DD202024A5

DD202024A5 - Verfahren zur herstellung von 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon

Info

Publication number: DD202024A5
Application number: DD82237911A
Authority: DD
Inventors: Jun Gordon L Hodgson
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1981-03-06
Filing date: 1982-03-05
Publication date: 1983-08-24
Also published as: EP0065082A2; DK97682A; FI70893C; AU549146B2; US4431662A; FI820780L; PL137717B1; ATA89182A; IL65178A0; DE3268215D1; ES518868A0; ZA821490B; CA1178280A; PT74538A; AU8114982A; EP0065082B1; IT8247929A0; GR75887B; JPS57167983A; ES510181A0

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1-(1,3-Benzodioxol-5-y7)-2-pyrrolidinen der nachstehenden Formel, sowie zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, welche diese Verbindung enthalten. Diese Zubereitungen besitzen analgetische, entzuendungshemmende und fiebersenkende Wirkung.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer medizinisch brauchbaren Verbindung sowie zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, welche diese Verbindung enthalten, sowie die Verwendung dieser Zubereitungen in der Medizin.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind bereits verschiedene Verbindungen bekannt, die analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Eigenschaften aufweisen. Viele dieser Verbindungen zeigen jedoch nach Verabreichung Nebenwirkungen, die unerwünscht sind.

Ziel der Erfindung

Es war daher das Ziel und die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung zu schaffen, die weitaus bessere pharmakologische Eigenschaften als die bisher bekannten Verbindungen aufweist.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Im Verlaufe von Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurde gefunden, daß man durch die weiter unten näher beschriebenen Verfahren die Verbindung 1 -(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon der nachstehenden Formel I

(D

— .-O ~

erhält, die für die Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen, Entzündungen.oder Fieber von hohem Wert ist.

Von der Verbindung der Formel I, die nachstehend auch als "Verbindung I", "aktiver Bestandteil" oder "aktive Verbindung" bezeichnet wird, wurde festgestellt, daß sie eine milde bis mäßig starke analgetische Aktivität aufweist. Als analgetisches Mittel ähnelt die Verbindung I dem Morphin und Codein, ist jedoch, wie in dem Trypsin-Versuch und dem Heißplatten-Versuch gezeigt wird, dem Aspirin oder Acetaminophen überlegen. Es wird jedoch angenommen, daß die analgetische Wirkungsweise der-Verbindung I sich von der des Morphins oder Codeins unterscheidet, da ihre analgetische Aktivität nicht durch Naloxon inhibiert wird und sie nicht an den Morphin-Rezeptor gebunden ist. Daher wird die Verbindung I als nicht-narkotisch angesehen. Die Dauer, der analgetischen Wirkung ist für die Verbindung I erheblich größer als für Codein oder Morphin.

Es wurde ferner auch gefunden, daß die Verbindung I eine kräftige,lang andauernde scharfe entzündungshemmende Aktivität bei der Ratte aufweist, wie dies in dem Garrageenan-Pleuritis-Versuch (Vinegar et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 151, 556 (1976)) gezeigt wird. Die Verbindung I erinnert in ihrer scharfen entzündungshemmenden Wirkung an Acetaminophen, jedoch wurde festgestellt, daß sie wirksamer, ist und eine länger andauernde entzündungshemmende Wirkung bei vergleichbaren Dosen aufweist.

Von der Verbindung I wurde, ähnlich wie bei Acetaminophen, auch festgestellt, daß sie antipyretische und hypothermische Aktivität besitzt, wie dies aus dem hefeinduzierten Hyperthermie-Versuch bei der Ratte (Khalili-Varasteh et al., Arch.

Int. Pharmacodyn., 219 _y 149-159 (1976)) hervorgeht. Das heißt, die Verbindung der Formel I bekämpft Fieber bei der Ratte wie Aspirin und Acetaminophen.

Die Verbindung I kann zur Linderung, Behandlung oder Prophylaxe von (gemäßigten bis starken) Schmerzen, Entzündungen oder Fieber bei Säugetieren, einschließlich der Humantherapie, verwendet werden, wobei die Beschwerden von Kopfweh, Zahnweh, Schmerzen.nach aligemeinen dentalen Eingriffen, oralen und allgemeinen chirurgischen Eingriffen, Dysmenorrhöe, Myalgie, Schmerzen von nichtresezierbarem Carcinom, Gelenkleiden und Störungen der peripheren Nerven, rheumaartiger Arthritis, rheumaartiger Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderen arthritischen Zuständen, Pyresis und anderen mit Schmerzen, Entzündung und Fieber verbundenen Zuständen, herrühren können.

Die Menge an der aktiven Verbindung, d.h. an der Verbindung I, die für eine Verwendung bei den obigen Zuständen erforderlich ist, wird selbstverständlich'sowohl mit dem. Verabreichungswege, als auch mit dem behandelten Zustand und dem behandelten Säugetier variieren, liegt jedoch letzten Endes im Ermessen des Arztes. Jedoch liegt eine geeignete analgetische, entzündungshemmende und/oder antipyretische Dosis der aktiven Verbindung für ein Säugetier im Bereich von 3 bis 120 mg pro kg Körpergewicht pro Tag; eine typische Dosis für einen Patienten in der Humantherapie beträgt 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise in einem Bereich von zwei bis vier Teildosen dargeboten, die im Verlaufe des Tages in geeigneten Intervallen verabreicht werden. Wenn daher drei Teildosen angewandt werden, wird jede im Bereich von 1 bis

20 mg (Base)/kg Körpergewicht liegen, wobei eine typische Dosis für einen Patienten in der Humantherapie 3 mg (Base)/kg Körpergewicht ist.

Obwohl es möglich ist, die aktive Verbindung für sich allein in unverdünnter Form zu verabreichen, wird es vorgezogen, sie in Form einer pharmazeutischen Formulierung darzubieten. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Formulierungen, und zwar sowohl solche für eine«*Verwendung in der Veterinärmedizin, als auch ±h der Humanmedizin, enthalten die aktive Verbindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern dafür und gegebenenfalls auch noch mit anderen therapeutischen Bestandteilen. Der oder die Träger müssen pharmazeutisch verträglich in dem Sinne sein daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich sind. Die anderen therapeutischen Bestandteile können andere analgetische (wie beispielsweise Codein), entzündungshemmende oder antipyretische Mittel einschließen.

Die Formulierungen umfassen solche, die für eine orale, rektale oder parenterale (einschließend subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sind.

Die Formulierungen können geeigneterweise in Einheitsdosis-Form dargeboten und nach irgendeinem beliebigen, dem Fachmann bekannten pharmakologischen Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen die Stufe des In-Kontakt-bringens der aktiven Verbindung mit einem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthält. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man die aktive Verbindung mit einem flüssigen Träger oder einem feinzerteilten festen Träger, oder mit beiden Arten von Trägern gleichmäßig und

-J6T-

innig in Kontakt bringt und anschließend, falls erforderlich, das Produkt in die gewünschte Formulierung ausformt.

Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können als getrennte Einheiten, wie Kapseln, Cachets, Tabletten oder Rautenpastillen, von denen jede Einheit eine vorherbestimmte Menge der aktiven Verbindung, enthält, als Pulver oder Granulat, oder als Suspension in einer wässerigen Flüssigkeit oder in .einer nicht-wässerigen Flüssigkeit, wie beispielsweise als Sirup, Elixier, Emulsion oder Trunk, dargeboten werden. Die aktive Verbindung kann auch als Bolus, Latwerge oder Paste verabreicht werden.

Eine Tablette kann durch Verpressen oder Verformen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, erhalten werden.,Preßtabletten können durch Verpressen in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, wobei die aktive Verbindung in einer freifließenden Form, wie als Pulver oder Granulat, gegebenenfalls in Mischung mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder Dispergiermittel, vorliegt. Geformte Tabletten können durch Verformen in einer geeigneten Maschine erhalten werden, bestehend aus einer. Mischung der pulverisierten aktiven Verbindung mit einem geeigneten Träger.

Ein Sirup kann durch Zugabe der aktiven Verbindung zu einer konzentrierten wässerigen Lösung eines Zuckers, zum Beispiel Rohrzucker, erhalten werden, zu welcher man auch irgendeinen zusätzlichen Bestandteil zusetzen kann. Ein derartiger zusätzlicher Bestandteil bzw. derartige zusätzliche Bestandteile können Geschmacksstoffe, ein Mittel zur Verzögerung der Kristallisation des Zuckers oder ein Mittel zur Erhöhung der Löslich-

keit irgendeines anderen Bestandteils umfassen, wie beispielsweise einen mehrwertigen Alkohol, beispielsweise Glycerin oder Sorbit. ' " .

Formulierungen für rektale Verabreichung können als Suppositorium mit einem üblichen Träger, wie beispielsweise Kakaobutter, dargeboten werden.

Formulierungen, die für parenterale Verabreichung geeignet sind, enthalten gewöhnlich eine sterile wässerige Zubereitung der aktiven Verbindung, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.

Außer den vorerwähnten Bestandteilen können die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Formulierungen weiterhin noch einen oder- mehrere zusätzliche Bestandteile, ausgewählt aus Verdünnungsmitteln, Puffern, Geschmacksmitteln, Bindemitteln, grenzflächenaktiven Mitteln, Verdickungsmitteln, Gleitmitteln, Konservierungsmitteln (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen, enthalten.

Die Verbindung I kann nach irgendeinem dem Fachmann zur Herstellung von Verbindungen mit analoger 'Struktur bekannten Verfahren hergestellt werden. .

(1) Ein Verfahren zur Herstel-lung der Verbindung I umfaßt die Cyclisierung, wie nachstehend beschrieben, einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder einer Verbindung der allgemeinen Formel III

-(CH₀)

(ID

(in)

in welcher X eine übliche abspaltbare Gruppe (J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. Auflage, Seite 187, New York (1977)), wie beispielsweise ein Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, Hyd-roxid, -OR , Imidazolyl, Sulfoxonium oder Tosyl ist, und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Äthylrest, bedeutet. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel II sind solche, in denen die abspaltbare Gruppe ein Halogenid (beispielsweise Chlorid oder Bromid), Hydroxid oder Tosyloxy ist, und bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel III

1 sind solche, in denen die abspaltbare Gruppe -OR gemäß Definition ist. Ein besonders bevorzugtes Verfahren umfaßt die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II wie vorstehend definiert, insbesondere einer solchen, in der X Chlorid ist.

Die Cyclisierung kann bei Raumtemperatur'oder unter Erwärmen, beispielsweise auf eine Temperatur von 155 bis 22O°C, gegebenenfalls in einer sauerstoffreien Atmosphäre, "zum Beispiel in Stickstoff, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Diäthyläther, tert.-Butanol, Xylolen oder Toluol, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, durchgeführt werden. Die Wahl des Katalysators wird" von der zu cyclisierenden Verbindung der all-

-J. 237

gemeinen Formel II oder III abhängen. Wenn beispielsweise die Reaktion die Eliminierung einer Säure, wie beispielsweise von Chlorwasserstoffsäure, umfaßt, kann ein basischer Katalysator mit oder ohne einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, wie gegebenenfalls Butanol, eingesetzt werden, jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators, wie Triathylbenzylammoniumchlorid, mit oder ohne einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Diäthyläther, Xylole oder Toluol, jedoch vorzugsweise Dichlormethan. Beispiele von geeigneten basischen Katalysatoren sind: Ein Alkalimetallhydrid, -hydroxid oder -alkoxid, wie Kaliumoder Natriumhydrid, Kalium- oder Natriumhydroxid, Kaliumter.-butoxid oder Lithium-diisopropylamid. Das besonders bevorzugte Cyclisierungsverfahren wird unter Verwendung von wässerigem Natriumhydroxid in Gegenwart von Triathylbenzylammoniumchlorid bei Raumtemperatur durchgeführt.

Wenn X eine langsam oder schlecht abspaltbare Gruppe ist, kann die Cyclisierung durch Umwandlung in situ in eine weitere oder besser abspaltbare Gruppe erfolgen. Wenn beispielsweise X Hydroxid ist, kann Tosylchlorid in der Reaktionsmischung zugegen sein, damit die Tosyloxygruppe (eine besser abspaltbare Gruppe) anstelle der Hydroxidgruppe als Substituent eintritt, wodurch eine schnellere und vollständigere Cyclisierung erzielt wird.

(2) Ein weiteres Verfahren umfaßt die Reduktion einer entsprechend oxidierten Vorstufe einer Verbindung der Formel Beispielsweise, die Reduktion von N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-succinimid der nachfolgenden Formel IV

(IV)

Das verwendete Reduktionsmittel.kann aus solchen Reduktionsmitteln ausgewählt sein, die dem Fachmann bekannt sind, wie beispielsweise aus Lithiumaluminiumhydrid, Di-iso-butylaluminiumhydrid, Diboran oder einem Lithiumtrialkylhydrid (worin der Alkylanteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Tetrahydrofuran, und Natriumborhydrid in verdünnter Mineralsäure, zum Beispiel in Chlorwasserstoffsäure.

Die Verbindung der allgemeinen Formel II, III oder IV kann als solche durch analoge Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen von 3,4-Methylendiöxyanilin der nachfolgenden Formel V

(V)

oder einem Salz davon, wie beispielsweise einem. Säureadditionssalz, beispielsweise dem Hydrochloride oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz davon, beispielsweise dem Lithiumsalz, mit einem inneren Ester, Säurehalogenid, beispielsweise Säurechlorid, oder Säureanhydrid. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel V mit Cl-(CH₂J₃-COCl in Gegen-

wart von Triethylamin in Dimethoxyäthan oder Dichlormethan unter Bildung einer Verbindung der Formel II umgesetzt werden, in welcher X Chlorid ist.

Die Reaktion kann unter den gleichen oder ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie vorstehend für die Cyclisierung beschrieben wurden, da die Verbindung der allgemeinen Formel II oder III, oder die entsprechende offenkettige Vorstufe der Verbindung der Formel IV nicht isoliert zu werden brauchen, sondern in situ cyclisiert werden können, beispielsweise mit Hilfe eines Verfahrens, das analog zu den von A. Pernot und A. Willemart in Memoires Presentes a La Soc. Chim. 324 (1953); W. R. Schleigh, A. Catala und F. D. Popp in J. Het. Chem. , 2_, 379 (1965); oder I. Badilescu in Tetrahedron, 2_6_, 4 207 (1970) beschriebenen Verfahren ist.

(3) Ein weiteres Verfahren umfaßt die Hydrolyse von 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-imino-pyrrolidin der nachstehenden Formel VI .

(VI)

Die Hydrolyse kann mit Hilfe von üblichen,, dem Fachmann bekannten hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise durch Zugabe von einigen wenigen Tropfen Wasser oder verdünnter wässeriger Säure zu der Verbindung, durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel VI kann- als solche nach dem von Kwok et al., in J. Org. Chem., 32_, 738 (1967) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

(4) Ein weiteres Verfahren umfaßt eine Verdrängungsreaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel VII und dem Pyrrolidinon-Änion der -allgemeinen Formel VIII

^N

M^v

(VII)

(VIII)

worin X eine übliche abspaltbare Gruppe bedeutet, wie beispielsweise eine solche, wie sie vorstehend beschrieben wurde, und M ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation, wie beispielsweise Na , ist,

(5.) Ein anderes Verfahren umfaßt das Umsetzen von 3,4-(Methylendioxy)-anilin mit γ-Butyrolacton.

(6) Noch ein weiteres Herstellungsverfahren für die Verbindung I umfaßt die Umwandlung der Verbindung der Formel IX mit Hilfe von üblichen Literaturverfahren, wie beispielsweise Behandlung mit Methylensulfat oder einem Dihalogenmethan (beispielsweise Dijodmethan) mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat. Die Verbindung der Formel IX kann durch Umsetzen von 3,4-Dihydroxyanilin (mit geschützten Hydroxygruppen) nach dem in den oben beschriebenen Verfahren (1) oder (5) (mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppen der Hydroxygruppen) unter Bildung des Pyrrolidinons hergestellt werden.

- /Ta -

-vs-

(IX)

(X)

(7)' Noch eine weitere Herstellung der Verbindung I besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X (worin X die gleiche Bedeutung wie im obigen Verfahren (1) hat) ähnlichen Ringschlußbedingungen aussetzt, wie sie in dem obigen Verfahren (1) beschrieben wurden. Verbindungen der allgemeinen Formel X können durch Umsetzen von 3,4-(Methylendioxy)-anilin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

(XI)

1 2

worin X und X gleich oder verschieden sein können· und die „ gleiche Bedeutung wie X in dem obigen Verfahren (1) besitzen, gefolgt von Acylierung des Stickstoffs mit üblichen Verfahren, hergestellt werden.

Es ist aus der vorstehenden Beschreibung ersichtlich, daß gemäß der vorliegenden Erfindung im wesentlichen, jedoch nicht ausschließlich, die folgenden neuen Merkmale beansprucht werden, und zwar beispielswexse:

(a) Die Verbindung der Formel I, nämlich von 1 -(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon;

(b) ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I,

zusammen mit der so hergestellten Verbindung;

(c) eine Verbindung der Formeln II, III, IV, V, VI, VII, IX oder X und ein Verfahren zu ihrer Herstellung;

(d) eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend die Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür;

(e) ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung der Verbindung der Formel I, enthaltend eine Mischung der aktiven Verbindung, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür;

(f) ein Verfahren zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Schmerzen bei einem Säugetier, einschließlich des Menschens, umfassend die Verabreichung einer nichttoxischen, wirksamen analgetischen Menge der Verbindung der Formel I an das Säugetier;

(g) ein Verfahren zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Entzündung bei einem Säugetier, einschließlich des Menschens, umfassend die Verabreichung einer nichttoxischen, wirksamen entzündungshemmenden Menge der Verbindung der Formel I an das Säugetier;

(h) ein Verfahren zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Fieber bei einem Säugetier, einschließlich des Menschens, umfassend die Verabreichung einer nichttoxischen, wirksamen antipyretxschen Menge einer Verbindung der Formel I an das Säugetier; oder

(i) die Verbindung der Formel I für eine Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen, Entzündungen oder Fieber bei einem Säugetier, einschließlich des Menschens.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung und sollen diese in keiner Weise beschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

K U S f ü h r u η g s b e i s ρ i e 1 e

B e i s ρ i el 1 Herstellung von 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon

Verfahren A

Eine Mischung von 3,4-(Methylendioxy)-anilin (200 g, 1,46 Mol) und γ-Butyrolacton (225 ml) wurden (in einer trockenen Stickstof fatmosphäre) unter Rühren 2 Tage lang in einem Ölbad von 200° erwärmt. Das Produkt wurde aus der Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck (Kp. 156°, 33 u) isoliert. Das Produkt wurde durch Silica- Gel 60 (Handelsname) filtriert und mit Äthylacetat eluiert. Das Eluat wurde eingeengt, mit Äther und Petroläther gewaschen und ergab 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon (153,4 g; 51 %); Schmelzpunkt 89° bis 91°. Die Verbindung lieferte bei Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck

Elementaranalyse für C₁₁H₁₁NO₃: Berechnet: C 64,38 %, H 5,40 %, N 6,83 %; Gefunden : C 64,30 %, H 5,33 %, N 6,81 %.

Verfahren B

4-Chlorbutyrylchlorid (1095,5 g, 7,77 Mol) wurden bei 10° bis 25° zu einer Mischung aus 3,4-(Methylendioxy)-anilin (1000,0 g, 7,29 Mol), Triäthylamiri (749,0 g, 7,40 Mol) und Methylenchlorid (2500 ml) zugegeben. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Äther zugegeben und das Butyramid-Zwischenprodukt abfiltriert und dann erneut in Wasser aufgeschlämmt. Das feuchte Butyramid wurde mit Methylenchlorid (10 Ä), 50%igem (Gew./Gew.) wässerigen Natriumhydroxid (2000,0 g, 25,0 Mol) und Benzyltriäthylammoniumchlorid (50,0 g, 0,22 Mol) vereinigt. Nach 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und die wässerige Schicht abge-

trennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Darco G-60 und Filtrol 19 entfärbt und anschließend im Vakuum eingeengt. Zu dem Konzentrat wurde Äther zugesetzt. Die Mischung wurde abgeschreckt und die Feststoffe gesammelt und aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert. Man erhielt 2245,0 g (7.5 %) .

B e' 1 s ρ 1 e 1 2

Ana1ge ti sehe Ak tiν1tat

A. Essigsäure-Schreibtest '(AAWT)

Unter Verwendung des von Koster et al., in Fed. Proc., 18, 412 (1959) und Vinegar et al., in Handbook of Experimental Pharmacology, 5_(5-2, eh. 26, Anti-inflammatory Drugs, Ed. J. R. Vane und S. H. Ferreira (1978) beschriebenen Verfahrens wurde der Essigsäure-Schreibtest durchgeführt, wobei sowohl Mäuse und Ratten eingesetzt wurden, um die milde analgetische Aktivität der Verbindung I zu zeigen. Die Vergleichsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt.

T a b e 1 le I

Ergebnisse des Essigsäure-Schreibtests bei der Ratte

Verbindung ^ED50' ^ρ·°'

(mg/kg)

Verbindung I 36+7,1

Acetaminophen 127+16,4

Aspirin 21 + 3,4

Codeinphosphat 30 + 2,7

VI -

B. Modifizierter Trypsin-Schmerzüberempfindlichkeitsversuch

(THA)

Dieser Versuch mißt die Aufhebung des Schmerzgefühls (Analgesie) quantitativ und wurde so entwickelt, daß er durch Verbindungen, welche entzündungshemmende Aktivität besitzen, nicht beeinflußt wird. Das von Vinegar et al., in Eur. J. Pharmacol., 3J7, 23 (1976) beschriebene Verfahren wurde verwendet, um die analgetische Aktivität der Verbindung I und' von bestimmten bekannten Analgetica zu zeigen. Die analgetischen Mittel wurden 30 Minuten nach der Verabreichung von Trypsin gegeben. Außerdem, wurde eine Modifizierung von Vinegar's veröffentlichtem Versuch durchgeführt, welche die Verabreichung des analgetischen Mittels nach einer vorhergehenden subplantaren Injektion von Trypsin (0,10 ml einer 10%igen Lösung von Trypsin in pyrogenfreiem Wasser) nach 15 Minuten umfaßte. In beiden Versuchen wurden 60 Minuten nach der Trypsin-Injektion die Schmerzbewertungen bestimmt. Der Zweck der Modifizierung bestand darin, die Empfindlichkeit des Versuchs gegenüber einer milden analgetischen Wirkung der Mittel zu erhöhen. Die Vergleichsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben. Von der Verbindung I wurde festgestellt, daß sie aktiv gegen 7,5 kg als auch gegen.6,0 kg Belastung war, wohingegen Acetaminophen im wesentlichen bei 7,5 kg inaktiv war.

T a' b e 1 1 e II

Ergebnisse des modifizierten Trypsin-Schmerzüberempfindlich-

keitsversuchs bei der Ratte

ED , p.o. Verbindung 6,0 kg Belastung ( /Y \

._:.. .:.;:... 7,5 kg Belastung

Verbindung I 24 ±5,3 23 ±3,5

Acetaminophen 95+17,2 I bis 200

-'/ta-

Il

T a b e 1 1 e II (Fortsetzung)

ED₅₀, p.o. Verbindung 5,0 kg Belastung , ,, .

.:.::::. : : : . . 7,5 kg Belastung

Aspirin I bis 180

Codeinphosphat 10 ±1,7 8,8 ±2,77

I = Inaktiv

Es wurden gewöhnlich 6 Ratten bei jeder Dosis untersucht und zumindest 3 Dosiswerte angewandt.

e. Heißplatten-Versuch bei der Ratte

Der Heißplatten-Versuch bei der Ratte umfaßte 2 Modifizierungen des Heißplatten-Versuches bei der Maus, wie er ursprünglich von Eddy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 98_, 121-137 (1950) beschrieben wurde. Die erste Modifizierung war eine Vergrößerung des Durchmessers der zylindrischen (mit Wasser gefüllten) Kupferplatte auf 25,0 cm, um den Versuch an Ratten anstelle der Mäuse anzupassen. Die zweite Modifizierung war die Verwendung eines Temperaturregelers zur Regulierung einer 250 Watt-Infrarotheizlampe, die über einen an der unteren Fläche des oberen Teils der Kupferplatte befestigten Thermistor-Tastkopf aktiviert wurde. Die Oberflächentemperatur wurde auf diese Weise bei 45 ± 1,0⁰C gehalten (N = 28 Messungen der Heißplatten-Temperatur unter Versuchsbedingungen) . Die Zeit, in welcher eine auf der Heißplatte placierte Ratte durch Hochheben, Schütteln oder Ablecken einer ihrer vorderen oder hinteren Extremitäten auf den Rei-z antwortete, wurde in Zehntelsekunden aufgezeichnet. Für die Untersuchun-

gen wurden nur Tiere verwendet, die in einem vorhergehenden Versuch innerhalb 6 bis 13 Sekunden auf den Reiz ansprachen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in 0,5%iger Natriumcarboxymethylcellulose suspendiert und oral mit Hilfe einer Magensonde in einem Volumen von 1,00 ml/100 g Körpergewicht 60 Minuten vor dem Versuch verabreicht. Diejenigen Tiere, die auf den Reiz in weniger als 18,3 Sekunden reagierten, wurden als ungeschützt angesehen, und diejenigen, welche innerhalb von 18,3 Sekunden nicht auf den Reiz reagierten, wurden als geschützt angesehen. Die Reaktionszeit von 18,3 Sekunden repräsentiert die Summe der mittleren Vorversuchszeiten von 40 unbehandelten Ratten plus der Zeit von 3 mittleren quadratischen Abweichungen. Die ED,-_n-Werte und deren mittleren Fehler wurden aus einem Diagramm der Dosis-Reizbeantwortung-Kurven unter Verwendung des Verfahrens von Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57., 261-262 (1944)) bestimmt. Gemäß diesem Verfahren wurde die analgetische Aktivität der Verbindung der Formel I mit denjenigen der üblichen analgetischen Drogen (Tabelle III) verglichen.

Tabelle III .

Ergebnisse des Heißplatten-Versuchs

Versuch

Verbindung der Formel I

Aspirin Acetaminophen Codein

Morphin

Heißplatten-Versuch an der Ratte

ED₅₀ (mg/kg) P-,o.

86 ± 16,5

Inaktiv bei 360

± 35,3 17 ± 3,6

Heißplatte Dauer der Wirkung*(h) Dosis (mg/kg) p.o.

5,0 (120)

3,3 (90)

* Die Dauer der Wirkung im Heißplatten-Versuch bei der Ratte bedeutet die Zeit in Stunden zur Reduzierung des 1,5fachen der Heißplatten-ED_5Q bis 40 % Inhibierung.

xo

23791 1 A

B e i s ρ i e 1 ' 3 ' Akute entzündungshemmende Aktivität; Carrageehin-Pleuritis-

Versüeh (CPA)

Nach dem von Vinegar et al., in Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 151, 556 (1976) beschriebenen Verfahren wurde die akute entzündungshemmende Aktivität der Verbindung I mit den Aktivitäten der. bekannten entzündungshemmenden Verbindungen an der Ratte verglichen. Das durchschnittliche Exsudatvolumen in 3 Stunden für jede mit einer Verbindung behandelte Gruppe wurde bestimmt und die prozentuale Inhibierung im Verhältnis zu Kontrolltieren, die mit Lösungsmittel behandelt worden waren, berechnet, wobei der ED_5Q-Wert diejenige Dosis darstellt, die erforderlich ist, um das Exsudatvolumen von 3 Stunden um 50 % zu senken.

T a b e 1 1 e ' IV Ergebhisse des akute entzündungshemmende Aktivität-Versuchs

(CPA)

Alle Ergebnisse sind als ED_5Q-Wert in mg/kg bei oraler Verabreichung angegeben.

Aspirin 28 ±3,2

Acetaminophen ^ 172 ± 22,4

Verbindung I 48 ±10,5

B e i s ρ 1 e 1" 4 Antipyretische Aktivität

Es wurde der hefeinduzierte Hyperthermie-Versuch gemäß dem von Khalili-Varasteh et al." in Arch. Int. Pharmacodyn., 219, 149-159 (1976) beschriebenen Verfahren durchgeführt, um die antipyretische Aktivität der Verbindung I und gewisser bekannter Antipyretica -bei der Ratte zu demonstrieren. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle V angegeben.

Zi

237911

T a b e 1 1 e V

Ergebnisse des Versuchs zur Bestimmung der antipyretischen

Aktivität Alle Ergebnisse sind als EDj-_Q-Wert in mg/kg angegeben.

Versuch _{: : :} Verbindung I / Aspirin Acetaminophen

Hefe-Hyperthermie . ' .

bei der Ratte 67 ±'4,2 50 ±'8,1 72 ±8,6 p.o.

B e i s ρ i e 1 5 Pharmazeutische Zubereitungen

A. Kapseln

Bestandteil ^Men*^e

Verbindung I 325,0

Lactose 174,0

Maisstärke 174,0

Stearinsäure 2,0

Die feingemahlene aktive Verbindung wurde mit den gepulverten pharmazeutischen Trägern Lactose, Maisstärke und Stearinsäure gemischt und in Gelatine-Kapseln eingefüllt.

sz

237911

B. Tabletten

Bestandteil

^Menge

Verbindung I .. 325,0

Lactose 125,0

Maisstärke 50,0

Polyvinylpyrrolidon 3,0

Stearinsäure 1,0

Magnesiumstearat 1,0

Die aktive Verbindung wurde fein gemahlen und innig mit den pulverisierten Trägern Lactose, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat und Stearinsäure gemischt. Die Zubereitung wurde dann verpreßt und ergab eine Tablette im Gewicht von 505 mg.

C. Suppositorien Bestandteil.. .

Menge_; pro Suppositorium

Verbindung I Kakaobutter, q.s. oder Wecobee-Base

325,0 mg 2,0 g

Wecobee ist der Handelsname einer hydrierten Carbonsäure.

B e i s ρ i e 16

Töxizität

Die LD₅₀ der Verbindung I bei der Ratte (p.o.) wurde zu 447 ± 22,0 mg/kg für das männliche und zu 435 ± 17,6 mg/kg für das weibliche Tier bestimmt. Dieser Wert liegt erheblich über dem therapeutischen Bereich.

Claims

2379

E r f i η d ü η g s a η s ρ r u c h

1. Verfahren zur Herstellung von 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon der nachstehenden Formel I

gekennzeichnet dadurch, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(ID

(III)

worin X eine übliche abspaltbare Gruppe ist, cyclisiert, (b) N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-succinimid der Formel IV

reduziert,

(IV)

237911

(c) 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-imino-pyrrolidin der nachstehenden Formel VI

(VI)

hydrolysiert,

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit dem Pyrrolidinon-Anion VIII

\l/

(VII)

(VIII)

worin X eine übliche abspaltbare Gruppe ist, umsetzt, (e) 3,4-(Methylendioxy)-anilin mit γ-Butyrolacton umsetzt, (f.) die Verbindung der Formel IX

(IX)

entsprechend umwandelt, oder
(g) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

- 2er--

237911 4

(X)

worin X eine übliche abspaltbare Gruppe ist, cyclisiert.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin X eine übliche abspaltbare Gruppe ist, in Gegenwart von wässerigem Alkali, Metallhydrid, Hydroxid oder Alkoxid und eines Phasenübertragungskatalysators cyclisiert.