DD202155A5 - PROCESS FOR PREPARING NEW 13-OXA-PROSTACYCLINE DERIVATIVES - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 13-Oxa-prostacyclin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R tief 1 ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder ein 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet; R hoch 2 eine 4-9 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine monsubstituierte Phenyloxymethylgruppe darstellt; -A-B- eine -CH tief 2-CH tief 2- Gruppe, eine E- oder Z- -CH CH-Gruppe oder eine -C C-Gruppe ist; eines der Symbole X und Y ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Aethylgruppe und das andere R hoch 1 eine Hydroxy-, Tetrahydropyranyloxy-, 1-Aethoxyaethoxy- oder Trialkylsilyloxygruppe bedeutet; oder X und Y zusammen eine -O-CH tief 2-CH tief 2-O- Gruppe bilden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle blutplaettchenaggregationshemmende Eigenschaften. Beispielsweise wird 13-Oxa-13,14-dihydro-PGF tief 2 alpha-methylester durch Umsetzung von (-(-1,2)S)-Heptandiol mit Natrium und (-(-7-)5-Hydroxy-2,3-alpha-epoxy-cyclopentyl)-5(Z)-heptensaeure hergestellt.The invention relates to a process for the preparation of novel 13-oxa-prostacyclin derivatives of the general formula I in which R 1 is a hydrogen atom, a pharmaceutically acceptable cation or a 1-5 carbon atom-containing, straight-chain or branched alkyl group; R 2 represents a 4-9 carbon atom straight chain or branched alkyl group or a monosubstituted phenyloxymethyl group; -A-B- is a -CH 2-CH deep 2-group, an E or Z is -CHCH group or a -C C group; one of the symbols X and Y represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group and the other R 1 represents a hydroxy, tetrahydropyranyloxy, 1-ethoxyethoxy or trialkylsilyloxy group; or X and Y together form an -O-CH 2-CH deep 2-O deep group. The novel compounds of the general formula I possess valuable platelet aggregation-inhibiting properties. For example, 13-oxa-13,14-dihydro-PGF is deeply 2-alpha-methyl ester by reacting (- (- 1,2) S) - heptanediol with sodium and (- (- 7-) 5-hydroxy-2,3 -alpha-epoxy-cyclopentyl) -5 (Z) -heptenic acid.
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 13-0xa-prostacyclin- -DerivatenProcess for the preparation of new 13-0xa prostacyclin derivatives
Anwendungsgebiet der Erfindung: Field of application of the invention:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven und racemischen 13-0xa-prostacyclin- -Derivaten.The invention relates to a process for the preparation of novel optically active and racemic 13-0xa-prostacyclin derivatives.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue optisch aktive oder racemische Verbindungen der allgemeinen Formel I,The invention relates on the one hand to novel optically active or racemic compounds of the general formula I
worinwherein
R ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, gerad-R represents a hydrogen atom, a pharmaceutically acceptable cation or a 1-5 carbon atom containing straight,
kettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet; 2 R eine 4-9 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine monosubstituierte Phenyl oxymethylgruppe darstellt;chain or branched alkyl group; R 2 represents a 4-9 carbon atom straight chain or branched alkyl group or a monosubstituted phenyl oxymethyl group;
-A-B- eine -CH2-CH2- Gruppe, eine E- oder Z CH=CH- Gruppe-AB- is a -CH 2 -CH 2 - group, an E- or Z CH = CH- group
oder eine -C=C- Gruppe ist; eines der Symbole X und Y ein Yfesserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und das andere eine Hydro3cy~ Tetrahydrοpyr aryloxy-, 1-Äihoxy-äthoxy- oder Trialkyjor a -C = C group; one of the symbols X and Y is a Yfesserstoffatom or a methyl or ethyl group and the other a Hydro3cy ~ Tetrahydrοpyr aryloxy, 1-Äihoxy-ethoxy- or Trialkyj
silyloxygruppe bedeutet; oder X und Y -zusammen eine -0-CH2-CH2-O- Gruppe bilden.silyloxy group means; or X and Y together form a -O-CH 2 -CH 2 -O- group.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:Characteristic of the known technical solutions:
Die neuen biologisch aktiven neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können als stabilisierte Analoge des biologisch äußerst wirksamen Prostacyclins angesehen werden. Das Prostacyclin wurde zum ersten Mal im Jahre 1976 beschrieben (S. Moncada und Mitarbeiter: nature 263, 663). Die Struktur dieser Verbindung wurde bald aufgeklärt (R.A. Johason und Mitarbeiter: Prostaglandins, 1_2, 915/1976). Das Prostacyclin ist ein Zwischenprodukt des Arachidonsäuremetabolismus und übt bereits in einer sehr geringen Menge äußerst starke und wertvolle pharmazeutische Wirkungen aus. Von diesen Wirkungen scheint die blutplättchenaggregationshemmende und vasodilatatorische Wirkung am wichtigsten zu sein. Mit Hilfe dieser Wirkungen kann das Prostacyclin als Arzneimittel zur Verhütung und Behandlung von häufig auftretenden Kreislaufanomalien, wie Ai'terioSklerose und Thrombose, Verwendung finden. In der Fachliteratur sind über die klinische Anwendung des Prostacyclins mehrere Artikel erschienen (z.B. J.R. Vane und S. Bergström: Prostacyclin, Raven Press, Mew York 19.79; S. Moncada und J.R. Vane: Advances in prostaglandin and thromboxane Research, Vol. 6. 43-60 Raven Press, Hew York, 1980).The novel biologically active novel compounds of general formula 1 can be regarded as stabilized analogues of the biologically extremely active prostacyclin. Prostacyclin was first described in 1976 (S. Moncada and coworkers: nature 263 , 663). The structure of this compound was soon elucidated (RA Johason and co-workers: Prostaglandins, 1_2, 915/1976). Prostacyclin is an intermediate of arachidonic acid metabolism and exerts extremely strong and valuable pharmaceutical effects even in a very small amount. Of these effects, platelet aggregation inhibiting and vasodilatory activity appears to be most important. With these effects, prostacyclin can be used as a medicine to prevent and treat common circulatory abnormalities such as arteriosclerosis and thrombosis. Several articles have appeared in the literature on the clinical use of prostacyclin (eg, JR Vane and S. Bergström: Prostacyclin, Raven Press, Mew York 19:79, S. Moncada and JR Vane: Advances in prostaglandin and thromboxane Research, Vol -60 Raven Press, Hew York, 1980).
Die größte Schwierigkeit bei der praktischen Anwendung des· Prostacyclins stellt dessen äußerst große Instabilität dar. Die Halbwertzeit des Prostacyclins beträgt im Blut bei Körpertemperatur (37 0C) etwa 2-3 Minuten (S. Moncada,und J.R.The greatest difficulty in the practical use of the prostacyclin is its extremely great instability. The half-life of the prostacyclin in blood at body temperature (37 ° C.) is about 2-3 minutes (S. Moncada, and JR
Vane: Advances in prostaglandin and thromboxane Research YoI. 6, 43). Die sehr starke Wirkung des Prostacyclins ist daher mit einer sehr kurzen Wirkungsdauer verbunden.Vane: Advances in prostaglandin and thromboxane Research YoI. 6, 43). The very strong effect of Prostacyclins is therefore associated with a very short duration of action.
Obwohl der chemisch empfindlichste Punkt des Prostacyclinmoleküls die 'Enolätherstruktur (Ct- q) ist - in Gegenwart einer äußeren oder inneren Protonquelle zersetzt sich das Molekül schnell unter Bildung von β -Oxo -PGPp rL ~ ^8^ <3-essen Metabolismus außergewöhnlich schnell. Im Organismus wird das Prostacyclin durch das Prostaglandindehydrogenaseenzymsystem unter Oxydation der C-, r> on Struktureinheit schnell desaktiviert. Das Prostacyclin ist in Form der freien Säure instabil; zu den pharmakologischen und klinischen Untersuchungen werden dessen Salze und Ester verwendet.Although the chemically sensitive point of the Prostacyclinmoleküls is the 'Enolätherstruktur (Ct q) - in the presence of an external or internal source of protons to the molecule rapidly decomposed under formation of β-oxo -PGPp rL ~ ^ 8 ^ <3- eat metabolism exceptionally fast. In the organism prostacyclin is rapidly inactivated by the prostaglandin dehydrogenase enzyme system under oxidation of the C, r> on structural unit. Prostacyclin is unstable in the form of the free acid; for the pharmacological and clinical studies its salts and esters are used.
Eine bekannte Art und Weise der Stabilisierung des Prostacyclins besteht in der Durchführung von die Wirkung des Prostaglandindehydrogenaseenzymsystems herabsetzenden strukturellen Änderungen am Molekül.A known way of stabilizing the prostacyclin is to carry out structural changes to the molecule which degrade the action of the prostaglandin dehydrogenase enzyme system.
Mit der Erfindung soll eine größere Stabilität von Prostacyclinderivaten .erreicht werden.With the invention, a greater stability of prostacyclin derivatives should be achieved.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten an Stelle der 13,14-Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung ein Sauerstoffatom und eine Methylengruppe. Mit Rücksicht darauf, daß der Angriffspunkt des Dehydrogenaseenzymsystems die Stellung 15 und 13-14 ist, kann wegen der erfindungsgemäßen Änderung das Molekül nur in geringerem Maße ein Substrat des Prostacyclindehydrogenaseenzymsystems sein, wobei die wertvolle pharmakologische Wirksamkeit des Prostacyclins enthalten bleibt.The novel compounds of the general formula I according to the invention contain an oxygen atom and a methylene group instead of the 13,14-carbon-carbon double bond. In view of the fact that the point of application of the dehydrogenase enzyme system is position 15 and 13-14, because of the change according to the invention, the molecule can only to a lesser extent be a substrate of the prostacyclin dehydrogenase enzyme system, while retaining the valuable pharmacological activity of the prostacyclin.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen an aus männlichem Blut isoliertem, an Blutplättchen reichem Plasma die durch 1x10" Mol/ml ADP hervorgerufene Aggregation in einer Konzentration von 20-150 mg/ml (i'Dcp) - nach der Methode von Born gemessen - und diese entspricht einer 1/10-1/50 PGIg-Wirkung.The novel compounds of the general formula I according to the invention inhibit, on male platelet-rich plasma, the aggregation caused by 1 × 10 -5 mol / ml ADP in a concentration of 20-150 mg / ml (i'Dcp) - according to Born's method measured - and this corresponds to a 1 / 10-1 / 50 PGIg effect.
An aus Kaiiinchenblut isoliertem, an Blutplättchen reichem Plasma kann eine 50 %ige Hemmung der durch 1x10" Mol/ml hervorgerufene Aggregation bei der Anwendung von den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Konzentration von 100-1000 mg/ml erreicht werden.On platelet-rich plasma isolated from rabbit blood, a 50% inhibition of aggregation caused by 1x10 "mol / ml can be achieved using the salts of the compounds of general formula I at a concentration of 100-1000 mg / ml.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I senken den systolischen und peripherischen arteriellen Blutdruck an mit Pentobarbitural narkotisierten Katzen. Die Aktivität beträgt 1/5-1/100 der Prostacyelinwirkungsstärke.The compounds of the general formula I lower the systolic and peripheral arterial blood pressure on pentobarbitural anesthetized cats. The activity is 1 / 5-1 / 100 of prostacyptone potency.
Ih ähnlicher Weise wie das PGIp, ziehen beide Verbindungen die isolierte Kaninchenlungenärterie und die isolierte Meerschweinchen trachea zusammen; diese Aktivität ist etwas geringer als die des Prostacyclins.Similar to the PGIp, both compounds combine isolated rabbit lung atria and isolated guinea pig trachea; this activity is slightly lower than that of prostacyclin.
Die obigen Wirkungen weisen eindeutig auf einen Dose-Wirkung-Zusammenhang hin.The above effects clearly indicate a dose-effect relationship.
Eigentlicher Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R eine 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutetThe actual subject of the invention is a process for the preparation of the compounds of the general formula I from the compounds of the general formula II in which R denotes a straight-chain or branched alkyl group containing 1-5 carbon atoms or a hydrogen atom
E ein Jod- oder Bromatom darstellt;E represents an iodine or bromine atom;
2 R , -A-B-, X und Y die obige Bedeutung haben.2 R, -A-B-, X and Y have the above meaning.
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Die Umsetzung kann mit Hilfe einer organischen oder anorganischen Base - vorteilhaft mit 1 ,5-Diazabicyclo/T.3.0/-non-5-en - in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel vorteilhaft Toluol - oder in einem Alkohol oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 25-150 0C, vorzugsweise 100-120 0C.The reaction can be carried out with the aid of an organic or inorganic base - advantageously with 1, 5-diazabicyclo / T.3.0 / non-5-ene - in an anhydrous aprotic solvent, advantageously toluene - or in an alcohol or in the absence of a solvent. The reaction temperature is 25-150 0 C, preferably 100-120 0 C.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch durch Waschen, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels .isoliert werden. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind von einer ausreichenden .Reinheit und benötigen keine weitere Reinigung,The compound of the general formula I can be isolated from the reaction mixture by washing, drying and distilling off the solvent. The compounds of general formula I thus obtained are of sufficient purity and require no further purification,
_ -ι_ -ι
Die Verbindungen der allgemeinen Formel i, in welchen R von Wasserstoff verschieden ist, können gewünschtenfalls durch Säulen- oder Dünnschichtchromatographie gereinigt werden.The compounds of general formula (i) in which R is other than hydrogen may be purified, if desired, by column or thin layer chromatography.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt werden, worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine 1-5 Kohlen-The compounds of the general formula II can be prepared from the novel compounds of the general formula III in which R 1 is a hydrogen atom or a 1-5 carbon atom.
2 stoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet und R ,.-A-B-, X und Y die obige Bedeutung haben.2 alkyl atoms containing alkyl group and R, .- A-B-, X and Y have the above meaning.
Die Cyclisierung kann mit Hilfe eines Halogenierungsmittels, vorzugsweise Jod, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in"Gegenwart einer nicht zu starken Base, zweckmäßig Kaliumcarbonat oder natriumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 °C und 30 0C. Als Reaktionsmedium können organische Lösungsmittel, insbesondere Dichlormethan oder Chloroform, dienen. Das aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion isolierte Rohprodukt kann durch Chromatographie gereinigt v/erden.The cyclization can be carried out with the aid of a halogenating agent, preferably iodine. The reaction is carried out in the "presence of a not too strong base, advantageously potassium carbonate or sodium carbonate. The reaction temperature is preferably between about 0 ° C and 30 0 C. The reaction medium can be organic solvent, in particular dichloromethane or chloroform, are used. The from the reaction mixture crude product isolated by extraction can be purified by chromatography.
Unter Anwendung von Jod entsteht das JSxo-Isomer der allgemeinen Formel Ha in einer Menge von über 95 %; das in einer Menge von etwa 4 % gebildete Endο-Isomer der allgemeinen Formel Hb muß nicht abgetrennt werden.When iodine is used, the JSxo isomer of the general formula Ha is produced in excess of 95 %; the endo isomer of general formula Hb formed in an amount of about 4 % need not be separated.
Bei der Anwendung von Bromierungsmitteln beträgt die Menge des gebildeten Endo-Isomers der allgemeinen Formel Hb etwa 10 %. In diesem PalIe wird das Endo-Isomer durch Säulenchromatographie abgetrennt, und zur Herstellung der prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I v/erden die Exo-Isomere eingesetzt-When brominating agents are used, the amount of endo-isomer of general formula Hb formed is about 10 %. In this cell, the endo-isomer is separated by column chromatography, and for the preparation of the prostacyclin derivatives of the general formula I, the exo-isomers are used.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung von bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel IY (L. Novak, J. Rohaly, M." Kajtär und Cs. Szantay: Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1_02_, 91/1979) mit den ebenfalls bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel V (L. Novak, J. Aszodi, P. Kolonits und Cs. Szäntay: Tetrahedron Letters 1981, unter Publikation) hergestellt v/erden. In den allge-The compounds of general formula III can be obtained by reacting known compounds of the general formula IY (L Novak, J. Rohaly, M. Kajtär and Cs. Szantay: Acta Chim. Acad. Sei. Hung., 1_02_, 91/1979) The compounds of the general formula V which are also known (L. Novak, J. Aszodi, P. Kolonits and C. Szäntay: Tetrahedron Letters 1981, publication) are also prepared.
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meinen Formel IV und V haben R , Pl , X, Y3 und -A-B- die obige Bedeutung. Aus der Verbindung der allgemeinen Formel V wird zuerst mit einem Alkalimetall, wie Natrium, ein Alkoholat gebildet, welches in einem wasserfreien Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt wird.In my formula IV and V, R, Pl, X, Y 3 and -AB- have the above meaning. From the compound of the general formula V is first formed with an alkali metal, such as sodium, an alkoxide, which is reacted in an anhydrous solvent or in the absence of a solvent with a compound of general formula IV.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III können von den Nebenprodukten durch SäulenchromatographiB abgetrennt werden..The compounds of general formula III thus obtained can be separated from the by-products by column chromatography B.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Kation" bezieht sich auf solche ein-, zwei- oder dreiwertige positive Ladungen, welche im lebenden Organismus in den den erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechenden Dosen keine unerwünschte Nebenwirkungen ausüben. Die pharmazeutisch annehmbaren Katione können vorteilhaft Alkalimetallkatione, z.B. Natrium, Kalium, Lithium, Erdalkalimetallkatione, z.B. KaI-cium, Magnesium, ein Aluminiumkation, ein Ammoniuriikation oder aus verschiedenen organischen Aminen ableitbare ein- oder mehrwertige Ammoniumione, z.B. ein tris-(Hydroxymethyl)- -ammonium-ion sein.The term "pharmaceutically acceptable cation" refers to those mono-, di- or trivalent positive charges which do not exert undesirable side effects in the living organism at the doses of the compounds of the invention. The pharmaceutically acceptable cations may advantageously contain alkali metal cations, e.g. Sodium, potassium, lithium, alkaline earth metal cations, e.g. Calcium, magnesium, an aluminum cation, an ammoniation or monovalent or polyvalent ammonium ions derivable from various organic amines, e.g. a tris- (hydroxymethyl) - ammonium ion.
Unter dem Ausdruck "1-5 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe" sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- und tert. Butylgruppen und die verschiedenen Amylgruppen zu verstehen. Die "4-9 Kohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen" können die verschiedenen Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Oktyl- und Bonylgruppen sein.By the term "1-5 carbon atoms containing, straight or branched alkyl group" are the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, sec. Butyl and tert. Butyl groups and the different amyl groups to understand. The "4-9 carbon atoms containing straight chain or branched alkyl groups" may be the various butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl and bonyl groups.
Der Phenylring der Phenyloxymethylgruppe kann in irgendeiner Stellung einen Halogen- oder Trifiuormethylsubstituenten tragen.The phenyl ring of the phenyloxymethyl group may carry in any position a halogen or trifluoromethyl substituent.
Die drei Alkylsubstituenten der Trialkylsylylgruppe können identisch oder verschieden sein und für die oben definierten C1 t- Alkylgruppen stehen.The three alkyl substituents of the trialkylsylyl group can be identical or different and represent the above-defined C 1 t-alkyl groups.
Unter dem Ausdruck "organische Base" sind ein oder mehrere Stickstoffatomee) enthaltende, lineare, verzweigte oder cyclische Alkylamine zu verstehen; (vorzugsv/eise 1,5-Diazabicyclo/4.3.0_7non-5-en oder Triethylamin). Die "anorganischen Basen" können aus Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen abgeleitet werden, wie z.B. Alkoholate, Hydroxyde, Carbonate, Bicarbonate usw..By the term "organic base" is meant one or more nitrogen atoms containing linear, branched or cyclic alkylamines; (preferably 1,5-diazabicyclo / 4.3.0_7non-5-ene or triethylamine). The "inorganic bases" can be derived from alkali metals or alkaline earth metals, e.g. Alcoholates, hydroxides, carbonates, bicarbonates, etc.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Alkohole enthalten vorztigsweise 1-5 Kohlenstoffatome. Als aprotische Lösungsmittel können mit Vorteil aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,oder Toluol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, v/ie Chloroform, Di chlorine than usw., eingesetzt werden.The alcohols which can be used in the process according to the invention preferably contain 1-5 carbon atoms. As aprotic solvents may advantageously aromatic hydrocarbons such as benzene, or toluene, or halogenated hydrocarbons, v / ie chloroform, Di chlorine than, etc., are used.
Als Halogenierungsmittel können in erster Reihe elementare Halogene, wie Jod oder Brom, dienen. Zu diesem Zweck können jedoch auch aus der organischen Chemie bekannte andere Halogenierungsmittel eingesetzt werden, z.B. IT-Brom- -sukcinimid oder Jhterhalogene.Halogenating agents which may be used in the first row are elemental halogens, such as iodine or bromine. However, other halogenating agents known in organic chemistry may also be used for this purpose, e.g. IT-bromo-succinimide or jhterhalogens.
Pharmazeutische Präparate die als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, v/erden mit geeigneten inerten üblichen pharmazeutischen Trägern .vermischt.Pharmaceutical preparations which contain as active ingredient one or more compounds of the general formula I are mixed with suitable inert customary pharmaceutical carriers.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.The preparation of the pharmaceutical preparations is carried out according to known methods of the pharmaceutical industry.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.Further details of the present invention can be found in the following examples without limiting the scope of protection to these examples.
Herstellung von 1 3-0xa-1 3? 14-dihydro-PC-ip-methylester Preparation of 1 3-0xa-1 3? 14-dihydro-PC-i p- methyl ester
A) Herstellung von 1 3-QXa-I 3, H-dihydro-PGIV^ -methylester A) Preparation of 1 3-QXa-I 3, H-dihydro PGIV ^ methyl ester
Zu 8,76 g (66,3 Millimol) /~(-1,2)s7-Heptandiol wird 0,3 g (1352 Mg-atome) natrium gegeben. Das Gemisch wird auf einem ölbad (50 0C) so lange gerührt, bis das Fatrium in Lösung geht. Der erhaltenen Lösung wird 1,0 g (4,4 Millimol) /p(-7-)5-Hydros:y-2,3-c^ -epoxy-cyclopenthyl.7-5 (Z)-heptansäure zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird auf einem Ölbad bei 100-110 °C 6 Stunden lang gerührt. lach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, die wäßrige Phase mit 5 %lger Salzsäure angesäuert (pH etwa 2) und mit Äther extrahiert. Das erhaltene ätherische Extrakt wird mit einer gesättigten JTatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückgebliebene rohe Säure wird bei 0 0C mit einer ätherischen Diazomethanlösung verestert. Der erhaltene rohe Ester wird vom als Nebenprodukt gebildeten Methyl-7-To 8.76 g (66.3 millimoles) of ~ (-1,2) s-heptanediol is added 0.3 g (13 5 2 Mg-atoms) of sodium. The mixture is stirred on an oil bath (50 0 C) until the fatrium goes into solution. To the resulting solution is added 1.0 g (4.4 millimoles) / p (-7-) 5-hydrosiloxy-cyclopenthyl.7-5 (Z) -heptanoic acid, and Reaction mixture is stirred on an oil bath at 100-110 ° C for 6 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into water. The aqueous solution is extracted with ether, the aqueous phase acidified with 5% hydrochloric acid (pH about 2) and extracted with ether. The resulting essential extract is washed with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residual crude acid is esterified at 0 ° C. with an ethereal diazomethane solution. The resulting crude ester is prepared from by-produced methyl 7-
Säulenchromatographie abgetrennt (Kieselgel G; 4:2 Chloroform- Ac et on Gemisch). Es werden 0,136 g 13-0xa-13»14-dihyd ro PGF2^-methylester erhalten, Ausbeute IS5O %. Column chromatography separated (silica gel G; 4: 2 chloroform Ac et on mixture). There are obtained 0.136 g of 13-0xa-13 »14-dihydro PGF 2 ^ -methylester, yield IS 5 O %.
R = 0,6 (7:3:0,1 Chloroform-Aceton-Essigsäure Gemisch).R = 0.6 (7: 3: 0.1 chloroform-acetone-acetic acid mixture).
IR(HaCl): 3300 (OH, 1725 (GO), 1460, 1440, 1360, 1240, 1100, 1040 cm"1.IR (HaCl): 3300 (OH, 1725 (GO), 1460, 1440, 1360, 1240, 1100, 1040 cm -1 .
Ms:m+ 372 (13), m/e 354 (3), 336.(5), 222 (50), 209 (11), 196 (14), 191 (17), 180 (H), 143 (13), 140 (46), 130 (11), 129 (4), 121 (9), 119 (11), -115 (10), 109 (14), 105 (11), 99 (16), 97 (20), 93 05), 91 (H)5 83 (25), 81 (32), 80 (30), 79 (25), 67 (34), 55 (100),Ms: m + 372 (13), m / e 354 (3), 336. (5), 222 (50), 209 (11), 196 (14), 191 (17), 180 (H), 143 ( 13), 140 (46), 130 (11), 129 (4), 121 (9), 119 (11), -115 (10), 109 (14), 105 (11), 99 (16), 97 (20), 93 05), 91 (H) 5 83 (25), 81 (32), 80 (30), 79 (25), 67 (34), 55 (100),
B) Herstellung von 5-Jod-13-oxa-i3, 14-dihydro-PGI^-methyl- ; esterB) Preparation of 5-iodo-13-oxa-3 i, 14-dihydroergotamine dro-PGI ^ - meth yl; ester
Einer Suspension von 0,098 g (0,26 Millimol) 13-0xa-13,14- -dihydro-PGF20^ -methylester, 0,108 g (0,74 Millimol) CaI-ciumcarbonat, 12 ml Methylenchlorid und 0,16 ml Wasser werden 0,08 g (0,32 Millimol) Jod unter Rühren zugegeben, woraufhin das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wird. Dem Reaktionsgemisch wird latriumthiosulfat so lange zugegeben, bis die Farbe des Jods verschwindet, Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel G; 4:1 Chloroform-Aceton Gemisch).To a suspension of 0.098 g (0.26 millimole) of 13-0xa-13,14-dihydro-PGF 20, -methyl ester, 0.108 g (0.74 millimole) of calcium carbonate, 12 ml of methylene chloride and 0.16 ml of water 0.08 g (0.32 millimoles) of iodine was added with stirring, whereupon the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The thiosulphate is added to the reaction mixture until the color of the iodine disappears. The organic phase is separated off, dried and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (silica gel G; 4: 1 chloroform-acetone mixture).
Es werden 0,078 g 5-Jod-13-oxa-13,14-dihydro-PGI1-methylester erhalten, Ausbeute 58 %, Rp= 0,46 (7:3 Chloroform-Aceton'Gemisch).There are obtained 0.078 g of 5-iodo-13-oxa-13,14-dihydro-PGI 1 -methylester, yield 58 %, Rp = 0.46 (7: 3 chloroform-acetone mixture).
Hs: M+ 498 ( 1 %), m/e 480 (1), 398 (2), 371 (14), 352 (6), 257 (15), 212 (25), 196 (12), 158 (13), 143 (18), (15), 127 (29), 125 (20), 115- (8), 1-11 (19), 97 (24), 95 (18), 79 (24), 55 (100).Hs: M + 498 (1 %) , m / e 480 (1), 398 (2), 371 (14), 352 (6), 257 (15), 212 (25), 196 (12), 158 ( 13), 143 (18), (15), 127 (29), 125 (20), 115- (8), 1-11 (19), 97 (24), 95 (18), 79 (24), 55 (100).
C) Herstellung von 13-0xa-1 3, 14-dihydro-PGIg-methylester C) Preparation of 13-0xa 1-3, 14-dihydro-PGIg - methylester
Einer Lösung von 0,076 g (0,152 Millimol) 5-Jod-13-osa- -13,14-dihydro-PGL·-methylester und 10 ml wasserfreiem Toluol v/erden 0,094 mg (0,76 Millimol) 1,5-Diazabicyclo-/4.3.07non-5-en zugefügt, woraufhin die Lösung eine Stunde lang sum Sieden erhitzt wird, flach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer 2 %igen Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 0,054 mg 13-0xa- -13*14"dihydro-PGIo-methylester erhalten, Ausbeute-95,7 %. To a solution of 0.076 g (0.152 millimole) of 5-iodo-13-osa- 13,14-dihydro-PGL methyl ester and 10 ml of anhydrous toluene is added 0.094 mg (0.76 millimole) of 1,5-diazabicyclo- /4.3.07non-5-en, whereupon the solution is heated for one hour boiling, shallow cooling, the reaction mixture is extracted with a 2% potassium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. There are obtained 0.054 mg of 13-0xa -13 * 14 "dihydro-PGIo-methyl ester, yield 95.7 %.
R = 0,63 (auf einer mit Trimethylamin behandelten Dünnschichtchroniatographieplatte; Kaliumcarbonat enthaltendes 7:3 Chloroform-Aceton Gemisch),R = 0.63 (on a trimethylamine-treated thin-layer chroniatograph plate, potassium carbonate-containing 7: 3 chloroform-acetone mixture),
Ms: M+ 370 (15), m/e 257 (32), 239 (26), 238 (18), 213 (13), 210 (14), 207 (16), 196 (32), 195 (32), 161 (14), 143 (56), 125 (25), 121 (15), 115 (45), 113 (32), 111 (32), 107 (14), 99 (32), 97 (56), 96 (24), 95 (32), 83 (27), 82 (32), 71 (18), 73 (14), 71 (14), 67 (18), 59 (17), 57 (18), 55 (100), 43 (32), 41 (32), 29 (26).Ms: M + 370 (15), m / e 257 (32), 239 (26), 238 (18), 213 (13), 210 (14), 207 (16), 196 (32), 195 (32nd ed ), 161 (14), 143 (56), 125 (25), 121 (15), 115 (45), 113 (32), 111 (32), 107 (14), 99 (32), 97 (56 ), 96 (24), 95 (32), 83 (27), 82 (32), 71 (18), 73 (14), 71 (14), 67 (18), 59 (17), 57 (18 ), 55 (100), 43 (32), 41 (32), 29 (26).
Herstellung von 15-Methy 1-13-oxa-13>14-dihydro-PGIg-methyls ester und 15-Epi-15Hmethyl-13-oxa-13,H-dihydro--PGL.,- Preparation of 15-methyl-1 -13-oxa-13> 14-dihydro-PGI g -methyls ester and 15-epi-15H-methyl-13-oxa-13, H-dihydro-PGL ., -
-methylester . methyl ester .
A) Herstellung von 15-Methy1-13-oxa-13,14-dihydro-PGFq _r methylester und von 15-Epi-15-methy1-13-oxa-13,14- -dihydro-PGFo.,-, -methylesterA) Preparation of methyl 15-methyl -13-oxa-13,14-dihydro-PGF qr and of 15-epi-15-methyl -13-oxa-13,14-dihydro -PGFo, -, -methyl ester
0,61 g (26,7 Mgatome) natrium werden in 13,0 g (88,9 Millimol) (i)-2-Methyl-1,2-heptandiol bei 50 0C aufgelöst, woraufhin 2,0 g (8,89 Millimol) /r(_7„)5_Hydroxy-2,3-ol -epoxy- -cyclopentyl_7-5(Z)-heptensäure zugegeben v/erden und das0.61 g (26.7 Mgatome) are sodium in 13.0 g (88.9 mmol) of (i) dissolved -2-methyl-1,2-heptanediol at 50 0 C, whereafter 2.0 g (8 89 millimoles) / r (_7 ") of 5-hydroxy-2,3-ol-epoxycyclopentyl_7-5 (Z) -heptanoic acid were added and the
Reaktionsgemisch bei 100-11.0 0C 6 Stunden lang gerührt wird.' Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ither extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 5 &Lger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit einer gesättigten natriumchlorid! δ sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückgebliebene rohe Säure wird mit einer ätherischen Diazomethanlösung (Konzentration 12 g/l bei 0 0C) in den Methylester überführt. Der erhaltene rohe Ester wird von dem als Nebenprodukt gebildeten Methyl~7-/2^5-Dihydroxy-3-(3~hydroxy~3- -methylheptyloxy) -5 (Z)~heptazLoat7au.rch Säulenchromatographie·· abgetrennt (Kieselgel G; 4:1 Chloroform-Aceton Gemisch). Ausbeute: 0,672 g (20,4 %). Reaction mixture is stirred at 100-11.0 0 C for 6 hours. ' The reaction mixture is cooled, poured into water and extracted with ither. The aqueous phase is acidified with 5% hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal solution is saturated with a sodium chloride! Washed solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residual crude acid is converted into the methyl ester with an ethereal diazomethane solution (concentration 12 g / l at 0 ° C.). The resulting crude ester is separated from the by-produced methyl 7- (2H-5-dihydroxy-3- (3-hydroxy-3-methylheptyloxy) -5 (Z) -heptazoate7au.rch column chromatography ··· (Kieselgel G; 4: 1 chloroform-acetone mixture). Yield: 0.672 g (20.4 %).
R1n = 0,59 (7:3:0,1 Chloroform-Aceton-Essigsäure Gemisch). IR(HaCl): 3350 (OH), 1730 (CO), 1460, 1.440, 136Ο, 1240, 1090, 1040 cm"1.R 1n = 0.59 (7: 3: 0.1 chloroform-acetone-acetic acid mixture). IR (HaCl): 3350 (OH), 1730 (CO), 1460, 1440, 136Ο, 1240, 1090, 1040 cm -1 .
1H-MMR(ODCl3): 0,89 (3h, t, J=6 Hz, CH3), ί,12 und 1,15 1 H-MMR (ODCl 3 ): 0.89 (3h, t, J = 6 Hz, CH 3 ), ί, 12 and 1.15
(3H, 2s, CH3), 1,3 (8H, mc, 4xCH2), . 3,3-3,6/Sh, m,· 2xABq, (AB)1= 3,33 ppm, 3,50 ppm,' ^=9,5 Hz; (AB)11=O, 38 ppm, 3,45 ppm, ^=9,5 Hz, OCH2Z » 3,6-3,8 (6H, m+s, 3,67 ppm, OCH3, 3X0CH), 5,45 (2B, mc, CH=CH).(3H, 2s, CH 3), 1.3 (8H, mc, 4xCH 2). 3.3-3.6 / Sh, m, 2xABq, (AB) 1 = 3.33 ppm, 3.50 ppm, ^ = 9.5 Hz; (AB) 11 = O, 38 ppm, 3.45 ppm, ^ = 9.5 Hz, OCH 2 Z »3.6-3.8 (6H, m + s, 3.67 ppm, OCH 3 , 3X0CH) , 5.45 (2B, mc, CH = CH).
Ms: W 386 ( 1 %), m/e 368 (3), 315 (20), 297 (5), 279 (7), 272 (38), 236 (23), 222 (78), 206 (30), 196 (35), 191 (36), 180 (20), 158 (16), 140 (100), 115 (65), 109 (50), 81 (62), 83 (63), 55 (90).Ms: W 386 (1 %) , m / e 368 (3), 315 (20), 297 (5), 279 (7), 272 (38), 236 (23), 222 (78), 206 (30 ), 196 (35), 191 (36), 180 (20), 158 (16), 140 (100), 115 (65), 109 (50), 81 (62), 83 (63), 55 (90 ).
B) Herstellung von 5-Jod-1 5-methyl-1 3_-oxa-1 3,14-dihydro-PGI-) -methylester und von 15-Epi-1 5-methyl-1 3-oxa-13,14- -dihydro-PGLj -methylesterB) Prod RECOVERY of 5-iodo-1 5-methyl-1-ox a-1 3_ 3,14-dihydro-PGI - methyl ester) and 15-epi-1 5-met hyl-1-oxa-3 13 , 14 - dihydro -PG Lj methyl ester
0,231 g (0,6 Millimol) des nach Absatz A hergestellten, aus 15-Methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGP2ci -methylester und 15-Epi- -15-methyl-13-oxa-13,14-dihydro~PGIV) - -methylester bestehenden Gemisches und 0,249 g (1,8 Millimol) Kaliumcarbonat0.231 g (0.6 millimoles) of the product of paragraph A, of 15-methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGP 2c- i-methyl ester and 15-epi- 15-methyl-13-oxa-13, 14-dihydro-PGIV) - methyl ester of existing mixture and 0.249 g (1.8 millimoles) of potassium carbonate
v/erden in 10 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Wasser suspendiert, Der erhaltenen Suspension v/erden 0,183 g (0,72 MiI-limcl) Jod zugegeben, woraufhin d.as Gemisch bei Raumtempere, tür 3 Stunden lang gerührt wird. Dem Reaktionsgemisch wird Uatriumtiosulfat eo lange zugegeben bis die Jodfarbe verschwindet. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel G; 4:1 Ghloroform-Aceton Gemisch). Ausbeute 0,157 g, 61 %. R= 0,53 (7:3 Chloroform-Aceton).The mixture was suspended in 10 ml of methylene chloride and 0.4 ml of water. The suspension obtained was admixed with 0.183 g (0.72 milliliters) of iodine, whereupon the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Sodium tiosulfate is added to the reaction mixture for a long time until the iodine color disappears. The organic phase is separated, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (silica gel G; 4: 1 chloroform-acetone mixture). Yield 0.157 g, 61 %. R = 0.53 (7: 3 chloroform-acetone).
Ms: it 512 ( 1), m/e 476 (1), 397 (2), 376 (1), 367 (2), 347 (2), 331 (13), 253 (14), 239 (5), 222 (5), 205 (1.3), ISI. (7), 142 (100), 127 (65), 115 (9), 111 (24), 109 (12), 95 (15), 83 (19), 81 (19), 55 (44).Ms: it 512 (1), m / e 476 (1), 397 (2), 376 (1), 367 (2), 347 (2), 331 (13), 253 (14), 239 (5) , 222 (5), 205 (1.3), ISI. (7), 142 (100), 127 (65), 115 (9), 111 (24), 109 (12), 95 (15), 83 (19), 81 (19), 55 (44).
C) Herstellung von 15-Methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGI 2-methylester und von 15-Epi-15-methyl-13-oxa-13,14- -dihydro-PGIp-methylester C) Preparation of 15-methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGI 2 - methyl ester and of 15-epi-15-methyl-13-oxa- 13,14-dihydro -PGIp-methyl ester
0,105 g (0,2 Millimol) des nach Absatz B hergestellten, aus 5-Jod-1 5-methyl-1 3-osa-13,1 4-dihydro-PGI. -methyle'ster und 15-Epi-15-methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGI^-methylester bestehenden Gemisches und 0,128 g (1 Millimol) 1,5-Diazabicyclo/T.3.p_7-non-5-en werden in 13 ml wasserfreiem Toluol eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit einer 2 %igen Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute 0,077 g, (97,3 %). R-p= 0,75 (auf einer, mit Triäthylamin behandelten Dünnschichtchromatographieplatte; Kaliumcarbonat enthaltendes, 7:3 Chloroform-Aceton Gemisch).0.105 g (0.2 millimole) of the 5-iodo-1 5-methyl-1,3-osa-13,14-dihydro-PGI prepared according to paragraph B. methyl and 15-epi-15-methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGI-methyl ester, and 0.128 g (1 millimole) of 1,5-diazabicyclo / T.3.p_7-nonyl 5-ene are boiled in 13 ml of anhydrous toluene for one hour. The reaction mixture is cooled, shaken with a 2% potassium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Yield 0.077 g, (97.3 %). Rp = 0.75 (on a triethylamine-treated TLC plate; potassium carbonate-containing, 7: 3 chloroform-acetone mixture).
Ms: M+ 384 (5), m/e 383 (β), 313 (8), 238 (12), 222 (9), 207 (5), 196 (12), 158 (11), 143 (17), 123 (12), 121 (10), 115 (30), 111 (21), 99 (14), 95 (20), 91 (12), 83 (23), 81 (22), 69 (41), 55 (100).Ms: M + 384 (5), m / e 383 (β), 313 (8), 238 (12), 222 (9), 207 (5), 196 (12), 158 (11), 143 (17 ), 123 (12), 121 (10), 115 (30), 111 (21), 99 (14), 95 (20), 91 (12), 83 (23), 81 (22), 69 (41 ), 55 (100).
Herstellung von 13~0xa-13,14-dihydro-PGl2-natriumsalze Preparation of 13~0xa-13,14-dihydro-PGl 2 sodium salts
Einer Lösung von 27 mg 13-0xa-13,14-dihydro-PGI2-methylester in 1,5 ml Methanol wird eine Lösung von 30 mg Hatriumhydroxyd und 0,15 ml Wasser zugegeben, woraufhin das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt wird. Ifech Liophylisierung der Lösung werden 55 mg einer weißen Substanz erhalten, welche 27,6 mg der Titelverbindung enthält.To a solution of 27 mg of 13-0xa-13,14-dihydro-PGI 2 -methyl ester in 1.5 ml of methanol is added a solution of 30 mg of sodium hydroxide and 0.15 ml of water, whereupon the reaction mixture is stirred at room temperature for 15 hours , Ihech Liophylisierung of the solution are obtained 55 mg of a white substance containing 27.6 mg of the title compound.
Herstellung von 15-Methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGIo-natriumsalze und von 1 5-Bpi-1 5-methyl-1 3-oxa-13,14-dihydro_- -natriumsalze Preparation of 15-methyl-13-oxa-13,14-dihydro-PGI o -sodium salts and of 1 5-Bpi-1 5-methyl-1 3-oxa-13,14-di- hydroxy-sodium salts
72 mg des nach Beispiel 2 hergestellten, aus 15-Methyl-13- -oxa-13,H-dihydro-PGIp-methylester und 15-Epi-15-methyl- -13-oxa-13,14~dihydro~PGl2-methylester bestehenden Gemisches werden in 3,6 ml Methanol gelöst, woraufhin eine Lösung von 74 mg Hatriumhydroxyd und 0,40 ml Wasser zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch v/ird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, lach Liophylisierung der Lösung werden 140 mg einer weißen Substanz erhalten, welche 73,4 mg 15- -Methyl-1 3-oxa-1 3,14-dihydro-PGI2-natriumsalz und 15-Epi-15- -methyl-1 3-oxa-13,14-dihydro-PGI^-natriumsalz enthält.72 mg of the product prepared according to Example 2, from 15-methyl-13-oxa-13, H-dihydro-PGIp-methyl ester and 15-epi-15-methyl-13-oxa-13,14 ~ dihydro ~ PGl2-methyl ester existing mixture are dissolved in 3.6 ml of methanol, whereupon a solution of 74 mg of sodium hydroxide and 0.40 ml of water is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours, after which the solution is lyophilized to give 140 mg of a white substance containing 73.4 mg of 15-methyl-1,3-oxa-1,3,14-dihydro-PGI 2 -sodium salt and 15-epi-15-methyl-1 3-oxa-13,14-dihydro PGI ^ sodium salt.
OHOH
χ rχ r
tCtC
/V/ V
υ-CHj, -υ-CHj, -
-£~coz τ?3 - £ ~ z co τ? 3
JLhJLH
Claims (8)
ρpe means;
ρ
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| DD23935382A DD202155A5 (en) | 1982-04-27 | 1982-04-27 | PROCESS FOR PREPARING NEW 13-OXA-PROSTACYCLINE DERIVATIVES |
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| DD202155A5 true DD202155A5 (en) | 1983-08-31 |
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Family Applications (1)
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| DD23935382A DD202155A5 (en) | 1982-04-27 | 1982-04-27 | PROCESS FOR PREPARING NEW 13-OXA-PROSTACYCLINE DERIVATIVES |
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-
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