DD202027A5 - Verfahren zur herstellung von neuen (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivaten Download PDF

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DD202027A5
DD202027A5 DD82236660A DD23666082A DD202027A5 DD 202027 A5 DD202027 A5 DD 202027A5 DD 82236660 A DD82236660 A DD 82236660A DD 23666082 A DD23666082 A DD 23666082A DD 202027 A5 DD202027 A5 DD 202027A5
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Jean-Claude Hilscher
Wolfgang Kehr
Gerhard Sauer
Herbert Schneider
Helmut Wachtel
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Abstract

Es werden neue (2-Halogen-ergolin-yl)-N'.N'-diethylharnstoffderivate der allgemeinen Formel I, und deren Salze, worin R Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen oder Alkenyl mit bis zu 3 C-Atomen, X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung bedeuten und der 8-staendige Harnstoff alpha oder beta-staendig sein kann, mit neuropsychotropen und antihypertensiven Eigenschaften sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Diese Verbindungen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften hervorragend zur Laktationshemmung, zur Behandlung des Parkinsonismus, psychotischen Stoerungen und des Bluthochdrucks geeignet.

Description

Berlin=» den 4Φ 6* 82 AP C 07 D/235 560/8 60 140/11
Verfahren zur Herstellung von (2-Halogen-ergolinyl)-N*eN'-. diethyl"harnstoffderivaten
Anwendunqsc|ebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen (2-Halogen~ergolinyl)-N'»N'-diethyl-harnstoffderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften«
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel·!; beispielsweise zur Laktationshemraung9 zur Behandlung des ParkinsonismusäV psychotischer Störungen und des Bluthochdrucks*
Char ak ter i s t ik d er bekanη ten tec hnischen Lösungen
Es ist bekannt, daß Lisurid-Hydrogenraaleat Affinität zu dopaminergenf* noradrenergen und serotoninergen Rezeptoren besitzt*
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen rait verbesserter Wirkqualität»
Darlegung des Wesens der Erfindunp
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde* neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«
-Ia-
A9 6, 82
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Erfindungsgemäß werden neue (2-Halogen-ergolinyl)-N' diethyl-harnstoffderivate der allgemeinen Formel I
NH-CO-N(C9HJ0
— R
und deren Salzen hergestellt^ worin R Wasserstoff^ Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen oder Alkenyl rait bis zu 3 C-Atonienr, X ein Halogenatom^ vorzugsweise Chlor oder Bromiv
eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung bedeuten und der 8ständige Harnstoffrest GC- oder ß-ständig sein kann«.'
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Säureadditionssalze und leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab« Solche physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren-^ wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäureiy Salpetersäure^ Phosphorsäure^ Schwefelsäure^- Bromwasserstoff säuret öodwasserstoffsäure^ salpetrige Säure oder phosphorige Saurer» oder organische Säuren^ wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren;^ phenylsubstituierte Alkancarbonsäurenfi Hydroxyalkancarbonsäuren oder Aikandicarbonsäuren:* aromatische Säuren oder aliphatische
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oder aromatische Sulfonsäuren* Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher ze Ba das Sulfat1, Pyrosulfati, Bisulfaiia Sulfit^ Bisulfite Nitrate Phosphats«; Monohydrogenphosphati* Oihydrogenphosphati^ Metaphosphate Pyrophosphat?,. Chlorid^ Bromide Dodid?» Fluoride Acetat^ Propionate DecanoatFg Caprylat?i Acrylate Formiat^ Isobutyrat^ Caproat?« Heptanoat^ Propiolatig Malonatlv Succinatt, Suberati» Sebacat!, Fumarate Mandelat^ Butin~lÄ4-dioatit Hexin-l»6-dioatfi Benzoat^' Chlorbenzoatfi Methylbenzoatti Dinitrobenzoati> HydroxybenzoatfS; Methoxybenzoatie Phthalate Terephthalate Benzolsulfonat^ Toluolsulfonatsv Chlorbenzolsulfonat^ Xylolsulfonat^ Phenylacetati'j Phenylpropionattj Phenylbutyratf^ CitratE^ Lactat^ ß-Hydroxybutyrat^ Glycollatf» Maleatrj; Tartratig Methansulfo- natlt Propansulfonatife Naphtalin-1-sulfonati» Naphthalin-2-sulfonat oder Orotat,
Die Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen sind solche^ die sich von den aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen ableiten^ ^ie z* B* Ethyl^V n-Propyl% Isopropyl^> n-ButyliV Isobutylf^ tert#-Butyl^ n-Pentylii Cyclopropylmethyl^ Cyclobutylethyl^ Cyclopentylmethyl usw»
Alkenyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeutet insbesondere die Allylgruppe, aber auch Vinyl oder 2-Methylvinyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Affinität zu dopaminergen, noradrenergen und serotoninergen Rezeptoren und unterscheiden sich in ihrer Wirkqualität überraschenderweise von dem bekannten Liaurid-Hydrogenmaleat.
Aufgrund dieser Rezeptoraffinität besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen einerseits dopaminsrge Wirkungen, die durch radioimmunologische Bestimmung der Prolaktinkonzentration im Serum von Kleinnagern nach i»p.-Applikation objektiviert wurde sowie durch das Auftreten von stereotypen Bewegungsabläufen bei Maus und Ratte wie Kauen, Nagen, Lecken, auch nach Depletion der Monoaminspeicher mit Reserpin (5 nag/^g i.p« 2^ Stunden vor Prüfung) und durch das Aufheben der mit Reserpin hervorgerufenen Immobilität (Anden, N.S., Strömbom, U. und Svensson, T.H.: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: reversal of reserpineinduced suppression of motor activity, Psychopharsaacologia j^9_:289, 1973) untersucht wurde.
Andererseits rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen an Maus und Ratte ein neuroleptikumahnlich.es Wirkungsbild hervor, das u.a. durch das Auftreten von Katalepsie, Ptosis und Hypothermie zeigt. (Diese Symptome sind nach Papeschi verläßliche Indikatoren für neuroleptische Wirkung, siehe Papeschi, R.; Dopamine extrapyramidal system and psychomotor function; Psychiat. Neurol. Neurochirurg. 7j>_: 73-^8, 1972).
Andererseits wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durchblutungsfordernd.
4« 6β 82
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Auf Grund dieser pharmakoligischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgeroäSen Verbindungen beispielsweise zur Laktationsheranjungri zur Behandlung des Parkinsonissnussa psychotischer Störungen und des Bluthochdrucks»
Die neuen (2-Halogen-ergoiinyl)-N'»N'-diethyl-harnstoffderivate werden erfindungsgemäß hergestellt^ indem man
a) (Ergolinyl)-N'„N'-diethylharnstoffderivate der allgemeinen Formel II
NH-CO-N(C2H5)2
N-R
worin R die oben angegebene Bedeutung hati3 direkt halogeniert
oder
b) Lysergsäureraethylester-derivate der Formel III
COOCH,
- R
(IHK
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worin R die oben angegebene Bedeutung hati'i halogeniert^ das 2-Halogen-lysergsäuremethylester~derivat mit Hydrazin zum Hydrazid umsetzt?» mit salpetriger Säure in das Azid überführt^ durch Erhitzen das Isocyanat bildetlv anschließend mit Diethylamin zur Reaktion bringt
und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt»
Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere dadurch gekennzeichnet^ daß man in an sich bekannter Weise (Ergolinyl)« N'»N'-diethyl-harnstoffverbindungen in 2-Stellung halogeniert oder Lysergsäuremethylester-derivate in 2-Stellung halogeniert und anschließend die N'«N'-Diethylharnstoffgruppe einführt·
Die Halogenierungsreaktion kann somit entweder
a) direkt an der 2-Stellung der (Ergolinyl)-N'»N'-diethylharnstoffverbindung erfolgen^ oder
b) man halogeniert in 2-Stellung Lysergsäuremethylesterderivateji bildet mit Hydrazin das Hydrazide überführt das Hydrazid mit salpetriger Säure in das Azid-V erhitzt unter Bildung des Isocyanatsi, setzt mit Diethylamin um und überführt gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ihr Salz.
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Zur Durchführung des erfindungsgeraäSen Verfahrens werden die (Ergolinyl)-N'»N'-diethylharnstoffverbindungen oder die Lysergsäureraethylester-derivate mit: einem Halogenierungsmittel vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel halogeniert* Dabei fallen zum Teil die (2-Halogen-ergolinyl)-N',N'-diethylharnstoffverbindungen
gleich als Hydrogenhalogenide an. Zur Steuerung der Reaktion ist es zweckmäßig, unter Luft- und Lichtausschluß zu arbeiten.
Als Chlorierungsmittel eignen sich N.2.6-Trichlor-^- nitroacetanilid, N'-Chlor-succinimid, N-Chlorsaccharin, t-Butylhypochlorit, N-Chloracetanilid, N-Chlorphthalimid, N-Chlortetrachlorphthalimid, 1-Chlorbenzotriazol, N-Chlor-2.k.6-trichloracetanilid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Sulfurylchlorfluorid, Cyanurtrichlorid, Kupfer-II-chlorid, Hexachloraceton, Tetraalkylammoniuaiperchlorid wie Tetramethylammoniumperchlorid und Natriumhypochlorit.
Zur Bromeinführung eignen sich N-Bromsuccinimid sowie N-Brom-acetamid, N-Bromphthalimid, N.N-Dibromhydantoin, N-Brom-p-toluolsulfamid, N-Brom-di-p-toluolsulfimid, Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid, N-Bromcaprolactara Dioxan-dibromid, Pyridiniumbromid, Pyridiniumperbromid, Phenyltriraethylanunoniumbromid, Phenyltrimethylammoniumperbromid, 3-Brom-6-chior-2-methyl-imidazo^!«2-b/-pyridazin als Bromkomplex, Kupfer-II-bromid, Natritaiuhypobromid , 5 · 5-Dibrom-2. 2-dimethyl-ii . 6-dioxo-l . 3-dioxa2i, 2.k.k.6-Tetrabrom-cyclohexa-2.5-dienon, 2-Carboxyethyltriphenylphosphonium-perbromid, Tetraalkylammoniumperbrom^d wie Tetramethylammonium-perbromid und 1.3-DibroEs 5.5-dimethyl-hydantoin. ^ »
Als Jodierungsmittel dient insbesondere N-Jodsucciniiaid.
Diese Halogenierungsmittel können in verschiedenen Lösungs mitteln mit oder ohne Radikalinitiatoren eingesetzt werden
Geeignete Lösungsmittel sind immer solche, die gegenüber den Reaktanten inert sind. Genannt seien beispielsweise aliphatische und cyclische Ether wie Diethylether, Methylethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, polare aprotische Lösungsmittel wie Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid und Tetramethylharnstoff, gesättigte und ungesättigte Carbocyclen wie Hexan, Benzol und Toluol sowie Ketone tdle Aceton, Cyclohexanon, Methylethylketon und Methylisobutylke ton.
Die Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch untereinander angewendet werden.
Zur Durchführung der Halogenierungsreaktion kann es zweckmäßig sein, dem Reaktionsgemisch einen Katalysator ("Radikalstarter") beizugeben. Geeignet sind beispielsweise Lewis-Säuren wie Aluminiumtrichlorid und Bortrifluoretherat oder Azoverbindungen wie 2.2-Azo-bis-{2-methyl-.propionitril).
Nach der Halogenierung der unter b) genannten Verfahrensvariante wird das 2-Halogen-lysergsäureester-deriyat in einer zweiten Stufe mit wasserfreiem Hydrazin zu den entsprechenden Hydraziden umgesetzt, wobei jedoch eine Auftrennung der Isomeren unterbleibt.
In der dritten Stufe wird das so erhaltene Hydrazide mit salpetriger Säure in das Säureazid überführt und das wässrige Reaktionsgemisch mit einem Puffer wie Natriumhydrogencarbonat,
Dinatrivunhydrogenphosphat, Natriumacetat, Kaliumborat odör Ammoniak versetzt und mit Toluol extrahiert.
In der vierten Stufe wird die Toluolphase auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, vorzugsweise 70 C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erwärmt, wobei sich das entsprechende Isocyanat bildet.
In der fünften Stufe wird das so gebildete Isocyanat mit Diethylamin bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, wobei ein isomeres Gemisch von 2-halogenierten N·.N'-Diethylharnstoffderivaten entsteht, die zweckmäßigerweise chromatographisch getrennt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können, soweit sie nicht bekannt sind, in Analogie zu bekannten Methoden hergestellt werden (T. Fehr et al., HeIv. Chim. Acta 53. (1970) 2197 bzw. J. Krepelka et al., Coll. Czech. Chem. Commun. k£ (1977) 1209).
Will man gegebenenfalls zu in 9»10-Stellung gesättigten Verbindungen gelangen, werden die Ausgangsverbindungen zweckmäßigerweise vor der Halogenierung in an sich bekannter Weise hydriert. Geeignete Methoden sind Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder anderen geeigneten Trägern wie Kalk, in Gegenwart von Platin, z.B. in Form von Platinmohr oder in Gegenwert von Nickel wie z.B. in Form von Raney-Nickel. Anschliessend wird chromatographisch gereinigt bzw. in die Isomeren aufge trennt.
Die erfindungsgemäßen 2-halogenierten N1.N1-Diethylharnstof fverbindungen werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die gewünschtenfalls
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durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Saures» wie z« B, Weinsäure^ Maleinsäure oder Benzoesäure erhalten werden^ durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt*
Zur Verwendung der erfindungsgeniäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht?» das neben dem Wirkstoff ein für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische^ organische oder anorganische inerte TrägermaterialienV wie z« B# Wassert« Gelatine^ Gummi arabicum^ Milchzucker, Stärke^ Magnesiunistearatiy Talki^ pflanzliche QIe^ Polyalkylenglykole usw* enthält«
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Formic ζ« 3Φ als Tabletten!^ Dragees^ Suppositorienij Kapseln oder in flüssiger Formic ζβ Β» als LösungenSj Suspensionen oder Emulsionen vorliegen* Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe vyie Konservierungs—i Stabilisierungs-fi Netzmittel oder Emulgatoren^ Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Ausfuhruncjsbeispiel
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern*
23 6 6 6U
Beispiel 1
250 mg l.l-Diethyl-3-(9.lO-didehydro-6-methyl-8aergolinyl)-harnstoff werden in 225 ml Dioxan mit 250 mg N-Chlorsuccinimid 70 Stunden unter Lichtausschluß und Stickstoffspülung bei 90 C gerührt, dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in 300 ml Wasser eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum 01 eingeengt.
Nach Chromatographie über die 100-fache Menge Silicagel mit Methylenchlord/Aceton (95/5) werden 9^ ^g 1.1-Diethyl-3-(2-chlor-9.lO-didehydro-6-m©thyl-8s-ergolinyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt IO5 - 110 C erhalten. /a/D = 312° (Chloroform)
Beispiel 2
1,42 g l.l-Diethyl-3-(9.10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl harnstoff werden in 142 ml Dioxan mit 1,42 g N-Bromsuccinimid 30 Minuten unter Lichtausschluß und Stickstoffspülung bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird mit 50 ml Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zum Öl eingeengt, mit 30 ml Essigester versetzt, erwärmt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, die erhaltenen Kristalle abgesaugt und mit 30 ml Diethylether erwärmt, wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml Isopropylether dieser Vorgang wiederholt vorgenommen. Es werden 530 mg l.l-Diethyl-3-(2-brom-9.lO-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl harnstoff als Hydrogenbromidsalz vom Schmelzpunkt 209 210 °C erhalten.
UV:E225 = 21 300; £2^2 = 22 ^°°; E3O3 = 9 600? (£321 = 853O)·
Beispiel 3
10,0 g l.l-Diethyl-3-(9.10-didehydro-6-methyl-8ßergolinyl)-harnstoff werden in 1000 ml Dioxan mit 10,0 -g
N-Bromsuccinimid 30 Minuten unter Lichtausschluß und Stickstoffspülung bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird mit 300 ml Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zum Öl eingeengt, dann in 30 ml Methanol gelöst, in 1000 ml Diethylether gegossen und die erhaltenen Kristalle abgesaugt. Es werden 3,79 g 1.1-Diethyl-3-(2-brom-9.10-didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff als Hydrogenbromidsälz vom Schmelzpunkt I89 - 193 C erhalten. faJD +44,4° in Methanol;
W:£223 = 23 200; ε238 = 23 000; ε300 = 10
Beispiel 4
a) 5135 S Lysergsäuremethylester werden in 72 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Hexamethylphosphorsauretrxamid gelöst. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 10,70 g Phenyltrimethylammoniumperbromid in 267 ml Tetrahydrofuran bei Sauiatemperatur unter Stickstoffspülung eingetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird abgesaugt, der Rückstand mit 80 ml Tetrahydrofuran gewaschen und aus Methanol in Gegenwart von Aktiv-Kohle umkristallisiert. Es werden 4,50 g 2-Brom-lysergsäuremethylester als Hydrobromid vom Schmelzpunkt 124 - 125 C erhalten.
b) 4,24 g 2-Bromlysergsäuremethylester * Hydrobroraid werden in 254 ml Chloroform gelöst und mit 10ό ml wasserfreiem Hydrazin 17 Stunden unter Stickstoftspülung bei 50 C
- ίο -
gerührt. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml einer gesättigten Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden noch 2mal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum und Kristallisieren aus 25 ml Methanol werden 2,35 g isomeres 2-Brom-(iso)-lysergsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 2l8 C erhalten (Zersetzung)
/ö/D +3^3,2° in Pyridin.
c) 1,0 g isomeres 2-Brom-(iso)-lysergsäure-hydrazid wird in l8 ml 0,2 N Salzsäure gelöst und unter Eiskühlung mit 3,5 ml 1 N Natriumnitritlösung und 21,5 cal 0,2 H Salzsäure versetzt. Nach etwa 5 Minuten wird die Mischung zwischen I70 ml Toluol und 28,5 ral 1 N Ammoniumhydroxydlösung verteilt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit weiterem Toluol ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, die Toluolphase 15 Minuten unter Stickstoffspülung auf 90 C erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Zur Toluollösung werden 2,5 Bäl frisch destilliertes Diethylamin gegeben und eine Stunde unter Stickstoffspülung gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird ein Öl (1,0 g) erhalten, aus dem 1.l-Diethyl-3-(2-brom-9.10-didehydro-6-methyl-8cx-ergolinyl)-harnstoff durch präparative Dünnschichtchromatographie vom Schmelzpunkt 204b - 208 °C erhalten wird.
Beispiel 5
0,80 l.l-Diethyl-3-(6-tnethyl-8a-ergolinyl)-harnstoff werden in 80 ml Dioxan mit 0,80 g N-Bromsuccinimid 3,5
- 11 -
Stunden unter Lichtausschluß und Stickstoffspülung bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird 2mal mit je 50 ml Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zum Öl eingeengt, mit 20 ml Essigester zur Kristallisation gebracht und die isolierten Kristalle 2mal mit je 5 ml Essigester gewaschen und getrocknet.
Das Rohprodukt wird zuerst aus einem Essigester-Methaaol-Gemisch (95/5) und Aktiv-Kohle und dann in Methanol und Ausfällen in Ether umkristallisiert. Es werden 370 mg l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8a-ergolinyl)-harnstoff als Hydrogenbroraidsalz vom Schmelzpunkt 226 - 228 0C (Zersetzung) erhalten. £°ί7Ό +62,9° in Pyridin (c = 0,5).
Beispiel 6
1,0 g l.l-Diethyl-3-(6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff werden in 15 nil Tetrahydrofuran, das 10 % Hexamethylphosphortriamid enthält, gelöst. Dann werden 2,0 g Phenyltrimethylammoniumperbromid innerhalb von 10 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstof fatmosphäre unter Lichtausschluß gerührt und dann filtriert. Der Rückstand (1,37 g) wird mit 20 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Tetrahydrofuran-Filtrata werden in 5OO ml Ether gegossen, der entstehende kristalline Niederschlag wird isoliert und zusammen lait dem erhaltenen Rückstand in Chloroform über neutrales Aluminiumoxid chromatographxert. Es werden 65O tag l.l-Diethyl-3- (2-brom-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 194 - 195 °C erhalten. /ö/n = -71,2° in Pyridin.
- 12 -
Zur Bildung des Hydrobromidsalzes werden 2^0 mg l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff in 3 ml Aceton gelöst und in 100 ml Ether gefällt, in dem 70 mg Bromwasserstoffgas gelöst sind. Der kristalline Niederschlag wird filtriert, erst mit 20 ml Ether und dann mit 3 nil Aceton gewaschen. Es werden 2^0 mg Hydrobromidsalz vom Schmelzpunkt 212 C erhalten.
Beispiel 7
Man löst 676 mg 3-(9.10-Didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)· 1.1-diethyl-harnstoff (2 mMol) in 38 al wasserfreiem Acetonitril und fügt in einer Inertgasatmosphäre und unter Kühlung auf -5 C eine Lösung von 0,6 ml Bortrifluoridetherat in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid hinzu. Dann läßt man unter gleichen Bedingungen eine Lösung von 0,18 ml frisch destilliertem Sulfurylchlorid in 20 ml wasserfreien Methylenchlorid innerhalb von 10 Minuten zutropfen. Nach 30 Minuten trägt man diese Lösung in eine gekühlte, wässrige 5%ig© Ammoniaklösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft ein. Aus dem Rohprodukt werden chromatographisch k20 rag 3-(2-Chlor-9.10-didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)-1.1-die chyl-harnstoff abgetrennt. /VD = + 5χΟ (Chloroform).
Beispiel 8
In gleicher Weise, wie im Beispiel 7 beschrieben, werden 3^0 mg l.l-Diethyl-3-(6-methyl-ergolinyl)-harnstoff
- 13 -
(1 tnMol) in 19 nil wasserfreiem Acetonitril und 0,3 nil Bortrifluoridetherat in 5 ml -wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit 0,09 ml frisch destillierten Sulfurylchlorid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid, umgesetzt. Die Aufarbeitung und Chromatographie erfolgt analog Beispiel 7· Man erhält 270 3-(2-Chlor-6-methyl-8ß-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff
/α/ = -60° (Chloroform).
Beispiel 9
Analog Beispiel 7 erhält man aus 1 mraol 1.l-Diethyl-3-(9·lO-didehydro-Sa-ergolinyl)-harnstoff in k0 %iger Ausbeute den 1.l-Diethyl-3-(2-chlor-9.10-didehydro-8aergolinyl)-harnstoff.
/o/D = +326
(Chloroform).
In gleicher Weise werden aus 1 ramol Ausgangsmaterial der Formel II die entsprechenden folgenden 2-Halogen-Verbindungen hergestellt:
Verbindung Ausbeute r 7 ο
1.1-Diethyl-3-(2-chlor-8a- ergolinyl)-harnstoff 71 + ^9
1.1-Diethyl-3-(2-chlor-6-ethyl- 8a-ergolinyl)-harnstoff 93 + 5
1.l-Diethyl-3-<2-chlor-6-ethyl- 9 .10-didehydro-8oc-ergolinyl) - harnstoff 98 + 196
Ausbeute ΜΌ°
Verbindung C % J + 13
1.1-Diethyl-3-(2-ChIOr-O-Ii-PrOPyI- 90
8a-ergolinyl)-harnstoff
1.1-Diethyl-3-(2-chlor-6-n-propyl-
9.10-didehydro-8a-ergolinyl)-harnstoff 92
1.1-Diethy1-3-/2 -chior-6-(2-propenyl)- -2
8α-e r go linyl_7-harns toff 26
1.1-Diethyl-3-/"2-ChIOr-6-(2-propenyl)-
9 - 10-didehydro-8a-ergolinyl_/-harn- 21
stoff
Beispiel 10
1 mmol Ausgangsmaterial der Formel II wird in 150 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, im Eisbad abgekühlt, mit 65O mg Pyrrolidinon-hydroperbromid (2 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur oder unter Eiskühlung von außen gerührt. Der Reaktionsverlauf wird chromatographisch verfolgt und gegebenenfalls noch etwas Brotnierungsmittel nachgegeben. Anschließend werden 50 ml Aceton und dann konzentrierte Ammoniaklösung bis zur basischen Reaktion zugegeben. Man schüttelt mit Methylenchlorid aus, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und chromatographiert an Kieselgel.
Folgende Verbindungen werden so hergestellt:
Verbindung Ausbeute Γ 7 O M13
1.1-Die thyl-3- ( 2-brom-8oc-ergolinyD - harnstoff 89 + 47
- 15 -
Verbindung Ausbeute C* J - ι- η Ο
l.l-Diethyl-3-(2-brom-9.10-didehydro- 79 + 263
Sa-ergolinyl ) -harnstoff
l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8a- 92
ergolinyl)-harnstoff
l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-ethyl-8α- 84 + 3
ergolinyl)-harnstoff
l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-ethyl-9.10- 73
didehydro-8a-ergolinyl)-harnstoff
l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-n-propyl-8a- 75 + 1
ergolinyl)-harnstoff
1.1-Diethyl-3-(2-brom-6-n-propyl- 80
9.10-didehydro-8a-ergolinyl)-harnstoff
1.1-Diethyl-3-/2-brom-6-(2-propenyl)- 17 0
8a-ergolinyl_/-harnstof f
l.l-Diethyl-3-/2-brom-6-(2-propenyl)- 12
9 .10-didehydro-8a-ergolinyl_7-harns tof f
Beispiel 11
1 raraol Ausgangsmaterial wird in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit ca. 1,5 ml N-Jodsuccinimid bei Raumtemperatur versetzt und 30 Minuten lang gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Bicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und trocknet die
- 16 -
organische Phase mit Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittel wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Folgende Verbindungen werden so hergestellt:
Verbindung
Ausbeute
l.l-Diethyl-3-(2-jod-6-methyl-8o£- ergolinyl)-harnstoff
l.l-Diethyl-3-(2-jod-6-methyl-9.10-didehydro-8a-ergolinyl)-harnstoff
76
23
Beispiel 12
Man löst 0,5 mmol 2-Halogen-ergolin-derivat in 1 ml Methylenchlorid und fügt eine Lösung von 0,25 mmol Weinsäure in 1 ml Methanol hinzu. Das Tartrat scheidet sich, gegebenenfalls erst nach Zugabe von etwas Diisopropylether, aus·
Die folgenden Tartrate werden so hergestellt:
Verbindung
Ausbeute £*J
l.l-Diethyl-3-(2-chlor-6-methyl-8aergolinyl)-harnstoff-tartrat
l.l-Diethyl-3-(2-chlor-6-methyl-8ßergolinyl)-harnstoff-tartrat
65
- 17 -
Verbindung Ausbeute M, °
1.1-Diethyl-3-(2-chlor-6-methyl- 50 + 245
9·10-didehydro-8α-ergolinyl)-
harnstoff-tartrat
1.1-Diethyl-3-(2-chlor-6-methyl-9.10- 45 + 92
didehydro-8ß-ergolinyl)-harnstoff-
tartrat
l.l-Diethyl-3-(2-jod-6-methyl-8ar· 78 + 34
ergolinyl)-harnstoff-tartrat
l.l-Diethyl-3-(2-jod-6-methyl-9.10- 71 + 124
didehydro-8cc-ergolinyl) -harnstof f tartrat
1.1-Diethyl-3-(2-brom-6-n-propyl-8a- 65 + 18
ergolinfl)-harnstoff-hydrogentartrat
1.1-Diethyl-3- ( 2-brom-6-n-propyl-9 -.10- 66 +165
didehydro-8α-ergolinyl)-harnstoff-
tartrat
1.1-Diethyl-3-/2-ChIOr-O-(2-propenyl)- 65 + 13
8a-ergolinyl_/-harnstof f tartrat
l.l-Diethyl-3-/~2~chlor-6- (2-propenyl )-
9.10-didehydro-8α-ergolinyl/-harnstoff- 49 +182
hydrogentartrat
l."l-Diethyl-3-/*2-brom-6- (2-propenyl)- 60 + 12 -
8a-ergolinyl/-harnstoff-tartrat

Claims (2)

  1. 4* 6. 82
    AP C 07 D/236 660/8
    60 140/11
    - 18 Erfindunpsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von (2-Halogen-ergolinyl)-N'„N* diethyl-harnstoffderivaten der allgemeinen Formel I
    NH-CO-N(C0H^)0
    N— R
    (I)
    und deren Salzen^ worin R Wasserstoff^ Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen oder Alkenyl mit bis zu 3 C-Atomen4 X ein Halogenatom^ vorzugsweise Chlor oder Brom;»
    f ' 3·0 eine CC-Einfach- oder CC-Ooppelbindung bedeuten und der 8ständige Harnstoffrest oC- oder ß-ständig sein kanni|
    gekennzeichnet dadurchi> daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) (Ergolinyl)-N'*N'-diethyl-harnstoffderivate der allgemeinen Formel II
    2366
  2. 4. 6* 82
    AP C 07 D/236 660/8
    60 140/11
    - 19 -
    NH-CO-N(I
    - R
    (II)!
    worin R die oben angegebene Bedeutung hatii direkt halogeniert
    oder
    b) Lysergsäuremethylester-derivate der Formel III
    COOCH,
    N-R
    (HI) V
    worin R die oben angegebene Bedeutung hatSi halogeniert?, das 2-Halogen-lysergsäuremethylester-derivat mit Hydrazin zum Hydrazid umsetzt^ mit salpetriger Säure in das Azid überführt^ durch Erhitzen das Isocyanat bildet^ anschließend mit Diethylamin zur Reaktion bringt
    und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt»
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