DD264430A5 - Verfahren zur herstellung von 2-brom-2-ergokryptin - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin der allgemeinen Formel I, mit XBr, R1H, R2R3weitere chemische Bindung, R4H und R5CONH(a), wobei in (a) R Isopropyl und R Isobutyl ist, aus a-Ergokryptin oder diesen Stoff enthaltenden Basengemischen durch Halogenieren. Erfindungsgemaess halogeniert man mit einem aus Dimethylsulfoxyd, einem Trialkylbromsilan oder Triarylbromsilan und gegebenenfalls Bromwasserstoff bestehenden System bei Raumtemperatur, woraufhin man die erhaltenen 2-halogenierten Derivate gewuenschtenfalls voneinander trennt und/oder gewuenschtenfalls zum Saeureadditionssalz umsetzt. Bei dem neuen Verfahren erfolgt die 2-Halogenierung besonders vorteilhaft, insbesondere ist die Reaktionszeit kurz. 2-Brom-a-ergokryptin wird vor allem zur Behandlung von Hyperprolactinaemie eingesetzt. Formeln (I) und (a)
Description
17 340 55 -1' 2« 443
Verfahren zur Herstellung von 2-3rom-u.y-ergokryptin
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-^Brom- oO -ergokryptin.
2-Brom-^C'-ergokryptin und analoge Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
worin ferner
R2 und R3 zusammen eine weitere chemische Bindung bedeuten und
Rc eine Gruppe der Formel -CO-NH-(a) bedeutet, wcrin R' eine Isopropylgruppe und R" eine Isobutylgruppe darstellen, sind allgemein bekannte, pharmakologisch wirksame Verbindungen, für deren Herstellung zahlreiche Verfahren bekannt sind.
Die Herstellung des 2-Brom~o6-ergokryptlns wurde erstmals in der CH-PS 507 249 beschrieben« Es wurde durch Bromieren des c6 - Ergokryptlns hergestellt, und zwar in einem inerten Lösungsmittel mit oinern schonenden Bromierungsmittel, zum Beispiel N-Brom-phthallmid, N-Bromsuccinimid, N-Brom-caprolactam oder einem Brom-Dioxan-Komplex bei Temperaturen zwischen 10 und 800C. Als inertes apolaree Lösungsmittel kommen zum Beispiel Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid in Frage. Die Reaktionszeit der Bromierungsreaktion liegt zwischen 70 Minuten und 6 Stunden. Obwohl das Bromierungsmittel in großem Überschuß eingesetzt wird, mußte bei eigenen Versuchen festgestellt werden, daß die Reaktion nicht selektiv ist und nicht umgesetzter Ausgangsstoff zurückbleibt. Auch ist die Reaktion von zahlreichen Zersetzungsprodukten begleitet, die in Form nicht identifizierbarer, dunkler, zum Teil harziger Massen anfallen. Das 2-Brom-cO-ergokryptin kann von dem nicht umgesetzten Ausgangsprodukt und den Nebenprodukten nur durch Säulenchromatografie abgetrennt werden. Ferner ist die Entfernung des vielen Löoungsmittels zeitaufwendig, wobei ein Teil des Produktes in die "Inin"-Form übergeht. In der Patentschrift ist keine Ausbauteangabe enthalten, eigene Messungen wiesen jedoch aus, daß etwa 20 bis 30 % des ,</-Ergokr/ptins nicht umgesetzt werden.
Gemäß der.DE-PS 2 752 532 wird das o6-Ergokryptin unter Inertyasatmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff, mit Pyrrolidonhydrotribromid oder N-Brom-saccharin in einem cyclischen Äther in Gegenwart eines Radikalinitiators bei Raumtemperatur oder unter schwachem Erwärmen bromiert. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Produkt nur durch Säulenchromatographie an einem speziellen Adsorbens isoliert werden. Bromiert wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 550C: bei 500C verläuft die Reaktion innerhalb von 30 Minuten, bei Raumtemperatur muß das Gemisch jedoch 2 Tage lang stehengelassen werden. Gemäß der Patentschrift beträgt die Ausbeute
78 bis 87 %. Dies konnte in eigenen Versuchen bestätigt werden. Die Ausgang9aubetanz o6-Ergokryptin wurde während der Reaktion umgesetzt, aber neben dem gewünschten 2-Brojnergokryptin entstand in einer Menge von 20 bis 30 % ein Nebenprodukt unbekannter Stuktur, auch biU eten sich 5 bis 10% 2-Brom-o(/-argokryptinir». Diese Verbindungen konnten nur auf die bereits erwähnte, spezielle aäulenchromatographische Weise abgetennt werden.
Die bekannten Verfahren haben also den gemeinsamen Nachteil, daß die Reaktionszeiten lang sind, die Ausbeute an dem gewünschten bromierten Produkt nicht quantitativ #iat und die Reinigung säulenchromatographisch vorgenommen werden muß«, Letzteres ist industriell schwer ausführbar.
Ein eigenes, besseres Verfahren zur Herstellung von 2-ergokryptin ist in der BE-PS 904 897 beschrieben. Gemäß diesem Verfahren wird das cC -Ergokryptin in wasserfreiem Dimethylsulfoxyd mit trockenem Bromwasserstoffgas bei Raumtemperatur bromiert. Im Vergleich zu den übrigen Verfahren verläUTt die Bromlerung hierbei erheblich schneller und erfolgt selektiv am 2. Kohlenstoffatom der Ergolinstruktur.
Das Verfahren, das im Laboratorium gute Ergebnisse brachte, ist jedoch schwer in industrielle Maßstäbe umzusetzen, weil speziell abgedichtete Vorrichtungen aus widerstandsfähigem Material erforderlich sind, denn das stark saure Gemisch ist sehr aggressiv. Nachteilig ist auch, daß die Bromierung nur unterhalb eines bestimmten Wassergehaltes mit guter Ausbeute verläuft. Ist mehr Wasser enthalten, so tritt die selektive Bromierung in den Hintergrund und in der Hauptsache läuft eine unerwünschte Oxydation ab. Aus all dieeen Gründen erfordert diese Reaktion, wenn sie in größeren Volumina vorgenommen werden soll, zusätzliche Vorrichtungen und technologische Schritte (zum Beispiel die Entfernung des ent-
stehenden und des im System bereits vorhandenen Wassers), was die großtechnische Ausführung des in kleinem Maßstab einfachen Verfahrens sehr erschwert * 2-Brom-oC/-ergokrpytin der allgemeinen Formal (I) und analoge Verbindungen haben, antihypoxiache Wirkungen, Die pharmakologioohe Wirkung der halogenierten Niuorgolinderivate und das neue 2-Chlor- beziehungsweise 2-3odnicergolin wurden erstmalig in der BE-PS 904 957 beschreiben.
Unter den 2 halogenierten Ergolinderivaten ist das wartvollste das zur Behandlung der Hyperprolactinämie dienende 2-Brom-o6'-ergokryptin.
Die übrigen 2-halogenierten Ergolinderivate sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstelluny pharmakologisch wirksamer Verbindungen, zum Beispiel des 2-Brom-*0-ergokryptins, der 2-halogenierte Nicergoline und anderer.
Die als R1 Wasserstoff, als R2 und R3 eine chemische Bindung, als R4 Wasoerstoff und als Rg eine Gruppe -CO-NH-(a) enthaltenden sogenannten "Peptidalkaloide" sind bekannte Ergotalkoloide (Albert Hoffmann, Die Mutterkornalkaloide, 1964), Die als R., Rp# R3 und R4 Wasserstoff und als R5 eine Gruppe -CO-NH-(a) enthaltenden "Dihydropeptidalkaloide" können aus den natürlichen Peptidalkaloiden durch Hydrieren zum Beispiel gemäß US-PS 2 086 559 hergestellt werden.
Die in 2-Stellung erfolgende Halogenierung von Ergotalkaloiden wurde erstmalig von F, Troxler und A. Hofmann beschrieben (HeIv, ChIm. Acta 40, 2160 /1957/), Sie halogenierten die sog. Peptidalkaloide mit N-Halogen-succinimid.
Das Chlorieren von Clavinalkaloiden ist in der BE-PS 858 beschrieben. Zum Chlorieren worden Thionylchlorid und ein Bortrifluorid-Äther-Komplex verwendet. Das Halogenieren von
Clavinalkaloiden und neue 2-halogenierte Clocinderivate bilden den Gegenstand der HU-PS 190 920 und der unter der Nummer P 0208447 veröffentlichten EP-PA. Gemäß dem dort beschriebenen Verfahren wird mit Salzaäuregae gesättigtem Dirnethylsulfoxyd oder mit t-Butylhypochlorit in wasserfreiem Tetrahydrofuran chloriert, zum Bromieren beziehungsweise Oodieren werden elementares Brom beziehungsweise Ood oder N-Brom beziehungsweise N-üodsuccinimid verwendet.
Ziel der Erfindung ist es, ein selektives Halogenierungsverfahren auszuarbeiten, mit dem das Ergolingerüat in 2-Stellung vorteilhafter halogeniert werden kann, als dies bei den bekannten Verfahren möglich ist.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die die Grundstruktur ("CIa) enthaltenden Ergotalkaloide und ihre Derivate (nachfolgend Ergolinderlvate genannt) mit sehr guter Ausbeute und hoher Selektivität in 2-Stellung halogeniert werden können, wonn mat) als Halogenierungsmittel ein aus Dimethyleulfoxyd, Trialkyl- oder Triarylsilanen und gegebenenfalls einer Halogenwasserstoffsäure bestehendes System verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-c6-ergokryptin der allgemeinen Formel (I), worin
bedeuten, R4 für Wasserstoff steht,
-S-
R5 eino Gruppe -CO-NH-(a) bedeutet, worin R' eine leopropylgruppe und R" eine Ieobutylgruppe darstellen,
und 9einer S&ureadditionsealze, aue cC-Ergokryptin oder seinem Säureadditioneaalz oder aus neben oO-Ergokryptin noch sonstige Ergot-Alkaloide enthaltenden rohen Basengemischen oder deren Säureadditionssalzen durch Halogenieren,
Erfindungegemäß wird hierbei eo vorgegangen, daß man mit einem aus Dimethylsulfoxyd, einem Trialkylbromellan oder Triarylbromsilan und gegebenenfalle Bromwasserstoff bestehenden System bei Raumtemperatur halogeniert und die erhaltenen 2-halogeniercen Derivate gewünschtenfalls in bekannter Weise, vorzugsweise chromatographisch, voneinander trennt und/oder gewünschtenfalls zum Säureadditionssalz umsetzt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann man von reinen Ergolinderivaten,ausgehen, jedoch ist es auch möglich, als Ausgangsstoff mehrere Alkaloide mit Ergolinstruktur enthaltende sog. rohe Alkaloidgemische oder deren Salze zu verwanden.
Bei den als R5 eine Gruppe -CO-NH-(a) oder eine Methoxycarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (R1 bis R4 wie vorher bei (I) definiert) kommt die dia» stereomere "Inin-Form vor, wird von solchen Verbindungen ausgegangen, so stellt man die halogenieren "Inin"-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) her, die dann später in die "In"-Form umgewandelt werden können.
Gemäß dem erfindungegemäßen Halogenierungsverfahren wird mit einem aus Dimethylsulfoxyd, Trialkylhalogonsilan oder Triarylhalogensilan und gegebenenfalls einer Halogenwaeserstoffsäure bestehenden System halogeniert. Hinsichtlich der Trialkyl^ und Triarylsilane ließ sich kein Literaturhinweis dafür finden, daß diese Verbindungen zur Herstellung einer
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Kohlenstoff-Ha.logen-Bindung unmittelbar aus einer Kohlenatoff-Wasserstoff-Bindung bereits verwendet worden sind.
Die vorher genannten helogenierten Silane werden in der Zuckerchemie eingesetzt, wo die Ausbildung der Kohlenstoff-Halogen-Bindung über die Abspaltung einer vorher aufgebauten Acetoxygruppe verläuft (Chem, Ber. 113, 3075-3085 /1980/). In der genannten Literaturstelle ist die Verwendung von Trimethyljodeilan und Trimethylbromsilan beschrieben« Für die Reaktion wird oin inertes Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, verwendet, und die mehrstündige Rea«tion wird bei recht hoher Temperatur (8O0C) ausgeführt.
Gemäß der US-PS 3 992 422 werden Steroide mit Trialf.ylchlor- beziehungsweise Triarylbromsilan chloriert beziehungsweise bromiert» Die Ausbildung der Kohlenstoff-Halogen-Bind.mg arfolgt bei der Spaltung des vorher hergeotellten Acalde.-ivates.
üohn W. Gillard und Mervyn Israel (Tetrahedron Letters 22, 513-516) bromieren anomere Glycosylacotate mit Trimethyibromsilan. Auch in dieser Reaktion wird zuerst eine C-O Bindung gespalten und danach die C-Halogen Bindung aufgebaut.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Ergolinderivate selektiv in 2-Stellung halogeniert, indem unmittelbar aus der C-H Bindung die C-Halogen Bindung gebildet wird. Bezogen auf das Triolkyl- beziehungsweise Triarylsilan wird das Dimethylsulfoxyd im Überschuß eingesetzt. Gegebenenfalls wird zusätzlich noch eine Halogeriwasserstoffsäure zugesetzt. In dieser Reaktion ist das Dimethylaulfoxyd nicht als inertes Lösungsmittel zu betrachten. Als Trialkylsilan können zum Beispiel Trimethylchloroilan, Triäthylclilorsilan, Tri-n-propylchlorsilan, Tri-n-butylchlorsilan beziehungsweise die entsprechenden Brom- und ^Iodverbindungen verwendet werden. Bevorzugt sind Trimethylchlor-, -brom- beziehungsweise -jodsilan,
Als. Triarylhalogeneilan kommen zum Beispiel Triphenylchlorsilan, -brom- oder -jodsilan in Frage« AIa Halogenwasoerstoffeöuren werden Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder (Jodwasserstoff verwendet, und zwar, auf das Ausgangsalkaloid bezogen» in einer dem 0,1 - 1-fachen der äquivalenten Menge entsprechenden Monge. Bei gleichzeitigem Einsatz einer Halogenwasserstoffsäure ist die Selektivität dee Verfahrens besser, die Reaktionsgeschwindigkeit ist größer.
Verglichen mit den vorher beschriebenen bekannten Verfahren ist dae erfindungsgemäße Verfahren außerordentlich vorteilhaft. Die Halogenierung verläuft bei Raumtemperatur innerhalb sehr kurzer Zeit, schon innerhalb von 5-20 Minuten. Das als Halogenierungsmittel gewählte System gewährleistet sehr schonende Reaktionsbedingungen, d.h. auch bei einer Übertragung in industrielle Maßstäbe sind keinerlei Spezial vorrichtungen erforderlich, Auch ist das Verfahren weniger empfindlich gegen den Wassergehalt des Dimethylsulfoxyds, was für ein Industrieverfahren außerordentlich von Vorteil ist.
Die hochselektive und frei von Nebenreaktionen verlaufende Halogenierungsreaktion liefert Ausbeuten von 90-95 %, d.h. die Aufarbeitung des Reoktionsgemisches und die
rteingVL
des Produktes sind einfach, die bei den meisten der bekannten Verfahren unentbehrlicho chromatographischo Reinigung ist nicht erforderlich.
Wie bereits ausgeführt, wird bei Raumtemperatur halogeniert. Dazu wird dem Dimethylsulfoxyd das entsprechende Trialkyl- oder Triarylahlogensilan in (bezogen auf das Alkaloid beziehungsweise das Alkaloidgemisch) dem 6 bis 12-fachen der äquivalenten Menge zuc^asetzt, und das Gemisch wird unter
Inertgas, zum Beispiel Stickstoff oder Argon, 5 bis 15 Minuten lang gerührt. Dann wird dem Gemisch die mit Diroethylsulfoxyd hergestellte Lösung der Ausgangsverbindung zugesetzt und das Gemisch weitere 5 bis 20 Minuten lang gerührt. Soll in Gegenwart einer Halogenwaeoerstoffsöure gearbeitet werden, so wird die betroffende Halogenwasserstoffsäure in Form des Gases in Dimethylaulfoxyd gelöst (in bezogen auf das Alkaloid dem 0,1 bis 1-fachen der öquimolaren Menge) und diese Lösung vor dem Zusatz des Trialkyl- beziehungsweise Triarylhalogonsilans dem Lösungsmittel zugesetzt. Die Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt» Nach Ablauf der Reaktion wird dae Gemisch auf Wasser gegossen, mit einer Base, zum Beispiel Natronlauge, Natriumhydrogenoarbonat oder Ammoniak, vorzugsweise mit Ammoniak, auf einen pH-Wert von 8 bis 9 alkalisch gestellt und dann mit einem nicht waasormischbaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise mit Dichlormethan, extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natrij.ii sulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft· Erforderlichenfalls kann das Produkt durch Umkristallisieren oder chromatographisch gereinigt werden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in denen als R1-eine Gruppe -CO-NH-(a) oder eine Carboxylgruppe enthalten ist, können in der diastereomeren "Inin"-Form vorliegen. Wird beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff die diastereomere "Inin"-Form oder ein Alkaloidgomisch eingesetzt, in dem neben den "In"-Form auch die "Inin"-rorm vertreten ist, so kann nach dem Halogenieren die "Inin"~Form durch Epimerisieran in einem sauren Medium in die "In"-Form umgewandelt werden. Dazu wird das 2-halogenierte In-Inin-Basengomisch beziehungsweise das Gemisch unterschiedlicher, 2-halogeniertor Inin-Basen in einem Gemisch aus Aceton und Methanol gelöst, die homogene Lösung mit Ei©es3ig und Pho3-
2^4430
phorsäure versetzt und das Gemiech erwärmt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen, wobei sich die "2-Halogen-Xn"-Form kristallin abscheidet. Die Kristalle werden abgetrennt und mit Aceton gewaschen.
Die Mutterlauge und das zum Waschen der Kristalle verwendete Aceton werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 5 %iger Weinsäure gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt, filtriert und mit Ammoniak auf einen pH Wert von 8 bis 9 eingestellt. Die ausgefallene "2-Halogon-Inin"-Base bzw. dos Dasengemisch wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf die oben beschriebene Weise erneut opimerisiert« Die Epimerisierung kann wiederholt vorgenommen werden, selbstverständlich auch vor dor Halogenierung.
Aus dem "2-Halogen-In"-Phosphat wird die Base freigesetzt, indem man das Salz in einem Gemisch aus Essigsäure, Aceton und Wasser löst und die Lösung mit Kalilauge auf einen pH Wert von 8-9 einstellt. Die 2-halogenierte In-Base wird mit Dichlormethan extrahiert.
Wird als Ausgangssubstanz ein rohre Basengemisch oder dessen Salz verwendet, so wird das entstandene Gemisch 2-halogenierter Alkaloide in Form der Base isoliert. Das gewünschte 2-halogenierte Alkaloid wird dann chromtaographisch von den Begleitalkaloiden abgetrennt.
Die in einem beliebigen Schritt des erfindungsgemößen Verfahrens gewonnene Verbindung der Formel (I) kann gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Die Salzbildung wird in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, wie Äther oder Aceton, vorgenommen. Die Base wird in dem Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit der entsprechenden Säure beziehungs-
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weise deren mit dem gleichen Lösungsmittel hergestellten Lösung versetzt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert. Das ausgefallene Säureadditionssalz kann in geeigneter Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt werden.
2-Brom-oo -ergokryptin kann in der üblichen Weise zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Dazu werden die Wirkstoffe mit den in der Pharmazie üblichen, parenteral oder enteral verabreichbaren, nicht toxischen inerten, festen oder flüssigen Träger- und/oder H.ilfsstof fen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert. Als Tägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie Erdnußöl und Olivenöl usw., in Frage. Die Präparate können feste Darreichungsformen sein, wie runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelatinekapseln, Pillen, Suppositorie/n usw. Die Menge des festen Trägerstoffes kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren. Eine Darreichungseinheit enthält zwischen 25 mg und 1 g Trägerstoff. Die Präparate können auch die üblichen Hilfastoff3, zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- una Emulgiermittel enthalten. Die Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, zum Beispiel, indem man die Komponenten siebt, mischt, granuliert und dann zu Tabletten verpreßt. Die Präparate können weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert werden.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Ausführungebeispiele Beispiel 1 2~Brom-o£/-ergokryptin
1,3 ml Trimethylbromsilan werden zu 40 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gegeben (bezogen auf die Menge der zu bromierenden Substanz ist dies das Sechsfache der äquivalenten Menge). Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann zu der Lösung 1 g (0,001739 Mil) <>C -Ergokryptin gegeben. Das Gemisch wird bei. Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt, dann auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit Ammoniak auf einen pH Wert von 8-9 pingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 30 ml 10 %iger Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf 10 ml eingeengt. Dieser Rückstand wird auf eine Alumintumoxydsäule aufgebracht, die vorher mit einem l:l-Gemisch aus Dichlormethan und Äthylacetat befeuchtet wurde. Die ersten 50 ml enthalten das Produkt. Diese Fraktion wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 30 ml Diisopropyläther verdünnt und dann unter atmosphärischem Druck auf die Hälfte ihree Volumens eingeengt. Die ausfallenden weißen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 1,06 g (0,001617 Mol), 93 % Schmelzpunkt: 2180C föy?r) - - 195 ( c a I, Dichlormethan)
Beispiel 2 2-Brom-oC-ergokryptin-inethansulfonat
1,06 g (0,001617 Mol) 2-Brom-^ -ergokryptin-Base werden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung werden 30 ml Methylethylketon gegeben. Nach Zusatz einer äquivalenten Menge
- 13 -
(0,152 g) riethansulfoneäure fällt das MethansulHJnat aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml Methyläthylketon gewaschen und dann getrocknet
Ausbeute: 1,1 g (0,001466 Mol), 90,6 % Schmelzpunkt: 192-1960C
» +95° (c a 1, CH2Cl2 :ΜθΟΗ » 1:1)
Beispiel 3 2-Brom-o6-ergokryptin
1 g o</-Ergokrypjirphosphat wird auf die im Beispiel 30 beschriebene Weise mit 2,0 ml Trimothylbromsilan bromdiert und die 2-Brom-eO -ergokryptin-Base abgetrennt, Ausbeute: 0,9 g (0,001359 Mol), 91,5 % Schmelzpunkt: 2180C
2° ° (c = l, Dichlormethan)
2-Brom~c</ -e rgokryptin
9,1 ml Trimethylbromsxlan werden zu 1000 mi λasserfreiem Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch wird be* Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Dann werden 10 g eines oC-Ergokryptin- und Ergosin-Basengemischos zugesetzt, das folgende Zusammensetzung hat: 64,2 % t/j -Ergokryptin, 28,46 % Ergosin, 2,78 % 06-Ergokryptinin und 1,96 % Ergosinin. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang gerührt und dann auf 5 Liter Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wird mit Ammoniak auf 8*9 eingestell" . Das Gemisch wird mit je 500 ml Dichlormethan dreimal extraniert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 200 ml 10 %iger Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert.
Ausbeute (auf das Ausgangsbasengemisch bezogen): 6,3 g (0,00967 Mol), 87 % 2~Brom-o6-ergokryptin Schmelzpunkt: 2180C
2,9 g (0,0046 Mol), 89 % 2-Brom-ergo9in Schmelzpunkt: 183-1850C
Beispiel 5 2-Brom-oG-ergokryptin
10 g eines jo-Ergokryptinphosphat- und Ergosinphosphatgemisches (enthaltend, auf freie Basen umgerechnet, 48,9 % cC -Ergokryptin, 1,9 % οό-Ergokryptinin, 28,2 % Ergosin und 1,3 % Ergosinin) werden auf die im Beispiel 33 beschriebene Weise mit 20 ml Trimethylbromsilan bromiert und das 2-Brom-oc/-ergol <ryptin isoliert
Ausbeute: 4,7 g (0,007243 M0I), 85 % Schmelzpunkt: 2180C
o°= -195° (c = I1 Dichlormethan)
2-Brom-v^ -ergokryptinin
1 g --^-Ergokryptinin-Base wird auf die im Beispiel 30 angegebene Weise mit 1,4 ml Trimethylbromsilan bromiert. Ausbeute: 1,0 g (0,00151 Mol), 87 % Schmelzpunkt: 173-1840C Ä72q = +143° (c = 1, Chloroform)
2-Brom-.·*, -ergokryptinin-oxalat
1 g 2-Brom-<A/-ergokryptinin wird in 10 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung eine Lösung von 0,14 g Oxalsäure (das 1,01-fache der äquivalenten Menge) in 4 ml Äthanol gegeben. Die ausge-
- 15 -
fallenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und dann getrocknet,
Ausbeute: 0,9 g (89%) 2-Brom-oi, -ergokryptinin Schmelzpunkt: 183-1850C
&l7q°s 384° (c = 1, Pyridin)
Epimerisierung von 2-Brom-iX/-ergokryptinin
2 g 2-Brom-^,-ergokryptinin werden in einem Gemisch aus 9,0 ml Aceton und 1,0 ml Methanol gelöst. Unter Rühren werden zu der Lösung 0,4 ml Eisessig und 0,2 ml konzentrierte Phosphorsäure gegeben. Das Gemisch wird bei 550C drei Stunden lang gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit je 10 ml Aceton gewaschei und dann getrocknet. Ausbeute: 1,94 g (0,00258 Mol), 74 % Schmelzpunkt: 191-1940C
Gewinnung der zweiten Fraktion:
Die Waschflüssigkeiten werden mit der Mutterlauge vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml 5 %iger Weinsäure gelöst, die Lösung bei Raumtemperatur mit 0,5 Aktivkohle geklärt, die Aktivkohle abiltriert und zweimal mit je 4ml 5 %iger Weinsäure gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 8-9 eingestellt, die ausfallende Base wird abfiltriert, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die zweite Fraktion wird wie oben beschrieben epimerisiert. Ausbeute: 0,3 g (0,0004 MoI)1 11,5 % 2-Brom-co-ergokryptinin-phosphat
- 16 -
Claims (3)
- - 16 -Patentansprüche :1» Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-co-ergokryptin der allgemeinen Formel (I), worinX Brom bedeutet,R1 für Wasserstoff steht,R2 und R3 zusammen eine weitere chemische Bindung bedeuten undR, für V/asaerstoff steht,R5 eine Gruppe -CO-NH-(a) bedeutet,worin R' eine Isopropylgruppe und R" eine Isobutylgruppe darstellt,und seiner Säureadditionssalze aus «•i'-Ergokryptin oder seinem Säureadditionssalz oder aus neben οό-Ergokryptin noch sonstige Ergot-Alkaloide enthaltenden rohen Basengemischen oder deren Säureadditionssalzen durch Halogenieren, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem aus Dimethylsulfoxyd, einem Trialkylbromsilan oder Triarylbromsilan und gegebenenfalls Bromwasserstoff bestehenden System bei Raumtemperatur halogenisiert und die erhaltenen 2-halogenierten Derivate gewünschtenfalls in bekannter Weise, vorzugsweise chromatographisch, voneinander trennt und/oder gewünschtenfalls zum Säureadditionssalz umsetzt.
- 2. Verfahren nech Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als TrialkylsAlan, Trimothylbromsilar, einsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triar/lbromsilan Triphenylbromsilan einsetzt.
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