LU83511A1 - Procede de preparation d'acides dialuriques substitues en position 5 - Google Patents

Description

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La présente invention concerne certains acides dialuriques substitués en position 5, intéressants à utiliser dans la synthèse des oxazolidine-2,4-diones substituées en position 5 correspondantes, douées d'activité 5 hypoglycémique. Ces oxazolidine-2,4-diones hypoglycémiques ont fait l'objet d'une demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique déposée le même jour au nom de Schnur, intitulée "Hypoglycémie 5-Substitued Oxazolidine-2,4-diones" , /N° de référence de la Demanderesse : D.P.C. (Ph) 6268/ 10 Des acides dialuriques ont déjà été synthétisés par la réaction d'hydrates d'alloxane avec des amines aromatiques , des phénols, des éthers phénoliques, le pyrrole et certaines pyrazolones, par exemple i c*>°-0 * j y™

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20 /King et Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pages 3080-3085 (1951)_7 et par oxydation d'acides barbituriques, par exemple

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- ho/ y nh o 30 /Aspelund, Acta. Acad. Aboensis, Math. et. Phys. 10 (14), page 42 (1937) ; Chem. Abstracts 31 ; pages 6632-6633 (1937j_/. On sait en outre que l'acide dialurique est le composé intermédiaire dans la condensation, catalysée 35 par une base, d'esters tartroniques substitués avec l'urée, par exemple d'après le schéma 2 » ίλ Ο a 5 Vo

c2h5qoc^ XCOOC0Hc Ho' \t-NH

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wy,, 15 /King et Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pages 3077-3079 (1951)_/. La synthèse d'oxazolidine-2,4-diones passant par des acides dialuriques a fait l'objet d'une étude critique /Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pages 68-71 (1958YJ.

Malgré sa nature acide et sa teneur en groupes 20 carbonyle multiples, on a constaté le fait surprenant que l'alloxane (1) réagissait avec un composé organique de lithium ou les réactifs de Grignard (2) pour former des acides dialuriques substitués en position 5 /5-hydroxy- 2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidinetriones, (3)_/, à savoir d'après 25 le schéma

Qy O.

V—NH HO y- NH .

0=( ,):0 + RM-> )ro

30 R VNH

(1) (2) (3) où R représente un radical organique, dépourvu de groupes tels que carbonyle, carboxylate ou hydroxy, 35 qui sont réactifs avec la fonction organomëtallique de RM dans les conditions de la réaction (en produisant ainsi une auto-destruction du réactif) ; et 3 M représente Li, MgCl, MgBr, Mgl ou une autre fonction organométallique convenable. Parmi ces fonctions, on donne la préférence à Li.

Le procédé de l'invention pour l'obtention 5 d'acides dialuriques, de même que le procédé général d'obtention des oxazolidine-2,4-diones désirées, est particulièrement intéressant en ce que sa mise en oeuvre est simple, du fait qu'elle présente un minimum de problèmes potentiels de sécurité et d'environnement, notamment lors-10 que les matières de départ désirées sont aisément disponibles.

La forme de réalisation la plus avantageuse de la présente invention est un procédé de préparation de composés dans lesquels R représente 15 1 ?3 Z3

ZZ

Ö CK o 20 ^2 S * OÙ Z est l'hydrogène, un reste méthyle, alkoxy en à Cj/ chloro ou fluoro ; 25 Z1 est l'hydrogène ou un reste méthyle, chloro ou fluoro ; 2 Z est l'hydrogène ou un reste méthyle, chloro ou fluoro (lié en position 5 ou 6 au noyau phényle) ; 3 Z est l'hydrogène ou un radical méthyle, 30 alkoxy en C. ou C0, fluoro, chloro, bromo ou C^BL _-—.'.et ±6 b o / 0 \ Y est le soufre ou l'oxygène ; ^^ puisque les acides dialuriques ainsi produits sont particulièrement intéressants à utiliser dans la préparation 35 d'oxazolidine-2,4-diones hypoglycémiques.

On apprécie particulièrement dans la série phénylique les composés dans lesquels Z1 est l'hydrogène 2 4 et Z est l'hydrogène ou le radical chloro ou fluoro. On apprécie particulièrement dans la série du thiophène et 3 du furanne les composés dans lesquels Z est l'hydrogène ou un radical alkoxy en ou C2/ chloro ou bromo.

5 Les formes de réalisation les plus intéressantes de la présente invention sont les procédés de préparation d'acides dialuriques dans lesquels R est un groupe 3-thiényle, 3-furyle, 2-méthoxyphényle, 2-êthoxyphényle, 2-méthylphényle, 2-fluorophényle, 2-méthoxy-5-chlorophényle et 2-méthoxy-; 10 5-fluorophényle, attendu que les halogënures de phényle à substituant 3-thiênyl/3-furyle nécessaires pour ces synthèses sont faciles à obtenir et que les oxazolidine-2,4-diones finalement obtenues sont douées d'une activité hypoglycémique exceptionnelle.

15 On a maintenant trouvé que l'alloxane (1) réa gissait avec des sels organométaliques (2) pour former des acides dialuriques substitués en position 5 intéressants qui peuvent être convertis dans des conditions douces et avec un haut rendement en oxazolidine-2,4-diones substituées 20 en position 5 hypoglycémiques.

La réaction est aisément conduite dans un solvant inerte du type de ceux dans lesquels le composé organique de lithium ou des réactifs de Grignard sont formés in situ. Des exemples représentatifs de ces solvants sont l'éther, 25 l'éther d'isopropyle, le tëtrahydrofuranne et le dioxanne.

La température n'est pas déterminante et peut se situer dans un large intervalle (par exemple -90° à 50°C), à condition que le réactif organométallique soit suffisamment <e stable à la température utilisée. Lorsque la stabilité 30 du réactif organométallique n'a pas été déterminée, pour des raisons de commodité, des solutions séparées des réactifs sont habituellement mélangées à basse température (par exemple -90 à -30°C) et on laisse ensuite la réaction se développer jusqu'à son achèvement à la température 35 ambiante.

Le procédé est applicable dans son ensemble à la synthèse d'une grande variété d'acides dialuriques substitués en position 5, comprenant à titre non limitatif 5 ceux qui répondent à la formule : O.

y—nh 5 A~ }=o HO V- NH 0 dans laquelle R représente (|X . $·, 15 Z2

Og Og^CX? 20 ' 1 2 3 ^ où Z, Z , Z , Z et Y ont les définitions données cx- dessus.

Les réactifs organométalliques désirés (RM

où R et M ont les définitions données ci-dessus) peuvent 25 généralement être obtenus in situ à partir d'halogënures correspondants, par des opérations connues. Le cas où M est le lithium représente la forme préférée de mise en oeuvre de la présente invention, notamment lorsque l’une 12 3 quelconque des variables Z, Z , Z et Z est un halogène, 30 attendu que les réactifs au lithium peuvent être formés sélectivement, à savoir entre du chlore ou du fluor et du brome, par exemple Cß* - > 3¾. cl\} '

Y Y

6 ou entre du brome en deux positions, par exemple «

En outre, dans de nombreux cas, le réactif 10 au lithium peut être formé par échange, sans nécessiter d'halogénures précurseurs, par exemple : - ^ '

Des références clés particulièrement intéres-20 santés décrivant la préparation de réactifs organiques au lithium utiles dans la présente invention comprennent Guilard et collaborateurs, Bull. Soc. Chim. France (11), pages 4121-4126 (1967) ; Zaluski et collaborateurs, ibid. (5), pages 1838-1846 (1970) ; Sornay et collaborateurs, 25 Ibid. (3), pages 990-1000 (1971) ; Ly et Schlosser, Helv. Chim. Acta 60 (6), pages 2085-2088 (1977) ; MacDowell et Bailas, J. Org. Chem. 42 (23), pages 3717-3720 (1977) ; et Chemica Scripta» 15, pages 1-3 (1980).

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Bien que cela ne soit pas essentiel, il est 30 préférable d'utiliser l’alloxane anhydre dans la présente invention. De l’alloxane anhydre est facilement préparé à partir d'alloxane hydraté, par sublimation. Lorsqu'on utilise de l’alloxane hydraté dans la présente invention, au moins deux équivalents du réactif organométallique sont 35 essentiels pour effectuer la transformation totale tandis qu'avec l'alloxane anhydre, un seul équivalent du réactif organométallique est essentiel pour la transformation totale.

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Les halogénures nécessaires pour la préparation des réactifs organométalliques sont généralement disponi bles dans le commerce ou peuvent être obtenus par des procédés décrits dans la littérature. Les procédés connus 5 mentionnés ci-dessus sont particulièrement utiles en ce qui concerne des dérivés de furanne/thiophène. Les halogénures de dérivés phënyliques nécessaires sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des procédés classiques décrits dans la littérature, par exemple par 10 halogénation directe /par exemple bromation du 4-fluor- anisole pour former le 2-bromo-4-fluoranisole ; voir Weygand, Organic Préparations, Interscience Publishers, New York 1945, page 7j5/ ou par diazotation d'une amine/introduction d'un halogène /par exemple diazotation de la 2-fluor-15 aniline, suivie d'une réaction avec le bromure cuivreux pour former le bromure de 2-fluorophényle; voir Roe in Organic Reactions, Volume 5, John Wiley and Sons, New York, 1949, page 1937·

Les acides dialuriques de la présente invention 20 sont aisément transformés en les oxazolidine~2,4-diones hypoglycémiques désirées, par exemple par l'action d'hydroxyde de sodium aqueux dilué à la température ambiante pendant quelques minutes. Le cas échéant, les acides dialuriques ne nécessitent pas d'être isolés mais peuvent 25 être convertis in situ, par exposition à l'action douce d'une base aqueuse, directement en oxazolidine-2,4-diones.

Les oxazoline-2,4-diones préparées à partir des acides dialuriques de la présente invention sont aisément adaptées à l'usage clinique comme agents anti-30 diabétiques. L'activité hypoglycémique nécessaire pour cet usage clinique est définie par le test de tolérance du glucose décrit ci-après. Des rats albinos mâles non castrés constituent les animaux de laboratoire utilisés à ces fins. On fait jeûner les animaux d'essai pendant 35 environ 18-24 heures. On pèse les rats, on les numérote et on les répartit en groupes de 5 ou 6 suivant les cas. Chaque groupe d'animaux reçoit ensuite par voie intrapéritonéale du glucose (un gramme par kilogramme) et <* 8 par voie orale de l’eau (témoins) ou le composé (â un taux habituellement choisi dans la plage de 0,1 à 100 mg/kg). On mesure les glycémies (mg/100 ml) dans des échantillons de sang prélevés au niveau de la queue, pendant une période ! 5 de trois heures, tant dans les groupes témoins que dans les groupes traités. Les taux sanguins de glucose étant équivalents à l'instant zéro chez les groupes témoins et les groupes traités, on calcule le pourcentage d'abaissement de la glycémie après 0,5 heure, 1 heure, 2 heures et 3 heures d'après la formule :

/Glucose sanguin "téroinV - /Glucose sanguin 11 traité V

/Glucose sanguin " témoinV x

Des agents hypoglycémiques cliniquement utiles présentent une activité dans ce test.

15 Les oxazolidine-2,4-diones de la présente in vention sont administrées cliniquement à des mammifères, y compris l'homme, par voie orale ou par voie parentérale. L'administration par voie orale est appréciée, ce mode d'administration étant plus pratique et évitant la douleur 20 et l'irritation possibles de l'injection. Toutefois, dans les cas où le patient ne peut pas avaler le médicament ou si l'absorption est perturbée à la suite d'une administration orale, par exemple en cas de maladie ou d'autres anomalies, il est essentiel que le médicament soit administré 25 par voie parentérale. Pour l'une ou l'autre de ces voies * " d'administration, la posologie se situe dans une plage d’environ 0,10 à environ 50 mg/kg de poids corporel du patient par jour, de préférence dans la plage d’environ 0,10 à environ 10 mg/kg de poids corporel par jour, que 30 l’on administre en une seule fois ou en plusieurs doses.

Toutefois, la posologie optimale pour le patient individuel en traitement est déterminée par le médecin responsable du traitement, des doses faibles étant en général administrées initialement et augmentées ensuite en vue de déter-35 miner la posologie le mieux adapté. Cette posologie varie conformément au composé particulier que l'on utilise et au patient que l'on traite.

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Les composés peuvent être incorporés à des ' préparations pharmaceutiques contenant le composé proprement dit ou un sel d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un support ou 5 diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Des supports ou véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent avantageusement des charges ou des diluants solides inertes et des solutions aqueuses ou organiques stériles. Le composé actif est présent dans ces - 20 compositions pharmaceutiques en quantités suffisantes pour apporter la dose désirée dans l'intervalle posologique défini ci-dessus. Ainsi, pour une administration orale, les composés peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, 25 des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspensions, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir d'autres composants tels que des parfums, des édulcorants, des excipients, etc. Pour une administration parentérale, les composés peuvent être 20 associés avec des milieux aqueux ou organiques stériles pour former des solutions ou suspensions injectables. Par exemple, on peut utiliser des solutions dans l'huile de sésame ou l'arachide, dans le propylèneglycol aqueux, etc., de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles 25 d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés. Les solutions injectables préparées de cette manière peuvent ensuite être administrées par voie intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intramusculaire, la voie intramusculaire d'administration 30 étant préférée chez l'homme.

L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.

* 10 EXEMPLE 1 r 5-Hydroxy-5-(5-phényl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidine- trione.

On mélange 5,76 g (40 mmoles) de 2-phényl-5 furanne avec 100 ml de tëtrahydrofuranne et on refroidit le mélange à -30°C.On ajoute goutte à goutte en 5 minutes du butyllithium dans 1'hexane (2,3M, 19,1 ml) en maintenant la température entre -20 et -30°C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante puis „ 10 on refroidit à nouveau à -30°C. On ajoute en 5 minutes de l'alloxane sublimé (5,96 g, 42 mmoles) dans 40 ml de tëtrahydrofuranne en maintenant là encore la température entre -20 et -30°C. On laisse de nouveau le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante puis on le 15 refroidit à 0°C et on y ajoute par portions en 2-3. minutes 50 ml d'acide chlorhydrique IN. Le mélange réactionnel refroidi est extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est filtré sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et évaporé en donnant la 5-hydroxy-5-(5-phényl-2-20 furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione /9,4 g, matière solide gommeuse, R£ 0,75 (hexane : acétate d'éthyle lsl/5 % d'acide acétique^./ contaminée avec de la matière de départ (Rf 0,45).

EXEMPLE 2 25 5-(5-Phényl-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 0,7 g de 5-hydroxy-5-(5-phényl-2-furyl-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione dans 15 ml d'hydroxyde * de sodium IN, on agite la solution à la température ambiante pendant 15 minutes, on l'extrait à l'acétate d'éthyle, 30 on l'acidifie légèrement avec environ 1 ml d'acide acétique cristallisable et on extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. La dernière phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est rincée avec environ 6,5 ml d’eau, filtrée sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et évaporée 35 en donnant 100 mg de 5-(5-phênyl-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione solide (point de fusion 216-218°C; R^ 0,6 (hexane: acétate d'éthyle 1:1/5 % d'acide acétique)_/.

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11 EXEMPLE 3 5-Hydroxy-5-(5-methyl-2-fuyyl)-2/4,6(1H,3H,5H)pyrimidine-trione.

On mélange 3/28 g (3,58 ml, 40 mmoles ) de 5 2-méthylfuranne avec 100 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel, purgé à l'azote, est refroidi à -30°C et additionné de butyllithium (19,1 ml de solution 2,3M dans ’ l'hexane) en une période de 10 minutes, la température étant maintenue entre -20 et -30°C. On laisse le mélange réaction-10 nel se réchauffer à la température ambiante puis on le refroidit à nouveau à -30°C. On ajoute goutte à goutte 5,96 g d'alloxane sublimé dans 40 ml de têtrahydrofuranne, en une période de 10 minutes, en maintenant la température entre -20 et -30°C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer 15 à la température ambiante, on le refroidit à 0°C et on y ajoute par portions 50 ml d'acide chlorhydrique IN en maintenant la température entre 0 et 5°C. On extrait le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec 25 ml d'eau, on le filtre sur une 20 couche de sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore pour obtenir la 5-hydroxy-5-(5-mëthyl-2-furyl)~2,4, 6(1B>3H,5H)-pyrimidinetrione solide (6,3 g ; m/e 224).

EXEMPLE 4 5-(5-Méthyl-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

25 On dissout 6,3 g de 5-hydroxy-5-(5-méthyl-2-furyl)- 2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidinetrione dans 50 ml d'hydroxyde de sodium IN et on agite la solution à la température ambiante pendant 15 minutes. On extrait le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec de l'acide 30 acétique cristallisable. On extrait ensuite le produit dans de l'acétate d'éthyle frais (3 portions de 30 ml). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les filtre sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et on les évapore pour obtenir une huile. On chromatographie 35 cette huile sur 50 ml de gel de silice (éluant = hexane: acétate d'éthyle 1:1/5 % d'acide acétique). On contrôle la colonne par chromatographie sur couche mince en utilisant «· 12 le même éluant. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées, évaporées à sec et triturées avec de l'hexane (311 mg ; point de fusion 135-138°C). Par recristallisation dans un mélange méthanol/eau, on obtient 5 la 5-(5-méthyl-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (142 mg, point de fusion 136,5-137,5°C).

Analyse : C(¾) H(¾) N(%)

Calculé pour CgH^NO^ : 53,04 3,90 7,73 trouvé : 52,82 4,03 7,65.

10 EXEMPLE 5 5-Hydroxy-5-(3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione

On refroidit 40 ml d'éther d'isopropyle à -70°C. On ajoute en 10 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 10 ml, 24 mmoles) en maintenant la température entre 15 -70 et -60°C. On ajoute en 20 minutes 1,9 ml (20 mmoles) de 3-bromothiophëne en maintenant la température entre -72 et -68°C. On agite le mélange pendant encore 30 minutes entre -72 et -70°C. On ajoute en 40 minutes 3 g (21 mmoles) d'alloxane sublimé dans 25 ml de tétrahydrofuranne en 20 maintenant la température entre -70 et -65°C. On continue d'agiter à cette température pendant 15 minutes. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante^ puis on le refroidit à 5°C. On ajoute lentement 40 ml 25 d'acide chlorhydrique IN et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 35 ml d'acétate d'éthyle. La , phase organique et l'extrait rassemblés sont lavés avec 10 ml d'eau, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et concentrés en donnant la 5-hydroxy-5-(3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)-30 pyrimidinetrione solide (1,41 g, 31 % ; m/e 226).

Lorsque cette réaction est conduite dans le tétrahydrofuranne et que l'on ajoute, dans l'ordre inverse, le 3-bromothiophëne au butyllithium avec addition immédiate de 0,5 équivalent d'alloxane hydraté à la place d'un équi-35 valent d'alloxane anhydre, on obtient comme produit un mélange de la trione ci-dessus et de 5-(3-bromo-2-thiényl)- 5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione qui est à son

K

13 tour transformée en un mélange de 5-(3-bromo-2-thiényl)-oxazolidine-2,4-dione et de 5- (3-thiényl)oxazolidine-2,4-! dione par le procédé de l'exemple 6.

A titre de variante, on fait réagir du 3-bromo-5 thiophène dans l'éther d'isopropyle avec de la tournure de magnésium pour former le réactif de Grignard correspondant. On ajoute goutte à goutte de l'alloxane anhydre dans du tétrahydrofuranne et on isole comme ci-dessus la 5- ________hydroxy-5-(3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione.

10 En variante, on utilise du 3-iodothiophène ou du 3-chloro-thiophène comme substrat pour la formation d'un réactif de Grignard que l'on fait ensuite réagir avec de l'alloxane.

EXEMPLE 6 5-(3-Thiényl)oxazolidine-2,4-dione.

15 On dissout 1,16 g (5,1 mmoles) de 5-hydroxy-5- (3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione dans de 1'hydroxyde de sodium IN (11 ml, 11 mmoles) et on laisse reposer à la température ambiante pendant 15 minutes. On acidifie la solution avec de l'acide acétique, et on 20 laisse le produit cristalliser pendant 35 minutes. On obtient par filtration 480 mg (51 %) de 5-(3-thiênyl)-oxazolidine-2,4-dione fondant à 133-135°C. On obtient une autre récolte de produit en extrayant la liqueur mère avec de l'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec de 25 l'eau et on l'évapore à sec (80 mg , contaminé avec de la matière de départ).

» EXEMPLE 7 5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

On utilise le mode opératoire détaillé de 30 l'exemple 54 mais en remplaçant le 3-bromothiophène par le 3-bromofuranne (2,94 g, 1,8 ml, 20 mmoles) pour obtenir la 5- (3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione (1,62 g, huile m/e 210).

* 14 EXEMPLE 8 ! * 5-(3-Furyl)oxazolidine-2,4-dione.

, On dissout 1,62 g de 5-(3-furyl)-5-hydroxy- 2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione dans 15 ml d'hydroxyde de 5 sodium IN et on laisse reposer la solution pendant 15 minutes à la température ambiante,,puis on l'extrait avec 5 ml d’acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide acétique cristallisable (environ 1,5 ml et on extrait le 'produit dans 25 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait 10 avec 5 ml d'eau, on le filtre sur une couche de sulfate de sodium anhydre et on l'évapore pour obtenir le produit brut sous la.forme d'une huile (470 mg) m/e 167. Par cristallisation dans le chloroforme, on obtient la 5-(3-furyl)oxa-zolidine-2,4-dione purifiée (129 mg, point de fusion 88-15 90°C, m/e 167). Une seconde récolte de plus bas point de fusion est obtenue à partir de la liqueur mère.

EXEMPLE 9 ! 5-Hydroxy-5-(5-méthoxy-2-thiényl) -2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidine- trione.

2o On dissout 2,3 g (2Q mmoles) de 2-méthoxy~ thiophène dans 35 ml d'éther. En refroidissant, on ajoute goutte à goutte du butyllithium dans l'hexane (2,4 M, 9 ml, 21,6 mmoles) en 15 minutes, la température s'élevant jusqu'à 35°C au cours de cette addition. On agite le mélange 25 réactionnel pendant une heure à la température ambiante.

Tout en maintenant la température entre -20 et -15°C, on ajoute en 10 minutes de l'alloxane sublimé (3 g, 21 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant 30 une demi-heure, on le refroidit à 5°C et on le désactive par addition de 35 ml d'acide chlorhydrique IN, par portions. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 25 ml d’acétate d'éthyle. La phase organique et l'extrait rassemblés sont rincés avec de l'eau, concen-35 très à sec et triturés avec de l'hexane, ce qui donne 1,4 g de 5-hydroxy-5-(5-méthoxy-2-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione solide (m/e 256).

15 f EXEMPLE 10 5-(5-Méthoxy-2-thiényi)oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 1,1 g de 5-hydroxy-5-(5-mëthoxy-2-thiênyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione dans 10 ml 5 d'hydroxyde de sodium IN, on laisse reposer la solution j pendant une heure et demie à la température ambiante, on l'extrait à l'éther, on l'acidifie à l'acide acétique, on la dilue avec 15 ml d'eau et on la filtre pour obtenir le produit /567 mg, point de fusion 144-146°C (décomposition//.

10 Par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient la 5-(5-méthoxy-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée, en deux récoltes /487 mg., point de fusion 147-148°C (décomposition//.

Analyse : C(%) H(%) N(%) 15 Calculé pour CgH704NS : 45,08 3,31 6,57

Trouvé : 45,08 3,41 6,39.

EXEMPLE 11 5-/5- (2-i?hényl-l,3-dioxolan-2-yl) -2-thiényl1/-2,4,6 (1H,3H,5H) -pyrimidinetr ione.

20 Ou dissout à la température ambiante 3,26 g (14 mmoles) de 2-phênyl-2-thiényl-l,3-dioxolane dans 35 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte en 15 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 6,25 ml, 15 mmoles), la température s'élevant à 33°C„ On agite le mélange pendant 25 75 minutes à la température ambiante puis on le refroidit.

En maintenant la température entre -15 et -20°C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes de l'alloxane sublimé (2,13 g, 15 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 30 minutes, on le refroidit à 5°C, on le désactive avec 35 ml d'acide chlorhydrique IN, ajouté par petites portions et on l'extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On rince la phase organique avec 15 ml d'eau, on la filtre sur une couche de sulfate de sodium anhydre et on l'évapore pour obtenir 35 la 5-/5-(2-phényl-l,3-dioxolan-2-yl-thiényl/-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione /huile, Rf 0,25 (hexane:acétate d'éthyle 1:1/5 % d'acide acétique// contaminée avec de la matière première (R^ 0,8).

16 EXEMPLE 12 5-/5-(2-Phényl-lr3-dioxolan-2-yl)-2-thiényl7oxazolidine- 2.4- dione.

Le produit brut entier de l’exemple précédent 5 est repris dans 35 ml d'hydroxyde de sodium IN et la solution est laissée au repos pendant 30 minutes. Après acidification» le produit est extrait dans l'éther d'iso-propyle. L'extrait est rincé avec de l'eau et évaporé en donnant la 5-/5-(2-phényl-l,3-dioxolan-2-yl)thiényl/-oxa-10 zolidine-2,4-dione /0,40 g» Rf 0,65 (acétate d'éthyle: hexane 1:1/5 % d'acide acétique//.

EXEMPLE 13 5-(5-Benzoyl-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 0,40 g de 5-/5-(2-phényl-l,3-15 dioxolan-2-yl)-2-thiênyl7oxazolidine-2,4-dione dans 30 ml d'éther et on agite la solution avec 10 ml d'acide chlorhydrique 6N à la température ambiante pendant une heure. On ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle puis on sépare la phase organique et on l'évapore à sec sous vide (0,388 g). 20 Par chromatographie sur 50 ml de gel de silice, l'élution avec un mélange hexane:acétate d'éthyle à 1:1/5% d'acétate d'éthyle et contrôle par chromatographie sur couche mince, on obtient dans les premières fractions la 5-(5-benzoyl- 2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (0,22 g, point 25 de fusion 153-155°C, m/e 287). v Analyse : C (%) H (%) N (%)

Calculé pour C^H^O^NS : 58,52 3,16 4,87

Trouvé : 58,69 3,50 4,94.

EXEMPLE 14 30 5,-(4-Bromo-2-furyl) -2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidinetrione.

On fait réagir du n-butyllithium avec du 2.4- dibromofuranne dans l'éther conformément au mode opératoire de Sornay et collaborateurs /Bull. soc. chim.

Fr., page 998 (1971//. On fait réagir la solution d'organo-35 lithium obtenue avec de l'alloxane entre -60 et -65°C

conformément à l'exemple 5, ce qui donne la 5-(4-bromo-2- 17 furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

EXEMPLE 15 5-(4-Bromo-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 5 pour transformer la 5-(4-bromo-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(4-bromo-2-furyl)oxazolidine-2,4-* dione.

EXEMPLE 16 I __ _ __ ' 1 1 ..........

5-(3-Chloro-2-furyl) -2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

= 10 On fait réagir du n-butyllithium et un équi valent de diisopropylamine avec un équivalent de 3-chloro-furanne pendant une heure et demie dans le têtrahydrofuranne à -80°C conformément au mode opératoire de Ly et Schlosser /Helv. Chim. Acta 60 (6), page 2087 (1977)_/. On ajoute 15 goutte à goutte à la même température un équivalent d'alloxane dans le têtrahydrofuranne et on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante pendant 2 heures. On isole la 5-(3-chloro-2-furyl)-2,4,6 (1H,3H,5H)-pyrimidinetrione par le mode opératoire de l'exemple 5.

20 EXEMPLE 17 5-(3-Chloro-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour transformer la 5-(3-chloro-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(3-chloro-2-furyl)oxazolidine-2,4-25 dione.

9 EXEMPLE 18 5-(3-Bromo-2-furyl)2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

On fait réagir du n-butyllithium avec du 2,3-dibromofuranne dans l'éther à -70°C conformément au 30 mode opératoire de Zaluski et collaborateurs /Bull. soc. chim. Fr., page 1843 (1970)_/ et Sornay et collaborateurs /loc. cit., page 990 (1971)7. On réchauffe le mélange réactionnel à -20°C et on ajoute goutte à goutte un équivalent d'alloxane anhydre dans le têtrahydrofuranne. On 18 laisse la réaction s’achever par réchauffement à la température ambiante pendant deux heures. Le produit obtenu, à savoir la 5-(3-bromo-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidine-trione, est isolée conformément au mode opératoire de 5 l'exemple 5.

L'organolithium désiré est préparé en variante à partir de 3-bromofuranne sous la forme d'une solution dans le tétrahydrofuranne à -80°C par le procédé de Ly et — — -Schlosser /Helv. Chim. Acta. 60 (6), page 2087 (1911)7.

10 Dans ce cas, l'alloxane est ajouté à -80°C (voir exemple 16) .

EXEMPLE 19 5-(3-Bromo-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 15 pour convertir la 5-(3-bromo-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(3-bromo-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

EXEMPLE 20 5- (2-Chloro-3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

20 En suivant le mode opératoire de Gronowitz et collaborateurs /Chemica Scripta 15, page 2 (1980|ÿ, on fait réagir du 2-chloro-3-bromothiophène avec du n-butyllithium dans l’éther à -70°C. Au bout de 15 minutes, on verse le réactif organomêtallique au lithium dans une 25 solution d'alloxane dans le tétrahydrofuranne à -70°C.

On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la tempé- 5 rature ambiante pendant deux heures et on isole conformément à l’exemple 5 la 5-(2-chloro-3-thiényl)-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

30 On utilise le même mode opératoire avec le 4-bromo-2-chlorothiophène pour produire la 5-(5-chloro-3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

19 EXEMPLE 21 5- (2-Chlora-3-thiënyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour convertir la 5-(2-chloro-3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)-5 pyrimidinetrione en 5-(2-chloro-3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione.

On utilise le même mode opératoire pour transformer la 5-(5-chloro-3-thiényl)-2,4,6(111,311,511) pyrimidinetrione en 5-(5-chloro-3-thiênyl)oxazolidine-2,4-dione.

10 EXEMPLE 22 * 5-Hydroxy-5-(2-méthoxy-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidine trione.

On fait réagir le 2-méthoxy-3-bromothiophène avec le n-butyllithium dans l'éther entre 0 et 5°C en 15 suivant le mode opératoire de Sornay et collaborateurs /Bull. soc. chim. Fr. (3), page 999 (1971//. Le réactif organométallique au lithium est refroidi entre -10 et -20°C et amené ä réagir avec un équivalent d'alloxane dans le têtrahydrofuranne. On laisse le mélange réaction-20 nel se réchauffer à la température ambiante et on isole conformément au mode opératoire de l'exemple 5 la 5-hydroxy-5-(2-méthoxy-3-furyl) -2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

EXEMPLE 23 ‘ * ————————— 25 5-(2-Méthoxy-3-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

s On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour convertir la 5-(2-méthoxy-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(2-méthoxy-3-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

30 EXEMPLE 24 5-(3-Fluoro-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on convertit du 3-fluorofuranne en 5-(3-fluoro-2-furyl)-5-35 hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

. . 20 EXEMPLE 25 . 5-(3-Fluoro-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour convertir la 5-(3-fluoro-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6-5 (1H,3H,5H)pyrimidinetrione en 5-(3-fluoro-2-furyl)oxa zolidine-2 ,4-dione.

EXEMPLE 26 5- (3-Benzo/b/furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione. On fait réagir le 3-bromobenzo/b/furanne 10 /Mason et collaborateurs, J. Chem. Soc.f page 3150 (19312/ . avec le n-butyllithium puis avec l'alloxane en suivant le mode opératoire de l'exemple 5 pour obtenir la 5-(3-benzo/b/furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

A titre de variante, on fait réagir le 3-bromo-15 benzo/b/furanne dans l'éther d'isopropyle avec de la tournure de magnésium à la température ambiante en présence d'une quantité catalytique d'iodure de méthyle pour former le réactif de Grignard, On ajoute goutte à goutte de l'alloxane sublimé dans le tétrahydrofuranne et isole 20 le produit conformément à l'exemple 5.

EXEMPLE 27 5-(3-Benzo/b/furyl)oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour convertir la 5-(3-benzo/b/furyl)-5-hydroxy-2,4,6-25 (1H,3H,5H)pyrimidinetrione en 5-(3-benzo/b/furyl)oxa- * zolidine-2,4-dione.

i EXEMPLE 28 5-Phényl(et phényle substitué)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetriones.

30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, on convertit du bromure de phényle, du 2-bromanisole, du bromure de 2-êthoxyphényle,du 2-bromo-4-fluoranisole, du 2-bromo-4-chloranisole, du 2-bromotoluène et du bromure de 2-fluorophényle en les composés respectifs suivants : ♦ 21 5-hydroxy-5-phényl-2,4,6(1H, 3H,5H)pyrimidine- * trione, 5-hydroxy-5-(2-méthoxyphényl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione ; 5 5-(2-éthoxyphényl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione ; 5-(5-fluoro-2-méthoxyphënyl)-5-hydroxy-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidinetrione ; 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-5-hydroxy-2,4,6-, 10 (111,311,511) pyrimidinetrione ; i 5-hydroxy-5-(2-méthylphényl)-2,4,6 (1H, 3H, 5H) - * pyrimidinetrione, et 5-(2-fluorophényl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione.

15 En variante, on convertit du 2-chloranisole, du 2-bromanisole ou du 2-iodanisole en le réactif de Grignard correspondant par réaction avec de la tournure .de magnésium dans l'éther de diisopropyle. On refroidit le réactif et on le.fait réagir avec de l'alloxane 2 0 anhydre conformément à 1'exemple 5 pour - obtenir la 5-- -hydroxy-5-(2-mëthoxyphényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

EXEMPLE 29 5-Phényl - (et phënyle substitué) oxazolidine-2,4-diones.

25 En suivant le mode opératoire de l'exemple * * 2, on convertit les diverses pyrimidinetriones de l'exem- pie 28 en les composés suivants : 5-phënyloxazolidine-2,4-dione ; 5-(2-méthoxyphênyl)oxazolidine-2,4-dione ; 30 5-(2-éthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione ; 5- (5-fluoro-2-mêthoxyphényl)oxazolidine-2,4- dione ; 5- (5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4- dione ; 35 5-(2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione; et 5-(2-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione.

22 PREPARATION 1 2-Phényl-2-(2-thiënyl)-1,3-dioxolane.

On mélange 19 g (0,1 mole) de 2-benzoylthio-phêne, 11 ml (0,2 mole) d'êthylèneglycol, 150 ml de 5 toluène et environ 0,2 g d’acide p-toluènesulfonique et on fait refluer le mélange pendant 6 heures. L'eau formée comme sous-produit est recueillie dans un séparateur de

Dean-Stark. L'analyse par chromatographie sur couche ____ mince (acétate d'éthyleîhexane 1:8) indique que la réaction * 10 a atteint un degré d'environ 40 %. On ajoute encore 30 ml * d'êthylèneglycol et on continue de chauffer au reflux * pendant 35 heures. La réaction est encore incomplète. On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther, on le lave deux fois avec des portions de 150 ml d'eau et on 15 le concentre à sec. On chromatographie le résidu sur environ 500 ml de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:8, et on effectue un contrôle par chromatographie sur couche mince. Les fractions qui contiennent le produit qui se déplace 20 le plus vite sont rassemblées et évaporées en donnant 8 g de 2-phényl-2-(2-thiényl)-1,3-dioxolane /Huile, 0,6 (acétate d'éthyle:hexane 1:8]_/.

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Claims (10)

1. 23 * 1. Procédé de préparation d'un composé de formule 0 10 > caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de l'alloxane avec un réactif organomêtallique de formule RM 15 dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température de -90 à 50°C, formules dans lesquelles R est un radical organique dépourvu de groupes provoquant une auto-destruction du 2q réactif organomêtallique à la température particulière de la réaction et M représente Li ou un composé MgX dans lequel X est le chlore, le brome ou l'iode.
2. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe de formule : 25 »1 9 3 î ")—C ? f S ' O · 0' 30 ^--i ' -S · W- " (X/ Z est l'hydrogène ou un radical méthyle, alkoxy en ou C2, chloro ou fluoro ; 35 * ‘ 24 ί 1 Z est l'hydrogène ou un radical méthyle, chloro * ou fluoro ; 2 Z est l'hydrogène ou un radical méthyle, chloro ou fluoro ; 3 5. est l'hydrogène ou un radical méthyle, phényle, alkoxy en Cj ou fluoro, chlore, brouo ou C^H,. ; et 0 0 w I I Y est le soufre ou l'oxygène.
3. 3. Procédé suivant la revendication 2, dans ^ 10 lequel M est le lithium.
4. ? 4. Procédé suivant la revendication 2, dans : lequel R répond à la formule & Z2 .
5. 5. Procédé suivant la revendication 4, caracté risé en ce que Z est un radical alkoxy en C.. ou C0, Z1 2. z est l'hydrogène et Z est l'hydrogène ou le radical chloro ou fluoro.
6. 6. Procédé suivant la revendication 5, caracté-25 risé en ce que R répond à la formule - - ,-rOCH3 0- Cl^ 30
7. 7. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R répond à la formule Z3 Z3 & “ O ' . 25 Γ
8. 8. Procède suivant la revendication 7, caracté risé en ce que R répond à la formule · 5 0)
9. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que Y est le soufre.
10. „ 10 10. Procédé suivant la revendication 3, caracté- ; risé en ce que R répond à la formule : *ι~Ί ι i °u ( Π vv \ *