde leicht verfügbare Ausgangsmaterialien aufzufinden und neue Verfahrensbedingungen zur Verfügung zu. stellen, wonach 5-substituierte Dialursäuren mit einem Minimum an Sicherheits- und Umweltproblemen hergestellt werden kann.
Trotz der.sauren iiatur und des Gehalts mehrerer Carbonvlgruppen wurde überraschenderweise gefunden, daß Alloxan
232071 6->-»-
(1) mit Organolithium- oder Grignard-Reagentien (2) zu 5-substituierten Dialursäuren (5-Hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidintrionen, (3)) reagiert, d.h.
(D
+ RM
worin
R einen organischen Rest, frei von Gruppen wie Carbonyl, Carboxyiat oder Hydroxy, die mit der Organornetallf unktion von RM unter den Reaktionsbedingungen reaktiv sind (was eine Selbstzerstörung des Reagens verursacht) und
M Li, MgCl, MgBr, MgI oder eine andere geeignete metallorganische Funktionalität bedeutet. Unter diesen wird Li bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Dialursäuren sowie das Gesamtverfahren zu den gewünschten Oxazolidin-2,4-dionen ist von besonderem Wert, da es einfach arbeitet, ein Minimum möglicher Sicherheits- und Umweltprobleme bietet, insbesondere, wenn erforderliche Ausgangsmaterialien leicht verfücrbar sind.
Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen R
Z ό L U / I
ist, worin
Z Wasserstoff, Methyl, (C1-C-)Alkoxy, Chlor oder Fluor,-Z Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor,
Z Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor (in 5- oder 6-Stellung des Phenylrings),
Z3 Wasserstoff, Methyl, (C1-C2)AIkOXy, Fluor, Chlor,
Brom oder C,HC ~~P<^ und
b b
LJ
Y Schwefel oder Sauerstoff ist,
da die so hergestellten Dialursäuren von besonderem Wert bei der Herstellung hypoglykämischer Oxazolidin-2,4-dione sind.
Von besonderem Wert in der Phenylreihe sind solche Verbindun-
1 2
gen, bei denen Z Wasserstoff und Z Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist. Besonders wertvoll in der Thiophen- und Furanreihe sind solche Verbindungen, bei denen Z Wasserstoff, (C-C-,)-Alkoxy, Chlor oder Brom ist.
Die wertvollsten Ausführungsformen der Erfindung sind die Verfahren zur Herstellung von Dialursäuren, bei denen R 3-Thienyl, 3-Fury 1, 2-Methoxyphenyl, 2-Ä'thoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 2—Fluorphenyl, 2-Methoxy-5-chlorphenyl und 2-Methoxy-5-fluorphenyl ist, da die für diese Synthesen erforderlichen 3-Thienyl-/3—Furyl-/substituierten Phenylhalogenide leicht verfügbar sind und die schließlich abgeleiteten Oxazolidin-2, 4—dione außergewöhnliche hypoglykärnische Aktivität besitzen.
Es wurde nun gefunden, daß Alloxan (1) mit metallorganischen Salzen (2) z.u wertvollen 5-substituierten Dialursäuren reagiert, die unter milden Bedingungen und in hoher Ausbeute in hypoglykämische 5—substituierte Oxazolidin-2,4-dione um-
23 20 71 6 gewandelt werden können.
Die Umsetzung erfolgt leicht in einem inerten Lösungsmittel, wie solchen, in denen die lithiumorganische oder Grignard-Verbindung in situ entstehen. Repräsentativ für solche Lösungsmittel sind Äther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Temperatur ist unkritisch und kann in einem breiten Bereich (z.B. -90° bis -50°C) liegen, vorausgesetzt, daß das metallorganische Reagens bei der angewandten Temperatur ausreichend, stabil ist. Wenn die Stabilität des metallorganischen Reagens nicht ermittelt worden ist, werden üblicherweise getrennte Lösungen der Reagentien bei tiefer Temperatur (z.B. -90 bis -3O°C) zusammengebracht und die Umsetzung kann dann bei Raumtemperatur vollständig ablaufen.
Das Verfahren ist auf die Synthese einer größen Vielfalt 5-substituierter Dialursäuren breit anwendbar, dazu gehören, ohne aber hierauf zu beschränken, solche der Formeln
oder
Z ό I U / 1
-jf- τ-
12 3 ist, worin Z, Z , Z , Z und Y wie oben definiert sind.
Die erforderlichen metallorganischen Reagentien (RM, worin R und M wie oben definiert sind) stehen im allgemeinen in situ aus dem entsprechenden Halogenid nach bekannten Methoden zur Verfügung. Der Fall, bei dem M Lithium ist, stellt die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar, insbeson-
12 3 dere, wenn Z, Z , Z oder Z Halogen ist, da die Lithium-Reagentien selektiv gebildet werden können, wie zwischen Chlor oder Fluor und Brom, z.B.
Li
oder zwischen Brom in zwei Stellungen, z.B. ,3r
Ferner kann in vielen Fällen das Lithium-Reagens durch Austausch entstehen, ohne die Notwendigkeit einer Halogenid-Vorstufe, z.B.
C4H9Li
3 Y
Besonders wertvolle Ubersichtsartikel, die die Herstellung von erfindungsgemäß- brauchbaren lithiumorganischen Reagentien beschreiben, sind Guilard et al., Bull, soc. chim. Fr. (11), S. 4121-4126.(1967}., Zaluski et al., ibid. (5), S.
232071 b
1838-1846 (1970), Sornay et al., ibid. (3), S. 990-1000 (1971), Ly und Schlosser, HeIv. Chim.Acta 60 (6), S. 2085-2083 (1977), MacDowell und Ballas, J. Org. Chain. 42 (23), S. 3717-3720 (1977), und Chemica Scripta 15, S. 1-3 (1980).
Wenngleich nicht notwendigerweise, so wird doch erfindungsgemäß bevorzugt wasserfreies Alloxan verwendet. Dieses entsteht leicht aus Alloxan-Hydrat durch Sublimieren. Wenn Alloxan-Hydrat erfindungsgemäß eingesetzt wird, sind wenigstens zwei Äquivalente des metallorganischen Reagens notwendig, um vollständige Umwandlung zu erzielen, während mit wasserfreiem Alloxan nur ein Äquivalent des metallorganischen Reagens für vollständige Umwandlung nötig ist.
Die zur Herstellung der metallorganischen Reagentien erforderlichen Halogenide stehen im allgemeinen im Handel oder nach Literaturmethoden zur Verfügung. Die oben erwähnten Literaturmethoden sind besonders hilfreich in Verbindung mit Furan/Thiophen-Cerivaten. Die erforderlichen Phenylderivathalogenide sind im Handel oder nach Standard-Literaturmethoden erhältlich, wie durch direkte Halogenierung (z.B. Bromierung von 4-Fluoranisol zu 2-Brom-4-fluoranisol; vgl. Weygand,Organic Preparation, Interscience Publishers, New York, 1945, S. 76) oder Diazotierung von Amin/Halogen-Austausch (z.B. Diazotierung von 2-Fluoranilin und anschließende Umsetzung mit Kupfer(I)bromid zu 2-Fluorphenylbromid; vgl. Roe in Organic Reactions, Band 5, John Wiley and Sons, New York, 1949,S.193).
Die erfindungsgemäßen Dialursäuren werden leicht in die gewünschten hypoglykämischen Oxazolidin-2,4-dione umgewandelt, z.B. durch die Einwirkung verdünnter wässriger Natronlauge bei Raumtemperatur für einige wenige Minuten. Wenn gewünscht, müssen die Dialursäuren nicht isoliert werden, sondern können in situ umgewandelt werden, indem sie milden Bedingungen wässriger Base ausgesetzt werden, und zwar di-
23207
rekt zu Oxazolidin-2,4-dionen.
Die aus den erfindungsgemäßen Dialursäuren hergestellten Oxazolidin-2,4-dione sind an die klinische Vervendung als Antidiabetismittel leicht anzupassen. Die für.diese klinische Verwendung erforderliche hypoglykämische Aktivität ist definiert durch den folgenden Glucoseverträglichkeitstest. Gesunde männliche Albinoratten sind die für solche Zwecke verwendeten Versuchstesttiere. Man läßt die Testtiere etwa 18 bis 24 h hungern. Die Ratten werden gewogen, numeriert/gezählt und in Gruppen von 5 oder 6, je nach Bedarf, eingeteilt. Jede Gruppe von Tieren erhält dann intraperitoneal eine Glucosedosis (1g/kg) und oral entweder Wasser (Kontrollen)- oder Verbindung (bei einem Wert gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg). Blutglucosewerte {mg/100 ml) werden in Schwanzblutproben über einen Zeitraum von 3 h sowohl bei den Kontroll·-als auch bei den behandelten Gruppen gemessen. Bei äquivalenten Blutglucosewerten zur Stunde Null in der Kontroll- und behandelten Gruppe wird die Senkung der·Blutglucose in Prozent nach 0,5, 1, 2 und 3 h berechnet zu
(Blutglucose der Kontrolle) - -(Blutglucose der behandelten Tiere I : : : _I __ : . χ 100%
(Blutglucose der Kontrolle)
Klinisch brauchbare hypoglykämische Mittel zeigen bei diesem Test Aktivität.
Die erfindungsgemäßen 0xazolidin-2,4-dione werden Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, entweder oral oder parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung ist bevorzugt, da sie bequemer ist und möglichen Schmerz und Reizung durch Injektion vermeidet. Unter Umständen jedoch, unter denen der Patient das Arzneimittel nicht schlucken kann oder die Absorption nach oraler. Verabreichung beeinträchtigt ist, wie durch Krankheit oder andere Anomalität,
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ist es wesentlich, daß der Wirkstoff parenteral verabreicht wird. Bei jedem Verabreichungswege ist die Dosismenge im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/T<g Körpergewicht pro Individuum pro Tag, vorzugsweise 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht. Die optimale Dosierung jedoch für jedes zu behandelnde Individuum wird von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere und später steigende · Dosen verabreicht werden, um die geeignetste Dosierung zu ermitteln. Dies variiert mit der speziell eingesetzten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum.
Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Säuresalz in Kombination mit einem pharmzeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeig- · nete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünner und sterile wässrige, oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen pharmazeutischen Mitteln in Mengen vor, die ausreichen, die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten Feststoff oder flüssigen Träger oder Verdünner zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen kombiniert werden. Die pharmazeutischen Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Excipientien und, dergleichen enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässrigen oder organischen Medien zu injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam-und Erdnußöl, wässrigem Propylenglykol und dergleichen verwendet werden, ebenso wässrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der. Verbindungen. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder
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w AP G 07 D/232 071/6
(59 515/11)
intramuskulär'verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt'ist,
Die Erfindung wird durch, die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Bs sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf . die speziellen Sinzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist»
Beispiel 1 · .
5-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6(1H53H,5H)-pyrimidintrion
2-?henylfuran (5,76 g, 40 mHol) wurde mit 100 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht' and auf -30 0G gekühlt» Butyllithium in. Hexan (2,3 ta». 19,1 ml) wurde über 5 min augetropft, wobei die 'Temperatur zwischen -20. und -30 G gehalten wurde« Da3 Eeaktionsgemi3ch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann erneut auf -30 0G gekühlt* Sublimiertes Alloxan (5»96 g 42 mMol) in 40 .ml Tetrahydrofuran wurde über 5 min zugesetzt", wobei wiederum die Temperatur bei -20 bis -30 0G gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich wieder auf Raumtemperatur erwärmen, wurde dann auf 0 0G rückgekühlt, und 50 ml 1.η Salzsäure wurde über 2 bis 3 min portionsweise zugesetzt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu 5~Eydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion eingeengt (9,4 g, harzartiger Feststoff, Hf 0,75 (1:1 Hexan/Äthylacetat/ 5 % Essigsäure), verunreinigt mit Ausgangsmaterial (Rf 0,45)ο
5_( 5-3?henyl-2-f uryl )oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (0>7 g) wurde in 15 ml 1 η Natronlauge gelöst, bei Räumtem-
232071 6
peratur 15 min gerührt, mit Äthylacetat extrahiert, mit etwa 1 ml Eisessig schwach angesäuert und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der letztere Äthylacetatextrakt wurde mit etwa 6,5 ml Wasser rückgewaschen, über ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu festem 5-(5-Phenyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (100 mg, Schmp. 216-218°C, Rf 0,6 (1:1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure)) eingeengt.
5-Hydroxy-5-(5-methyl-2-furyl)-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion
2-Methylfuran (3,28 g, 3,58 ml,-40 mMol) wurden mit 100 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht. Das Reaktionsgemisch, mit Stickstoff gespült, wurde auf -300C gekühlt und Butyllithium (19,1 ml, 2,3-molar in Hexan) über 10 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -20 bis -30 C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf -30°C gekühlt. Sublimiertes Alloxan (5,96 g) in 40 ml Tetrahydrofuran wurde über 10 min zugetropft, wobei die Temperatur bei -20 bis -30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, auf 0 C gekühlt und 50 ml 1 η Salzsäure portionsweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 25 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu festem 5-Hydroxy-5-(5-me thy 1-2-f.uryl.) -2 , 4 , 6 (1 H, 3H, 5H) -pyrimidintrion (6,3 g, m/e 224) eingeengt.
5- (5-Methyl-2-furyl) oxa-z.o'lidin-2 , 4-dion
5-Hydroxy-5- (5-methyl-2-f uryl) -2 , 4 , 6 (1 H, 3H, 5H) -pyrimidin-
trion (6,3 g) wurde in 50 ml 1 η Natronlauge gelöst und bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und mit Eisessig angesäuert. Das Produkt wurde dann in frisches Äthylacetat (drei 30 ml-Portionen) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde an 50 ml Kieselgel mit 1:1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure als Elutionsmittel chromatographiert. Die Säule wurde dünnschichtchromatographisch unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels überwacht. Reinprodukt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und mit Hexan verrieben (311 mg, Schmp. 135-138°C). Umkristallisieren aus Methanol/Wasser lieferte gereinigtes 5-(5-Methyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (142. mg, Schmp. 136,5-137, 5°C) .
| Analyse | für |
| ber. : | |
| gef. : | |
| Beispiel | 5 |
C 5 3,04, H 3,90, N 7,7 3 C 52,82, H 4,03, N 7,65
5-Hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
Isopropyläther (40 ml) wurde auf -70°C gekühlt. Butyllithium in Hexan (2,4-molar, 10 ml, 2 4' mMol) wurde über 10 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -70 bis -6O0C gehalten wurde. 3-Bromthiophen (1,9 ml, 20 mMol) wurde über 20 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -72 bis -680C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 30 min bei -72 bis -70-C gerührt·. Sublimiertes Alloxan (3 g', 21 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran wurde über 4Q min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -70 bis -^-650C gehalten wurde. Bei dieser Temperatur wurde weitere 15 min gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt' und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf
5 C. gekühlt. Salzsäure (1 η, 40 ml) wurde langsam zugesetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 35 ml Äthylacetat extrahiert. Organische Phase und Extrakt wurden nach ihrer Vereinigung mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu festem 5-Hydroxy-5-{3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,41 g, 31 %, m/e 226) eingeengt.
Wenn diese Reaktion in Tetrahydrofuran mit umgekehrter Zugabe von 3-Bromthiophen zu Butyllithium durchgeführt wurde, bei sofortiger Zugabe von 0,5 Äquivalenten Alloxan-Hydrat anstelle von 1 Äquivalent wasserfreiem Alloxan, war das Produkt ein Gemisch des obigen Trions und von 5-(3-3rom-2-thienyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion, das wiederum in ein Gemisch von 5-(3-Brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion und 5-(3-Tnienyl)oxazolidin-2,4-dion nach der Methode des Beispiels 6 umgewandelt wurde.
Andererseits wird 3-3romthiophen in Isopropylather mit Magnesiumdrehspänen zu dem entsprechenden Grignard-Reagens umgesetzt. Wasserfreies Alloxan in Tetrahydrofuran wird zugetropft und 5-Hydroxy-5- (3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion wie oben isoliert. Als weitere Alternative wird entweder 3-Jodthiophen oder 3-Chlorthiophen als Substrat für die Bildung eines Grignard-Reagens verwendet, dann mit Alloxan umgesetzt.
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,16 g, 5,1 mMol). wurde in 1 η Natronlauge (11 ml, 11 mMol) gelöst und konnte 15 min bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert,' und Produkt konnte über 35 min kristallisieren. Filtrieren ergab 5-(3-Thienyl)-
oxazolidin-2,4-dion (480 mg, 51%, Schmp. 133-135°C). Eine weitere Produktmenge wurde durch Extrahieren der Mutterlauge mit Äthylacetat erhalten. Der Extrakt wurde Ir1It Wasser rückgewaschen und zur Trockne eingeengt (80 mg, verunreinigt mit Ausgangsmaterial).
5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6. (1H,3H,5H)pyrimidintrion
Die Arbeitsweise des Beispiels 54, aber unter Ersatz des 3-Bromthiophens durch 3-Bromfuran (2,94 g, 1,8 ml, 20 mMol), wurde zur Herstellung von 5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H, 5H)pyrimidintrion .(1,62 g, öl, m/e 210) angewandt.
5- (3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion
5- (3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,62' g) wurde in 15 ml 1 η Natronlauge gelöst und konnte 15 min bei Raumtemperatur stehen und wurde dann mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Eisessig (etwa 1,5 ml) angesäuert und Produkt in 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und zu einem Rohprodukt, einem öl (470 mg, m/e 167) eingeengt. Kristallisieren aus Chloroform lieferte gereinigtes 5-(3-Furyl)-oxazolidin-2,4-dion (129 mg, Schmp. 88--9O°C, m/e 167). Eine zweite, tiefer schmelzende Menge wurde aus der Mutterlauge erhalten. .
I J I U / J D
5-Hydr'oxy-5- ( 5-methoxy-2-thienyl) -2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
2-Methoxythiophen (2,3 g, 20 raMol) wurde in 35 ml Äther gelöst. Unter Kühlen wurde Butyllithium in Hexan (2,4-molar,
9 ml, 21,6 mMol) über 15 min zugetropft, wobei die Temperatur während dieser Zugabe bis auf 35 0C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Halten der Temperatur zwischen -20 und -15°C wurde sublimiertes Alloxan (3 g, 21 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran während
10 min zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 0,5 h gerührt, auf 5°C gekühlt und durch Zugabe von 35 ml 1 η Salzsäure in Portionen abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Organische Phase und Extrakt wurden nach ihrer Vereinigung mit Wasser rückgewaschen, zur Trockne eingeengt und mit Hexan verrieben, um festes 5-Hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,4 g, m/e 256) zu ergeben.
5-(5-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion {1,1 g) wurde in 10 ml 1 η Natronlauge gelöst, konnte 1,5 h bei Räumtemperatur stehen, wurde mit Äther extrahiert, mit Essigsäure angesäuert, mit 15 ml Wasser verdünnt und filtriert, um das Produkt zu ergeben (567 mg, Schmp. 144-146 C (Zers.).)· Umkristallisieren aus Aceton/Hexan lieferte gereinigtes 5-(5-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion in zwei Mengen (487 mg, Schmp. 147-148°C (Zers.)).
ZJZU/ 1
Analyse für CoH7O4NS:
_ Af -
her. : C 45,08, H 3,31 , Ν 6,57
her. : C 45,08
gef.: C 45,08, H 3,41, N 6,39
5-(5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Bei Raumtemperatur wurde 2-Phenyl-2-thienyl-1,3-dioxolan (3,26 g, 14 mMol) in 35 ml Äther gelöst. Butyllithium in Hexan (2,4 m ., 6,25 ml, 15 mMol) wurde über 15 min zugetropft, wobei die Temperatur bis auf 33 C stieg. Das Gemisch wurde 7 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt. Unter Halten der Temperatur zwischen -15 und -20°C wurde sublimiertes Alloxan (2,13 g, 15 mMo 1)'in 20 ml Tetrahydrofuran über 10 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, auf 5°C gekühlt, mit 35 ml 1 η Salzsäure, in kleinen Portionen zugesetzt, abgeschreckt und mit 25ml äthy I-acetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 15 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und zu 5- (5- (2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) thienyD-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion (Öl, Rf 0,25 (1:1 Hexan/Äthylacetat/5% .Essigsäure)), mit Ausgangsmaterial (Rf 0,8) verunreinigt, eingeengt.
5-(5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Das gesamte Rohprodukt des vorhergehenden Beispiels wurde in 3 5 ml 1. η Natronlauge aufgenommen und konnte 30 min stehen. Nach dem Ansäuern wurde das Produkt in Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde- mit Wasser rückgewaschen und zu
232071 b
5(5- (2-Phenyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)thienyl)-oxazolidin-2 , 4-dion (0,40 g, Rf 0,65 .(1:1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)) eingeengt.
5-(5-Benzoy1-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion (0,40 g) wurde in 30 ml Äther gelöst und mit 10 ml 6 η Salzsäure bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Äthylacetat (10 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingeengt (0,388 g). Chromatographie an 50 ml Kieselgel, eluiert mit 1:1 Hexan/ Äthylacetat/5 % Essigsäure und dünnschichtchromatographisch überwacht, lieferte in frühen Fraktionen"gereinigtes 5-(5-Benzoyi-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion (0,22 g, Schmp. 15 3— 155°C, m/e 287) . . . ' .
| Analyse | für C1 |
| ber. : | |
| gef. ; | |
| Beispiel | 14 |
C 58,52, H 3,16, N 4,87 C 58,69, H 3,50, N 4,94
5-(4-Brom-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
n-Butyllithium wird mit 2,4-Dibromfuran in Äther nach der Arbeitsweise von Sornay et al. (Bull.soc. chim. Fr., S.998 (1971)) umgesetzt. Die erhaltene Organolithium-Lösung wird mit Alloxan bei -60 bis -65 C nach Beispiel 5 umgesetzt, was 5-(4-Brom-2-furyl)--2/, 4 , 6 (1H, 3H, 5H) pyrimidintrion liefert.
— ί ;
5-(4-Brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird angewandt, um 5-(4-Brom-2-furyi)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion in 5-(4-Brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion umzuwandeln.
5-(3-Chlor-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
n-ButyHithium und einÄquivalent Diisopropylamin werden mit einem Äquivalent 3-Chlorfuran 1,5 h in Tetrahydrofuran bei -800C nach der Arbeitsweise von Ly und Schlosser (HeIv. Chim. Acta 60 (6), S. 2087 (1977)) umgesetzt. Bei der gleichen Temperatur wird ein Äquivalent Alloxan in Tetrahydrofuran zugetropft und das Gemisch 2 h auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen. 5-(3-Chlor-2-furyl)-2,4,6-(1H,3H, 5H)pyrimidintrion wird nach der Arbeitsweise des Beispiels isoliert.
5- (3-Chlor-2-f uryl) oxazolidin-2 ,.4-dion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird angewandt, um 5-(3-Chlor-2-f uryl)-2,4, 6.(1 H, 3H, 5H) pyrimidintrion in 5-(3-Chlor--2-furyl)oxazolidin-2,4-dion umzuwandeln.
5- (3-Brom-2-f uryl) -2, 4 , 6. (1H, 3H, 5H) pyrimidintrion
n-Butyllithium wird mit 2,3-Dibromfuran in Äther bei -70 G nach der Arbeitsweise von Zaluski et al. (Bull. soc. chim.
L J L U / i D
Fr., S. 1843 (197O)) und Sornay et al. (loc. cit., S. (1971)) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -20°C erwärmt, und ein Äquivalent wasserfreies Aiioxan in Tetrahydrofuran wird zugetropft. Die Reaktion kann durch Erwärmen auf Raumtemperatur für 2 h bis zu Ende ablaufen. Das Produkt, 5-(3-Brom-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion, wird nach der Methode des Beispiels· 5 isoliert.
Andererseits wird das erforderliche Organolithium aus 3-Bromfuran als Tetrahydrofuranlösung bei -800C nach der Methode von Ly und Schlosser (HeIv. Chim. Acta. 60 (6) , S. 2087 (1977)) hergestellt. In diesem Falle wird das Alloxan bei -800C zugesetzt (vgl. Beispiel 16).
5-(3-3rom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird zur Umwandlung von 5-(3-Brom-2-f.uryl)-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion in 5-(3-Brorn-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion angewandt.
5-(2-Chlor--3-thienyl) -2,4,6. (1H, 3H, 5H) pyrimidintrion
Nach der Methode von Gronowitz et al. (Chemica Scripta 15, S. 2 .(198O) ) , wird 2-Chlor-3-Bromthiophen' mit n-Butyllithium in Äther bei --700C umgesetzt. Nach 15 min wird das Organolithiumreagens in eine Lösung von Alloxan in Tetrahydrofuran bei. -70°C gegossen. Das Reaktionsgemisch kann sich 2 h auf Raumtemperatur erwärmen, und 5-(2-Chlor^3-thienyl)-2,4,6-(1H/3H,5H) pyrimidintrion wird nach Beispiel' 5 isoliert.
Die gleiche Arbeitsweise wird bei' 4-Brom--2-chlorthiophen zu
ΔόZU / ! b
5-{5-Chlor-3-thienyl)-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion angewandt.
5-(2-Chlor-3-thienyl)-2,4,6(1HxSH7SH)pyrimidintrion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird zur Umwandlung von 5-(2-Chlor-3-thienyl)-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion in 5-(2-Chlor-3-thienyl)-2,4,6(1H, 3H,5H)pyrimidintrion angewandt.
Die gleiche Arbeitsweise wird zur Umwandlung von 5-(5-Chlor-3-thienyl)-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion in 5-(5-Chlor-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion angewandt -
5-Hydroxy-5-(2-methoxy-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
2-Methoxy-3-bromthiophen wird mit n-Butyllithium in Äther bei 0 bis 5 C umgesetzt, nach der Methode von Sornay et al. (Bull, soc. chim. Fr. (3), S. 999 (1971)). Das Organolithium-Reagens wird auf -10 bis -20 C gekühlt und mit einem Äquivalent Alloxan in Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, und 5-Hydroxy-5-(2-methoxy-3-furyl) -2, 4 , 6(1H,3H,5H)pyrimidintrion wird nach der Methode des Beispiels 5 isoliert.
5- (2-Methoxy-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Die Arbeitsweise des "Beispiels 2 wird angewandt, um 5-(2- Methoxy-3-furyl)-2,4,6 (IH,3H,5H)pyrimidintrion in 5- (2-Meth-
13 I U / 1 b
oxy-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion umzuwandeln.
5-(3-Fluör-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 wird 3-Fluorfuran in 5-(3-Fluor-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion umgewandelt.
5- (3-Fluor-2-furyl) oxazolidin-2 , 4--dion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird angewandt, um 5-(3-Fluor-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion in 5-(3-Fluor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion umzuwandeln.
5-(3-B en ζοfbj furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion
3-Brombenzo/b/furan (Mason et al.,J. Chem. Soc., S. 3150 (1931)) wird mit n—Butyllithium und dann mit Alloxan nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 zu '5-(3-Benzo/b7furyl)-5-hydroxy-2,4,6{1H,3H,5H)pyrimidintrion umgesetzt.
Andererseits wird 3-Brombenz.o/b/furan in Isopropyläther mit Magnesiumdrehspänen bei Raumtemperatur in Gegenwart einer katalytischen Menge Methyljodid z.um Grignard-Reagens umgesetzt. Sublimiertes Alloxan in Tetrahydrofuran wird zugetropft und Produkt nach Beispiel 5 isoliert.
ZJZU/ i
Beispiel 27
5- (3-Benzo/"b_/f uryl) oxazolidin-2 , 4-dion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird angewandt, um 5-(3-Benzo/b/furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion in 5- (3-Benzo/b/furyl) oxazolidin-2 , 4-dion umzuwandeln.
5-Phenyl- (und substituiertes Phenyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H, 3H, 5H)pyrimidintrion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5. werden Phenylbromid, 2-Bromanisol/ 2-Äthoxyphenylbromid, 2-Brom-4-fluoranisol, 2-Brom-4-chloranisol, 2-Brorntoluol und 2-Fluorphenylbromid jeweils umgewandelt in
5-Hydroxy-5-phenyl-2 ,4,6 {1 H, 3H, 5H)-pyrimidintrion , 5-Hydroxy-5- (2-methoxyphenyl) 2 , 4 , 6 (1 H, 3Η, 5H) pyrimidintrion, 5- (2-Äthoxyphenyl) -5-hydroxy-2 , 4 , 6 (1 H, 3H, 5H) pyrimidintrion, 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion,
5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-2,4,6{1 H,3Η, 5H) pyrimidintrion,
5-Hydroxy-5- ( 2-methylphenyl) -2,4, 6 (TH, 3H, 5H) pyrimidintrion
5- (2-Fluorphenyl) -5-hydroxy-2 , 4 ,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidintrion.
Alternativ wird 2-Chloranisol, 2-Bromanisol oder 2-Jodanisol in das entsprechende Grignard-Reagens durch Umsetzen mit Magnesiumdrehspänen in Diisopropyläther umgewandelt. Das Reagens wird stark gekühlt und mit wasserfreiem Alloxan nach Beispiel 5 zu 5-\Hyd.roxy-5— (.2-methoxyphenyl) -2 , 4 , 6 (1H, 3H,5H)pyrimidintrion umgesetzt.
1 6
-Zt-
5-Phenyl-(und substituiertes Phenyl)oxazolidin-2,4-dicn
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 werden die verschiedenen Pyrimidintrione des Beispiels 28 umgewandelt in
5-Phenyloxazolidin-2,4 -dion,
5- ( 2-Methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, 5- (2- Äthoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, 5-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, 5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, 5-(2-Methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion und 5- ( 2-Fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion.
2-Phenyl-2-(2-thienyl)-1,3-dioxolan
2-Benzoylthiophen {19 g, 0,1 Mol) Äthylenglykol (11 ml, 0,2 Mol), Toluol (150 ml) und p-Toluolsulfonsaure (etwa 0,2 g) wurden vereinigt und 6 h rückflußgekocht. Das als Nebenprodukt gebildete Wasser wurde in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Dünnschichtchromatographie (1:8 Äthylacetat/Hexan) zeigte etwa 40%ige Umsetzung an. Mehr Äthylenglykol (30 ml) wurde zugesetzt und weitere 35 h rückflußgekocht. Die Umsetzung war immer noch unvollständig. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Äther verdünnt, zweimal mit 150 ml-Portionen Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an etwa 500 ml Kieselgel mit 1:8 Äthylacetat/Hexan als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert. Schneller wandernde, produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zu 2-Phenyl-2-(2-thienyl)-1,3-dioxolan eingeengt (8 g, Öl, Rf 0,6 .(1;8 Äthylacetat/Hexan)).
Claims (10)
- Erf indungsanspruchgekennzeichnet dadurch, daß Alloxan mit einem metallorganischen Reagens der Formel RM in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -90 bis 50 0C umgesetzt wird, wobei R ein von Gruppen, die eine Selbstzerstörung des metallorganischen Reagens bei der besonderen Reaktionstemperatur verursachen, freier organischer Rest und M Li oder MgJI ist, wobei X Cl, Br oder J ist,
- 2 in der Bedeutung Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor, Z in der Bedeutung Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor, Z in der Bedeutung Wasserstoff, Methyl, Phenyl, (C,-Cp)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom oder C-H,- —"T8NT— und0 0Y in der Bedeutung Schwefel oder Sauerstoff durchgeführt wird*2 3 2 0 71 6 -^- 3.3.1982äfe AP C 07 D/232 071/6(59 515/11)2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutung\y/oderZ in der Bedeutung Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor,
- 3,3.1982AP G 07 D/232 071/6(59 51Ü/11)3« Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß es für M in der Bedeutung Li durchgeführt wird*
- 4* Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch,, daß es für R in der Bedeutunsdurchgeführt wird
- 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß es für Z in der Bedeutung (C1-Cg)-AIkOZy, Z in der1gBedeutung Wasserstoff und Z2 in der Bedeutung Wasserstoff, Chlor oder Fluor durchgeführt wird»
- 6. Verfahren nach Punkt -5, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutung232071 6AP C 07 D/232 071/6 (59 515/11)OGH.durchgeführt wird,
- 7· "Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutung 'oder• νdurchgeführt wird.
- 8, Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutungdurchgeführt wird.
- 9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß es für X in der Bedeutung Schwefel durchgeführt wird*232071 6
- 10, Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß es für R in der Bedeutungoderdurchgeführt wird«
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